包含嘧啶的nnrti和rt抑制劑的組合的制作方法

專利名稱：包含嘧啶的nnrti和rt抑制劑的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含嘧啶的NNRTI和核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑的組合，用于治療感染HIV的患者或用于預防HIV傳播或感染。
背景技術：
盡管通過引入HAART治療(高活性的抗逆轉錄病毒治療)已經(jīng)取得了顯著進步，但是HIV病毒對核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtTRIs)、蛋白酶抑制劑甚至是更新的融合抑制劑的耐受仍然是治療失敗的主要原因。例如，有一半接受抗-HIV聯(lián)合治療的患者沒有對治療充分響應，這主要是因為病毒對一個或更多個所用藥物的耐受。此外，已經(jīng)表明，耐受的病毒被攜帶到新的受感染個體，結果嚴重限制了這些首次用藥(drug-naive)患者的治療選擇。在2003年7月巴黎的國際AIDS會議上，研究者發(fā)布，目前對AIDS藥物耐藥性的最大研究發(fā)現(xiàn)了在歐洲有約百分之10的新感染人群具有耐藥菌株。確定耐藥性擴散的較小實驗已經(jīng)在舊金山高危城市中心進行。這個實驗表明，最高的耐藥水平為百分之27。
許多在商業(yè)上可得到的抗逆轉錄病毒劑的藥物代謝動力學分布圖不允許相對低的治療劑量。通?？鼓孓D錄病毒劑的差溶解性與差藥物代謝動力學分布圖使AIDS患者面臨高的藥量負擔(pill burden)，這對首次用藥的患者或一線治療來說是尤其不希望的。此外，由于AIDS病毒甚至耐受抗逆轉錄病毒劑的聯(lián)合治療，醫(yī)師將提高活性藥物的血漿水平以便使所述抗逆轉錄病毒劑恢復抗變異HIV病毒的有效性，其后果是藥量負擔更大地增加。提高的血漿水平也可以導致增加對處方治療不順應的危險性以及增加副作用。
迄今為止已經(jīng)進行了一些嘗試去設計聯(lián)合用藥方案。例如，150mg劑量的拉米夫定(核苷RT抑制劑，也稱為3TC)和300mg劑量的齊多夫定(核苷酸RT抑制劑，也稱為AZT)的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次，或是相當于300mg阿巴卡韋劑量的硫酸阿巴卡韋(核苷RT抑制劑)、150mg劑量的拉米夫定和300mg劑量的齊多夫定的組合，其被制成口服片，每日給藥兩次。
WO 93/23021描述了用于治療HIV感染的治療組合物，其含有齊多夫定和一種試劑，該試劑用于提高對耐受齊多夫定的HIV種群的抗病毒活性。
WO 96/01110描述了齊多夫定、拉米夫定和洛韋胺的三聯(lián)組合，后者是α-APA類的非核苷RT抑制劑。
新型抗逆轉錄病毒藥物的綜述刊登于Clinical Microbiology andInfection 2003，Vol.93，pp.186-193。
WO 03/016306具體公開了具有HIV復制抑制性的多于250個嘧啶衍生物，其充當了能抑制野生型和突變型菌株復制的非-核苷RT抑制劑(NNRTI)。一個所述的NNRTI是4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(在此稱為TMC278)。WO03/016306還公開了合成這些化合物的方法。其進一步公開了所述NNRTI和其它抗逆轉錄病毒劑的組合，所述抗逆轉錄病毒劑即蘇拉明(suramine)、噴他脒、胸腺噴丁、奧粟精胺、右旋糖酐(右旋糖酐硫酸鹽)、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉)、齊多夫定(3′-疊氮-3′-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(2′，3′-二-脫氧肌苷，ddI)、扎西他濱(二脫氧胞苷，ddC)、拉米夫定(2′-3′-二脫氧-3′-硫胞苷，3TC)、司他夫定(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷，d4T)、阿巴卡韋、奈韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮)、依非韋侖、地拉韋啶、TMC120、TMC125、替諾福韋、(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮、α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯-苯-乙酰胺、RO-5-3335、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋(ABT-378)、奈非那韋、安普那韋、TMC126、BMS-232632、VX-175、T-20、T-1249、AMD-3100和羥基脲。
盡管存在聯(lián)合治療，但是仍然需要改進的抗逆轉錄病毒治療，更具體而言是AIDS治療。這個需要對治療來說是特別急切的，該治療不僅對野生型HIV病毒有效，而且對越來越普遍的耐藥HIV病毒也有效。這樣特別對一線治療來說，強烈希望的是設計出一種具有低藥量負擔的聯(lián)合用藥法，其限制甚至是抑制耐藥病毒的再現(xiàn)并且能夠被長期使用并保持有效。
本發(fā)明的一個目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉錄病毒藥物的組合(combination)，該組合能長時間用作首次用藥患者的一線治療。
