專利名稱：一種新型羥基磷灰石磷酸鈣粒子,其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明是涉及磷酸鈣賦形劑，同時涉及到具有礦物羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖案的磷酸鈣。
更加明確的是本發明特別涉及表現出羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖案、和在直接壓縮的應用中具有好的壓縮和流動的特性的磷酸鈣顆粒。
本發明涉及特別經濟的加工小顆粒的方法。
最后，本發明涉及應用小顆粒作為片劑的賦形劑，片劑優選通過直接壓縮得到。
優選使用直接壓縮技術把干性材料放入片劑模型中成型。
事實上，直接壓縮技術需要最少的處理步驟，并且避開一些不利的溶劑與活性成分的接觸，例如水或者其他的有機溶劑。
減少處理步驟的數目并缺少溶劑可降低成本并減少活性成分的降解。
通過直接壓縮形成的片劑，要求運用一種材料放入片劑模型中或一種已知的賦形劑。
理想的賦形劑在配方中對活性成分是不反應的。
理想的賦形劑在固體片劑模具中應該可以容易壓縮的并形成表面光滑的片劑。在多數配方中片劑的阻力將作為一個最低限度的壓縮力盡可能的升高。
理想的賦形劑應該有好的流動性，沒有任何分離。這個是必須的，以避免在高速壓縮下填充機器模具沒有阻塞的危險，并且在填充模具的材料重量沒有任何變化。
大多數的粉末狀的材料在片劑模具中用直接壓縮的方法在高速壓縮的機器中成型都是比較方便的，因為沒有相關的流動性的問題。
通過各種各樣的方法能夠經常把這些粉末狀的材料作成顆粒狀，例如在壓力下干燥凝結，用原材料粉末壓縮，或者讓粉末材料通過兩個壓輥。
其他的粉末成粒的原理是通過潮濕的途徑凝結，然后干燥就象例如一個旋轉平臺的凝結裝置或是在一個流化模具下。
通過霧化能很好的干燥，加入或不加入凝結填加劑(例如PVP)。
為了產生流動性好的材料預先碾實粉末，在成粒模具下對壓縮材料通常有一個有害的結果。
這些在賦形劑處理中另外的步驟加大了成本降低了方法的經濟性。
利用磷酸鈣作為賦形劑是已知的。
因此，利用就象磷酸鈣賦形劑，就象二水合磷酸氫鈣[二水合磷酸二鈣；CaHPO4-2H2O；透鈣磷石]，無水磷酸氫鈣[無水合二磷酸鈣，CaHPO4，三斜磷鈣石]，和羥基磷灰石[Ca5(PO4)3(OH)，通常要參照“磷酸三鈣”商業銷售]。
理想的羥基磷灰石的分子式是Ca5(PO4)3(OH)，然而在文獻中提出具有此理想分子結構的晶格晶體非常耐受在晶格上取代陽離子和陰離子。
用元素取代陽離子，例如鎂，鍶，鋇，鈉，鉛，和很多的我們熟悉的其他原子。
取代陰離子能用三種不同的形式。
第一，用HPO42-代替三價磷酸(PO43-)基團，這可以得到非化學計量的磷灰石。
第二，用別的復合陰離子代替PO43-例如碳酸鹽或者釩酸鹽。
第三，用其他陰離子例如氟離子或氯離子部分或全部取代氫氧根基團OH-。
聯合的取代是公知的，用不同電荷的其它離子去代替另外一個離子和在晶體離子中通過用不同電荷或價鍵的粒子取代其他的粒子保持電中性。在所有的這些取代中，保持共性并能區分材料的因子就象作為羥基磷灰石的特征X-射線衍射圖。
在現在介紹的這個的發明里，羥基磷灰石事實上指具有呈現出羥基磷灰石的特性X射線衍射圖的磷酸鈣粒子。
本發明的范圍并不局限于此通式，但本發明的磷酸鹽可由下式表示Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在這個通式里面，X的范圍在0-1之間，優選0.1和0.5。
本發明中包括，重量例如低于5％重量，特別是0.01-3％重量的鈣被其他陽離子取代的情況，特別是堿性的陽離子粒子(鈉，鉀)。
本發明中還包括了少量三價磷酸鹽(PO43-)基團被一些復合的陰離子取代(例如碳酸鹽或者釩酸鹽)，氫氧根基團別其他一些陰離子代替，例如鹵化物，特別是氯或氟的情況。
