專利名稱：：口服質子泵抑制劑前體藥物的方法和組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包括質子泵抑制劑前體藥物的口服劑型和方法，所述前體藥物用作胃酸分泌抑制劑。
背景技術：
：以下專利中公開了旨在抑制胃酸分泌的苯并咪唑類衍生物，包括美國專利US4，045，563、4,255,431、4,628,098、4,686,230、4,758,579、4,965,269、5,021,433、5,430，042和5，708,017。一般而言，認為苯并咪唑型胃酸分泌抑制劑通過以下方式發生作用，即重排形成親硫物，然后親硫物與胃H，K-ATP酶(涉及胃壁細胞中質子生成的最終步驟的酶)共價連接，從而抑制酶的活性。在本領域中一般將抑制胃H,K-ATP酶的化合物通稱為"質子泵抑制劑"(PPI)。已經發現一些可抑制胃H，K-ATP酶的苯并咪唑類化合物在人類醫學領域中具有重大的藥物用途，并以下述名稱公知蘭索拉唑(LANSOPRAZOLE)(美國專利US4，628,098)、奧美拉唑(OMEPRAZOLE)(美國專利US4，255，431和5,693,818)、艾美拉唑(ESOMEPRAZOLE)(美國專利US6，369，085)、泮托拉唑(PANTOPRAZOLE)(美國專利US4,758,579)和雷貝拉唑(RABEPRAZOLE)(美國專利US5,045，552)。一些由質子泵抑制劑、特別是由上述五種藥物治療的疾病包括消化性潰瘍、胃灼熱、反流性食管炎、腐蝕性食管炎、非潰瘍性消化不良、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)感染，喉炎(alrynitis)和哮喘。盡管質子泵抑制劑型藥物在人類醫學和獸醫領域內取得了長足的進步，但其并非完全沒有缺陷或不足。例如，認為較短的藥物全身性半衰期限制了目前所達到的胃酸抑制程度。而且，較短的藥物血漿半衰期似乎還會促使接受PPI治療的患者的胃pH在一天內發生數次顯著波動。另外，PPI是酸不穩定的(acidlabile)，大多數情況下藥物必須包有腸溶衣，以防止藥物吸收進入全身循環前遭到胃酸性環境的破壞。因此，任何可改進現用質子泵抑制劑的酸穩定性或血漿半衰期的貢獻，均將是本領域的顯著進步。作為本發明的其他相關背景，申請人還明示了本領域公知的前體藥物概念。一般而言，前體藥物是藥物本身的衍生物，其在服用后轉化為生理活性物。轉化可以是自發的，例如在生理環境中水解，或者也可以是酶催化的。從總體上專注于前體藥物的眾多科學文獻中，引用以下實例DesignofProdrugs(Bundga'ardH.編輯)1985ElsevierSciencePublishersB.V.(BiomedicalDivision),第一章；DesignofProdrugs:Bioreversiblederivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities(HansBundgaard);Bundgaard等Int.J.ofPharmaceutics22(1984)45-56(Elsevier)jBundgaard等Int.J.ofPharmaceutics29(1986)19-28(Elsevier);Bundgaard等J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化學文摘(Chem.Abstracts)93，137935y(Bundgaard等);化學文摘95，138493f(Bundgaard等);化學文摘95，138592n(Bundgaard等)；化學文摘110，57664p(Alminger等)；化學文摘115，64029s(Buur等)；化學文摘115，189582y(Hansen等);化學文摘117，14347q(Bundgaard等);化學文摘117,55790x(Jensen等)；以及化學文摘123，17593b(Thomsen等)。等的出版物(JournalofMedicinalChemistry,1991，第34巻，1049-1062頁)敘述了作為質子泵抑制劑前體藥物的苯并咪唑亞砜N-酰氧基烷基、N-烷氧基羰基、N-(氨基乙基)和N-烷氧基烷基衍生物。依據該文獻，上述前體藥物在固體狀態和水溶液中均表現出改進的化學穩定性，但其活性僅與相應的具有一個自由咪唑N-H基的母體化合物相似或更低。該出版物沒有提供關于上述前體藥物抑制活性持續時間的數據和建議。美國專利US6，093，734和PCT^>開文本WO00109498(2000年2月24日公開)敘述了在質子泵抑制劑苯并咪唑的一個氮上連有取代芳磺酰基部分的質子泵抑制劑前體藥物，所述質子泵抑制劑的結構與蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑質子泵抑制劑藥物相同或相關。PCT公開文本WOQ2/3Q92Q敘述了據稱具有胃酸分泌抑制效果和抗幽門桿菌效果的苯并咪唑類化合物。PCT公開文本WO02/00166所敘述的化合物據稱是具有苯并咪唑結構的一氧化氮(NO)釋放型質子泵抑制劑矛汴生物。于2003年7月15日提交的的共同未決的美國專利申請USNo.10/620,252公開了在芳磺酰基上連有酸官能團的質子泵抑制劑型藥物的前體藥物，從而改善了在生理流體中的溶解性和細胞滲透性。