本發(fā)明的再一個目的是提供多于一種在治療上是有效的抗逆轉錄病毒藥物的組合，其中抗逆轉錄病毒藥物具有互補的耐藥曲線，這樣就產(chǎn)生了高耐藥屏障并且這樣就使得首次用藥的患者能長時間服用該組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉錄病毒藥物的組合，其中組合的每個活性抗逆轉錄病毒藥物都能每天給予一次，這樣就降低了患者的藥量負擔。
本發(fā)明的還一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉錄病毒藥物的組合，其中組合的每個活性抗逆轉錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制。
本發(fā)明的再一個目的是提供多于一種在治療上是活性抗逆轉錄病毒藥物的組合，其中組合的每個治療有效量的活性抗逆轉錄病毒藥物都能被聯(lián)合配制在一個單獨的藥物制劑中。
本發(fā)明的另一個目的是提供多于一種活性抗逆轉錄病毒藥物的組合，該組合能用于預防HIV在人類中的傳播或傳染。
在此引用的所有參考文件都并入本文作為參考。
發(fā)明總述這樣本發(fā)明的第一個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑和/或核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
這樣本發(fā)明的第二個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第三個方面是提供一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第四個方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
第五個方面是提供一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)的核苷逆轉錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和第一以及第二核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給藥一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
另一個方面是提供一種包含藥學上可接受載體以及本文具體描述的組合的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及本文具體描述的組合作為HIV抑制劑的用途及其在治療感染HIV的患者或預防HIV傳播或傳染中的用途。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了TMC278是強大的逆轉錄酶抑制劑，其具有非常高的遺傳阻擋和允許每天給藥一次的良好藥動曲線。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是TMC278具有所有這些性質。這是不尋常的，因為人們不能預知通過給予特定的藥物，HIV-1基因組中將選擇何種突變，突變病毒在存在藥物壓力的情況下是否將具有任何存活機會，需要多少藥物來限制或抑制這種突變病毒的再現(xiàn)，以及以何種頻率給予這種藥物能持續(xù)抑制可突破藥物遺傳阻擋的耐藥病毒的發(fā)展。
發(fā)明詳述在此使用的術語“在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑”指的是，適于每24小時給藥的HIV抑制劑。術語“適于每24小時給藥”指的是那種能每24小時給藥并提供有效血漿濃度的活性成分以便在24小時內能有效抑制HIV感染的HIV抑制劑。本發(fā)明使用的HIV抑制劑能每24小時給藥。
TMC278或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈是已知的NNRTI，其能按照WO03/016306的記載制備。TMC278能以堿的形式使用或，其是優(yōu)選的，作為合適的藥學上可接受鹽的形式使用，尤其是作為酸加成鹽的形式使用。藥學上可接受的加成鹽表示包括有治療活性的非毒性鹽的形式。酸加成鹽的形式能通過用適宜的酸如無機酸或有機酸處理堿的形式來獲得，無機酸的例子有氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等，有機酸的例子有醋酸、丙酸、羥乙酸、2-羥基-丙酸、2-氧代丙酸、草酸、胡蘿卜酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯-磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。本發(fā)明優(yōu)選使用的是氫鹵酸鹽，尤其是鹽酸鹽。
TMC278存在于立體異構體形式中，更具體而言以E-和Z-異構體的形式存在。這兩個異構體都可以用在本發(fā)明的組合中。每當在本文中提及TMC278時，都意旨包括E-和Z-型以及這兩個形式的任何混合物。
用在本發(fā)明中的TMC278的優(yōu)選形式是E-異構體，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為E-TMC278)。TMC278的Z-異構體，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈(以下稱為Z-TMC278)也能被使用。與E-異構體相比，它具有相對高的對抗野生型HIV-1的能力，但是對抗單一和雙重突變體的活性較弱。表1顯示了TMC278的E和Z-異構體的IC50值(以nM計)。
