包含水溶性藥物的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含水溶性藥物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備包含高水溶性藥物例如包衣于藥丸上的鹽酸文拉法辛的藥物組合物的方法，以及由此制備的藥物組合物。本發明還涉及水溶性藥物的控釋制劑。
背景技術：
包含水溶性藥物的藥物組合物在制藥領域是眾所周知的。例如，文拉法辛，化學名為1-[2-二甲胺基]-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇，當前正作為一種治療抑郁的藥物以片劑形式銷售。另外，Sherman等人的美國專利6,274,171和6,403,120描述了一種膠囊形式的鹽酸文拉法辛的延長釋放制劑。如其所述，將鹽酸文拉法辛與助劑例如微晶纖維素及羥丙甲基纖維素混合，并將所得塑性體擠出，滾圓并干燥，從而提供未包衣的含藥物小球。用控釋聚合物例如羥丙甲基纖維素包被小球，以提供控釋制劑。
前述專利中所述的方法需要多個步驟。例如，需要進行濕法造粒獲得用于擠出的濕團，接著讓濕團通過擠出機制成適當直徑的圓柱體，再用滾圓裝置將圓柱體滾圓制成小球。然后干燥所得到的小球，篩分并用控釋聚合物包衣以獲得控釋制劑。
上述的方法具有幾個缺點第一，它需要幾個步驟，因此是勞動密集型的；而且所述步驟至少包括濕法造粒、擠出、滾圓、干燥、篩分和包衣。
第二，該方法常常不能制備出具有均勻直徑的小球，因此導致產率較低。
第三，該方法在滾圓時需要助劑，例如微晶纖維素和羥丙甲基纖維素，因此，不難制備出其上具有高濃度藥物的珠粒和/或包含上述珠粒的膠囊。
第四，由于該方法需要濕法造粒步驟，因此可能需要非水溶劑例如乙醇，而非水溶劑可能是危險和昂貴的。
然而，本發明人發現了一種更加簡單和高效的方法，用來制備包含鹽酸文拉法辛及其他水溶性藥物的藥物組合物，而且本方法并不需要上文所述的所有步驟。
本發明人已經發現本發明方法能夠利用含有或不含其他組分的水溶性藥物的過飽和溶液并用該溶液包被惰性珠粒，從而省略現有技術中的濕法造粒步驟、擠出步驟及滾圓步驟。如果需要控釋制劑，則將控釋聚合物包含在第二包衣中，所述第二包衣包被在包含水溶性藥物和其他組分的第一包衣上，其中所述第一包衣包被在惰性珠粒上。
把藥物包被到珠粒或藥丸上制備藥物制劑的另一常用方法是將藥物分散在其中已溶有粘合劑的溶劑中并用該溶液包被惰性珠粒。此類包被通常采用流化床包衣法進行。為了實現珠粒的藥物包衣，在除去溶劑時使藥物從溶液中沉淀或結晶出來。如果藥物沒有從溶液中沉淀出來，就會形成非常粘的包衣，使得幾乎不可能載藥。具有粘合性和/或粘著性的粘合劑的存在，只會使情況更糟。此外，如果藥物是高水溶性的，藥物就不易從溶液中沉淀出來。因此，迄今為止還沒有人將這種方法的用途擴展至將水溶性藥物包被到珠粒或藥丸上。
但是，本發明人已經克服了這個問題并通過改進上述方法而發現了包被藥丸的方法。

發明內容
本發明涉及加入到藥物組合物中的用水溶性藥物包衣的珠粒的制備方法，包括(a)制備包含需要量藥物的過飽和藥物溶液，其中溶液在第一溫度下完全飽和，但在第二溫度下為過飽和，所述第二溫度低于所述第一溫度；和(b)用藥物溶液包被惰性珠粒，所述藥物溶液的溫度保持在第一溫度或以下但是在第二溫度或以上，所述珠粒保持在第二溫度，其中第二溫度低于第一溫度并且其中第二溫度是包含藥物的溶液過飽和的溫度。本發明還涉及制備包含水溶性藥物的藥物組合物的方法，所述方法包括制備含有所述藥物和水性溶劑的溶液，該溶液在包衣溫度下變得過飽和，并將所述過飽和溶液包被到惰性珠粒上，按藥學有效量配制成固體單位劑型。本發明的另一實施方案涉及用上述方法制備的藥物組合物。本發明再一個實施方案涉及包含水溶性藥物和水性溶劑并且在室溫下過飽和的溶液，所述水溶性藥物完全溶解于所述水性溶劑中。本發明的又一實施方案涉及制備所述水溶性藥物的控釋制劑的方法，所述方法包括制備含有所述水溶性藥物和水性溶劑的過飽和溶液，和將所述過飽和溶液包被到惰性珠粒上形成第一包衣，再用包含控釋聚合物的第二包衣包被到所述珠粒的第一包衣上，然后將藥學有效量的所得產物配制成固體單位劑型。在另一實施方案中，本發明涉及制備水溶性藥物控釋制劑的方法，包括制備上述的任一制劑，然后將藥學有效量的所述制劑配制成固體單位劑型。另一個實施方案涉及用上述方法制備的控釋制劑產品。
本發明的另一個實施方案涉及制備包含水溶性藥物的藥物組合物的方法，包括在水性溶劑中制備包含所述藥物的過飽和溶液，混入水溶性添加劑以降低藥物在水性溶劑中的溶解度，然后將得到的混合物包被到惰性珠粒上，按藥學有效量配制成固體單位劑型。另一個實施方案涉及用上述方法制備的產品。本發明的另一個實施方案涉及包含水溶性藥物、水性溶劑和水溶性添加劑的過飽和溶液，其中水溶性添加劑降低藥物在所述溶劑中的溶解度，所述水溶性藥物和所述添加劑完全溶解于所述水性溶劑中。本發明的另一個實施方案涉及制備水溶性藥物的控釋制劑的方法，所述方法包括在水性溶劑中制備包含所述水溶性藥物的過飽和溶液并混入降低藥物在水性溶劑中溶解度的水溶性添加劑，并將所述混合物包被到藥丸或珠粒上以在其上形成第一包衣，然后將含有控釋聚合物的第二包衣包被到所述珠粒的第一包衣上，并將藥學有效量的所得產物配制成固體單位劑型。本發明的另一個實施方案涉及上述方法制備的各種控釋藥物組合物。本發明的另一個實施方案涉及制備水溶性藥物的控釋制劑的方法，所述方法包括制備和混合過飽和溶液，該過飽和溶液包含水性溶劑中的所述水溶性藥物、降低藥物溶解度的水溶性添加劑、水性溶劑及控釋聚合物，將所述混合物包被到惰性珠粒上，然后把藥學有效量的所得產物配制成固體單位制劑。最后，本發明的另一個實施方案涉及由上述方法制備的產品。
具體實施例方式
如上文所述，本發明的制劑包含單位劑型的藥物組合物。本文所用的術語“單位劑型”是指適合作為哺乳動物包括人的單位劑量的物理學上的離散單位，每個單位包含計算得到的預定量的活性物質，以如本文所述與制劑中的載體和其他組分聯合時產生所需的作用。
“固體”單位劑型是指配制成施用固體的單位劑型，例如片劑、膠囊、包封的珠粒等。
本文所用的術語“哺乳動物”是指具有椎骨的哺乳類動物，其特征是具有毛發和乳腺。其中的例子包括狗、貓、馬、豬、山羊、牛、猴、人等等。本發明的制劑所要施用的優選哺乳動物種類是人。
本文所用的術語“控釋”是指活性組分即藥物以一定的速率釋放，所述釋放速率為在長時間如4-24小時或更長時間內使得藥物的血中濃度維持在治療范圍內但低于毒性水平。
本文所用的術語“珠粒”與球狀體、丸、微球、顆粒、微粒、小球、非圓小球(non-pareils)、籽和醫藥工業中使用的含義相同的任何類似的同義術語是同義的。
根據上面所述的方法，可以把各種包含水溶性藥物的藥物組合物制備成單位劑型。