在很大數目的賦形劑應用中，磷酸鈣因為他本身內在的特性，都認為他是比較好的賦形劑。
他們是白色的。他們能穩定的儲存，并且從化學的觀點上看在短時間內沒有什么變化。他們對片劑中的活性成分和其他配料很穩定。
磷酸鈣相對于活性成分而言是不活潑的，因為他在全部的溶劑中特別是水中有很低的溶解性。
和常規崩解劑(交聯的羧甲基纖維素納)相比，他們有非常好的崩解性能，并且他們可以與許多的活性成分相容。
很多合成方法提供羥基磷灰石作為最終產物。
這在文獻中是已知的。
通常的方法，存在兩種低溫法制備羥基磷灰石磷酸鈣，即直接生成沉淀并水解。
在直接生成沉淀的方法中，選擇合適的鈣和磷酸鹽原料，在水中共同反應生成羥基磷灰石磷酸鈣。
可選擇的鈣原料很廣泛，例如氫氧化鈣，氯化鈣，醋酸鈣，硝酸鈣都都是直接沉淀生成羥基磷灰石磷酸鈣常用原料的一部分。其中氫氧化鈣是最好的。
磷酸鈣原料包括有磷酸，磷酸納，磷酸銨，磷酸鉀，和其他的。其中優選磷酸。
一般對于直接生成沉淀的方法，開始的材料只是應該在水中有一定的溶解度。
從原始的鈣和磷酸鈣原料在水中生成的沉淀中，得到羥基磷灰石磷酸鈣。
關于羥基磷灰石磷酸鈣水解方法，基于從熱力學的觀點上來看水中的磷酸鈣的最穩定相是羥基磷灰石磷酸鈣。
在水溶液中水解透鈣磷石磷酸鈣而得到羥基磷灰石磷酸鈣。
在US4 335 086中有一個例子描述這個方法。在那里制備羥基磷灰石磷酸鈣是為了其柱色譜的應用。
他可能利用透鈣磷石和三斜磷鈣石作為賦形劑。
可直接合成透鈣磷石和磷酸二鈣的三斜磷鈣石相對流于動性好的大顆粒。
這些材料在直接壓縮應用中有好的壓縮特性。
磷酸鈣是用磷酸溶液和氫氧化鈣溶液或氫氧化鈣懸浮液反應的方法非常經濟地得到的產物通過改變鈣和磷酸鹽的化學反應計量，能制備透鈣磷石或三斜磷鈣。
控制加入速度和試劑濃度，可以準備顆粒大的透鈣磷石或三斜磷鈣。
這些大的顆粒呈現出好的流動性和高的壓縮能力。
專利US 5 486 365教導了通過噴霧干燥懸浮的透鈣磷石水溶液而得到磷酸鈣透鈣磷石(CaHPO4-2H2O)顆粒的過程。
磷酸鈣透鈣磷石在特定的特殊條件下是晶體，需要用有機酸控制透鈣磷石晶體的形態。
盡管透鈣磷石和磷酸二鈣三斜磷鈣石可以廣泛的應用使用，她們也存在一些缺點。
透鈣磷石(CaHPO4-2H2O)在他的晶體結構中包括水，在在制備片劑，或者是在潮濕和高溫(溫度高于40℃)的條件下存儲時，晶體結構中的水可以釋放出，帶來負面的影響。這個可能的水的釋放對在片劑的活性成分有負面的影響。
三斜磷鈣(CaHPO4)不包括水，但是她顯弱酸性，對于活性成分有危險。
這個問題在運用濕法成粒過程中是激化的，因為必須要去除溶劑。加重了透鈣磷石賦形劑中水的釋放了，或者三斜磷鈣賦形劑的酸度。
因為這些原因，人們要考慮運用一種以羥基磷灰石為基礎的磷酸鈣賦形劑來同時解決活性成分的水和酸反應的問題。
然而，不像透鈣磷石和三斜磷鈣的磷酸鈣，不可能直接從氫氧化鈣和磷酸中得到呈現了好的流動特性的大顆粒的羥基磷灰石的磷酸鈣。
用磷酸和氫氧化鈣合成的羥基磷灰石是現有技術已知的材料，但不是好的賦形劑。
這涉及兩個問題，首先很難直接并且經濟地獲得大顆粒的羥基磷灰石。
這可以考慮通過加入一些昂貴的補充步驟來解決，比如滾筒成粒或者噴霧干燥。
第二個問題涉及一旦得到大的顆粒產物，被壓縮時，為了獲得不易粉碎的片劑要求有很強的壓縮力。
而并不能理解其原因，并且不希望聯合任何一種理論，認為這些問題是同羥基磷灰石產品方法并存的。
通常，制備有好的流動性的羥基磷灰石粒子是昂貴的，而且如此制備的材料不具有好的壓縮特性。
為克服羥基磷灰石的壓縮問題，提出用預先混合羥基磷灰石(在工藝上參照磷酸三鈣)和其他材料的方法制備。
這正如專利US 3 987 204關于羥基磷灰石的敘述，其獨自不能用作賦形劑，但是在羥基磷灰石的磷酸鈣中加入了一些質量的角豆樹果實的粉末，能制造直接可壓縮的材料。
這個方法涉及使用其他組份和昂貴超長的混合處理，然后干燥羥基磷灰石/角豆樹果實的粉末產品。