發明內容申請人出人意料地發現，口服某些質子泵抑制劑前體藥物可延長質子泵抑制劑的全身性半衰期。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，認為口服前體藥物導致質子泵抑制劑全身性半衰期延長，是因為本發明的前體藥物從胃腸道吸收進入血管比質子泵抑制劑慢。申請人還發現某些可用于穩定固體和液體劑型的前體藥物的方法。一些實施方案涉及包括質子泵抑制劑前體藥物的口服劑型。在某些實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上。在這些實施方案中，劑型的pH為3至9。在其他涉及口服劑型的實施方案中，前體藥物包括酸官能團和磺酰基部分。在這些實施方案中，至少10%的酸官能團為可藥用的鹽的形式。其他實施方案涉及抑制人胃酸分泌的方法。這些實施方案包括使人口服質子泵抑制劑前體藥物，其中前體藥物的膜滲透性小于5x10—7cm/秒。其他實施方案涉及治療影響人胃腸道的疾病或不良病癥的方法。這些實施方案包括使人口服質子泵抑制劑前體藥物，其中前體藥物為包括苯磺酰基部分的羧酸。在這些實施方案中，羧酸為以下劑型，即其中至少1%的所述羧酸為可藥用的鹽的形式。圖1為狗口服奧美拉唑和蘭索拉唑質子泵抑制劑相應的前體藥物后，所述兩種質子泵抑制劑的全身性半衰期(T1/2)隨該前體藥物膜滲透性變化的散點圖，膜滲透性為在頂端至底外側方向上測得的通過Caco-2細胞的滲透系數(Papp)。具體實施例方式本發明中使用的術語"口服劑型"的含義應解釋為任何旨在由人口服的固體或液體形式。術語"前體藥物"具有本申請的前述含義，涉及本公開文本時是指質子泵抑制劑前體藥物。術語"質子泵抑制劑"也具有本申請的前述含義。本公開文本中使用的術語"膜滲透性"是指通過本申請實施例1方法所獲得的值。在并非試圖以任何方式限制本發明范圍的情況下，認為通過實施例1方法獲得的膜滲透性，是衡量給定化合物擴散通過活系統(livingsystem)中膜，如人的胃腸襯里(lining)的能力的良好的相對定量度量。雖然，沒有必要對上述兩種性能進行直接關聯，但一系列化合物之間膜滲透性的相對趨勢與該系列化合物穿過胃腸襯里的能力的相對趨勢是一致的。如前所述，在一個實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上。在另一個實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的IO倍以上。在另一個實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的100倍以上。在另一個實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的150倍以上。在另一個實施方案中，前體藥物的膜滲透性小于lxl(T6cm/秒。在另一個實施方案中，前體藥物的膜滲透性小于5x10—7cm/秒。在另一個實施方案中，前體藥物的膜滲透性小于lxl(T7cm/秒。在另一個實施方案中，前體藥物的膜滲透性小于5xl(T8cm/秒。在某些實施方案中，pH是配制口服劑型的重要因素。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，申請人出人意料地發現某些pH范圍對前體藥物的穩定性和溶解性有利。申請人發現本發明的前體藥物是吸濕性的，因為其以干燥固體形式貯存時會隨時間而吸收水分。因此，即使前體藥物以固體劑型施用，化合物的pH穩定性通常還是很重要，這是因為吸收的水分可涉及酸和堿催化的水解或相關反應，從而可分解前體藥物，并對劑型的貯存期限產生不利影響。同樣需著重指出的是，本申請公開的多數前體藥物，其穩定性在劑型pH3至9時比pH不在此范圍內的劑型有所改進。某些情況下，一些本申請公開的前體藥物的穩定性在pH5至8時可進一步改進。術語"口服劑型的pH"涉及本申請權利要求時應從廣義上解釋。就液體劑型而言，術語pH具有本領域廣泛知曉的含義，即pH是氫或水合氫離子濃度的負對數。然而，就本公開文本的目的而言，pH特性對固體劑型同樣有意義。就固體劑型而言，劑型的pH定義為通過以下測試所獲得的結果。1.粉碎劑型至細粉末。2.將劑型加入至等重量水中，混合物劇烈混合，以使所有可溶性物質與水充分接觸。3.混合物過濾，或將液體潷出。4.測量溶液pH。在某些本申請公開的實施方案中，包括所述治療活性試劑的固體劑型的pH為3至9。在其他實施方案中，劑型pH為5至8。在其他實施方案中，劑型pH為6至8。多數本申請公開的實施方案涉及包括酸基團的前體藥物。本申請使用的"酸官能團"是指包含pL小于10的官能團的氧。因此，在并非試圖以任何方式限制權利要求范圍的情況下，酸官能團可包括有機酸例如羧酸、磷酸或磺酸。酸官能團可為酸或鹽兩種形式中的一種，這取決于具體基團是否發生酸-堿反應。所述官能團的兩種形式也可為其他名稱。酸形式也可稱為質子化形式、未電離形式或中性形式。鹽形式也可稱為去質子化形式、電離形式、陰離子形式或共軛堿形式。在并非試圖以任何方式限制本發明范圍的情況下，所述酸官能團可通過改善前體藥物的溶解性從而在促進配制方面起重要作用。在并非試圖以任何方式限制本發明范圍、或者以任何方式局限于理論的情況下，所述酸官能團還在以下方面有益，即通過有助于使制劑緩沖至更穩定的pH范圍從而有助于改善前體藥物的穩定性。在并非試圖以任何方式限制本發明范圍的情況下，羧酸在這方面是特別有益的酸官能團。術語"羧酸"具有化學領域技術人員通常知曉的最廣泛含義。在并非試圖以任何方式局限于或受限于理論的情況卞，認為如果制劑中前體藥物的一部分為羧酸的可藥用的鹽的形式，則前體藥物可有助于維持足夠高的pH以改善制劑穩定性。例如，如果至少1%的羧酸為可藥用的鹽的形式，則制劑的pH不會低于酸的pKa兩個pH單位以上。如果至少10%的羧酸為可藥用的鹽的形式，則制劑的pH不會低于酸的pKa—個pH單位以上。如果50%的酸為可藥用的鹽的形式，則制劑的pH等于酸的pKa。最終，如果至少90%的羧酸為可藥用的鹽的形式，則制劑的pH高于酸的pKa至少一個pH單位。"可藥用的鹽"為任何保留母體化合物活性、同時不對施用對象和在所施用環境中產生任何有害或不良效果的鹽。