表1
只要在本文中提及E-型TMC278(即E-TMC278)，都意旨包含純E-異構體或E-和Z-型的任何同分異構混合物，其中后者中E-型占大部分，即包含大于50％或尤其是大于80％的E-型，或甚至是大于90％E-型的同分異構混合物。特別令人感興趣的是基本不含Z-型的E-型。在這里基本不含指的是沒有或幾乎沒有Z-型的E-Z-混合物，例如包含高達90％，尤其是95％或甚至是98％或99％E-型的同分異構混合物。同樣地，只要在本文中提及Z-型TMC278(即Z-TMC278)，都意旨包含純Z-異構體或Z-和E-型的任何同分異構混合物，其中Z-型占大部分，即包含大于50％或尤其是大于80％Z-型，或甚至是大于90％Z-型的同分異構混合物。特別令人感興趣的是基本不含E-型的Z-型。在這里基本不含指的是沒有或幾乎沒有E-型的E-Z-混合物，例如包含高達90％，尤其是95％或甚至是98％或99％Z-型的同分異構混合物。
用在本發(fā)明中的也包括TMC278同分異構體的鹽，尤其是以上提及的鹽。特別令人感興趣的是Z-TMC278鹽酸鹽，尤其是E-TMC278鹽酸鹽。
有利的是，核苷酸逆轉錄酶抑制劑和核苷逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。因此特別令人感興趣的是本文詳細說明的任何組合，其中(1)TMC278和一種或多種核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)一種或多種核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
具體而言，在一個實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。在另一個實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷酸逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
在優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中(1)TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷酸逆轉錄酶抑制劑和核苷逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)中的核苷逆轉錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉錄酶抑制劑；其中(1)TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑，以及(2)核苷逆轉錄酶抑制劑在逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
能用在本發(fā)明組合主題中的優(yōu)選核苷酸逆轉錄酶抑制劑包括替諾福韋及其前藥雙索羅基雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽(tenofovirdisoproxil fumarate)。
替諾福韋(tenofovir)是目前在商業(yè)上可獲得的具有抗逆轉錄病毒活性的腺苷核苷酸類似物。雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽(替諾福韋DF)是每日口服給予一次的替諾福韋前藥。就抗病毒活性來說，替諾福韋DF需要被水解成ANP類似物然后磷酸化為活性二磷酸鹽部分[Arimilli等AntiviralChemistry and Chemotherapy 1997，86(557-564)；Fridland等.Antiviral Research 1997，34]。前藥在進入到淋巴細胞或巨噬細胞后，定量轉化為親代類似物，替諾福韋，并被磷酸化為單和二磷酸鹽代謝物。使此藥磷酸化的細胞酶是腺苷酸激酶和二磷酸核苷激酶[Robbins等Antimicrobial Agents and Chemotherapy1995，3910(2304-2308)；Robbins等Antimicrobial Agents andChemotherapy 1998，423(612-617)]。與其它核苷類似物例如齊多夫定或司他夫定不同的是，它們兩者的磷酸化都是細胞周期依賴型的，而替諾福韋在休眠以及周期中的外周血淋巴細胞中都有效地被磷酸化[Robbins等1998]。替諾福韋能抑制HIV-1在可靶向HIV的不同細胞類型中復制，包括初級人血淋巴細胞和巨噬細胞[Perno等Antiviral Research 1992(289-304)；Perno等Molecular Pharmacology1996，502(359-366)]。替諾福韋二磷酸鹽的主要目標是逆轉錄酶(RT)。替諾福韋二磷酸鹽是脫氧腺苷三磷酸結合到新生的前病毒DNA鏈中的競爭性抑制劑。替諾福韋二磷酸鹽對HIV-1 RT的抑制具有約0.9μM的抑制常數(shù)，如果該類似物結合到生長的病毒DNA鏈上，那么它就可能終止進一步的鏈延長。替諾福韋對病毒RT的抑制比其對細胞DNA聚合酶的抑制更有效[Suo等Journal of BiologicalChemistry 1998，27342(2750-2758)]。在淋巴細胞和巨噬細胞細胞類型(MT-2、CEM、ACH8)中抑制50％各種HIV-1毒株復制所需的濃度(EC50)為0.2到10μM?？共《拘Ч谔嬷Z福韋的非毒性劑量下實現(xiàn)(選擇性指數(shù)為100到2000)。目前可得到的替諾福韋DF是每日攝取一次的300mg片劑。
