專利名稱：包含二膦酸類的藥物產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物產品及其制備方法，特別是包含二膦酸類的藥物產品以及制備該二膦酸類產品的方法。
二膦酸類物質被廣泛用于抑制各種涉及過量或不適當的骨再吸收的良性和惡性疾病中的破骨細胞活性。這些焦磷酸鹽類似物不僅降低了與骨骼有關的事件的發生率，而且還為患者提供了臨床益處并改善了其存活。二膦酸類能阻止體內骨再吸收；已經在骨質疏松癥、骨質減少、骨佩吉特氏病、腫瘤誘導的高血鈣癥(TIH)的治療中證明了二膦酸類的治療功效，并且最近，已經在骨轉移(BM)和多發性骨髓瘤(MM)的治療中證明了其功效(綜述參見Fleisch H 1997，Bisphosphonates clinical.骨疾病中的二膦酸類。從實驗室到患者(Bisphosphonates in Bone Disease.From the Laboratoryt0 the Patient.)。主編The Parthenon Publishing Group，紐約/倫敦，第68-163頁)。
常規的二膦酸類劑型，例如用于治療TIH、BM和MM的劑型是靜脈輸入溶液。但是，雖然其本質上是穩定的，但二膦酸類會與存在于玻璃中的二價和多價陽離子，尤其是鈣、鋇、鎂、鋁、硼和硅反應，從而形成一些不溶性沉淀，使溶液變渾濁并且可能使其效力降低，這兩種情況在藥物產品中都是不能容許的。該類沉淀還可能會導致血管阻塞并且因此可能會造成血栓形成(藥物療法的嚴重并發癥)。因此，不能將二膦酸類溶液制劑長期儲存在標準玻璃瓶中，既使耐水解的I級質量的標準玻璃瓶也不行。此外，也不能在最后階段對位于玻璃產品中的該類溶液濕熱滅菌，而是必需對其進行無菌灌裝，這是因為在濕熱滅菌的溫度升高的條件下加速了陽離子的浸提。已經證實，在對于胃腸外給藥而言可接受的pH值下，從由商業獲得的玻璃容器中浸提出了顯著量的離子(Farm.Vestnik.第54卷，第331頁(2003))。因此，雖然二膦酸類溶液的化學穩定性高，本質上可以對其進行熱滅菌，但是對于該溶液在玻璃產品中的短期儲存而言，則必需將該溶液無菌灌裝。如在歐洲藥品評價局(EMEA)發布的文件CPMP/QWP/054/98 corr.，“滅菌方法選擇的決策樹(Decision trees for theselection of sterilisation methods)”中概述的那樣，該類無菌灌裝不符合目前可接受的加工標準。該文件還指出，“使用不適當的熱不穩定性包裝材料本身并不能成為采用無菌過程的唯一原因”。
所以，用于靜脈內輸入的二膦酸類產品一般是以固體冷凍干燥物的形式提供的，在生理學可接受的pH下，與未進行防腐處理的二膦酸類溶液相比，其沒有表現出促進微生物生長的性質。在臨用前，用注射用水或其它水性溶劑將該冷凍干燥物制備成輸液溶液，例如Aredia和Zometa。由于與二價和多價陽離子形成的沉淀的溶解度低，因此，既使在可通過商業途徑獲得的氯化鈉和鹽水溶液中存在的堿土金屬雜質的水平很低，在對濃二膦酸溶液進行稀釋時也會導致該類沉淀的形成。
最近有人提出(WO 02/22136，F.H.Faulding & Co Ltd.)提供一種包含含有溶液形式的二膦酸類的容器的藥物產品，其中所說的溶液(a)具有5至8的pH；且(b)不含有機緩沖劑和聚乙二醇并且其中所說的容器是一種玻璃容器，其中與溶液相接觸的容器表面已經被預處理過以防止溶液從玻璃中浸提出雜質，或者所說的容器由至少一種由非玻璃材料如聚乙烯、聚丙烯和聚甲基戊烯制得的組分所組成。但是，WO 02/22136沒有包括有關怎樣、何時或者是否對產品進行滅菌的教導。這篇參考資料也沒有給出如果對高效低劑量的二膦酸類如例如唑來膦酸進行配制時，怎樣在儲存期內保持pH值穩定的指導。
已經發現可以在包含聚合材料的容器中制備可長期儲存的二膦酸類溶液，其中所說的容器不會與二膦酸類溶液發生化學相互作用并且可以在最后階段方便地進行滅菌。
因此，本發明提供了一種包含含有二膦酸類溶液的容器的即可使用的二膦酸類藥物產品，其中所說容器至少在內表面包含一種塑料材料并且該容器是可進行熱滅菌的。
本發明的產品有利地是用于胃腸外給藥的溶液產品，其不需要在使用前對冷凍干燥物進行重組。在制備過程中，還可以方便地就地在所說的容器中對該產品進行熱滅菌，優選在最后對其進行濕熱滅菌(例如，用蒸汽熱滅菌，從而有利地獲得至少10-6的無菌保證水平(Sterility AssuranceLevel))。此外，這些即可使用的溶液在使用前也不需要進行稀釋。
本發明的產品可以被口服給藥、經皮給藥、注射例如皮下、動脈或靜脈內注射給藥。本發明的產品最優選通過靜脈內輸注給藥。
本發明的產品包含即可使用的溶液，其中二膦酸類以不需要稀釋可以直接給藥的濃度存在并且其被稱為“即可使用的溶液”。
該即可使用的溶液產品優選為單位劑量的即可使用的溶液形式，即包含足夠的用于單劑量治療的二膦酸類。用于輸入的該類單位劑量的即可使用的溶液產品具有約20到高至約500ml，通常約50至約250ml，優選約100ml的體積(其中所述體積還可包括高至約20ml，例如，優選約2ml的過量以補償當將該即可使用的溶液輸入給患者時容器中剩余的液體)。