酸官能團的可藥用的鹽可由有機堿或無機堿獲得。鹽可以是單價離子或多價離子。特別重要的有無機離子，鋰、鈉、鉀、鈣和鎂。有機鹽可用胺特別是銨鹽制備，例如一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。鹽也可用咖啡堿、氨基丁三醇和類似分子制成。鹽酸或其他一些可藥用的酸可用包括堿基團的化合物制成鹽，所述堿基團例如胺或吡啶環。制備具有已知量鹽的劑型的方法為本領域公知。例如，在并非試圖限制的情況下，可取用給定量的羧酸，加入與0.l摩爾當量酸相等的一定量的堿，得到其中10%的羧酸為可藥用的鹽形式的混合物。此外，測定酸官能團的鹽的形式的量的方法也為本領域公知。所述方法包括但不限于滴定和光譜方法。在本申請公開的某些實施方案中，前體藥物未包有腸溶衣。術語"包有腸溶衣"是指前體藥物或包括前體藥物的劑型包有保護前體藥物免受胃中的酸，但在腸更高的pH環境中崩解的包衣。在多數劑型中，前體藥物小顆粒包有腸溶衣。在其他劑型中，整個膠囊、片劑或其他固體劑型包有腸溶衣。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，認為本申請公開的前體藥物在胃酸環境的存在下足夠穩定，以至于前體藥物的腸溶衣通常是不必要的。這被認為是對本領域的一個顯著貢獻，因為腸溶衣一般價格昂貴，同時在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，還因為腸溶衣無法使藥物在胃中吸收從而限制了藥物吸收。某些化合物已顯示可用作本申請公開實施方案所涉及的前體藥物。在某些實施方案中，前體藥物包括磺酰基部分。本申請中"磺酰基"部分定義為包括S02基的部分，其中硫原子直接與兩個氧原子共價相連。在其他實施方案中，前體藥物包括苯磺酰基部分。術語"苯磺酰基，，部分應廣義上解釋為其中S02基的硫直接與苯環上的碳共價相連的任何部分。術語"苯環"應廣義上解釋為任何包括具有三個共軛雙鍵的六個碳原子的環。因此，苯磺酰基部分可以是單取代的，即磺酰基是唯一與苯環直接相連的基團，或者苯磺酰基部分可具有1至5個不為氫的直接與苯環碳相連的其它取代基。在某些實施方案中，前體藥物既包括苯磺酰基部分，也包括羧酸或其可藥用的鹽。在并非試圖以任何方式限制本發明范圍的情況下，多數情形下本發明實施者可選擇施用后轉化為已廣泛使用并通過測試的市售質子泵抑制劑(PPI)的前體藥物，所述質子泵抑制劑有，例如蘭索拉唑、艾美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。在所述市售PPI的一種用作實施本發明的PPI的情況下，本發明實施者在作本發明實施的相關決定時，可考慮前體藥物所施用個體的相關情況。例如，如果已知前體藥物所施用個體對奧美拉唑反應良好，則在實施本發明時可考慮使用奧美拉唑前體藥物。另一種情況，如果所施用個體有被蘭索拉唑有效治療的歷史，則實施本發明時可考慮使用蘭索拉唑前體藥物。給出與質子泵抑制劑相關的本發明的具體方面，目的僅在于向本發明實施者提供建議和指導，并非試圖以任何方式限制本發明的整個范圍。在一個實施方案中質子泵抑制劑是奧美拉唑。在另一個實施方案中質子泵抑制劑是泮托拉唑。在另一個實施方案中質子泵抑制劑是雷貝拉唑。某些實施方案涉及可用作前體藥物的具體結構式。一個實施方案包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其可藥用的鹽其中A是H、0CH3或0CHF2;B是CH3或0CH3;D是0CH3、0CH2CF3或0(CH2)3OCH3;E是H或CH3;R1、R2、f和rs獨立地是H、CH3、C02H、CH2C02H、(CH2)2C02H、CH(CH3)2，0CH2C(CH3)2C02H、OCH2C02CH3、0CH2C02H、OCH2C02NH2、0CH2C0NH2(CH2)5C02CH或0CH3。在涉及一個前述結構式的另一個實施方案中，R1、R2、113和115獨立地是H、CH3、C02H、CH2C02H、(CH2)2C02H、0CH2C02CH3、0CH2C02H、OCH2CONH2(CH2)5C02CHAOCH3。在某些實施方案中，前體藥物具有包括下式的結構在其他實施方案中，前體藥物具有包括下式的結構在其他實施方案中，前體藥物具有包括下式的結構本發明的前體藥物可通過以下美國專利文件中的所述方法制備，以下專利文件通過引用的方式明確納入本申請中美國專利US6,093,734;于2001年2月14日提交的美國專利申請USNo.09/783,807;由申請人MichaelE.Garst，GeorgeSachs和JaiM.Shin于2003年7月15日提交的名稱為"PRODRUGSOFPROTONPUMPINHIBITORS"但尚未獲得申請號的美國專利申請；由申請人MichaelE.Garst，LloydJ.Dolby,ShervinEsfandiari,VivianR.Mackenzie,AlfredA.Avey，Jr.,DavidC.Muchmore,GeoffreyK.Cooper和ThomasC.Malone于2003年7月15日提交的名稱為"PROCESSFORPREPARINGIS0MERICALLYPUREPRODRUGSOFPROTONPUMPINHIBITORS"但尚未獲得申請號的美國專利申請。然而，給出所述方法的目的僅在于提供建議，并非旨在以任何方式限制本發明的范圍。本領域普通技術人員將公認的是，在不偏離本發明主旨和范圍的情況下，可有多種方式制備本發明的前體藥物。本領域技術人員易于理解的是，為實現口服，本發明的化合物與本身為本領域公知的可藥用的賦形劑混合。具體而言，全身施用的藥物，可制成粉劑、丸劑、片劑等，或制成適于口服的糖漿或酏劑。