在專利US 4 781 925中描寫了在羥基磷灰石中加入微晶纖維素以改進壓縮特性。這個專利的目的是在羥基磷灰石的片劑中使用崩解劑，以用于補充鈣。
微晶纖維素能夠提供非常好的壓縮的特性是眾所周知的，但是在該方法中要求有附加的混合步驟，這是昂貴的。
通常，需要這些羥基磷灰石磷酸鈣賦形劑和活性成分具有好的相容性，同時羥基磷灰石有好的流動特性和壓縮特性，并且他可能達到一個適度的成本。
這種材料在現有技術中從來沒有過。
此發明的一個目的是為了提供一中在一個大范圍內應用的，并可在直接壓縮或濕法成粒的片劑生產過程中使用的賦形劑。
此發明另外的目的是提供可用于直接壓縮過程中的，并能改善壓縮能力的使用賦形劑。
發明的另外的目的是提供適于直接壓縮的改善的磷酸鈣賦形劑。
另外的目的是提供能自由流動的，有非常好的可壓縮特性和適于直接壓縮的磷酸鈣賦形劑。
此發明的其他目的是提供有經濟性成產成本的賦形劑。
發明的第一個主題在于以顆粒狀態存在的羥基磷灰石磷酸鈣。
按照苯專利得到的這些顆粒擁有物理-化學的特性，具體在下文。
定義和測定特性的原理在下文，通過例子具體說明。
這些粒子是白色的。
因此，這些粒子的尺寸在1到500μm之間。
非常明確指出，至少90wt％的粒子都在10微米以上，90wt％的粒子都在300微米以下，優選在260微米以下。
通過金屬篩子篩分確定粒子的尺寸。
通常，在100μm-250μm之間的粒子尺寸用中間直徑表示(d50)，優選150μm-190μm之間。定義中間直徑為50wt％的粒子大于或小于中間直徑。
附
圖1描繪的是一張電子顯微鏡的掃描照片，他顯示了發明的羥基磷灰石的磷酸鈣的粒子形態。
羥基磷灰石的磷酸鈣顆粒具有可變的密度。顆粒的表觀密度(未壓縮的)優選小于0.6，更優選在0.6和1.0之間，優選在0.68和0.72之間。
顆粒的表面的密度(壓縮的)優選至少0.7，更優選在0.7和1.1之間，優選的在0.76和0.82之間。
有利的的BET表面在10到100m2/g之間，優選在50到80m2/g之間。
本發明的磷酸鈣顆粒具有適于好的流動性能的粘性。
瞬間測量的流動指數是經常大于10。
與其他的磷酸鈣相比，羥基磷灰石磷酸鈣顆粒有著好的壓縮性能。
因此，壓縮性能可以定義為--從15到40KPa為30KN壓縮；--從10到25KPa為20KN壓縮；--從3到10KPa為10KN壓縮。
本發明在于磷酸鈣粒子有一個耐磨損的物理形式，內部保留了一個疏松度，這樣在使用中的溶解速度非常快。
值得一提的是，本發明的粒子在使用時溶解速度非常快。
應明確的指出，本發明的粒子在水中的崩解速度在60s以內，優選在25s以內，更優選在5到20s之間。所得到的值用美國藥典的USP26(2640)“Disintegration and dissolution of nutritional suppements”測試得到。
通過完美適合的生產過程得到本發明產品的原始結構。
發明中另一個目的是制備所述具有好的流動特性和壓縮能力的羥基磷灰石磷酸鈣顆粒的方法，其特征在于包括通過處理透鈣磷石的二鈣的磷酸鹽的懸浮液，其顆粒尺寸未90wt％的小于300微米，優選小于260微米，90wt％大于10微米，使用堿性溶液，將pH保持至少7.0足夠長的時間，使透鈣磷石磷酸鈣轉換成羥基磷灰石磷酸鈣。
優選通過在加熱懸浮水溶液到一定溫度，并且在足夠的時間段內保持穩定水平的pH進行水解。
根據第一種優選實施方式，在一個選擇的反應溫度下加熱懸浮水溶液，然后引入堿調整pH值。
根據另一種變化，首先引入堿調整pH值，然后再將介質加熱到選定反應溫度。
參照以下用透鈣磷石堿性水解成羥基磷灰石的方程式可能更好的說明本發明，方程式[I]在這里M未堿的陽離子，優選堿性陽離子，例如Na+，K+，NH4+。pH保留在至少7.0的值，優選范圍是在7到10之間，更優選在8到8.5之間。