優選用堿使該即可使用的溶液的pH達到生理學上可接受的pH值。已經發現由于可以避免藥物與所用賦形劑的陽離子雜質形成的沉淀，所以用具有陽離子絡合特性的有機胺減輕了渾濁。還發現與強的無機堿如氫氧化鈉相比，與二膦酸類本身就地形成的弱緩沖系統使得可以更容易地調節所需的pH值并確保了在整個儲存期內該pH值具有最佳的穩定性。該溶液的pH優選為約4.5到高至約8，更優選為約5.5到高至7.5，例如，約6.5或約6.8或約7.2。適宜有機堿的實例包括有機酸如醋酸、枸櫞酸、乳酸、谷氨酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸或蘋果酸的鈉或鉀鹽。此外，還可以使用氨基酸例如組氨酸或精氨酸的堿性形式。適宜無機堿的實例有磷酸鈉或磷酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鈉。還可以使用上述堿的混合物或者所說堿與其相應酸的混合物。例如，該制劑可以包含堿，例如枸櫞酸鈉和酸，例如鹽酸。該堿優選是鈉鹽或鉀鹽。但是，當使用鉀鹽時，必需小心對該類制劑的生理學耐受性進行評估，并且推薦不超過鉀在血清中的生理學濃度(約為4微摩爾/升)。
該類即可使用的溶液通常還包含等滲劑。該溶液的滲透壓優選為約250mOsm/kg到高至約400mOsm/kg，更優選為約260mOsm/kg到高至約350mOsm/kg，例如，約300mOsm/kg。適宜等滲劑的實例有甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、環糊精、氨基酸、糖和糖醇，包括葡萄糖、果糖、甘露糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖、山梨醇、氯化鈉、硝酸鈉、氯化鉀、脲、氯化銨。該等滲劑優選是非離子型等滲劑，更優選是糖、酯、醇或多元醇。用于溶液預濃縮物中的特別優選的等滲劑是甘露醇、1，2-丙二醇、甘油和山梨醇，其中特別優選甘露醇。
本發明發現，使用非離子型等滲劑使得可以容易和可靠地進行分析，例如可以用離子色譜法、毛細管電泳和高效液相色譜法(HPLC)來進行分析。已經發現用使用離子對試劑(例如，四己基硫酸氫銨)和絡合試劑(例如，乙二胺四乙酸，EDTA)以及UV檢測方式的反相HPLC可以可靠地測定濃度十分低的二磷酸鹽并且尤其是可能存在的副產物和降解產物。十分希望能測定可能存在于即可使用的溶液產品中的低濃度的副產物和降解產物。不必進行衍生化步驟。對于本發明即可使用的溶液產品而言，可以可靠地對0.04μg/ml的濃度進行定量。其相當于所宣稱劑量的0.1％，其是報告限，必需達到該值以符合國際規章指南。
相反，如果使用常規的離子型等滲劑例如氯化鈉，則其會干擾色譜測量至該可能存在的副產物和降解產物不能被可靠定量的程度。
因此，在一些特定的實施方案中，本發明包括上面所定義的產品，其中所說的等滲劑是非離子型的i)并且可以用為宣稱劑量至少0.1％的該二膦酸類以及其副產物和降解產物的定量限對該產品進行分析，優選不對其進行衍生化步驟，和
ii)一種上面所定義的產品，可以用使用絡合劑例如EDTA的反相色譜對其進行分析，從而對二膦酸類以及其副產物和降解產物進行測定，定量限為宣稱劑量的至少0.1％，優選不進行衍生化步驟。
因此，在本發明另一個優選的實施方案中，本發明提供了一種包含含有為即可使用的溶液形式的二膦酸類溶液的容器的藥物產品，所述溶液包含a)單位劑量的二膦酸類，b)有機堿，和c)非離子型等滲劑其中所說容器至少在內表面包含一種透明的塑料材料并且其中該被填充的容器最后可以被熱滅菌。
即可使用的溶液產品可以以輸液袋的形式提供；例如可以為其它治療輸液產品常用的輸液形式，例如由聚氯乙烯、聚烯烴共聚物、CryovacM312箔(Sealed Air Corporation)、Baxter Intravia和B.Braun PAB(具有10％苯乙烯-丁烯苯乙烯(SEBS)的聚丙烯熱塑性彈性體)制成的塑料輸液袋或相似的輸液袋。
用于本發明產品的容器包括具有透明的塑料內襯的玻璃容器。但是，該容器優選是由塑料材料制得的并且不包含玻璃外殼。可以使用的塑料材料的實例包括聚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯(LDPE或HDPE)、乙烯/丙烯共聚物、聚烯烴、丙烯酸-酰亞胺共聚物、PVC、聚酯(例如，PET、PEN等等)、聚四氟乙烯、尼龍、縮醛(Delrin)、聚甲基戊烯、PVDC、乙基乙烯基醋酸酯、AN-共聚物等等。每種類型的容器所用的塑料材料均優選是透明的塑料材料，即其是透明的并且使得可以對內含物進行目測。
此外，所用的塑料材料是一種能在填充和未填充狀態下耐受至少約110℃至約130℃或更高溫度，例如至少121℃，例如121-124℃溫度下的熱滅菌，優選濕熱滅菌例如蒸汽滅菌或過熱水噴淋滅菌的材料。
用于該容器的特別優選的塑料材料是透明的環烯烴聚合物如DaikyoCZ樹脂、無定形結構的熱塑性烯烴聚合物(例如，由Ticona制造的TOPAS)。最優選的是Daikyo CZ樹脂和相似的環烯烴聚合物。
即可使用的產品可以在體積為約20ml到高至約500ml，例如約100ml的塑料或有塑料涂層的瓶中被提供。
還可以以更濃的形式通過緩慢的靜脈內注射來將二膦酸類溶液進行給藥，所說的更濃的形式例如濃度為約0.01至約0.5，更一般地為約0.05到高至約0.2mg二膦酸類/ml。對這一目的而言，還可以將該產品填充到最后可以被濕熱滅菌的可預填充的注射器中，例如被填充到由Daikyo CZ樹脂或類似物或者無定形結構的熱塑性烯烴聚合物(例如，由Schott以SchottTop Pac的商品名銷售的產品或類似產品)制成的注射器中。
可商業獲得的塑料容器材料如Daikyo CZ樹脂具有123℃的熱變形溫度(根據ASTM D648測定)，這導致可接受的滅菌溫度被降低至至多為123℃。現在已經發現既使在更高的溫度例如高至130℃的溫度下進行滅菌也不會使該容器發生可測量的變形，而且也不會損害容器的封閉完整性。
用于本發明的二膦酸類優選是包含氮的二膦酸類，包括那些具有包含氨基的側鏈的二膦酸類或者尤其是那些具有包含含氮雜環的側鏈的二膦酸類，最優選是具有包含芳族含氮雜環的側鏈的二膦酸類。