對通常用于制備片劑、粉劑、丸劑、糖漿和酏劑的物質的敘述可在本領域公知的眾多書籍和論文中找至!j，例如Remington'sPharmaceuticalScience,第17版，MackPublishingCompany,Easton，Pa.。本發明的前體藥物可與一定量的與其相關的質子泵抑制劑結合以提供藥物-前體藥物結合物(combination)，以及用以抑制胃酸分泌的施用結合物。因此，某些實施方案涉及前體藥物與質子泵抑制劑的混合物。其他實施方案涉及前體藥物和質子泵抑制劑的施用。在并非試圖限制所述實施方案范圍的情況下，認為質子泵抑制劑(藥物)起初抑制患者的胃酸分泌，由于質子泵抑制劑(藥物)的有效濃度因新陳代謝而降低，因此前體藥物用于維持質子泵抑制劑的治療有效全身濃度持續存在。在某些實施方案中，前體藥物摩爾濃度與質子泵抑制劑摩爾濃度的比值為1至1000。在某些涉及質子泵抑制劑與前體藥物結合使用的實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上。在其他實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的10倍以上。在其他實施方案中，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的100倍以上。在其他情形下，質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的150倍以上。在其他情形下，向人施用一種質子泵抑制劑的兩種前體藥物。其他實施方案包括一種質子泵抑制劑的兩種不同的前體藥物的混合物。在一些情形下，有利的是，一種前體藥物具有相對于第二前體藥物的較高的膜滲透性。因此，類似于前面引用的藥物-前體藥物情況，快速作用和持續釋放均可達到。在一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為2或更高。在另一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為2至10。在另一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為IO或更高。在另一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為10至100。在另一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為IOO或更高。在另一個實施方案中，兩種前體藥物的膜滲透性比值為IOO至500。所述實施方案涉及的膜滲透性比值定義為具有較高膜滲透性的前體藥物的膜滲透性的值除以具有較低膜滲透性的前體藥物的膜滲透性。在某些實施方案中，兩種前體藥物摩爾濃度的比值為1至1000。以下實施例提供了制備和使用本發明的建議和指導，以證實本發明的優點。然而，除實施例l之外，其他實施例均不能解釋為以任何方式限制本發明的范圍。就實施例1而言，應解釋為限制了以膜滲透性作為限定的權利要求。對下表1所示化合物進行了膜滲透性和口服生物利用度測試。通式I表示質子泵抑制劑(X)與帶磺酰基部分的結合，所述帶磺酰基部分與質子泵抑制劑相連以形成下式前體藥物。R^RS所代表的各基團的不同情況示于表中。測試化合物X的不同可能性如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>化合物按于2003年7月15日提交的美國專利申請USNo.10/620，252和于2003年7月15日提交的美國專利申請USNo.10/487，340中所述方法制備，以上專利申請通過引用的方式納入本申請中。奧美拉唑和蘭索拉唑從Sigma公司(圣路易斯，密蘇里)購得。實施例1本申請所述全部實施例中的膜滲透性測定通過以下方法實現。該方法也用于確定給定前體藥物是否落入本申請涉及膜滲透性的權利要求的范圍內。材料/方法測試體系Caco-2培養細胞接種密度2x105細胞"1112于Costar的Transwell12孔板中培養時間接種后17-21天來源美國典型培養物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)，馬納薩斯，弗吉尼亞生長培養基Dulbecco改良Eagle培養基(Dulbecco'sModifiedEagleMedia,DMEM)(GibcoBRL),補加10%的胎牛血清和0.1%的非必需氨基酸給藥制劑于DMEM中的lOjuM質子泵抑制劑或前體藥物。給藥當天制備。檢測LC-MS/MS雙向轉運(transport)實驗在12mm直徑、0.4jam孑L大小的Costartranswell過濾器上接種Caco-2細胞，37"C、5%0)2條件下在增濕的組織培養室中培養。實驗前在37n水浴中使DMEM達到平衡作為轉運緩沖液。然后在37x:下于轉運緩沖液中平衡細胞1小時。將10mM前體藥物母液的20yL等分試樣加入至20mL轉運緩沖液中以制備給藥溶液(10yM)。測試條件37匸時在頂端至底外側方向(r^3)上測量通過Caco-2細胞單層的轉運。將轉運緩沖液從過濾器的頂端和底外側區除去。將給藥溶液(0.2mL)加入至transwell過濾器上的細胞層頂端區，將0.8ml預先加熱的新鮮的轉運緩沖液加入至底外側區。開始轉運計時，并在轉運開始5、20和60分鐘后，從底外側區收集樣本流體(400yL)。將新鮮的轉運緩沖液(400|iL)加回至底外側區，使流體完全混合。將轉運樣本、給藥溶液和標樣(100pL)分別與100pL500ng/ml的內標物(蘭索拉唑-D)混合用以LC-MS/MS分析，取各樣本的一部分(100juL)渦旋，并轉移至LC-MS/MS小玻璃瓶中用以分析。