加巴噴丁的緩釋口服片劑及其制備方法

專利名稱：加巴噴丁的緩釋口服片劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及加巴噴丁的穩定緩釋口服劑型及其制備方法。
背景技術：
當設計一種人用藥物劑型時，一個目的是藥物顯示其最大的療效和最小的副作用。通過設計具有藥物緩釋的劑型調整給藥方案或改變生物利用度參數僅可最低程度地減小，即使不消除藥物固有的一些副作用。但如果藥物易于降解，并隨時間形成有毒副產物，或由于具有分離的配伍禁忌在劑型中存在，其消耗可對病人的健康有害。各種藥典要求劑型不含這些有毒的降解產物或者，如果存在的話，應該在安全允許范圍內。
加巴噴丁(1-(氨基甲基)環己烷醋酸)是有效治療癲癇的γ-氨基酸類似物。加巴噴丁用于輔助治療癲癇成人患者的伴有和不伴有繼發性泛化的部分發作。加巴噴丁在一些國家中也已經被批準用于治療神經性疼痛。
已報道，在制備和儲存期間，加巴噴丁轉化成內酰胺化合物(雜質A)。在含有加巴噴丁的制劑中也看到這種內酰胺的形成。在儲存期間，加巴噴丁制劑中內酰胺形成的原因也是制劑中所用輔料的催化效果的結果。內酰胺所具有的毒性超過加巴噴丁本身。已報道，加巴噴丁對小鼠的致死劑量(LD50)是8,000毫克/千克，而相應內酰胺的致死劑量是300毫克/千克。因此，為安全起見，必須將這些雜質和在儲存藥物組合物期間可能形成的這種降解產物降低到最少。
考慮到加巴噴丁在劑型中的不穩定性及其半衰期短，宜設計一種加巴噴丁的緩釋劑型，它在儲存期間是穩定的、內酰胺含量低并在延長時間內提供加巴噴丁的治療有效血漿水平。加巴噴丁的這種穩定的緩釋劑型不僅提供了安全方式的加巴噴丁治療，也提供了其它優點，例如維持加巴噴丁血漿水平的穩定和降低總曰劑量和給藥頻率降低到每天1或2次的可能性。
美國專利號6,054,482列出了與加巴噴丁配伍禁忌的藥用賦形劑，以及對加巴噴丁的穩定性沒有任何明顯影響的輔料。可配伍的輔料的一覽其中包括羥丙基甲基纖維素。
發明概述在本發明一個總的方面，提供了制備緩釋片劑的方法。該方法包括形成包含加巴噴丁與一種或多種藥用賦形劑的顆粒；將該顆粒與一種或多種速率控制聚合物混合；以及將該混合物壓制成片。
制備方法的實施方式包括一個或多個以下特征。例如，當片劑在60℃、75％相對濕度下儲存14天時，內酰胺含量不能超過加巴噴丁重量的0.5％。
第一部分速率控制聚合物可在顆粒內存在，第二部分速率控制聚合物可在顆粒外存在。顆粒內部分可不含任何速率控制聚合物。
可通過濕法造粒或干法造粒來制備顆粒。速率控制聚合物約為片劑重量的5-80％。具體地說，速率控制聚合物約為片劑重量的5-60％。顆粒內速率控制聚合物約為顆粒重量的0-50％。
速率控制聚合物可以是一種或多種聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纖維素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠；淀粉和淀粉基聚合物、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蠟以及它們的組合。
具體地說，速率控制聚合物可以是一種或多種纖維素聚合物。纖維素聚合物可以是一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素以及它們的組合。例如，纖維素聚合物可以是羥丙基甲基纖維素，其粘度約為100-100,000cps。纖維素聚合物可以是羥丙基纖維素，其粘度約為7-30,000cps。
片劑還可包含一種或多種其它藥用賦形劑。藥用賦形劑可以是一種或多種稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑。
在另一方面，提供了包含顆粒內部分和顆粒外部分的緩釋片劑。顆粒內部分含有加巴噴丁，顆粒外部分含有一種或多種速率控制聚合物。
片劑的實施方式可包括一個或多個以下特征。例如，當片劑在60℃、75％相對濕度下儲存14天時，內酰胺含量不能超過加巴噴丁重量的0.5％。
第一部分速率控制聚合物可在顆粒內存在，第二部分速率控制聚合物可在顆粒外存在。顆粒內部分可不含任何速率控制聚合物。速率控制聚合物約為片劑重量的5-80％，具體地說，約為片劑重量的5-60％。顆粒內速率控制聚合物約為顆粒重量的0-50％。