用于本發明的適宜二膦酸類的實例包括下面的化合物或其可藥用的鹽3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸(帕米磷酸)，例如，帕米膦酸鹽(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，例如，二甲基-APD；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸(阿侖膦酸)，例如，阿侖膦酸鹽；1-羥基-亞乙基-二膦酸，例如，依替膦酸鹽；1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸，伊班膦酸，例如，伊班膦酸鹽；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，例如，氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正-戊基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，例如，甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如，唑來膦酸；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如，利塞膦酸鹽，包括其N-甲基吡啶鹽，例如碘化N-甲基吡啶如NE-10244或NE-10446；1-(4-氯苯硫基)甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸)，例如，替魯膦酸鹽；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；1-羥基-3(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如，EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如，FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如，U-81581(Upjohn)；1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如，YM 529；和1，1-二氯甲烷-1，1-二膦酸(氯膦酸)，例如，氯膦酸鹽。
用于本發明的特別優選的二膦酸類包括式I的化合物以及其生理學上可接受的鹽 其中Het是咪唑、唑、異唑、二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基團，其任選地被烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、任選地被烷基或烷酰基取代的氨基或任選地被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的芐基所取代；A是包含1至8個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴部分；X是氫，其任選地被烷酰基或任選地被烷基或烷酰基取代的氨基所取代，且R是氫原子或烷基。
用于本發明的特別優選的二膦酸類的實例有2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；1-氨基-2-(1-芐基咪唑-4-基)乙烷-1，1-二膦酸；
2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸；2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-二膦酸；2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，和2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸，及其生理學上可接受的鹽。
用于本發明的更優選的二膦酸類是3-氨基-1-羥基-亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物(帕米磷酸)和2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來膦酸)或其生理學上可接受的鹽。
用于本發明的最優選的二膦酸類是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來膦酸)或其生理學上可接受的鹽。
特別優選的即可使用的產品是單位劑量形式并且包含2至10mg唑來膦酸或其可藥用的鹽。該唑來膦酸鹽單位劑量產品最優選包含相當于4mg或5mg無水唑來膦酸的活性成分，特別是如下文實施例中所述的那樣。
藥理學上可接受的鹽優選是與堿形成的鹽，方便地為得自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如，鉀鹽并且尤其是鈉鹽，并且還包括與氨或有機胺形成的鹽。
尤其優選的可藥用鹽是其中二膦酸的一個、兩個、三個或四個，特別是兩個或三個酸性氫被可藥用的陽離子，特別是鈉、鉀或銨，首選鈉替代的鹽。
一組十分優選的可藥用鹽的特征為在各膦酸基中具有至少一個酸性氫和一個可藥用的陽離子，尤其是鈉。