數據分析表觀滲透系數(Papp，cm/秒)在本申請中又稱為膜滲透性，由以下關系式確定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中J(pmol/分鐘)為轉運速率，表示前體藥物通過細胞層的運動速率，A(cm2)為過濾器表面積，C。(jiM)為起始給藥濃度。轉運速率J用MicrosoftExcela97SR-2(微軟公司，雷德蒙德，華盛頓)計算為轉運量比時間數據的線性回歸斜率。參考標樣熒光黃(LY)用作細胞旁滲透性(paracellularpermeability)參考標樣，以確定實驗中所用細胞層的完整性。LY在頂端至底外側方向上的轉運以上述相同方式進行。給藥5、20及60分鐘后取樣的底外側流體中的熒光水平用FluostarGalaxy(BMGUbtechnologies,達勒姆，北卡羅來納)測定，激發/發射波長485/520nm。建立0.002至0.5mg/mL范圍的標準曲線，以確定轉運樣本中的LY量，從而計算滲透系數(Papp)。低于lx10—、m/秒的Papp值被認為是可接受的，并用于交叉實驗中測試物Papp值的標準化，標準化方法為按以下方程式將測試物的Papp值乘以因子x，x=(1/(S)其中S為獲得的LY的Pa卯值。實施例2向大鼠(Sprague-Dawley)和狗(小獵犬)施用口服溶液，給藥后24小時期間收集連續血液樣本，以確定奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和測試化合物的口服生物利用度。用非手性液相色謙-質鐠法(LC-MS/MS)定量分析化合物奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和測試化合物的血液濃度。用賓夕法尼亞費城InnaPhase乂>司的Watsonversion6.3進行非房室分析(non-compartmentalanalysis)，以確定奧美拉唑或蘭索拉唑的全身性藥代動力學參數。口服藥代動力學研究結果如下表2A-2D所示。表2A大鼠的奧美拉唑全身性半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表2A顯示口服及靜脈施用奧美拉唑和化合物1后大鼠的奧美拉唑全身性半衰期。出人意料的是，上述結果顯示靜脈施用奧美拉唑后奧美拉唑的全身性半衰期與靜脈施用前體藥物(化合物l)后幾乎相同。靜脈施用前體藥物5分鐘后，血管內未檢測到前體藥物。上述預料不到的結果證實，就化合物l而言，相比較奧美拉唑全身呈現的時間，前體藥物至奧美拉唑的全身性轉化并未占用可察覺的時間。相反，相對于靜脈及口服施用奧美拉唑，前體藥物從胃腸道進入血液的吸收預料不到地極大程度地延長了奧美拉唑的全身性半衰期。表2B顯示狗具有相似的效果。因此，上述結論顯示口服前體藥物將延長質子泵抑制劑的全身性半衰期。在并非試圖限制本發明范圍的情況下，將于下文論述的表2D所示結果說明前體藥物的膜滲透性可能與質子泵抑制劑的全身性半衰期相關。表2B狗的奧美拉唑全身性半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表K概括了狗和大鼠中化合物1-42的前體藥物和PPI的全身性半衰期。在并非試圖以任何方式局限于或受限于理論的情況下，上述結果證實前體藥物從胃腸道的較慢吸收可有助于質子泵抑制劑全身性半衰期的延長。就表中的多數前體藥物而言，前體藥物(即完整的前體藥物分子)的全身性半衰期或者相對于質子泵抑制劑的全身性半衰期而言非常短，或者前體藥物的全身性半衰期短到在血液中未檢測到完整的前體藥物，從而未檢測到(NC)半衰期。然而，相反的是，就多數所述相同的前體藥物而言，相對于口服的前體藥物，測得的質子泵抑制劑的全身性半衰期明顯延長。既然前體藥物在血液中的水解無法顯著有助于質子泵抑制劑全身性半衰期的延長，則得出的結論是，前體藥物從胃腸道吸收的減慢就足以延長質子泵抑制劑的全身性半衰期。因此，在并非試圖以任何方式局限于或受限于理論的情況下，就上述具體的前體藥物而言，藥代動力學過程的限速步驟是吸收步驟而非水解步驟。換言之，前體藥物的貯存地是胃腸道而非血管。這一結論是可能的，因為本申請公開的前體藥物在胃的酸性環境和腸的中性水性環境中，其穩定性明顯高于質子泵抑制劑。這一點將在本申請下文中進一步論述。表2C狗和大鼠中前體藥物及PPI的全身性半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>括號內的值為獲得時的標準偏差。NC:前體藥物的血漿濃度太低以至于無法計算半衰期，或者未檢測到。表2D中的結果證實以下預料不到的發現，即口服PPI或前體藥物后膜滲透性與PPI的全身性半衰期相關。上述結果還證實，膜滲透性可很好地預測給定前體藥物延長PPI全身性半衰期的程度，因為數據顯示前體藥物的膜滲透性降低，則PPI的全身性半衰期延長。應當注意的是，數據有一些分散，其原因被認為是由于確定全身性半衰期時存在相對較大的隨機誤差。然而，圖l的散點解性證實，盡管分散，但作為總的趨勢，由口服PPI前體藥物產生的PPI全身性半衰期還是會隨著前體藥物膜滲透性的降低而延長。應當注意的是，預計所述關聯不成線性，因為膜滲透性是與時間倒數相關的速率項，而半衰期是時間的度量。因此，兩個參數之間可能存在倒數關系，即一個參數可能是另一個參數倒數值的函數。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，上述結果預測，如果前體藥物的膜滲透性低于PPI，則口服前體藥物將導致以下結果，即相對于口服PPI本身產生的全身性半衰期而言，PPI全身性半衰期延長。表2D狗口服PPI及其前體藥物后PPI及其前體藥物的膜滲透性、以及全身性半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例3分析化合物1的物理化學特性。