速率控制聚合物可以是一種或多種聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纖維素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸鹽，黃原膠，瓜爾膠；淀粉和淀粉基聚合物、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蠟以及它們的組合。
具體地說，速率控制聚合物可以是一種或多種纖維素聚合物，纖維素聚合物可以是一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素以及它們的組合。
片劑還可包含一種或多種藥用賦形劑。藥用賦形劑可以是一種或多種稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑。
在又一方面，提供了治療響應加巴噴丁療法的疾病的方法。該方法包括給予患者包含顆粒內部分和顆粒外部分的緩釋片劑。顆粒內部分含有加巴噴丁，顆粒外部分含有一種或多種速率控制聚合物。
方法的實施方式包括一個或多個以下特征或上述特征。例如，疾病可以是癲癇和神經性疼痛中的一種或兩者。
本發明一個或多個實施方式的細節在下面的描述中敘述。由說明書和權利要求書，本發明的其它特征、目的和優點將顯而易見。
發明詳述加巴噴丁與一些常用且易得的藥用賦形劑，尤其是速率控制聚合物的配伍禁忌限制了只有幾種輔料的選擇。這種可接受的輔料的有限范圍使得難以開發出具有所需加巴噴丁釋放特征的穩定緩釋劑型。需要可拓寬在加巴噴丁穩定緩釋劑型的制備中使用的可用輔料范圍的方法。
在本發明中，我們發現輔料，尤其是速率控制聚合物與加巴噴丁配伍禁忌，可在加巴噴丁組合物中使用而不損害加巴噴丁的穩定性。此結果可通過以下方法實現a)顆粒外加入速率控制聚合物，或b)顆粒內加入一部分速率控制聚合物且顆粒外加入剩余部分的速率控制聚合物。
與顆粒內加入全部速率控制聚合物制備的制劑相比，該方法可改善加巴噴丁組合物的穩定性。本發明方法可進一步降低加巴噴丁組合物中內酰胺的含量。
為確定本文所述加巴噴丁制劑的穩定性，發明者們進行實驗以評價利用加速的老化研究內酰胺形成和穩定性。這些研究及結果如下所述，并描述了制劑及用來制備這些制劑的方法。
加速穩定性試驗的根本目的是在經受儲存、運輸和給藥的預期應激后，當給予患者時確保產品安全有效。產品應不含毒性物質且至少在有效期之前活性成分的含量應與標示要求一致。正常儲存條件下，劑型的實時穩定性試驗可長達幾年。在溫度和相對濕度的加速條件下儲存劑型可提供關于實際使用中劑型穩定性的大概情況。為在短期內評價制劑的穩定性，我們開發了在密封的HDPE瓶中，60℃、75％相對濕度(RH)下儲存14天時制劑中產生的內酰胺與40℃、75％RH下儲存3個月產生的內酰胺之間的相關性。表1中列出了在這些儲存條件下試驗的多種制劑的組合物。表2列出了在兩種儲存條件下這些制劑的內酰胺含量，

圖1圖解說明了相關性。相關性由直線方程表示(R2＝0.9706)y＝0.6797x+0.0515其中，y＝40℃/75％RH下3個月產生的內酰胺含量，和x＝60℃/75％RH下14天產生的內酰胺含量。
由上述相關性，提示60℃、75％RH下儲存14天制劑中0.5％w/w的內酰胺相當于40℃、75％RH下儲存3個月制劑中0.4％w/w的內酰胺。
表160℃/75％RH下儲存14天和40℃/75％RH下儲存3個月的制劑組成

表260℃/75％RH下儲存14天和40℃/75％RH下儲存3個月，制劑的穩定性數據

圖160℃/75％RH下14天和40℃/75％RH下3個月，內酰胺含量間的相關性

在較高的溫度如50℃或以上進行加速穩定性試驗，可導致室溫下通常不發生的反應。因此，60℃/75％RH下儲存14天時制劑可顯示大于0.5％w/w的內酰胺，40℃/75％RH下儲存3個月時制劑可顯示0.4％w/w及以下的內酰胺。
由于對加速老化和穩定性試驗的這些理解，發明者們開發了制備含有加巴噴丁的穩定緩釋片劑的方法。因此，在一個總的方面，制備加巴噴丁穩定緩釋片劑的方法具有顆粒外存在的速率控制聚合物。當片劑在60℃/75％相對濕度保存14天時，內酰胺的含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
在另一個總的方面，制備加巴噴丁穩定緩釋片劑的方法具有一部分顆粒內存在的速率控制聚合物和顆粒外存在的其余部分。并且，當片劑在60℃/75％相對濕度保存14天時，內酰胺的含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