本發明中使用的藥物或藥劑是室溫下可溶于水的藥物或藥劑。本文所用的術語“水溶性藥物或藥劑”是指室溫(25℃)溶解度大于或等于約0.200克/1克水的藥物或藥劑。優選的藥物和藥劑在25℃下的溶解度大于或等于0.300克/克水，更優選25℃下溶解度大于或等于0.400克/克水，最優選25℃下溶解度大于或等于0.500克/克水。水溶性藥物的例子包括文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛爾、地爾硫鹽、偽麻黃堿鹽、芐苯醇胺(Phenyltolaxamine)、馬來酸溴苯吡胺、苯海拉明等等。最優選的藥物是文拉法辛·HCl。
在制備本發明的藥物組合物時，將藥物溶解于水性溶劑中。水性溶劑可以是水或其他以基于水的液體，例如，緩沖液，或其他常用于水溶性藥物組合物的水性溶劑，其中水溶性藥物可溶于水或水溶性有機溶劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等。最優選的水性溶劑是水。
用于溶解藥物或藥劑的水是在藥學領域常用的水。可以是自來水或泉水，但是優選是去離子水或蒸餾水。更優選水是無菌的。盡管根據上述方法使用的是水溶性藥物的過飽和溶液，但是其中包含藥物的量是相當大的。過飽和溶液可包含約70重量％的藥物或更多。過飽和溶液可以包含至少約30重量％的藥物，或者過飽和溶液可以包含至少約40重量％的藥物，或者過飽和溶液可以包含至少約50重量％的藥物，或者過飽和溶液可以包含至少約60重量％的藥物。
根據本發明，水溶性藥物在第一溫度下溶解于水性溶劑中。雖然所述水性溶劑可以是水基溶劑，例如緩沖液等，但是優選所述水性溶劑為水。藥物在第一溫度下溶解在水性溶劑中。如本文所述，第一溫度是飽和溫度。第一溫度取決于所需要使用的藥物量和藥物在水中的溶解度。由于在給定溫度下水性溶劑僅能溶解一定量的藥物，因此如果需要更多的量，則將含有藥物的水性溶劑加熱到較高的溫度。優選地，第一溫度的范圍為稍低于室溫至稍微低于水的沸騰溫度，例如，約15℃至約90℃，但更優選范圍是約25℃至約80℃，更優選約30℃至約60℃，最優選約35℃至約50℃。根據本發明，溶解于水性溶劑中的藥物在第二溫度下變成過飽和，其中第二溫度低于第一溫度。本文中，第二溫度是過飽和溶液的溫度。本發明實施方案中的第二溫度的范圍是低于第一溫度約2℃至約15℃。在一個實施方案中，它低于第一溫度約2℃至約5℃。在另一個實施方案中，它低于第一溫度約11℃至約15℃。在第三個實施方案中，第二溫度低于第一溫度超過約15℃。例如，在一個實施方案中第二溫度低于約30℃但高于約0℃，更優選其范圍是約20℃至約25℃。在另一個實施方案中，它低于約20℃。珠粒的包被發生在第三溫度、包衣溫度或產品溫度下，其低于第一溫度，但等于或高于第二溫度。
下面舉例說明該方法。根據本發明，藥物溶液是在水性溶劑中制備的，在大多數情況下水性溶劑是水，其中藥物溶液的濃度大于室溫(25℃)附近的飽和濃度。該溶液通過將藥物懸浮于溶劑中并加熱直到其完全溶解或通過把藥物加入到預先加熱的溶劑中來制備。將溶劑加熱到略高于飽和溫度的溫度。本文中，術語飽和溫度是在水性溶劑中溶解需要量的藥物所需的最低溫度。加入到其中的任何添加劑都是在所有藥物已經加入后而溶解的。在包衣過程中可以冷卻所制備的溶液。優選將飽和溶液緩慢冷卻。如果冷卻足夠慢，在加熱溶液中溶解的藥物和任何其他附加組分都會仍然溶解在溶液中。這樣就把溶液的溫度降低到飽和溫度以下，從而形成過飽和溶液。將該溶液噴霧到惰性珠粒上，所述惰性珠粒保持在低于飽和溫度的溫度下(珠粒的溫度叫做“產品溫度”)，其低于飽和溫度但是等于或者高于過飽和溫度。優選產品溫度約為室溫(約20℃至約25℃)。優選用包衣機，例如流化床包衣機將溶液噴霧到珠粒上，所述包衣機具有空氣噴嘴，把氣流直接噴射到珠粒上。優選利用空氣噴嘴的進氣把珠粒冷卻到室溫附近(約20℃至約25℃)。
不希望受到限制，認為，當把溶液噴霧到珠粒上時，水分蒸發、霧化空氣和流入的空氣都會導致溶液冷卻。當噴霧小滴接觸到保持在低于飽和溫度的溫度下的珠粒時，溶液的小滴進一步冷卻。因此結果是獲得更高程度的過飽和，使得藥物結晶/沉淀到珠粒表面上，由此使得珠粒隨著藥物而冷卻。用上述方法制備的包衣不粘著并且得到不含粘合劑的載藥珠粒。本發明人還發現，如果包衣在適當溫度下進行，可以加入粘合劑而不會使包衣加工困難或不可能。
在上述方法中，所用溫度至關重要。如果包衣溫度是飽和溫度，產品將變得潮濕和發粘，這使得包衣過程非常困難和不可能，因為如果珠粒彼此粘著，那么維持流態化將是非常困難的。
本文所用的術語“進氣溫度”是流入包衣機的進氣溫度。
“產品溫度”是在包衣操作時產品或珠粒的溫度。本文中，它也被稱作“包衣溫度”和“第三溫度”。由于蒸發溶劑而導致的冷卻作用，使得在包衣過程中上述產品溫度通常略低于進氣溫度。
本文中所用的“飽和溶液”是指所含藥物濃度為該藥物在溶劑中的最大溶解度的溶液。
“過飽和溶液”是所含藥物的濃度高于飽和濃度的溶液。本文中術語“過飽和溶液”是指在過飽和溫度下藥物的濃度高于飽和濃度的溶液。
本文中所用的“飽和溫度”是在給定藥物濃度下溶液變成飽和溶液的溫度。對于過飽和溶液，提高溫度將會增加藥物的溶解度并且在一定溫度時，溶液將不再過飽和，其濃度將等于該溫度下的飽和濃度。該溫度稱為飽和溫度。不是飽和溶液但溫度在發生飽和的溫度以上的溶液可以冷卻到使其變成飽和溶液的溫度。
“高水溶性藥物”是室溫下溶解度大于100mg/克水的藥物。
雖然保持進氣溫度處于或高于室溫是最方便的(說其方便是因為調節進氣溫度是比較容易的)，但重要的是飽和溫度要明顯高于進氣溫度。最優選通過借助于加熱來溶解藥物的方法制備濃度高于室溫下飽和濃度的藥物溶液。包衣過程在進氣溫度下進行，優選該溫度接近室溫。如果藥物不耐熱(熱敏感)，可以將其在室溫下溶解于溶劑中形成飽和溶液，并用寒冷的進氣使包衣過程在低于室溫的溫度下進行。
上述方法制備的珠粒可以進一步用包含足夠量控釋包衣的第二包衣包被以獲得藥物的控制釋放，所述控釋包衣使用水溶性材料例如聚合物或蠟。在另一個實施方案中，載藥珠粒的在藥物層和控釋包衣之間包被有保護性包衣，以防止藥物不相容或遷移進入或接觸控釋包衣。在另一個實施方案中，保護性包衣覆蓋在控釋包衣上。而在又一個實施方案中，保護性包衣包被在珠粒的藥物層和控釋包衣之間并且保護性包衣覆蓋在控釋包衣上。這些保護性包衣由藥物組合物中的常見組分構成。
如上文所述，制備包含藥物的過飽和溶液。過飽和溶液中含有的水溶性藥物的量大于藥物在室溫時的飽和濃度。除非有相反的規定，術語“飽和濃度”是在室溫下1克水中能夠溶解的藥物為最大量時溶液的重量百分比。例如，文拉法辛·HCl是高水溶性藥物，在室溫下1克水中可以溶解大約0.567克。簡言之，約33％的文拉法辛·HCl水溶液被認為是飽和溶液。因此，用于本發明的文拉法辛·HCl過飽和溶液包含至少約33％(w/w)的溶液藥物。