上述所有二膦酸衍生物都是文獻中公知的。其制備方法也是眾所周知的(參見例如，EP-A-513760，第13-48頁)。例如，3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸的制備例如如US專利3,962,432中所述，其二鈉鹽的制備如US專利4,639,338和4,711,880中所述，1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸的制備例如如US專利4,939,130中所述。還可參見US專利4,777,163和4,687,767以及EP 0 275 821B。
本發明還包括制備本發明溶液產品的方法，這些方法一般包括最后的熱滅菌步驟。
因此，本發明另一方面包括一種制備包含含有二膦酸類溶液的容器的藥物產品的方法，其中二膦酸類溶液存在于一種容器中，其中所說容器至少在內表面包含一種透明的塑料材料并且在最后階段對該包含二膦酸類溶液的容器熱滅菌。
因此，該包含二膦酸類溶液的容器被熱滅菌，優選被濕熱滅菌，例如用飽和蒸汽、蒸汽/空氣混合物或過熱水噴淋滅菌進行滅菌，滅菌溫度為至少約110℃至約130℃或更高，例如，至少121℃或更高，例如，優選約121-124℃。有效的滅菌時間取決于所說溶液中試驗孢子的D-值并且應當可以獲得至少10-6，優選至少10-12的總SAL。有效的滅菌時間(停延時間)可以為約15分鐘到高至約3小時，一般為約15分鐘至約2小時，例如，優選約30分鐘。該熱滅菌有利地是最后進行的熱滅菌，即在用二膦酸類溶液對所說的容器進行填充后并優選在用適宜的帽、塞子或其它封閉物將該容器封閉后，在制備過程接近結束或結束時進行的熱滅菌。可以方便地使用用于對玻璃小瓶進行加工的標準生產設備。
適宜的橡膠塞是那些當與水溶液例如二膦酸類溶液接觸時僅僅表現出可忽略不計的金屬離子如鈣、鎂、鋅或硅浸提的橡膠塞。優選的塞子具有低灰分含量并且其產品側被不可滲透的惰性屏障例如由ETFE、聚四氟乙烯或氟化彈性體制成的屏障所包覆。適宜的塞子有例如，DaikyoD-777-1、Daikyo D-777-3、Daikyo D-713、Daikyo D-21-7S，其產品側都覆蓋有ETFE層，或者是覆蓋有氟聚合物層的Helvoet FM259/0(例如，Helvoet的專利產品Omniflex或Omniflex plus)。
可以大批量制備該即可使用的二膦酸類溶液并將其傳遞到所說的容器中；例如，用常規操作來進行。該大批量的二膦酸類溶液可以為游離二膦酸例如唑來膦酸或其鹽例如鈉鹽的溶液的形式。大批量的二膦酸鹽溶液可以通過將鹽溶解于水性介質中來制備，或者可以通過將游離二膦酸的分散體與堿反應而在溶液中就地進行制備，例如可以用氫氧化鈉對該酸進行中和，從而根據需要得到單鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽或四鈉鹽，例如帕米膦酸二鈉或唑來膦酸二鈉。
根據GMP的要求，用于胃腸外產品的所有容器材料都必需進行去熱原處理以確保內毒素降低至少3個log單位。對于玻璃瓶而言常采用加熱來去熱原。但是，塑料瓶通常不能在標準的藥學無菌藥品灌裝線上進行處理，這是因為該類容器不能耐受熱去熱原隧道中所施加的熱應力。因此，塑料瓶常常不是必需進行清洗和去熱原步驟，因此存在胃腸外用藥物產品被存在于小瓶中的異物以及可能從該小瓶材料表面上溶解下來的內毒素污染的風險。本發明已經令人吃驚地發現，可以在用于玻璃瓶的標準灌裝線上對一些塑料容器進行處理，并且只要對洗滌過程進行適當的調整，就可以再現性地獲得至少1000倍的內毒素降低。
因此，除滅菌步驟外，在用二膦酸類溶液灌裝前還可以對該容器，特別是塑料容器進行去熱原處理。我們已經發現用水在加壓下對該塑料瓶進行洗滌可以令人滿意地去熱原，例如內毒素濃度降低至少1000倍或更高，例如，約16000-100000倍。在本發明的制備方法中優選包括去熱原步驟。
或者，可以從供應商那里獲得無內毒素或基本無內毒素的塑料容器，并且在使用該類容器時不需要進行去熱原處理。
此外，本發明還包括制備上面所定義的本發明產品的方法，其中用使用絡合劑例如EDTA的反相色譜來測定所說的二膦酸類以及其副產物和降解產物，其定量限有利地為所宣稱劑量的至少0.1％，優選不進行衍生化步驟。
可以由主治醫師依據患者的特定情況，尤其是年齡、體重、生活方式、活動水平、激素狀態(例如絕經后)和骨礦物質密度來選擇本發明產品的具體給藥方式和劑量。但是，所說的二膦酸類最優選被靜脈內給藥。
劑量一般為將0.002-20.0mg/kg，尤其是0.01-10.0mg/kg二膦酸類活性成分的單劑量給藥于體重為約75kg的溫血動物。如果需要的話，還可以分成幾個相等或不等的部分劑量來施用該劑量。
“mg/kg”指的是mg藥物/kg被治療哺乳動物(包括人)的體重。
優選以與用二膦酸類衍生物進行常規治療的疾病如佩吉特氏病、腫瘤誘導的高血鈣癥或骨質疏松癥的治療中所用劑量相同數量級的劑量將所說的二膦酸類進行給藥。換句話說，該二膦酸衍生物優選是以同樣可有效治療佩吉特氏病、腫瘤誘導的高血鈣癥或骨質疏松癥的劑量被給藥的，即，其優選是以同樣可有效抑制骨再吸收的劑量被給藥的。
用下面的實施例來對上文所述的本發明進行描述。
實施例實施例1唑來膦酸4mg/100ml
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入賦形劑甘露醇和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至最終的重量。用枸櫞酸鈉將該唑來膦酸中和至pH6.5。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的100mL Daikyo CZ塑料瓶中裝入102.0ml散裝溶液。將進行了滅菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂層的塞子塞到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶濕熱滅菌以達到10-12的無菌保證水平，即在121-123℃下30分鐘(有效停延時間)。