在另一個總的方面，制備加巴噴丁穩定緩釋片劑的濕法造粒方法包括以下步驟1.將包含加巴噴丁、藥用賦形劑和，任選地，速率控制聚合物與造粒液的混合物造粒；和2.干燥和混合顆粒與速率控制聚合物，將混合物壓制成片；和在該過程中，當片劑在60℃/75％相對濕度保存14天時，內酰胺含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
在另一個總的方面，制備加巴噴丁穩定緩釋片劑的干法造粒方法包括以下步驟1.混合加巴噴丁、藥用賦形劑和，任選地，速率控制聚合物；2.壓制或預壓制步驟(1)的混合物；3.將壓塊或預壓片篩分；和4.混合顆粒與速率控制聚合物，并將混合物壓制成片；和在該過程中，當片劑在60℃/75％相對濕度保存14天時，內酰胺含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
因此，加巴噴丁的穩定緩釋片劑包括(1)顆粒內加巴噴丁和顆粒外速率控制聚合物；和(2)加巴噴丁和顆粒內一部分速率控制聚合物及顆粒外其余部分的速率控制聚合物。這些片劑可用于，例如，治療響應加巴噴丁療法的疾病。治療方法包括給予加巴噴丁的穩定緩釋片劑，該片劑包含顆粒外存在的速率控制聚合物，當片劑在60℃/75％相對濕度保存14天時，內酰胺含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
觀察到對于給定速率控制聚合物，加巴噴丁的穩定性受顆粒內或顆粒外存在的聚合物量的影響。顆粒內相中速率控制聚合物的量降低時，穩定性改善。基于這一考慮，本文所述方法提供了靈活性并擴大了可用于制備加巴噴丁穩定緩釋劑型的藥用賦形劑，尤其是速率控制聚合物的范圍。當其大部分用作顆粒外聚合物時，顯示與加巴噴丁配伍禁忌的速率控制聚合物仍可用于制備穩定的組合物。該方法經濟且容易實行，以制備加巴噴丁的穩定緩釋片劑。該方法制備的加巴噴丁穩定緩釋片劑可提供加巴噴丁治療有效血漿水平的時間長達約24小時。如上所述，該方法涉及造粒，顆粒可由濕法造粒或干法造粒制備。
因此，在一個實施方式中，顆粒可由以下方法制備混合加巴噴丁、其它藥用賦形劑及任選地一部分速率控制聚合物；用造粒液造粒；干燥；篩分；與速率控制聚合物和其它顆粒外輔料混合；壓制成片。
在另一個實施方式中，顆粒可由以下方法制備混合加巴噴丁、其它藥用賦形劑及任選地一部分速率控制聚合物；壓制或預壓制上述混合物；篩分；與速率控制聚合物和其它顆粒外輔料混合；壓制成片。
本文所定義的穩定性條件包括溫度中±2℃的公差和相對濕度中±5％的公差。
加巴噴丁可以游離堿、水合形式如單水合物或其任何其它藥學上可接受的鹽存在。按片劑的重量計，加巴噴丁約占100毫克至1200毫克。
速率控制聚合物可以是親水或疏水聚合物；尤其合適的是在水性介質中溶脹的聚合物。片劑中相對于加巴噴丁的聚合物的量取決于所需的藥物釋放速率，還取決于制劑中存在的聚合物或其它輔料的類型和分子量。速率控制聚合物可以顆粒內聚合物和顆粒外聚合物的組合形式存在，或可完全以顆粒外聚合物的形式存在。顆粒內或顆粒外速率控制聚合物可以相同或不同。顆粒內速率控制聚合物的量取決于所用類型，還取決于與加巴噴丁的配伍禁忌的程度。一般來說，劑型中速率控制聚合物的量可以是片劑重量的約5-80％，優選約為5-70％，更優選約為片劑重量的5-60％。顆粒內速率控制聚合物的量約為顆粒重量的0-50％，顆粒外聚合物的量約為片劑重量的5-80％。合適的速率控制聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物如共聚維酮、PVP和聚乙烯醋酸酯的混合物如Kollidon SR；纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素；醋酸乙烯酯共聚物；多糖(例如海藻酸鹽、黃原膠、瓜耳膠等)、淀粉和淀粉基聚合物、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯醚共聚物和衍生物以及它們的混合物。尤其合適的速率控制聚合物是羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