每種藥物在水中都有各自的飽和濃度。如果飽和濃度是未知的，可以用常規方法來確定。例如，在所需溫度例如室溫下，把已知量的水溶性藥物加入到包含1克水的已知重量的容器中。隨著越來越多已知量的水溶性藥物加入到水中，將會存在一個藥物不再溶解的點。在該點處，水性溶劑不能再溶解更多藥物，過量的藥物將沉到容器底部并保持為固體。過量固體可以用本領域已知的技術從水中分離出來，例如傾析、過濾等；分離出來的溶液包含在所需溫度例如室溫下藥物的飽和溶液。溶液中藥物的量或濃度利用本領域已知的分析技術確定。例如，如果將已知量的藥物加入到水中，并減去過量藥物的量(干重)，該差值就是在給定溫度可溶于溶液中的藥物量。因此，飽和濃度是水溶性藥物除以藥物和水的總重量的重量百分比。
如上文所述，用于制備本發明藥物組合物的藥物量大于室溫下藥物的飽和濃度。通過通常已知用來制備過飽和溶液的常規技術制備藥物的過飽和溶液。例如，把需要量的藥物加入到水性溶劑中，把混合物加熱到高于飽和溫度的溫度下，使藥物完全溶解。作為替代方案，把溶劑加熱到高于所期望藥物濃度所需的飽和溫度的溫度下，再加入藥物形成溶液。然后以足夠慢的速率冷卻該加熱的溶液以使得在冷卻到第一溫度以下例如室溫的過程中，加入的超過飽和濃度的藥物仍然保持在溶液中；這樣，當溫度低于第一溫度時，溶液就變得過飽和。當藥物完全溶解后再加入添加劑。這樣，由于這些組分的溶解導致藥物溶液冷卻，因此溶液過飽和。存在于水中的、濃度大于藥物在室溫下的飽和濃度的過量水溶性藥物開始溶解時的溫度，在本文中定義為“飽和溫度”。本領域普通技術人員可以理解，加入到溶液中的藥物量越多，飽和溫度就越高；換句話說，飽和溫度是水溶性藥物存在量的函數。可以把過飽和溶液冷卻到低于飽和溫度的溫度下，在該溫度，(“第二溫度”或“過飽和溫度”)保持為過飽和溶液。優選過飽和溶液保持在室溫或低于室溫下。
通過用在等于或高于第一溫度(飽和溫度)下制備的包含藥物和水性溶劑的過飽和溶液包被包含惰性珠粒的核，并且使所述核保持在低于第一溫度的第二溫度(產品溫度)下，來制備本發明的藥物組合物。本文所用的術語“核”是指本領域已知的適合用于藥物包衣技術的任何內核，例如由糖或糖醇(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等)、纖維素例如微晶纖維素等、淀粉或任何不與藥學活性物質發生化學反應的自由流動的非脆性顆粒材料制成的顆粒或珠粒。優選所述核是平均直徑為約0.1mm-約1.5mm的糖或淀粉球。
所述核的惰性材料用作惰性載體。它與藥物包衣在物理學上是分離的。它并不是最終與藥物混合而允許滾圓的助劑。
可以向包含所述水溶性藥物和所述水性溶劑的過飽和溶液中加入下文所述的另外的水溶性組分。過飽和溶液包含的水溶性藥物量大于藥物在25℃時的飽和濃度。飽和溫度取決于產品中所需存在的藥物量。其中存在的水溶性藥物量可以比水溶性藥物在25℃下水中飽和濃度的量僅高1％，或者比該藥物在25℃下水中飽和濃度的量高達150％，或者是上述兩者之間的任何量。但是，優選所存在的藥物量比飽和濃度高至少10％，更優選至少20％，更優選比飽和濃度高至少約50％，甚至更優選比飽和濃度高至少約100％。另一方面，優選水溶性藥物的濃度比飽和濃度高至多200％，更優選至多兩倍于水溶性藥物在25℃的水中飽和濃度。
通過充分混合水性溶劑中超過飽和濃度的需要量的藥物和第一包衣中的其他組分來制備過飽和溶液。雖然所述水溶液可以加熱到水性溶劑的沸點例如100℃，但如果水性溶劑是水，優選把混合物加熱到最高約80℃，更優選最高約60℃，甚至更優選最高約50℃。可以加熱到約40℃或更低(但高于室溫)，或者可以加熱到35℃或更高。將溶液緩慢冷卻到低于所加熱溫度的溫度。優選將過飽和溶液保持在大約室溫。所述溶液可以保持在高于室溫的溫度，或者可以保持在飽和溫度或接近飽和溫度下。
過飽和溶液本身可以用于包被所述核。作為替代方案，所形成的過飽和溶液可以與藥物組合物中常用的任何其它所需組分混合，并用所得產物包被所述核。無論使用哪種，包被核的技術都是一樣的。因此，本文所述的方法將是指用過飽和溶液包被核，但是應該理解，該方法也適用于包含藥物的過飽和溶液和常存在于包衣中的任何其他藥學組分的混合物。此外，應該理解，其他組分的混合物在包被核之前加入到水溶性藥物的過飽和溶液中。
利用本領域的常規技術進行包衣。例如，可以在流化床或盤式包衣機(pancoating)中用過飽和溶液包被核。其它例子包括，把過飽和溶液噴霧到核上。優選采用流化床包衣系統進行包衣。此外，珠粒保持在低于過飽和溶液或所得產物溫度的溫度下，例如，珠粒保持在低于室溫的溫度，例如產品溫度。
可以應用各種常規的流化床包衣設備，例如，流化床包衣設備或流化床顆粒包衣設備。在本文所述的方法中，應該理解，在核包衣的過程中除去溶劑，例如水。
不希望受到限制，認為，珠粒由于霧化成為小滴和進氣氣流引起的能量傳遞而被干燥。此外，認為珠粒的冷卻是溶劑蒸發的結果。同時干燥和冷卻導致藥物沉淀并在珠粒上形成包衣。
在一個實例中，用Wurster型流化床系統把過飽和溶液包被到核上。Wurster型流化床系統中，從下面注入的空氣射流將所述核流化并且在噴涂包衣的同時進行干燥。在這個系統中，流化床包衣管包括底部進氣噴嘴和頂部或上部出氣噴嘴。通常該管具有擴散形中間體膨脹段，空氣分配板橫跨該管。該分配板限定上面的反應器部分或下面的進料部分或空氣或進氣空間。該分配板中有孔，從而在板上進行較均勻的空氣分配。
在一個實施方案中，分隔物狀的、圓柱形包衣柱從分配板上方向上延伸進入反應器部分。包衣柱和管壁之間的空間定義下流床。包衣柱位于分配板上方，在它們之間定義間隙。該間隙的大小允許物質從下流床流入，通過間隙而進入包衣柱。從進料部分延伸出來的噴霧嘴從分配板下方進入到包衣柱。配置噴霧嘴使得包衣材料噴入到包衣柱中。
運行時，管中充滿一定量的將被包衣的惰性核，例如珠粒。惰性核停留在下流床中、分配板上及包衣柱周圍。
通過進氣噴嘴把空氣供給到管中，進入通風進氣口。選擇空氣流速以流化下流床。在一個通常的裝置中，選擇氣流以便在包衣柱周圍區域建立初始流化床。在初始流化床中，跨床壓力差等于作用在珠粒上的重力。這樣，床被最低限度地流化并且不在其中形成空隙或通道。
包含上文所述的藥物和其它所需組分的過飽和溶液通過噴霧嘴送入到包衣柱中。通過包衣柱向上流動的物質和空氣在柱底部形成一個低壓區，其將珠粒通過在分配板和包衣柱之間的間隙從下流床中吸出來。當進入包衣柱時，珠粒會由于噴霧和空氣流而加速向上。
在上面所述的包衣柱和空間里，通過均勻混合珠粒和過飽和溶液的方法來噴射(或潤濕)珠粒。當包衣后的珠粒在包衣柱中上升并失去能量時，它們將被強制排出，離開包衣柱上面的上升空氣流。當珠粒失去足夠能量而無法克服重力時，它們就掉回到下流床上。持續該過程直到裝入的整批珠粒都被包衣。在完成該過程后，從管中排出珠粒以用于下一過程。在一些流化床包衣系統中，在珠粒掉回到下流柱前，干燥大量珠粒的過程發生在反應管的上部區域內。