該產品是穩定的并且既使在50℃/75％RH和40℃/75％RH的苛刻應激條件下也沒有表現出任何降解的跡象。
實施例2唑來膦酸5mg/100ml
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入賦形劑甘露醇和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至最終的重量。用枸櫞酸鈉將該唑來膦酸中和至pH6.5。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的100mL Daikyo CZ塑料瓶中裝入102.0ml散裝溶液。將進行了滅菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶濕熱滅菌以達到10-12的無菌保證水平，即在121-123℃下30分鐘(有效停延時間)。
該產品是穩定的并且既使在50℃/75％RH和40℃/75％RH的苛刻應激條件下也沒有表現出任何降解的跡象。
實施例3用不同的堿對唑來膦酸制劑的pH值進行調節將533.1mg唑來膦酸單水合物(相當于500mg唑來膦酸)和480.0g甘露醇加入到7520g注射用水中并攪拌至得到總重為8000g的澄清溶液。將各800g該溶液(相當于50mg唑來膦酸)用如下溶液進行滴定(a)0.500g/100mL枸櫞酸三鈉二水合物在注射用水中的溶液(b)0.500g/100mL無水醋酸鈉在注射用水中的溶液(c)0.500g/100mL酒石酸二鈉二水合物在注射用水中的溶液(d)0.500g/100mL磷酸三鈉六水合物在注射用水中的溶液(e)0.400g/100mL氫氧化鈉在注射用水中的溶液。
在分別加入200μL堿溶液后用電位滴定法記錄其pH。該數據表明由于唑來膦酸的pKa值為5.9和8.28，所以當用氫氧化鈉作為堿時觀察到在生理學最優選的6至7.5的pH范圍內pH值急劇增加。與使用磷酸鈉和枸櫞酸鈉相比，略微緩沖了唑來膦酸酸性基團的解離，因此可以容易地調整所需的pH值，通常為pH6.0-7.5。
實施例4在不同的pH下用枸櫞酸三鈉進行配制的唑來膦酸5mg/100mL
實施例5在不同pH值下用磷酸鈉配制的唑來膦酸5mg/100mL
實施例6在不同pH值下用醋酸鈉配制的唑來膦酸5mg/100mL
實施例7唑來膦酸4mg/100ml
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入賦形劑甘露醇和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。分別向由CryovacM312箔(Sealed Air Corporation)、Baxter Intravia和B.BraunPAB(基于聚丙烯的箔)制成的空塑料輸液袋中填充102.0ml散裝溶液。將這些袋密閉密封。在高于室內溫度下的水蒸氣壓至少100mbar的支撐性壓力(supportive pressure)下在將這些袋濕熱滅菌(過熱水噴淋或蒸汽/空氣混合物)以達到10-12的無菌保證水平，即在121-123℃下30分鐘(有效停延時間)。
實施例8唑來膦酸5mg/100ml
將約800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入賦形劑山梨醇和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至終體積。通過孔徑為0.2μm的濾器將該溶液填充到小瓶中。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充該散裝溶液。將進行了滅菌的Helvoet FM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。用濕熱滅菌對這些小瓶進行滅菌。
從下表可以看出，該制劑既使在121℃/60分鐘的苛刻熱攝取后仍是穩定的。
在測定值方面沒有觀察到變化，并且在滅菌前以及滅菌后沒有發現有水平高于檢測限的降解產物。
實施例9唑來膦酸5mg/100ml
將約800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入賦形劑甘油和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至終體積。通過孔徑為0.2μm的濾器將該溶液填充到小瓶中。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充該散裝溶液。將進行了滅菌的FM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。用濕熱滅菌對這些小瓶進行滅菌。
從下表可以看出，該制劑既使在121℃/60分鐘的苛刻熱攝取后仍是穩定的。
在測定值方面沒有觀察到變化，并且在滅菌前以及滅菌后沒有發現有水平高于檢測限的降解產物。
實施例10唑來膦酸5mg/100ml