羥丙基甲基纖維素可具有不同的粘度級，約為100-100,000cps，優選約為4000-15,000cps。合適類型的羥丙基甲基纖維素是由Dow Chemical Co.以商品名Methocel銷售的(例如，Methocel K4MCR、Methocel K15MCR和MethocelK100MCR)。
羥丙基纖維素也可具有不同的粘度級，如Aqualon以商品名Klucel出售以及日本的Nippon Soda Co.Ltd出售的羥丙基纖維素。合適的級是粘度約為7-30,000cps。這些羥丙基纖維素中尤其合適的是粘度約4000-30,000cps的羥丙基纖維素。除上述外，還包括纖維素衍生物如乙基纖維素或醋酸纖維素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蠟如脂肪酸和甘油。
本文所述緩釋加巴噴丁片劑還可包含附加的和其它添加劑或藥用賦形劑如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等。
合適的稀釋劑包括一種或多種粉狀糖、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、干淀粉、山梨醇等。
合適的潤滑劑包括一種或多種滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅和硬脂酸鎂，助流劑包括滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉。
合適的粘合劑包括一種或多種聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；黃原膠、瓜爾膠；纖維素醚如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；明膠，淀粉及其衍生物。
造粒液可以是，但不限于，一種或多種水、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷等。或者，可以將混合物溶解在造粒液中，用作溶液/分散體。
因此，一種制備穩定加巴噴丁緩釋片劑的方法包括以下步驟1.用混合物的溶液/分散體，將包含加巴噴丁和任選地速率控制聚合物的混合物造粒；2.將步驟1的顆粒與速率控制聚合物和其它藥用賦形劑如稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑干燥并混合，用適當工具將混合物壓制成片。
另一種制備穩定加巴噴丁緩釋片劑的方法包括以下步驟1.用羥丙基纖維素的溶液/分散體，將包含加巴噴丁和羥丙基纖維素的混合物造粒；2.將顆粒與羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素和其它藥用賦形劑如稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑干燥并混合，用適當工具將混合物壓制成片。
還可用一種或多種非速率控制聚合物的組合物如Colorcon銷售的Opadry對用上述方法制備的片劑包衣，以賦予美觀。這種包衣包含片劑重量的約2％。
本文所述制備穩定加巴噴丁片劑的方法還可由下面的實施例闡明，但不應解釋為限制本發明的范圍。

方法實施例1和2將加巴噴丁與一部分羥丙基纖維素混合，用溶解在純水中的第二部分羥丙基纖維素造粒。將顆粒干燥，篩分，與顆粒外羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素(實施例2)、甘露醇、共聚維酮、泊洛沙姆、硬脂酸鎂和滑石粉混合，并壓制成片。
實施例3和4將加巴噴丁與第一部分羥丙基纖維素混合，用溶解在異丙醇/二氯甲烷混合液中的第二部分羥丙基纖維素造粒。將顆粒干燥，篩分，與顆粒外部分的羥丙基纖維素、甘露醇、共聚維酮、泊洛沙姆、硬脂酸鎂和滑石粉混合，并壓制成片。
實施例5將加巴噴丁與第一部分羥丙基纖維素混合，用溶解在純水中的剩余部分羥丙基纖維素造粒。將顆粒干燥，篩分，與甘露醇、共聚維酮、泊洛沙姆、硬脂酸鎂和滑石粉混合，并壓制成片。
實施例6將加巴噴丁與第一部分羥丙基甲基纖維素混合，用溶解在純水中的剩余部分羥丙基甲基纖維素造粒。將顆粒干燥，篩分，與甘露醇、共聚維酮、泊洛沙姆、硬脂酸鎂和滑石粉混合，并壓制成片。
實施例7根據實施例6所述相同方法，除一半量的羥丙基甲基纖維素顆粒外加入。
實施例8將加巴噴丁與第一部分羥丙基纖維素混合，用溶解在異丙醇中的剩余部分羥丙基纖維素造粒。將顆粒干燥，與羥丙基甲基纖維素、甘露醇、共聚維酮、泊洛沙姆、硬脂酸鎂和滑石粉混合，并壓制成片。