進行包衣，使得基本均勻和快速地接觸和包被核。優選包衣組合物在核周圍具有基本均一的厚度。
還可以用于把過飽和溶液包衣到珠粒上的流化床包衣設備的另一實例描述在美國專利US6,126,967中，在此一并引入其內容作為參考。
具體的過程控制、流速和壓力通常取決于顆粒大小和珠粒密度、所需包衣的厚度、輸入的空氣條件和干燥要求等。給定系統的具體過程控制參數將由本領域技術人員確定。
本發明人已經克服了一個主要問題；如本領域所公知，極高溶解度的藥物會有不同尋常的問題，因為只有在溶劑大部分被蒸發后藥物才沉淀出來。結果，珠粒變得特別粘和粘著，由此導致包衣過程即便不是不可能，也會非常困難。粘合劑的加入會加重這種問題。然而，用上文所述的方法不提供具有粘著和/或粘性包衣的珠粒。
不希望受到限制，認為，在流化床包衣設備中的氣流會使水性溶液的每個小滴中的水從過飽和溶液中蒸發出來，這樣就在過飽和溶液中濃縮了藥物。此外，還促進冷卻。因此，噴霧小滴形成過飽和溶液。使珠粒保持在過飽和溶液溫度以下。例如可以使過飽和溶液保持在室溫下，而珠粒則處于室溫以下；由于包含水溶性藥物的噴霧撞擊核，因此藥物將在接觸珠粒時結晶和/或沉淀。
如上文所述，除水和藥物外，過飽和溶液可包含通常用于水溶性藥物組合物的其他任選組分。這些其他組分是藥學領域中所用包衣中常見的添加劑。這些任選組分包括賦形劑，例如增塑劑和填料、著色劑、防腐劑(尼泊金甲酯)、表面活性劑、人造甜味劑、調味劑、抗氧化劑等，優選上述組分都是水溶性的。
所用表面活性劑是非離子型或離子型的。優選表面活性劑是非離子型的。此外，所用表面活性劑可以是親水性表面活性劑。甚至更優選表面活性劑是親水的和非離子型的。
表面活性劑以有效濃度存在。如果含有表面活性劑，優選其在藥物組合物中含量為約0.01重量％至約5重量％，更優選為約0.1重量％至約3重量％。
適宜的親水性表面活性劑的HLB值通常至少為10。眾所周知，表面活性劑必須包括極化或帶電的親水部分和非極化的親油部分，也就是說表面活性劑必須是兩性的。通常用于表征非離子型兩性化合物的相對親水性和疏水性的實驗參數是親水親油平衡(“HLB值”)。具有較低HLB值的表面活性劑親油性更高，在水性溶劑中溶解度更高。通常認為親水性表面活性劑是HLB值高于約10的化合物，而在離子型、陽離子或兩性離子化合物中，HLB標準并不是普遍適用的。
本發明中所用的親水性表面活性劑可以是離子型或非離子型。適宜的離子型表面活性劑包括但不限于，烷基銨鹽；夫西地酸鹽；氨基酸、低聚肽及多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、低聚肽及多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；酰基乳酸酯(acyl lactylates)；甘油單酯和甘油二酯的單乙酰和二乙酰酒石酸酯；琥珀酰甘油單酯和甘油二酯；甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯；及它們的混合物。
在上述的組中，優選的離子型表面活性劑的實例包括選自卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物的離子化表面活性劑；肉毒堿脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；酰基乳酸酯；甘油單酯和甘油二酯的單乙酰和二乙酰酒石酸酯；琥珀酰甘油單酯和甘油二酯；甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯；及它們的混合物。
更優選的離子型表面活性劑是下列物質的離子化形式卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰絲氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯，硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰甘油單酯、甘油單酯/甘油二酯的單/二乙酰酒石酸酯、甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯、膽酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、硬脂酸酯、十二烷基硫酸酯、teracecyl硫酸酯、多庫酸酯、十二酰肉毒堿、棕櫚酰肉毒堿、肉豆蔻酰肉毒堿及它們的鹽和混合物。優選的離子型表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
優選的親水性非離子型表面活性劑包括烷基葡萄糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基葡糖硫苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯例如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇脂肪酸甘油酯；脂肪酸聚甘油酯；聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；含有至少一個選自甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及甾醇的基團的親水性多元醇酯基轉移產物；聚氧乙烯甾醇，及其衍生物和類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及它們的混合物。
更優選親水性非離子型表面活性劑選自聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯和含有至少一個選自甘油三酯、植物油及氫化植物油的基團的親水性多元醇酯基轉移產物。多元醇優選為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖類。
親水性非離子型表面活性劑的例子包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、多聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨聚糖油酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、多聚甘油-10油酸酯、Tween40、Tween60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