將約800g注射用水填充到混合容器中。向其中加入賦形劑丙二醇和枸櫞酸鈉并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物唑來膦酸并在攪拌下使其溶解。用注射用水將該制劑調至終體積。通過孔徑為0.2μm的濾器將該溶液填充到小瓶中。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ塑料瓶中填充該散裝溶液。將進行了滅菌的Helvoet FM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。用濕熱滅菌對這些小瓶進行滅菌。
從下表可以看出，該制劑既使在121℃/60分鐘的苛刻熱攝取后仍是穩定的。
在測定值方面沒有觀察到變化，并且在滅菌前以及滅菌后沒有發現有水平高于檢測限的降解產物。
實施例11小瓶的洗滌/內毒素清除在常規的綜合自動液體灌裝處理線上對塑料瓶進行處理。在用于清洗玻璃瓶的常規旋轉式小瓶清洗機(例如，Bausch&Stroebel FAU 6000或Bosch RRU 2020)中進行清洗。將小瓶放到清洗機的給料傳送帶上。首先，將這些小瓶浸沒到熱水浴中并用聲處理對其進行處理。其后，將這些小瓶轉移到旋轉清洗站中并將其倒置。通過由插入到這些小瓶中的噴嘴用空氣和水充溢的編程處理來完成清洗。首先用循環的熱注射用水(＞70℃)對這些小瓶進行洗滌，用進行了過濾的空氣吹氣，然后再用新鮮的熱注射用水洗滌和用進行了過濾的空氣吹氣。在洗滌后，將這些小瓶再翻轉到其正常位置，然后用傳送機將其轉運到熱空氣隧道的帶子上，在那里將其在110℃下進行干燥。在Bausch&Stroebel FAU 6000清洗機上，適宜的洗滌速度是84個小瓶/分鐘。
在Bosch RRU 2020上適宜的洗滌速度是5.8-6.5個刻度單位的機器標度。
通過對進行該常規清洗處理前后摻入了內毒素的小瓶的內毒素負載量進行比較對該處理的效率進行了評估。結果表明內毒素攻擊的降低高于3log，即在該洗滌過程中的各測試位置上都符合降低高于3log的要求。從進行了處理的小瓶中回收內毒素將內毒素摻入到塑料瓶中并將其干燥。一式兩份地測定得自五個沒有進行洗滌的小瓶的內毒素摻入物的回收率(摻入物對照)。該摻入物為每個小瓶8538EU(IU)，即結果的均值減去兩次標準偏差。
進行三次資格運行(qualification runs)。在每次運行時，將10個摻入了內毒素的小瓶分散到一批沒有摻入內毒素的小瓶中并在清洗機中對其進行洗滌。
內毒素回收率的結果
在進行試驗的所有小瓶中，均表明內毒素降低了至少1000倍。
實施例12唑來膦酸5mg/100mL的滅菌一些研究已經表明輸液用溶液在高壓滅菌過程中在化學和物理上是穩定的。在≥121℃下滅菌長達150分鐘時沒有觀察到藥物降解(請參見下表的結果)。這種耐熱性使得可以進行一種具有超強殺傷力的滅菌循環，從而達到了至少10-12的無菌保證水平(SAL)。
根據孢子減少動力學(以唑來膦酸5mg/100mL藥物產品溶液中嗜熱桿菌孢子的90％遞減時間(D-值)表示)，推斷出30分鐘的滅菌時間(停延時間)可以獲得所需的孢子減少率。所選擇的滅菌操作符合Ph.Eur.和USP的要求。
在長時間滅菌時唑來膦酸5mg/100mL的穩定性
與玻璃瓶中的多次滅菌相比，沒有探測到微粒物質的增加。既使在＞121℃下滅菌總共150分鐘該制劑也是穩定的。
實施例13在最惡劣的滅菌條件下對塑料瓶進行的評估在處理中，使小瓶與高至120℃的干熱(在清洗后干燥)和高至124℃的濕熱(高壓滅菌期間)相接觸。為了對小瓶和容器封閉完整性受損的潛在風險進行評估，進行了耐熱性研究。
將實施例2所用的20個空瓶在125℃下干熱處理10小時，該溫度高于正常被設定為100-120℃的干燥過程的溫度。在熱處理前和熱處理后，對小瓶瓶頸的內徑和橢圓度進行測定，這是因為認為這些尺度是小瓶嚴密度最關鍵的參數。觀察到小瓶瓶頸的內徑有0.03mm(范圍為0.02-0.05mm)的可忽略不計的降低。以小瓶瓶口兩個垂直直徑的差除以這些直徑之和的形式給出的表觀橢圓度保持不變并且在所選擇的樣品中為0.18％(在處理前范圍為0.05-0.45％；在處理后范圍為0.00-0.50％)。
將實施例2的小瓶在124.5℃的飽和蒸汽中用60分鐘最惡劣的蒸汽滅菌周期進行處理，所說的溫度高于根據ASTM D648測定的123℃的小瓶熱變形溫度。在滅菌期中不應用支撐性過壓(supporting overpressure)。對進行了滅菌的樣品以及未進行滅菌的參照樣品的尺度變化以及染料浸入緊密度和失重進行分析。
在最壞的滅菌情況中對小瓶進行評估的結果
正如通過失重和耐染料浸入所表示出來的那樣，在最壞的條件下進行滅菌對小瓶緊密性沒有任何可察覺的影響。在小瓶嘴的內徑方面觀察到了十分輕微的變化，但是這些值在22.0+/-0.2mm的規格內。
實施例14唑來膦酸4mg/100ml溶液的分析方法柱 Luna，RP-C18(2)，5μm(鋼)，Phenomenex長250mm，內徑4.6mm，或者等價的柱EDTA儲備液 精確稱重至0.001g，將0.365g EDTA放到100ml容量瓶中，用5ml 2M NaOH使其溶解并用水將其填充至刻度流動相 精確稱重至0.1g，將6.2g磷酸氫二鈉二水合物(35mM)和4.5g四己基硫酸氫銨(10mM)放到燒瓶中，加入900ml水、100ml乙腈使其溶解，向其中加入2ml EDTA儲備液并將其充分混合。用2M氫氧化鈉溶液將其pH調至7.9。
流速 1.2ml/分鐘檢測 215nm溫度 30℃注射體積 160μl運行時間 大約80分鐘重要注釋建議至少在柱和檢測器之間放置一些PEEK毛細管為了避免玻璃表面的吸收，使用塑料自動進樣器小瓶和由塑料制成的巴斯德吸管必需用常用的玻璃器皿容量瓶或塑料容量瓶來制備參照溶液并將其儲存在塑料燒瓶中實施例15-即可使用的帕米磷酸制劑每100.0ml單位劑量包裝(等于101.5g)的組成