本發明相對于現有技術的改進在于，直接通過上述方法得到的羥基磷灰石磷酸鈣有好的流動性和壓縮能力。
當這些粒子用作賦形劑時，羥基磷灰石磷酸鈣的新型粒子形式產生很多的優勢。因此，他們具有能通過直接壓縮的更大的壓縮性能。。這反過來能提供更硬，更不易粉碎的片劑并且降低了粘合劑的使用，從而降低了成本、片劑的尺寸，并降低了獲得希望的片劑硬度所必需的能量。此外，他們能用與透鈣磷石和三斜磷鈣石兼容性不太好的活性成分。因為改善了粒子的流動性，使得所得片劑組合物的均一性更好，使得壓縮速度升高和能使用具有一般流動性的活性成分。
(依據US 4 335 086)盡管通過鈣的磷酸氫鈣水解可制備羥基磷灰石是眾所周知的，但是我們出人意料地發現，因為透鈣磷石磷酸鈣粒子尺寸的選擇，通過堿性水解得到羥基磷灰石，與透鈣磷石磷酸鈣原料和由其它方法生產的其他的羥基磷灰石產品現比，具有優異的壓縮特性。
用通過任何已知的本發明中用于制備透鈣磷石磷酸鈣的方法制備的透鈣磷石磷酸鈣作為原料，可制備該新型羥基磷灰石磷酸鈣。
根據本發明，為了獲得具有好的流動特性的羥基磷灰石磷酸鈣，必須具有如下的粒徑分布，90wt％的粒子小于約300微米，優選小于約260微米，至少90wt％的粒子大于約10微米。
為此，透鈣磷石磷酸鈣原料具有如下的粒徑分布，使得90wt％的粒子小于約300微米，優選小于約260微米，至少90wt％的粒子大于約10微米。
該粒徑分布是通過消除在此范圍之外的粒子而得到的。
選擇粒徑的操作是通過過篩實現的。
在優選實施方案中，通過中間直徑(d50)表示的粒子尺寸，為100μm到250μm之間，優選150μm到190μm之間。
此外，因為最終的羥基磷灰石產品必須符合在制藥組分中的法規，在制藥的組分中透鈣磷石磷酸鈣也遵守相對純度的要求，這在藥典(Pharmacopocia)中有詳細說明。
這樣，用于制藥領域中的透鈣磷石磷酸鈣的歐洲的藥物規格為，含有CaHPO4，H2O是98.0和105.5wt％之間，并且氯離子含量小于或等于330ppm；氟離子含量小于等于100ppm；砷含量小于或等于10ppm；重金屬和鐵的含量分別小于或等于40ppm和400ppm。
根據本發明的方法，用堿實現水解反應，所述堿可以選自水中非常容易溶解的并且在使用中與藥物組分相容，表示他們不引入任何在使用過程中能污染最終產品的不希望的材料和使其應用符合藥典的要求。
在水解的反應中用NaOH，NH4OH和KOH是非常合適的。
有利的是使用濃度在20到40％之間的堿性水溶液。
在一個透鈣磷石磷酸鈣和堿性水溶液反應中，在水解反應中優選保持pH在7.0到10.0的范圍之間，最優選在8.0和8.5范圍之間。
在pH小于8.0的水解是可能完成的，但是上述范圍內該反應過程是非常快。
保持pH在7需要較長的水解時間，但是最后始終是繼續的。
不加入堿，由透鈣磷石磷酸鈣產生的唯一產品是三斜磷鈣石磷酸鈣。
在超出室溫的溫度下完成反應是有優勢的(通常包括在15℃到20℃之間)，優選大于約50℃，更優選在60℃和100℃之間。理想的溫度是約90℃。
在低于50℃，能觀察到反應需要的時間很長。
這個水解反應能通過在濃縮的透鈣磷石懸浮水溶液能夠完成。
在水解中透鈣磷石是懸浮的為了保證獲得均質的粒子。
優選攪拌反應反應物以便透鈣磷石在水溶液中保持懸浮。
事實上，當濃度大于50wt％時在懸浮水溶液中保留透鈣磷石是困難的。優選30wt％～40wt％。
劇烈攪拌不能改善反應速度，但導致粒子的破裂，和降低產率。
所用的堿的量和是通過計量化學方程式[1]確定的接近。因此，堿在一個量下可以使用，這個量描述的是與透鈣磷石的磷酸鈣從80到100wt％化學計量的比例。
在反應開始加入全部的堿是可能的，但是優選在發明的過程中，優選以漸進的方式加入堿性溶液。這就是說隨著反應的推進，將pH值保持預定義范圍。
這個堿性溶液可以通過任何一個適合的方法添加，或者直接加入懸浮水溶液，或者用循環環式效應引入一個中間餾分，和用水平分流環式效應引入堿。