在上述優選的非離子型表面活性劑中，更優選PEG-20月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-40棕櫚仁油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-25甘油三油酸酯、多聚甘油-10月桂酸酯、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、PEG-30膽固醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9十二烷基醚、POE-23十二烷基醚、POE-10油基醚、PEG-24膽固醇、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯及泊洛沙姆。最優選PEG-35蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-6甘油癸酸/辛酸酯、PEG-8甘油癸酸/辛酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、生育酚PEG-1000琥珀酸酯、PEG-24膽固醇及親水性泊洛沙姆。
表面活性劑存在時具有有效濃度。如果包含表面活性劑，則優選其在藥物組合物中含量為約0.01重量％至約5重量％，更優選約0.1重量％至約3重量％。
加入著色劑以提供精致性和產品區別。用于制劑著色的適宜組分包括二氧化鈦和顏料，例如氧化鐵顏料、FD&C Yellow No.6、FD&C Red No.2、FD&C Blue No.2、食品色淀等。
增塑劑可選自在藥學包衣組合物中常用的增塑劑。其實例包括酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、甘油、植物和礦物油、麥芽糖糊精及其混合物等。應該理解，在包衣中所用的增塑劑的量占包衣干重的約0.01重量％至25重量％，更優選約5重量％至15重量％。
包衣層可任選地包含潤滑劑，尤其是要壓縮成片劑時。適宜的潤滑劑的實例包括滑石、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、甘油、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或者上述任意兩種或多種的混合物等。如果存在，潤滑劑的量占包衣干重的約0.01重量％至約10重量％。
與大多數其他由流化床處理器制備的藥物一樣，在藥物中需要一起加入粘合劑，以使藥物粘附到珠粒上并成膜。然而，本發明人已經發現，由于藥物在水中的高溶解性，而未觀察到高水平的粘性。因此粘合劑并不是必需的，而且不必加入到本發明的藥物組合物中。然而，雖然不是必需，但是也可以存在粘合劑。類似于水溶性聚合物，粘合劑強化包衣。
鹽酸文拉法辛是能夠用本方法包被在珠粒上的水溶性藥物的一個例子。它是高水溶性的；室溫下1克水中可溶解大約0.567克。因此，文拉法辛·HCl在水中的飽和溶液的濃度是約33％(w/w)。上述方法使得能夠制備惰性核上的包衣，獲得大于33％(w/w)的文拉法辛·HCl濃度。實際上，用上述方法人們可以制備惰性珠粒上的包衣，其包含的鹽酸文拉法辛的濃度大于約40％(w/w)，甚至濃度大于約50％(w/w)，甚至更顯著地大于約60重量％。
此外，上述趨勢并不特定針對鹽酸文拉法辛。如本文所限定，包含其它水溶性藥物的包衣中可包含的藥物濃度大于約33％(w/w)，或者大于約40％(w/w)，或者大于約50％(w/w)，甚至大于約60％(w/w)。
除上述討論的任選組分外，還可加入水溶性添加劑，并混合到過飽和溶液中。這使得藥物沉淀得更加容易。因此在包衣過程中在低于飽和溫度的溫度下，當包含水溶性添加劑的藥物過飽和溶液與惰性核接觸時，包衣中的藥物濃度更高，包衣的效果更好。
優選藥物組合物包含水溶性添加劑。水溶性添加劑可以減少藥物在水中的溶解度。優選水溶性添加劑是水溶性聚合物。例子包括聚乙二醇(“PEG”)，以及水溶性溶劑特別是水溶性揮發溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等。優選水溶性添加劑是PEG或者PEG和另外一種水溶性聚合物的組合。聚乙二醇可以是液體或固體。在一個優選的實施方案中，PEG的聚合度大于約800。在另一個實施方案中，PEG的聚合度大于約1400，在一個更優選的實施方案中，PEG的聚合度大于約3000，甚至高達約4000。
把有效量水溶性添加劑加入到過飽和溶液中以降低水溶性藥物在水中的溶解度。在一個優選的實施方案中，水溶性添加劑基于干重的濃度是約2％至約50％，更優選約2％至約40％(w/w)，更優選約5重量％至約30重量％，甚至更優選約10重量％至約25重量％，最優選約20重量％。
也可以制備成控釋制劑。所述“控釋”是指藥物延緩到通過胃以后才開始釋放，或者藥物作為持續釋放的制劑而長時間釋放，或者二者同時。
控釋聚合物可以膜形式存在于包含一種或多種控釋聚合物的第一包衣中。具有足夠量控釋聚合物的第二層包被于上述第一層之上，以使得藥物在水性溶劑中以需要的速率釋放。在本實施方案中，控釋制劑包括如上所述的惰性核，包含水溶性藥物、任選的水溶性添加劑的內層和包含控釋聚合物的外核。該制劑可任選地包含在第一或第二包衣內或者通常用于持續釋放聚合物的其他組分內。包衣的控釋聚合物可以是有機溶劑系統中的水性乳液分散體或者溶液。
任選的，可以存在其他的包衣用于分隔藥物層和控釋包衣。作為替代方案，可以在控釋包衣上存在包衣。在另一個實施方案中，這些包衣都存在于藥物組合物中。
此處的控釋聚合物是指控制活性組分以適當量釋放的聚合物。該聚合物可以是本領域常規用于制備控釋劑型的任何控釋聚合物。這些聚合物的例子包括但不限于，水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶性聚合物等，及它們的混合物。
適用于本發明的水不溶性聚合物包括但不限于纖維素衍生物例如乙基纖維素；丙烯酸聚合物例如聚丙烯酰胺、聚丙烯酸糊精、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸樹脂；聚乙酸乙烯酯；聚氯乙烯；聚乙烯；等等；以及它們的混合物。優選用于本發明的水溶性聚合物是乙基纖維素。
在本發明中，如果含有水不溶性聚合物，優選其重量占藥物組合物的約2％至約30％，更優選約4％至約25％，最優選約6％至約20％。