以上表中所給出的一個劑型單位的基本組成為基礎，計算生產所說批量所需的數量。對于實驗室規模的批量而言，典型的批量為大約5L，中試規模批量為100L，生產規模批量為1000L。
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入甘露醇并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物帕米磷酸二鈉鹽五水合物并在攪拌下使其溶解。用5％枸櫞酸的注射用水溶液來對pH進行調節。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分別填充102ml該散裝溶液。將進行了滅菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶在＞121℃下濕熱滅菌至少15分鐘(有效停延時間)。
實施例16-即可使用的帕米磷酸制劑每100.0ml單位劑量包裝(等于101.5g)的組成
以上表中所給出的一個劑型單位的基本組成為基礎，計算生產所說批量所需的數量。對于實驗室規模的批量而言，典型的批量為大約5L，中試規模批量為100L，生產規模批量為1000L。
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入甘露醇并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物帕米磷酸二鈉鹽五水合物并在攪拌下使其溶解。用5％磷酸的注射用水溶液將pH值調至6.3。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ 100mL塑料瓶中分別填充102ml該散裝溶液。將進行了滅菌的Helvoet FM259/0Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶在＞121℃下濕熱滅菌至少15分鐘(有效停延時間)。
實施例17-即可使用的帕米磷酸制劑每100.0ml單位劑量包裝(等于101.5g)的組成
以上表中所給出的一個劑型單位的基本組成為基礎，計算生產所說批量所需的數量。對于實驗室規模的批量而言，典型的批量為大約5L，中試規模批量為100L，生產規模批量為1000L。
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入甘露醇并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物帕米磷酸二鈉鹽五水合物并在攪拌下使其溶解。用5％醋酸的注射用水溶液將pH值調至6.3。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分別填充102ml該散裝溶液。將進行了滅菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶在＞121℃下濕熱滅菌至少15分鐘(有效停延時間)。
實施例18-即可使用的帕米磷酸制劑每100.0ml單位劑量包裝(等于101.5g)的組成
以上表中所給出的一個劑型單位的基本組成為基礎，計算生產所說批量所需的數量。對于實驗室規模的批量而言，典型的批量為大約5L，中試規模批量為100L，生產規模批量為1000L。
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入甘露醇并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物帕米磷酸二鈉鹽五水合物并在攪拌下使其溶解。用5％乳酸的注射用水溶液將pH值調至6.3。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分別填充102ml該散裝溶液。將進行了滅菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶在＞121℃下濕熱滅菌至少15分鐘(有效停延時間)。
實施例19-即可使用的帕米磷酸制劑每100.0ml單位劑量包裝(等于101.5g)的組成
以上表中所給出的一個劑型單位的基本組成為基礎，計算生產所說批量所需的數量。對于實驗室規模的批量而言，典型的批量為大約5L，中試規模批量為100L，生產規模批量為1000L。
將注射用水總量約85-95％的注射用水填充到不銹鋼混合容器中。向其中加入甘露醇并在攪拌下使其溶解。向其中加入藥物帕米磷酸二鈉鹽五水合物并在攪拌下使其溶解。用5％酒石酸的注射用水溶液將pH值調至6.3。用注射用水將該制劑調至最終的重量。使該散裝溶液通過灌裝線并用孔徑為0.2μm的濾器對其在線過濾。向進行了洗滌并被干燥的Daikyo CZ100mL塑料瓶中分別填充102ml該散裝溶液。將進行了滅菌的HelvoetFM259/0 Omniflex plus涂層的塞子插入到這些小瓶中，用鋁帽對這些塞了塞子的小瓶進行密封。將這些小瓶在＞121℃下濕熱滅菌至少15分鐘(有效停延時間)。
權利要求
1.一種包含含有二膦酸類溶液的容器的即可使用的溶液形式的藥物產品，其中所說容器至少在內表面包含一種塑料材料并且其中所說的容器是可進行熱滅菌的。
2.如權利要求1所述的產品，其為體積為約20ml到約500ml的單位劑量形式。
3.如權利要求1所述的或包含緩沖劑的產品，所說的緩沖劑優選是堿性緩沖劑，更優選有機堿緩沖劑。
4.如權利要求3所述的產品，用有機堿將其pH調節至5.5-8.0，優選6.0-7.5，最優選6.5的生理學可接受的pH值。
5.如權利要求4所述的產品，其中所說的有機堿是枸櫞酸鈉。
6.如權利要求4所述的產品，其中所說的有機堿是醋酸鈉。