通過合適的方法完成pH的測定，或者在懸浮水溶液中安置了直接測量的pH探測器，或者用以前提到的轉化曲線來測量。
一旦pH在一段合適的時間內很穩定，近似30min，透鈣磷石的磷酸鈣可完全轉變為羥基磷灰石的磷酸鈣，固體和水溶液能分開。
優選通過過濾和離心分離。
固體用水洗然后干燥。
用一般以濾餅兩倍體積比例的水漂洗。干燥是在通常的空氣中完成，比較好的是包括在80到120℃之間加熱羥基磷灰石磷酸鈣，比較好的是在110℃去除物理吸附的水分。
通過本發明方法準備的羥基磷灰石磷酸鈣是非常純的，例如通過X射線衍射驗證測量。
依靠此發明獲得的羥基磷灰石的磷酸鹽粒子能夠在制藥的方面使用。
發明中粒子的應用是磷酸鈣的應用。
此外，他們介紹了一個在食品中提供補充部分的鈣和磷的好處。
這些元素在體格和神經，骨頭，肌肉，牙齒機能中是一個重要角色。
發明中的粒子顯示了特別的優勢是活性成分被直接壓縮是直接可行的。
活性成分表示能直接口服的，對服用者具有有益的或希望的效果。
同樣，活性成分能為有藥理學特性的產品，這就是對于活的機體說有預防的或治療的效用。
他包括一些屬于輔助藥品的產品例如維他命或者機體需要的能接受的礦物的微量元素作成藥片。
作為一種治療學的活性成分的例子，他能引述的題目是非限制的抗風濕性的和抗抗感性的無甾體的(酮基布洛芬，布洛芬，氟比洛芬酯，吲哚美辛，苯丁唑酮，別嘌醇，萘丁美酮等)，一些含或不含鎮定劑的鎮痛劑(撲熱息痛，非那西汀，阿司匹林等)，一些止咳藥(可待因，可待乙堿，阿列馬嗪等)，一些用于神經類用藥(曲米帕明，安咪奈丁，氯丙嗪，和酚噻嗪的衍生物，安定，勞拉西泮，硝基安定，甲丙氨酯，佐匹克隆，和一些家用環吡咯酮衍生物等)，一些類固醇(氫化可的松，可的松，黃體酮，睪丸酮，氫化潑尼松，曲安奈德，地塞米松，倍他米松等)，一些巴比妥酸劑(巴比妥，阿洛巴比妥，苯巴比妥，戊巴比妥，異戊巴比妥等)，一些抗微生物劑(培氟沙星，司帕沙星，喹諾酮衍生類用藥，四環素，配合用藥，甲硝唑等)，一些過敏性治療的指定藥物，特別是抗哮喘性的，抑制劑的和抗分泌障礙的(奧美拉唑)，一些腦血管擴張劑(喹那卡諾，氧烯洛爾，普萘洛爾，尼麥角林等)，一些保護大腦的和保護肝臟的，治療胃腸紊亂的，避孕的，口服疫苗，抗高血壓，心血管用藥的和心臟保護劑的這些的β-阻斷劑和硝化的衍生。
在藥片中包括的按照本發明方法制備的活性成分的量在大的范圍內改變。特別的范圍是全部混合物的0.001到95wt％之間，這個補充部分為基質。
發明中的羥基磷灰石的磷酸鈣粒子為基質的重要組成部分介入。
羥基磷灰石磷酸鈣通常占基質的10wt％到100wt％之間，至少80wt％是有優勢的，更優選至少90wt％。
粒子中加入一些有利的潤滑的硬脂酸鎂，其量一般為0.5wt％。
粒子中也能加入一些崩解劑，為了促使藥片最終進裂，他能涉及到淀粉，尤其是玉米淀粉或者交聯纖維素鈉，所用的量在5wt％到10wt％之間變化。
基質允許具有一種或多種相當好的藥學的賦形劑，特別是稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，著色劑和調味劑，例如糖類，尤其是乳糖、蔗糖，脂肪酸例如硬脂酸聚乙二醇，其他的磷酸鹽例如磷酸二鈣，二氧化硅，硅鋁酸鹽，纖維素衍生物特別是，HMPC、黃原膠，凝膠，聚乙烯基吡咯烷酮。
本發明的粒子與一種或多種活性成分和其他可能的組分的賦形劑混合，依據已知的固體/固體混合原理和通過直接壓縮干燥片劑，這就是說不利用水和其他溶劑例如乙醇。
依靠發明中混合賦形劑和一種或多種的活性成分的操作壓力為從6到30kN(在壓縮輥水平上測量)，優選從10到20kN。先于壓縮操作，優選用0.5到2.5kN之間的力預壓縮。
因為依據本發明的方法，能夠達到很大的壓縮速度，而不改變片劑的質量。他特別可能達到150000片劑/小時的超高速，沒有破裂。
這些依靠此發明得到的藥片具有能夠快速釋放活性成分的優點，而且具有好的機械性，特別容易碎。