適用于本發明的水溶性聚合物包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素、黃原膠、聚乙烯基吡咯烷酮(“PVP”)等，及它們的混合物，如羥丙甲基纖維素和黃原膠的混合物。優選在本發明中使用的水溶性聚合物是羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素。更優選的，該聚合物是羥丙甲基纖維素。如果含有水溶性聚合物，優選其重量占藥物組合物的范圍是約0.01％至約8％，更優選約0.1％至約4％，最優選約0.25％至約2％。
適用于本發明的腸溶性聚合物包括但不限于乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐共聚物、蟲膠等，及它們的混合物。如果含有腸溶性聚合物，優選其重量占藥物組合物的范圍是約2％至約30％，更優選約4％至約25％，最優選約6％至約20％。
根據本發明，控釋聚合物可含有一種或多種上述聚合物。例如，可以單獨使用水溶性聚合物。在本發明的一個實施方案中，單獨使用乙基纖維素或聯合使用乙基纖維素和其它水溶性聚合物、腸溶性聚合物或不溶性聚合物。水不溶性聚合物可以與其他的不溶性聚合物、腸溶性聚合物或水溶性聚合物聯合使用。最后，腸溶性聚合物可以與其他腸溶性聚合物、水溶性聚合物或水不溶性聚合物聯合使用。水溶性聚合物也可以和水不溶性聚合物聯合使用。在本發明的另一個實施方案中，乙基纖維素和羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素聯合使用。另外，也可以單獨使用腸溶性聚合物。在本發明的另一個實施方案中，單獨使用蟲膠。此外，也可使用兩種聚丙烯酸酯，在本發明的另一個實施方案中，聯合使用丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物。控釋聚合物包衣可以是有機溶劑或水性乳液分散體。
形成控釋薄膜的聚合物的量在本發明的控釋劑型中應當是足夠量的，從而有效控制藥物以需要的速率釋放出所需量。
本發明控釋劑型的控釋層還可包含一種或多種增塑劑。
此處所用的增塑劑是指通過內部改性或溶劑化聚合物分子而增加最終產物的柔性和韌性的任何有機分子。適用于本發明的增塑劑包括但不限于鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸二丁酯；己二酸酯；癸二酸酯，例如癸二酸二丁酯；乙二醇；聚乙二醇及其衍生物；磷酸三甲苯酯；蓖麻油；檸檬酸酯，例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯；甘油醋酸酯；乙酰化甘油單、二、三酯；等等；以及它們的混合物。優選本發明所用的增塑劑選自鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯。
如果具有第二包衣，優選其用本領域的常規技術例如流化床包衣或盤式包衣法包被于含有活性組分的第一層上。將包含持續釋放聚合物的第二包衣中的各組分配制成含有適當水性溶劑的包衣溶液，所述水性溶劑例如水、水和有機溶劑的混合液或者有機溶劑混合液或者水性分散體。
適宜的有機溶劑是本領域通常使用的溶劑，例如醇，如乙醇、丙醇或異丙醇；酮，如丙酮；及氯代烷烴，如二氯甲烷。
為了便于制備，可以向第一包衣和/或第二包衣中加入一種或多種藥學可接受的賦形劑，例如消泡劑、填料、著色劑、調味劑、香料、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑、抗粘著劑等，及它們的混合物。
例如，在包衣溶液中可以使用一種或多種抗粘著劑以使組分均勻地分散。適用于本發明的抗粘著劑是本領域常用的，包括但不限于多聚電解質、濃縮硅酸鹽、多磷酸酯、xylin衍生物，例如硬脂酸鋁、月桂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、高嶺土、熱解法二氧化硅等，及它們的混合物。優選抗粘著劑是滑石或二氧化硅，它們也用作防光劑。
包含珠粒、珠粒上面的第一包衣和如果存在還包含任選的第二包衣的藥物組合物，用本領域的已知常規技術制備成片劑或膠囊或其他需要的固體單位劑型。如果是片劑，可以是任何適當的形狀，例如圓形、橢圓形、生物凹面、血球形或多邊形，如正方形、矩形、五邊形等。
用上述技術制成的珠粒是高度球形和均勻的。由于珠粒可以包衣至幾乎任何程度，由此可很容易地制備含有高濃度藥物的珠粒。這就允許減小高劑量藥物的劑型尺寸。如果珠粒包被有高濃度藥物，則由于比表面積減小因而需要較少的包衣用于控釋。通過本方法形成的光滑表面也增加控釋包衣層的效率。
本文所述的方法制備均勻包衣的珠粒。如果是制備持續釋放的制劑，則按照上述方法制備的控釋包衣產品具有非常高的重現性并且釋放速率的變化較小。
本文中，復數形式表示單數形式，反之亦然。術語“控釋聚合物”和“持續釋放聚合物”是同義詞，可以互換使用。此外，術語“層”和“包衣”也是同義詞，也可以互換使用。
下面的非限制性實施例用來進一步說明本發明。
實施例1將文拉法辛·HCl(1.5g)溶解于水(1.0Kg)中。將藥物溶解于輕度加熱到約50℃的水中。在下列條件下，用流化床包衣機將過飽和藥物溶液噴霧到糖珠(糖球#20/25；1.5kg)上進氣溫度30℃產品溫度22-25℃霧化氣壓3Bar實施例2將鹽酸文拉法辛(1.5kg)溶解于輕度加熱到約50℃的水(1.2Kg)中。將聚乙二醇(PEG3350，0.3Kg)溶解于該藥物溶液中。在下列條件下，用流化床包衣機將過飽和藥物溶液噴霧到糖珠上進氣溫度30℃
產品溫度22-25℃霧化氣壓3Bar實施例3將實施例2中的產物用羥丙甲基纖維素(10％w/w)包被封閉包衣，直到重量增加1％。再用乙基纖維素水性分散體(15％w/w)包被該具有封閉包衣的珠粒，直到重量增加10％，同時在樣品重量每增加1％之后取出樣品。
對所得產品進行溶解試驗。溶解試驗采用USP II設備在900mL水中進行。
結果列于下表中

實施例4用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.225KgHPMC 0.075Kg水 1.2Kg將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例5用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.15KgHPMC 0.15Kg水 1.2Kg將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例6用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.075KgHPMC 0.225Kg水 1.2Kg將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例7用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.075KgHPMC 0.075Kg水 1.2Kg