將實施例1-8形成的片劑置于密閉的HDPE瓶中，60℃、75％相對濕度下放置14天，然后評價片劑的穩定性。所得穩定性數據如表3所示。在USP II型溶出度儀中，以50rpm，溫度37℃±0.5℃，在900ml 0.06當量HCl中測定實施例1-4和8的片劑的溶出度分布，如表4所示。
表360℃和75％相對濕度(RH)下儲存14天時，實施例1-8的片劑的穩定性數據

表3所示穩定性數據清楚地表明，加巴噴丁制劑的穩定性與顆粒外加入的速率控制聚合物的量而成正比顯著增加。與含有顆粒內羥丙基甲基纖維素的實施例6和7的片劑相比，含有顆粒外羥丙基甲基纖維素的實施例1、2和8的片劑更穩定。而且，與僅含有顆粒內羥丙基纖維素的實施例5的片劑相比，含有顆粒內及顆粒外羥丙基纖維素的實施例3和4的片劑的穩定性改善。實施例3和4的比較清楚地表明，當顆粒內聚合物的量顯著降低時，穩定性進一步改善。與僅包含顆粒內相中羥丙基甲基纖維素的實施例6的片劑相比，當羥丙基甲基纖維素的量從顆粒內相向顆粒外相增加時，得到實施例7中更穩定的制劑。
應注意到上述美國專利6,054,482列出羥丙基甲基纖維素作為與加巴噴丁可配伍的輔料。然而，當加巴噴丁與羥丙基甲基纖維素配制時觀察到內酰胺含量增加，并發現制劑儲存時高度不穩定(見實施例6和7及表3)。
表4在USPII型溶出度儀中，以50rpm，溫度37℃±0.5℃，在900ml 0.06當量HCl中，實施例1-4和8的片劑的溶出度分布

如表4所示，這些實施例的片劑的溶出度分布表明，約12小時內加巴噴丁全部釋放。
雖然以
具體實施例方式
描述了本發明，但某些改進和等價形式對本領域技術人員將是顯而易見的，且這些改進和等價形式包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.一種制備緩釋片劑的方法，所述方法包括形成包含加巴噴丁和一種或多種藥用賦形劑的顆粒；將顆粒與一種或多種速率控制聚合物混合；以及將混合物壓制成片。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，當片劑在60℃、75％相對濕度下儲存14天時，內酰胺含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物的第一部分在顆粒內存在，所述速率控制聚合物的第二部分在顆粒外存在。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述顆粒由濕法造粒制備。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述顆粒由干法造粒制備。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物約為片劑重量的5-80％。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物約為片劑重量的5-60％。
8.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述顆粒內速率控制聚合物約為顆粒重量的0-50％。
9.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物包括以下一種或多種聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纖維素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸鹽、黃原膠、瓜爾膠；淀粉和淀粉基聚合物、聚環乙烯、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蠟以及它們的組合。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物包括一種或多種纖維素聚合物。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述纖維素聚合物包括以下一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素以及它們的組合。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述羥丙基甲基纖維素的粘度約為100-100,000cps。