這些得到的藥片依靠美國藥典USP 26的1216號測量得到的易碎度低于1％。
分解時間依靠美國藥典USP 26的2040號測量得到小于1分鐘。
為更清楚第說明發明的原理和實際實施的方法，給出本發明實施方式的以下的實施例1到4。
對比例5是一個比較的實施例，其中在成粒基質中預先壓實連續的直接沉淀，制備羥基磷灰石磷酸鈣。
給出詳細的例子之前，明確得到的產品的不同的特性的特定原理。
-緊密的或非緊密的表觀密度表觀密度通過圖6所示的儀器測量。
開始稱量空的試管(2)。
在一個試管中用漏斗(1)裝入待測量的粉末，使粉末的頂端與試管高度齊平，測量容積是250cm3(水平A)。
通過稱量滿的試管測定粉末的質量。
用拖架(3)中間的夾具(4)固定試管。
拿歸零計數器(8)，累積試管底部的沖擊次數。
通過馬達(6)經過齒輪(7)推動的中間錘子(5)，在試管的底部施加垂直撞擊。當獲得穩定的體積時停止操作(水平B)。
作為錘子撞擊的數目的函數記載看到的表觀體積變化。
得到一個壓縮的實驗曲線。
用表觀密度＝f(撞擊數目)轉換成表觀密度曲線＝f(撞擊數目)。
依靠下式來確定表觀密度 -粒度測定在沒有超聲波和沒有分散劑的懸浮水溶液中，使用BeckmanCoulter LS230TM的粒度測定分析儀，通過激光光線的衍射，利用Mie’s理論來測定的。
-BET比表面積依據標準NF ISO 9277，在一點運用BET的原理通過氮的吸附作用和Micromeritics FlowsorbTM表面分析儀測量所有例子的面積。在測量以前，所有的樣品都應該在200℃烘箱中通風干燥2個小時。
-流動量流動量用Van-Kel流量計(VK10210)進行的測試來測量。
測試原理是通過″B″″7/16″的藥片擠壓模流出200g的材料。來確定200g材料流出的時間。流動量用術語流量g/s來表示。
-藥片的硬度通過運用硬度計Schleuniger Hardness TesterTM，型號28/106來進行藥片硬度的測試。
原理包括放置片劑在壓縮夾之間，并不斷的增長壓力直到藥片被壓碎。
記錄力作為藥片的硬度。
指示硬度是10個藥片硬度的平均值。
實施例實施例1向一個雙壁水回流反應器中，在環境溫度下，加入透鈣磷石磷酸二鈣，加入的量使得到的水懸浮液的濃度為40wt％，其中透鈣磷石磷酸二鈣的90wt％的粒子尺寸在260微米內，和90wt％在10微米以上(產品是由Rhodia公司制造的DITAB)。
并用循環熱水加熱到60℃餅用機械攪拌均勻攪拌懸浮物。
通過pH調節劑將反應的pH調節到8.0。
當pH值低于該值時，通過加入含20％NH3的氫氧化銨水溶液升高pH值。
保持60℃的加熱溫度。
4小時后，懸浮物將被冷卻，并通過過濾分離水溶液中的固體。
用水洗固體，然后在110℃干燥。
得到的產物90wt％在200微米以內，90wt％高于1微米。
產品的其他特性總結在后面的表(1)。
實施例2改變保持溫度為90℃，進行在實施例1中描述的同樣的處理。
實施例3除了使用的是20％氫氧化納水溶液，進行實施例2中描述的同樣的處理。
實施例4除了使用的30％氫氧化鉀水溶液，進行實施例3中描述的同樣的處理。
對比例5根據標準方法制備羥基磷灰石磷酸鈣，包括在一個反應器中，裝載12％(重量/重量)氫氧化鈣懸浮液，在60℃裝載所述懸浮液，然后向石灰懸浮液中加入20％H3PO4的溶液，直到懸浮液的pH值達到6和7之間。
用空過濾器過濾懸浮液，并在一個110℃的烘箱中干燥8小時。
通過將如此得到的干燥產品裝入具有10厘米長，75厘米直徑的輥的Fitzpatrick ChilsonatorTM，制備粒子。
輥表面有波形曲線條紋，輥的分隔間隙是0.05厘米。
通過傳送帶將混合粉末供應到ChilsonatorTM壓縮設備，并且通過輥壓實。
相對于一個輥，以70kg/cm2的壓力(流體壓力測定)液壓驅動另一個輥。