將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例8用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.05KgHPMC 0.01Kg水 1.2Kg將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例9用實施例1或2的方法，制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5KgPEG 3350 0.1KgHPMC 0.05Kg水 1.2Kg將藥物溶解于輕度加熱的水中。把PEG溶解于該藥物溶液中。在加入PEG后，再把HPMC溶解于該藥物溶液中。
實施例10制備下面的藥物溶液制劑。
文拉法辛·HCl1.5Kg
Tween80 0.0075KgHPMC0.3Kg水 1.2Kg根據實施例1或2的方法，將藥物溶解于加熱的水中，然后把PEG和Tween溶解于該藥物溶液中。
上述的優選實施方案是用于說明本發明的范圍和精神的。顯而易見，本領域技術人員可以根據本文所述的實施方案得到其他的實施方案。這些其他的實施方案也落在本申請的范圍內。因此，本發明僅僅受限于所附權利要求。
權利要求
1.制備加入到藥物組合物中的用水溶性藥物包衣的珠粒的方法，包括(a)制備包含需要量藥物的過飽和藥物溶液，該溶液在第一溫度下完全飽和，但在第二溫度下過飽和，其中第二溫度低于第一溫度；和(b)用藥物溶液包被惰性核，所述藥物溶液的溫度保持在第一溫度或其以下但是在第二溫度或其以上，所述珠粒保持在第二溫度，其中第二溫度低于第一溫度并且其中第二溫度是包含藥物的溶液過飽和的溫度。
2.制備包含水溶性藥物的固體單位劑型的藥物組合物的方法，包括(a)制備包含需要量藥物的過飽和藥物溶液，該藥物溶液在第一溫度下完全飽和，但在第二溫度下過飽和，其中第二溫度低于第一溫度；(b)用藥物溶液包被惰性核，所述藥物溶液的溫度保持在第一溫度或其以下但是在第二溫度或其以上，所述珠粒保持在第二溫度，其中第二溫度低于第一溫度并且其中第二溫度是包含藥物的溶液過飽和的溫度；和(c)將藥學有效量的所述藥物配制成固體單位劑型。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中包被是通過流化床包衣法進行的。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中水性溶劑是水。
5.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中第一溫度的范圍是約25℃至約80℃。
6.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中第一溫度的范圍是約30℃至約60℃。
7.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中第一溫度的范圍是約35℃至約50℃。
8.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中第二溫度低于第一溫度約2℃至約5℃。
9.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中第二溫度低于第一溫度約11℃至約15℃。
10.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中第二溫度低于第一溫度約15℃以上。
11.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中第二溫度低于30℃但高于0℃。
12.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中第二溫度的范圍是約20℃至約25℃。
13.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中第二溫度低于約20℃。
14.根據權利要求1-13中任一項所述的方法，其中在過飽和藥物溶液中包含水溶性添加劑。
15.根據權利要求14所述的方法，其中水溶性添加劑是聚乙二醇或者聚乙二醇和聚乙二醇以外的水溶性揮發溶劑的混合物。
16.根據權利要求15所述的方法，其中水溶性揮發溶劑是乙醇、異丙醇、甲醇或丙酮。
17.根據權利要求15所述的方法，其中水溶性添加劑是聚乙二醇。
18.根據權利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于約800。
19.根據權利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于約1400。
20.根據權利要求15或17所述的方法，其中聚乙二醇的聚合度大于約3000。
21.根據權利要求1-20中任一項所述的方法，其中過飽和溶液中含有的水溶性添加劑的濃度范圍是約2％至約50％(w/w)，以干重計。
22.根據權利要求1-21中任一項所述的方法，其中過飽和溶液中含有的水溶性添加劑的濃度范圍是約5％至約30％(w/w)，以干重計。
23.根據權利要求1-22中任一項所述的方法，其中過飽和溶液中含有的水溶性添加劑的濃度范圍是約10％至約25％(w/w)，以干重計。
24.根據權利要求1-23中任一項所述的方法，其中過飽和溶液含有的水溶性添加劑的濃度是約20％(w/w)，以干重計。
25.根據權利要求1-24中任一項所述的方法，其中在過飽和溶液中還包含表面活性劑。
26.根據權利要求25所述的方法，其中表面活性劑是非離子型表面活性劑。
27.根據權利要求25或26所述的方法，其中表面活性劑的含量范圍是0.01％至約5％(w/w)，以干重計。
28.根據權利要求1-27中任一項所述的方法，其中25℃時藥物在水中的溶解度大于約200mg/g水。
29.根據權利要求1-28中任一項所述的方法，其中25℃時藥物在水中的溶解度大于約300mg/g水。
30.根據權利要求1-29中任一項所述的方法，其中25℃時藥物在水中的溶解度大于約400mg/g水。
31.根據權利要求1-30中任一項所述的方法，其中25℃時藥物在水中的溶解度大于約500mg/g水。
32.根據權利要求14-31中任一項所述的方法，其中水溶性添加劑是水溶性聚合物。
33.根據權利要求32所述的方法，其中水溶性聚合物是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、黃原膠、聚乙烯基吡咯烷酮或它們的混合物。
34.根據權利要求14所述的方法，其中水溶性添加劑是聚乙二醇和水溶性聚合物的混合物。