發現化合物1是吸濕性的，因為所述化合物在25C及75%的相對濕度下貯存14天后觀察到重量增加9%。表3A251C時化合物1在緩沖水溶液中的溶解性概況<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物l在不同pH值下的溶解性概況如表3A所示。上述數據顯示，所述化合物的水溶性在pH約5時顯著改善。在并非以任何方式局限于理論的情況下，認為這一溶解性的改善是由于足夠量的酸被去質子化。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，這一結果暗示，前體藥物在pH約5或更高時應顯著地更易于配制，特別是在液體劑型的情況下。表3B251C時化合物1在緩沖水溶液中的穩定性概況<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>化合物1的水溶液穩定性數據如表3B所示。上述結果顯示，化合物1的半衰期(11/2)、貯存期限(t卿)和降解速率常數(k)在pH3-9范圍內顯著改善。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，上述結果暗示，在pH3至9的范圍內配制劑型應極大地改善前體藥物的穩定性，從而改善貯存期限并促進配制。而且，上述結果暗示pH6至8的劑型在某些情形下特別有益。此外，上述結果還證實前體藥物在酸性和中性水溶液中的穩定性顯著高于質子泵抑制劑。奧美拉唑和其他質子泵抑制劑的穩定性已有報道(Kromer等，"DifferencesinpH-DependentActivationRatesofSubstitutedBenzimidazolesandBiologica1invitroCorrelates"，Pharmacology1998;56:57-70;以及Ekpe等，"EffectofVariousSaltsontheStabilityofLansoprazole,Omeprazole,andPantoprazoleasDeterminedbyHighPerformanceLiquidChromatograpy"，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,25(9):1057-1065(1999))，盡管穩定性在一定程度上取決于緩沖液，但奧美拉唑的半衰期通常還是pH5時約1小時、pH7時約40小時，這比表3A中所示的前體藥物半衰期低約1-2個數量級。這種質子泵抑制劑的不穩定性通常需要將其配制成腸溶衣劑型。因此，在并非試圖以任何方式限制本發明范圍、或以任何方式局限于理論的情況下，上述結果暗示本申請公開的前體藥物所具有的穩定性足以使胃腸道成為前體藥物的貯存地，所述穩定性也足以使有效配制劑型時不必使用腸溶衣。實施例4為進一步證實本申請公開的前體藥物不必包有腸溶衣，研究了化合物l在pHl的模擬胃液中的降解。模擬胃液按USP(http://www,uspnf.com/uspnf/usp26nf21/default,htm,試劑>溶液>測試液>胃液，模擬)的說明制備。為制備200mL模擬胃液，將0.4g氯化鈉和0.64g純化胃蛋白酶溶于1.4mL鹽酸和足量水中，所述純化胃蛋白酶活性為每mg蛋白800至2500單位。用鹽酸調節溶液pH至適當。化合物l在模擬胃液中的半衰期與pH的依賴關系如表4A所示。表4A化合物l在模擬胃液中的半衰期<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>對狗和猴進行包有腸溶衣劑型和未包有腸溶衣劑型的化合物1的生物利用度研究。包含化合物1的普通腸溶衣3號HPMC膠嚢(Capsugel,MorrisPlains,新澤西)通過將適當量的化合物1的鈉鹽置于所述膠嚢中制備。將鄰苯二曱酸乙酯纖維素溶于異丙醇與二氯曱烷的混合物中，以制備腸溶衣物質。將整個膠嚢浸入腸溶衣物質中，使異丙醇和二氯曱烷蒸發。向上述動物施用該劑型，按實施例2的口服生物利用度測定方法測定血液中的奧美拉唑濃度。對接受包有腸溶衣和未包有腸溶衣劑型的動物而言，其奧美拉唑最大濃度(C,)和總的曲線下面積(AUC)如表4B所示。狗和猴中，未包有腸溶衣劑型的Cmax和AUC均更高。在并非試圖以任何方式局限于理論的情況下，上述結果證實，本申請公開的前體藥物的穩定性足以在前體藥物未包有腸溶衣時使足夠量的藥物全身遞送至動物，并且如果需要還可省略前體藥物的腸溶衣。表4B口服化合物l膠嚢后腸溶衣對奧美拉唑全身性濃度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例5胃灼熱患者每日口服以下固體劑型，所述劑型包括40mg化合物1,并且其中50%的前體藥物為鈉鹽形式。約l天內疼痛開始減輕，并且只要患者服用該劑型則疼痛持續減輕。權利要求1.包括質子泵抑制劑前體藥物的口服劑型，所述前體藥物具有膜滲透性并且所述質子泵抑制劑具有膜滲透性，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上，并且所述劑型的pH為3至9。2.權利要求1的劑型，其中所述劑型的pH為5至8。其中所述劑型的pH為6至8。其中所述前體藥物未包有腸溶衣。其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物3.權利要求1的劑型，4.權利要求1的劑型，5.權利要求1的劑型,膜滲透性的IO倍以上。6.權利要求1的劑型，膜滲透性的IOO倍以上。7.權利要求1的劑型，膜滲透性的150倍以上。8.權利要求2的劑型，膜滲透性的IOO倍以上。9.權利要求2的劑型，膜滲透性的150倍以上。10.權利要求3的劑型膜滲透性的IOO倍以上。11.