輥的力(轉動力)約是2143千克每線性厘米。這些輥的轉速是16rpm。
產品成為一個薄片形狀，在裝配旋轉切刀的粉碎設備FtizmiIITM的幫助下(型號DAS06)分割。
粉碎設備排出產品是通過孔徑為0.125厘米的篩子。
壓實并粉碎的產品直接供料到振動過篩機。
所用篩子的直徑為120厘米。
第一個篩子的種類是36 TBC(541微米的篩孔)，在下面的第二個篩子是78 TBC(或者231微米的篩孔)。
通過該振動篩將原料分成三部分。
回收中間部分的粒子，也就是說能通過36 TBC的篩子但不能通過78 TBC的篩子的所有粒子。
從振動篩中分出的這些大的和小的粒子，，輸送到ChilsonatorTM，與ChilsonatorTM的進料混合并再循環。
粒子的特性圖1到3是用電子顯微鏡掃描的輔助照片描述，表示本發明實施例2(圖1)的羥基磷灰石磷酸鈣粒子的形態，原料即透鈣磷石磷酸鈣(圖2)，和實施例5中所述的通過現有技術制備的羥基磷灰石磷酸鈣(圖3)。
圖4描述的是確定不同例子的中間直徑(d50)的累積曲線。
圖5描述的是表示不同實施例的粒徑分布的曲線。
產品的其他的物理-化學特性來自于表(1)的描述。
表1
藥片的特性上面例子中的片劑是用羥基磷灰石磷酸鈣(比例為97％)，2％崩解劑Ac-Di-SoITM(硬脂酸交聯纖維素)，和5％的硬脂酸鎂潤滑劑，在裝備了一個夾緊桿的雙殼V字攪拌機(Patterson Kelley模件)中制備的。
混合混合物2分鐘，同時夾緊桿停止。
用一個裝備了標準IPT7/16英寸的切割設備的旋轉制片劑機器(ManestyTMB3B)，通過直接擠壓，制備制劑。
制片機裝備連接著自動記錄儀的張力計，依次記錄每份藥片的壓縮力。
利用4到16的模具的壓片機。
這些藥片是在750片/分鐘的速度用16模具生產的。
藥片的標準重量是675mg。
用上述的機器壓縮后得到藥片的硬度特性，材料是從透鈣磷石磷酸鈣根據本發明實施例例1到4得到粒子產品，以及根據例5得到羥基磷灰石磷酸鈣，數據都收集到表(II)中。
表(II)
如前所述，能夠看到根據本發明制備的產品(實施例1到4)，具有明顯優于通過一般方法(例5)制備的材料的壓縮特性，而且壓縮性能也優于原料的壓縮特性(II)。
本發明產品的流動特性是好的，就如表(I)中提供的。
此外，本發明所有的片劑(實施例1-4)有好的崩解性能，崩解速度小于1分鐘。
權利要求
1.一種表現出羥基磷灰石X射線衍射圖案的磷酸鈣粒子，其特征在于，至少90wt％的粒子大于10微米和90wt％的粒子小于300微米，優選小于260微米。
2.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，通過中間直徑(d50)表示的粒子尺寸是100到250微米，優選150到190微米。
3.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，粒子的表觀密度(非緊密型)是至少0.6，優選是0.6到1.0，最優選是0.68到0.72。
4.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，粒子的表觀密度(緊密型)是至少0.7，優選是0.7到1.1，最優選是0.76到0.82。
5.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，BET比面積有利地為10到100m2/g，優選50到80m2/g。
6.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，其具有好的流動特性。
7.如權利要求6的磷酸鹽，其特征在于，任何時刻測得的流動指數都大于10。
8.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，其具有好的直接壓縮的壓縮特性。