35.根據權利要求1-34中任一項所述的方法，其中珠粒包括含有控釋聚合物的第二包衣。
36.根據權利要求35所述的方法，其中控釋聚合物是水不溶性聚合物、水溶性聚合物或者腸溶性聚合物。
37.根據權利要求36所述的方法，其中水溶性聚合物是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、黃原膠或者它們的混合物。
38.根據權利要求36所述的方法，其中水不溶性聚合物是乙基纖維素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯或者它們的混合物。
39.根據權利要求36所述的方法，其中腸溶性聚合物是乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐共聚物、蟲膠或者它們的混合物。
40.根據權利要求1-39中任一項所述的方法，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛爾、地爾硫鹽、偽麻黃堿鹽、芐苯醇胺、馬來酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
41.根據權利要求1-40中任一項所述的方法，其中在珠粒包衣上水溶性藥物的量大于約40％(w/w)。
42.根據權利要求1-41中任一項所述的方法，其中在珠粒包衣上水溶性藥物的量大于約50％(w/w)。
43.根據權利要求1-42中任一項所述的方法，其中使用水不溶性聚合物和水基乳液分散體包被珠粒。
44.一種藥物組合物，包含藥學有效量的水溶性藥物和聚乙二醇及藥學載體，所述聚乙二醇以干重計的含量為約2％至約50％(w/w)，由于所述藥學載體而將所述水溶性藥物和聚乙二醇包被于藥丸上。
45.根據權利要求43所述的藥物組合物，其中聚乙二醇的聚合度大于約800。
46.根據權利要求43所述的藥物組合物，其中聚乙二醇的聚合度大于約1400。
47.根據權利要求43所述的藥物組合物，其中聚乙二醇的聚合度大于約3000。
48.根據權利要求44-47中任一項所述的藥物組合物，其中聚乙二醇以干重計的含量為約5％至30％(w/w)。
49.根據權利要求44-48中任一項所述的藥物組合物，其中聚乙二醇以干重計的含量為約10％至25％(w/w)。
50.根據權利要求44-49中任一項所述的藥物組合物，其中聚乙二醇以干重計的含量為約20％(w/w)。
51.根據權利要求44-50中任一項所述的藥物組合物，其中藥物的濃度大于約40重量％。
52.根據權利要求44-51中任一項所述的藥物組合物，其中藥物的濃度大于約50重量％。
53.根據權利要求44-52中任一項所述的藥物組合物，其中藥物的濃度大于約60重量％。
54.根據權利要求44-53中任一項所述的藥物組合物，其中還包含表面活性劑。
55.根據權利要求54所述的藥物組合物，其中表面活性劑是非離子型表面活性劑。
56.根據權利要求54或55所述的藥物組合物，其中表面活性劑以干重計的含量為約0.1％至約1％(w/w)。
57.根據權利要求44-56中任一項所述的藥物組合物，其中還包含控釋聚合物。
58.根據權利要求57所述的藥物組合物，其中控釋聚合物是水不溶性聚合物、水溶性聚合物或者腸溶性聚合物。
59.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中水溶性聚合物是羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、黃原膠、聚乙烯基吡咯烷酮或者它們的混合物。
60.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中水不溶性聚合物是乙基纖維素、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯或者它們的混合物。
61.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中腸溶性聚合物是乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來酸酐共聚物、蟲膠或者它們的混合物。
62.根據權利要求44-61中任一項所述的藥物組合物，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛爾、地爾硫鹽、偽麻黃堿鹽、芐苯醇胺、馬來酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
63.藥物組合物，其利用權利要求1-43的中任一項的方法制備。
64.一種過飽和溶液，其包含水溶性藥物和水，其中藥物的含量為至少33重量％，并且水的含量為至少20重量％。
65.根據權利要求64所述的過飽和溶液，包含水溶性藥物和水，其中藥物的含量為至少33重量％，并且水的含量為至少30重量％。
66.根據權利要求64或65所述的過飽和溶液，其中藥物的含量為至少40重量％。
67.根據權利要求64或65或66所述的過飽和溶液，其中藥物的含量為至少50重量％。
68.根據權利要求64-67中任一項所述的過飽和溶液，其中藥物的含量為至少60重量％。
69.根據權利要求64-68中任一項所述的過飽和溶液，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl、酒石酸美托洛爾、地爾硫鹽、偽麻黃堿鹽、芐苯醇胺、馬來酸溴苯吡胺或者苯海拉明。
70.根據權利要求1-43中任一項所述的方法，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl。
72.根據權利要求44-63中任一項所述的藥物組合物，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl。
73.根據權利要求64-69中任一項所述的過飽和溶液，其中水溶性藥物是文拉法辛·HCl。
全文摘要
本發明涉及加入到藥物組合物中的以水溶性藥物包衣的珠粒的制備方法，包括(a)制備包含需要量藥物的過飽和藥物溶液，其中溶液在第一溫度下完全飽和，但在第二溫度下過飽和，其中第二溫度低于第一溫度；和(b)用藥物溶液包被惰性珠粒，所述藥物溶液的溫度保持在第一溫度或以下但是大于第二溫度，所述珠粒保持在第二溫度，其中第二溫度低于第一溫度并且第二溫度是包含藥物的溶液過飽和的溫度，本發明還涉及包含上述物質的藥物組合物。
文檔編號A61K9/24GK1845725SQ200480025580
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者尼馬爾·穆利耶 申請人:尼馬爾·穆利耶