權利要求3的劑型膜滲透性的150倍以上。12.權利要求1的劑型秒。13.權利要求1的劑型秒。14.權利要求1的劑型秒。15.權利要求1的劑型秒。16.權利要求1的劑型17.權利要求1的劑型18.權利要求1的劑型其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物其中前體藥物的膜滲透性小于1x10—6cm/其中前體藥物的膜滲透性小于5x10—7cm/其中前體藥物的膜滲透性小于1x10—7cm/其中前體藥物的膜滲透性小于5xl(T8cm/其中前體藥物包括羧酸或其可藥用的鹽。其中前體藥物包括磺酰基部分。其中前體藥物包括苯磺酰基部分。19.權利要求1的劑型，其中前體藥物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可藥用的鹽。20.權利要求1的劑型，其中質子泵抑制劑選自蘭索拉唑、艾美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。21.權利要求1的劑型，其中質子泵抑制劑是蘭索拉唑。22.權利要求1的劑型，其中質子泵抑制劑是奧美拉唑。23.權利要求1的劑型，其中質子泵抑制劑是泮托拉唑。24.權利要求1的劑型，其中質子泵抑制劑是雷貝拉唑。25.權利要求1的劑型，包括前體藥物與質子泵抑制劑的混合物。26.權利要求25的劑型，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上。27.權利要求25的劑型，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的IO倍以上。28.權利要求25的劑型，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的IOO倍以上。29.權利要求25的劑型，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的150倍以上。30.權利要求1的劑型，進一步包括所述質子泵抑制劑的一種第二前體藥物。31.權利要求30的劑型，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為2至10。32.權利要求30的劑型，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為10至100。33.權利要求30的劑型，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為100至500。34.治療影響人胃腸道的疾病或不良病癥的方法，包括使所述人口服質子泵抑制劑前體藥物，其中所述前體藥物為包括苯磺酰基部分的羧酸，其中所述羧酸為以下劑型，即其中至少1%的所述羧酸為可藥用的鹽的形式。35.權利要求34的方法，其中至少50%的羧酸為可藥用的鹽的形式。36.權利要求34的方法，其中至少90%的羧酸為可藥用的鹽的形37.權利要求34的方法，其中所述前體藥物未包有腸溶衣。38.權利要求34的方法，其中質子泵抑制劑選自蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。39.權利要求34的方法，其中質子泵抑制劑是蘭索拉唑。40.權利要求34的方法，其中質子泵抑制劑是奧美拉唑。41.權利要求34的方法，其中前體藥物具有包括下式的結構42.權利要求34的方法，其中前體藥物具有包括下式的結構43.權利要求34的方法，其中前體藥物具有包括下式的結構44.權利要求34的方法，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>45.抑制人胃酸分泌的方法，包括使所述人口服質子泵抑制劑前體藥物，所述前體藥物的膜滲透性小于5xl0-7cm/秒。46.權利要求45的方法，其中所述前體藥物包括pKa3至9的酸官能團，其中至少10%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。47.權利要求46的方法，其中至少50%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。48.權利要求46的方法，其中至少90%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式，并且其中至少0.01。yi的酸官能團為酸的形式。49.權利要求45的方法，其中所述前體藥物的施用劑型未包有腸溶衣。50.權利要求45的方法，其中前體藥物的膜滲透性小于1xl(T7cm/秒。51.權利要求45的方法，其中前體藥物的膜滲透性小于5xl(T8cm/秒。52.權利要求45的方法，其中前體藥物包括羧酸或其可藥用的鹽。53.權利要求45的方法，其中前體藥物包括磺酰基部分。54.權利要求45的方法，其中前體藥物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可藥用的鹽。55.權利要求45的方法，其中還向所述人施用質子泵抑制劑。56.權利要求45的方法，其中向所述人施用第二前體藥物。57.權利要求56的方法，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為2或更高。58.權利要求56的方法，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為10或更高。59.權利要求56的劑型，其中兩種前體藥物的膜滲透性比值為100或更高。60.權利要求55的方法，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的兩倍以上。