7.如權利要求4所述的產品，其中所說的堿是磷酸鈉或磷酸鉀。
8.如權利要求4所述的產品，其中所說的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
9.如權利要求1至8所述的產品，其包含等滲劑，優選是非離子型等滲劑，更優選是糖、酯或醇，例如，甘露醇、1，2-丙二醇、甘油和山梨醇，其中特別優選甘露醇。
10.如權利要求9所述的產品，其中所說的等滲劑是非離子型等滲劑并且可以用至少為所宣稱劑量0.1％的二膦酸類以及其副產物和降解產物的定量限進行分析，優選在不進行衍生化步驟的情況下進行分析。
11.如權利要求10所述的產品，其可以用使用絡合劑例如EDTA的反相色譜對其進行分析以對二膦酸類以及其副產物和降解產物進行測定。
12.一種為即可使用的溶液形式的包含含有二膦酸類溶液的容器的藥物產品，其包含a)單位劑量的二膦酸類；b)有機堿緩沖劑，和c)非離子型等滲劑其中所說容器至少在內表面包含一種塑料材料并且其中該被填充的容器可以在最后階段進行熱滅菌。
13.如權利要求1-12所述的產品，其中所說的容器是可預填充的塑料注射器。
14.如前面任意一項權利要求所述的產品，其中所說的塑料材料是透明的。
15.如前面任意一項權利要求所述的產品，其中所說的塑料材料是環烯烴聚合物。
16.如權利要求15所述的產品，其中所說的塑料材料是Daikyo CZ樹脂或類似的環烯烴聚合物。
17.如權利要求15所述的產品，其中所說的塑料材料是TiconaTOPAS聚合物。
18.如權利要求15所述的產品，其中所說的塑料材料是SchottTopPac小瓶或注射器。
19.如權利要求1-15所述的產品，其中所說的容器是輸液袋。
20.如權利要求19所述的產品，其中所述的輸液袋是由聚丙烯、聚丙烯/Kraton摻合物制成的、在產品接觸側有聚丙烯或聚乙烯的多層袋。
21.如權利要求19所述的產品，其中所述的輸液袋是Baxter Intravia容器。
22.如權利要求19所述的產品，其中所述的輸液袋是Braun Ecoflac容器。
23.如權利要求19所述的產品，其中所述的輸液袋是Braun PAB容器。
24.如權利要求19所述的產品，其中所述的輸液袋是由CryovacM312箔制成的。
25.如權利要求1-15所述的產品，其中所說的容器是由Blow/Fill/Seal技術制得的并且容器材料選自聚乙烯或聚丙烯。
26.如權利要求25所述的產品，其中所說的容器是由Blow/Fill/Seal技術制得的并且容器材料是聚丙烯。
27.如權利要求25所述的產品，其中所說的容器是由Blow/Fill/Seal技術制得的并且容器材料是Rexene 32M2聚丙烯。
28.如前面任意一項權利要求所述的產品，其中所說的二膦酸類是N-二膦酸類或其生理學上可接受的鹽。
29.如權利要求28所述的產品，其中所說的二膦酸類是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來膦酸)或其生理學上可接受的鹽。
30.如權利要求28所述的產品，其中所說的二膦酸類是3-氨基-1-羥基-亞丙基-1，1-二膦酸二鈉五水合物(帕米磷酸)或其生理學上可接受的鹽。
31.一種制備包含含有二膦酸類溶液的容器的即可使用的二膦酸類藥物產品的方法，其中所說的二膦酸類溶液是在一種容器中被提供的，其中所說容器至少在內表面包含一種透明的塑料材料并且其中所說的容器被熱滅菌，優選被濕熱滅菌。
32.如權利要求31所述的方法，其中所說的容器在最后階段被熱滅菌。
33.如權利要求31或32所述的方法，其中熱滅菌是在至少約110℃至約130℃或更高的溫度，例如，至少121℃或更高的溫度，例如，優選約121-124℃的溫度下進行的。
34.如權利要求31-33中任意一項所述的方法，其中停延時間為約15分鐘至約3小時，方便地為約15分鐘至約2小時，例如，優選約30分鐘。
35.如權利要求31-34中任意一項所述的方法，其中使用高壓滅菌條件以獲得至少10-6的無菌保證水平，例如，在＞121℃下高壓滅菌該溶液D121值至少8-倍的時間(停延時間)。
36.如權利要求31-34中任意一項所述的方法，其中使用高壓滅菌條件以獲得至少10-12的無菌保證水平，例如，在＞121℃下高壓滅菌該溶液D121值至少14-倍的時間(停延時間)。
37.如權利要求31-36中任意一項所述的方法，其中在用二膦酸類溶液填充前將所說的容器去熱原，方便地通過用水洗滌，優選在加壓下進行洗滌來去熱原。
38.如權利要求31-36中任意一項所述的方法，其中獲得一種無內毒素/無熱原或基本無內毒素/無熱原的容器并用二膦酸類溶液對其進行填充。
39.如權利要求31-38中任意一項所述的方法，其中所說的產品包含非離子型等滲劑并且用離子色譜法、毛細管電泳或高效液相色譜法(HPLC)來對所說的二膦酸類以及其副產物和降解產物進行測定。
40.如權利要求26-34中任意一項所述的方法，其中所說的產品包含非離子型等滲劑并且其中用反相色譜，優選用使用絡合劑例如EDTA的反相色譜來測定二膦酸類以及其副產物和降解產物，有利地具有所宣稱劑量至少0.1％的定量限，優選不進行衍生化步驟。
全文摘要
一種用于將二膦酸類給藥于需要用二膦酸類進行治療的患者的包含含有二膦酸類溶液的容器的藥物產品，其中所說容器至少在內表面包含一種塑料材料并且其中所說的容器是可進行熱滅菌的，并且其是即可使用的輸液形式。
文檔編號A61K47/12GK1852739SQ200480026988
公開日2006年10月25日 申請日期2004年9月17日 優先權日2003年9月18日
發明者A·格勞施, R·勒夫勒, J·西格 申請人:諾瓦提斯公司