14.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述纖維素聚合物包括羥丙基纖維素。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述羥丙基纖維素的粘度約為7-30,000cps。
16.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述片劑還包含一種或多種額外的藥用賦形劑。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述藥用賦形劑包括一種或多種稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑。
18.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述顆粒內部分不含任何速率控制聚合物。
19.一種包含顆粒內部分和顆粒外部分的緩釋片劑，所述顆粒內部分包含加巴噴丁，所述顆粒外部分包含一種或多種速率控制聚合物。
20.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，當片劑在60℃、75％相對濕度下儲存14天時，內酰胺含量不超過加巴噴丁重量的0.5％。
21.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，所述速率控制聚合物的第一部分在顆粒內存在，所述速率控制聚合物的第二部分在顆粒外存在。
22.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，所述速率控制聚合物約為片劑重量的5-80％。
23.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，所述速率控制聚合物約為片劑重量的5-60％。
24.如權利要求21所述的片劑，其特征在于，所述顆粒內速率控制聚合物約為顆粒重量的0-50％。
25.如權利要求21所述的片劑，其特征在于，所述速率控制聚合物包括以下一種或多種聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纖維素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸鹽、黃原膠、瓜爾膠；淀粉和淀粉基聚合物、聚環氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蠟以及它們的組合。
26.如權利要求25所述的片劑，其特征在于，所述速率控制聚合物包括纖維素聚合物。
27.如權利要求32所述的片劑，其特征在于，所述纖維素聚合物包括以下一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素以及它們的組合。
28.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，所述片劑還包含一種或多種藥用賦形劑。
29.如權利要求28所述的片劑，其特征在于，所述藥用賦形劑包括稀釋劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑中的一種或多種。
30.如權利要求19所述的片劑，其特征在于，所述顆粒內部分不含任何速率控制聚合物。
31.一種治療響應加巴噴丁治療的疾病的方法，所述方法包括給予包含顆粒內部分和顆粒外部分的緩釋片劑，所述顆粒內部分包含加巴噴丁，顆粒外部分包含一種或多種速率控制聚合物。
32.如權利要求32所述的方法，其特征在于，所述疾病包括癲癇和神經性疼痛或兩者之一。
全文摘要
本發明涉及加巴噴丁的穩定緩釋口服劑型及其制備方法。緩釋片劑包含顆粒內部分和顆粒外部分。顆粒內部分包含加巴噴丁，顆粒外部分包含一種或多種速率控制聚合物。
文檔編號A61K9/16GK1867326SQ200480029674
公開日2006年11月22日 申請日期2004年9月3日 優先權日2003年9月3日
發明者M·查拉, R·S·拉古萬斯, A·朗帕爾 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司