61.權利要求55的方法，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的IO倍以上。62.權利要求55的方法，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的IOO倍以上。63.權利要求55的方法，其中質子泵抑制劑的膜滲透性是前體藥物膜滲透性的150倍以上。64.包括質子泵抑制劑前體藥物的劑型，其中所述前體藥物包括酸官能團和磺酰基部分，其中使人口服所述劑型，其中至少10%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。65.權利要求64的劑型，其中至少50%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。66.權利要求64的劑型，其中至少90%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。67.權利要求64的劑型，其中至少90%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式并且至少0.01%的所述酸官能團為酸的形式68.權利要求64的劑型，不包括任何腸溶衣。69.權利要求64的劑型，其中前體藥物包括羧酸或其可藥用的鹽。70.權利要求64的劑型，其中前體藥物包括苯磺酰基部分。71.權利要求64的劑型，其中前體藥物包括苯磺酰基部分和羧酸或其可藥用的鹽。72.權利要求64的劑型，其中質子泵抑制劑選自蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑。73.權利要求64的劑型，其中質子泵抑制劑是蘭索拉唑。74.權利要求64的劑型，其中質子泵抑制劑是奧美拉唑。75.權利要求64的劑型，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其可藥用的鹽，其中A是H、0CHs或0CHF2;B是CH3或0CH3;D是0CH3、0CH2CF3或0(CH2)30CH3;E是H或CH3;R1、R2、113和115獨立地是H、CH3、C02H、CH2C02H、(CH2)2C02H、CH線)2、0CH2C(CH3)2C02H、0CH2C02CH3、0CH2C02H、0CH2C02NH2、0CH2C0NH2(CH2)5C02CH3或0CH3。76.權利要求75的劑型，其中R1、R2、R3和R5獨立地是H、CH3、C02H、CH2C02H、(CH2)2C02H、0CH2C02CH3、0CH2C02H、0CH2C0NH2(CH2)5C02CH3或0CH3。77.權利要求64的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>78.權利要求64的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>79.權利要求64的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>80.權利要求64的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>81.權利要求64的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>82.權利要求67的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>83.權利要求67的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>84.權利要求67的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>85.權利要求67的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>86.權利要求67的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>87.權利要求68的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>88.權利要求68的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>89.權利要求68的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構90.權利要求68的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構91.權利要求68的劑型，其中前體藥物具有包括下式的結構92.權利要求25的劑型，其中前體藥物摩爾濃度與質子泵抑制劑摩爾濃度的比值為1至1000。93.權利要求30的劑型，其中兩種前體藥物摩爾濃度的比值為1至1000。94.權利要求34的劑型，其中至少10%的所述酸官能團為可藥用的鹽的形式。全文摘要本發明公開了與質子泵抑制劑前體藥物相關的口服劑型、治療疾病或不良病癥的方法、以及抑制胃酸分泌的方法。某些實施方案涉及質子泵抑制劑的膜滲透性和/或前體藥物的膜滲透性。其他實施方案涉及包括酸官能團和磺酰基部分的前體藥物。在其他實施方案中，前體藥物為包括苯磺酰基部分的羧酸。其他實施方案涉及劑型的pH和包括酸官能團的鹽的劑型。文檔編號A61K31/44GK101184486SQ200480028671公開日2008年5月21日申請日期2004年10月1日優先權日2003年10月3日發明者D·D·唐劉,D·F·韋爾蒂,潔沈申請人:阿勒根公司