9.如權利要求8的磷酸鹽，其特征在于，其具有以下的壓縮特性-從15到40Kpa壓縮30KN，-從10到25Kpa壓縮20KN，-從3到10Kpa壓縮10KN，
10.如權利要求1的磷酸鹽，其特征在于，在水中的崩解速度小于60秒，優選小于25秒，更優選在5秒到20秒。
11.如權利要求1的磷酸鹽，其特征進一步在于，其符合以下通式Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在所述通式中，X的范圍在0-1之間，優選0.1到0.5。
12.一種制備如權利要求1～11所述的表現出羥基磷灰石X射線衍射圖案的磷酸鈣粒子的方法，其特征在于，該方法包括用堿溶液處理透鈣磷石磷酸二鈣的懸浮液，同時pH保持在至少7.0足夠的時間，以使透鈣磷石磷酸鈣轉化成羥基磷灰石磷酸鈣，其中透鈣磷石磷酸二鈣的懸浮液中90wt％的粒子的尺寸小于300微米，優選小于260微米，和90％的粒子的尺寸大于10微米。
13.如權利要求12的方法，其特征在于，透鈣磷石磷酸二鈣粒子的以中間直徑(d50)表示的尺寸為在100到250微米，優選為150到190微米。
14.如權利要求12的方法，其特征在于，堿選自NaOH、KOH、NH4OH。
15.如權利要求12的方法，其特征在于，透鈣磷石磷酸二鈣和水溶液的水解反應的pH穩定保持在7.0到10.0，優選8.0到8.5。
16.如權利要求12的方法，其特征在于，反應溫度高于環境溫度，優選高于50℃，更優選為60℃到100℃。
17.如權利要求16的方法，其特征在于，反應溫度為約90℃。
18.如權利要求12的方法，其特征在于，放入堿的量為透鈣磷石磷酸鈣的化學計量的80到110％。
19.如權利要求12的方法，其特征在于，加熱懸浮的水溶液到選定的反應溫度，然后加入堿調節pH。
20.如權利要求12的方法，其特征在于，首先加入堿調節pH，然后加熱到選定的反應溫度。
21.如權利要求19和20任一項的方法，其特征在于，逐步加入堿溶液，即與反應的進度相適應，同時保持pH值在優選的區域。
22.如權利要求12的方法，其特征在于，從水溶液中分離羥基磷灰石磷酸鈣，優選通過過濾或離心分離。
23.如權利要求12的方法，其特征在于，在80℃到120℃的溫度下干燥羥基磷灰石磷酸鈣，優選110℃。
24.如權利要求12到23的方法得到的磷酸鈣粒子，其顯示出羥基磷灰石的X射線衍射圖案。
25.如權利要求1～11和24的羥基磷灰石磷酸鈣粒子在藥片中作為磷酸鹽和鈣和/或賦形劑源中的用途。
26.如權利要求25的用途，其特征在于，藥片是直接壓縮得到的。
27.一種藥片，其特征在于包括如權利要求1到11和22的羥基磷灰石磷酸鈣粒子。
28.如權利要求27的藥片，其特征在于，其包括為基質重量的10％到100％的羥基磷灰石的磷酸鈣，優選至少80％，更優選基質重量的90％。
29.如權利要求27的藥片，其特征在于，其還包括為組合物總重量的0.001到95％的活性成分。
30.如權利要求27的藥片，其特征在于，其包括潤滑劑，尤其是含量約為0.5％的硬脂酸鎂。
31.如權利要求27的藥片，其特征在于，其包括崩解劑，尤其是5wt％到10wt％的淀粉和交聯纖維素鈉。
32.如權利要求27到31的藥片，其特征在于，其易碎性小于1％。
33.如權利要求27到32的藥片，其特征在于，其崩解時間小于1分鐘。
全文摘要
本發明涉及表現出羥基磷灰石的特性X射線的衍射圖的磷酸鈣粒子、其在直接壓縮的應用中具有好的壓縮和流動的特性。本發明還涉及制備所述粒子的方法，其特征在于由用堿溶液處理具有一定粒徑分布的透鈣磷石磷酸鈣懸浮液，保持pH不小于7.0足夠的時間，以便透鈣磷石磷酸鈣轉化為羥基磷灰石磷酸鈣。
文檔編號A61K9/20GK1852862SQ200480026581
公開日2006年10月25日 申請日期2004年7月8日 優先權日2003年7月16日
發明者洛蘭·萊特, 約翰·戈德伯 申請人:伊諾弗斯公司