病毒對替諾福韋的耐受性在體外出現(xiàn)得比較緩慢。表達K65R突變的重組病毒顯示在體外對替諾福韋的易感性降低到1/3[Cherrington等Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997，37th]。值得注意的是，在RT上表達M184V與拉米夫定有關的耐藥突變的臨床HIV菌株顯示為野生型或提高的在體外對替諾福韋的易感性，與突變體酶Ki的變化無關[Miller等InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998，]。使用替諾福韋(劑量30mg/kg)對新生恒河猴進行的長期治療(5到15周)，該治療在接種猴免疫缺陷病毒后3周開始，會導致對替諾福韋的易感性降低到約五分之一的SIV出現(xiàn)[Van Rompay等AntimicrobialAgents and Chemotherapy 1996，4011(2586-2591)]。這個低水平的耐受與出現(xiàn)K65R突變有關。
在優(yōu)選的實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
能用在本發(fā)明組合中的優(yōu)選核苷逆轉錄酶抑制劑包括阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽、恩曲他濱、外消旋FTC和拉米夫定(也稱為3TC)。
恩曲他濱(emtricitabine)或(-)-FTC是外消旋FTC或(±)-順-4-氨基-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基]-2(1H)-嘧啶酮(FTC)的左旋(-)對映體形式。它是在商業(yè)上可得到的核苷類似物并表現(xiàn)出抗HIV-1的活性[Hoong等Journal of Organic Chemistry 1992(5563-5565)；Jeong等Journal of Medicinal Chemistry 1993，362(181-195)；Van Roey等Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1993，46(369-375]。據(jù)報道，F(xiàn)TC的(-)-β-對映體的體外抗-HIV-1活性比(+)-β-對映體大19倍，(+)-對映體對骨髓祖細胞的毒性比(-)-對映體要明顯大[Schinazi等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992，3611(2423-2431)]。HIV-1耐受FTC的可能性在人PBMCs和MT-2細胞中在漸增的藥物濃度存在下通過病毒的連續(xù)傳代來進行評價。高耐藥HIV-1變體在兩個或多個侵染循環(huán)后支配了復制病毒群體。來自耐藥病毒顆粒的RT對FTC的5′-三磷酸鹽的易感性比來自親代藥物易感病毒的酶要低至15到50分之一。由耐藥病毒擴增的RT基因的DNA序列分析一致證實，密碼子184由Met(ATG)突變?yōu)閂al(GTG或GTA)[Schinazi等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993，374(875-881)；Tisdale等Antiviral Research 1993，20Suppl 1；Smith等Journal of Virology 1997，713(2357-2362)；Harrer等Journal ofInfectious Diseases 1996，1732(476-479)；Tisdale等Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America1993，9012(5653-5656)]。鑒于在感染HIV的患者中所觀察到的逆轉錄酶YMDD上的這個單突變，所以(-)-FTC不適于單獨治療并且需要與其它抗逆轉錄病毒劑聯(lián)合給藥來有效治療感染HIV的患者?？傻玫降亩髑麨I是每天攝取一次的200mg膠囊。
拉米夫定的化學名為(-)-2′，3′-二脫氧-3′-硫胞嘧啶核苷并且作為抗病毒核苷類似物記載于例如EP-382526中。它也是被充分確定并且是有用的抗逆轉錄病毒劑，其可在商業(yè)上獲得，例如作為150mg的口服片劑。拉米夫定與齊多夫定的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定)，以及與拉米夫定和硫酸阿巴卡韋的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定/300mg阿巴卡韋的等價物)也能在商業(yè)上獲得。
阿巴卡韋是被充分確定并且是有用的抗逆轉錄病毒劑，其可在商業(yè)上獲得，例如強度等于20mg阿巴卡韋堿/ml的硫酸阿巴卡韋口服液，或是強度等于300mg阿巴卡韋堿的硫酸阿巴卡韋口服片。硫酸阿巴卡韋與拉米夫定和齊多夫定的組合(300mg齊多夫定/150mg拉米夫定/300mg阿巴卡韋的等價物)也能在商業(yè)上獲得。
阿巴卡韋是具有有效且選擇性抗-HIV活性的碳環(huán)核苷。光學活性形式的阿巴卡韋記載于EP-434 450中。具有未被詳細說明的絕對立體化學構型的阿巴卡韋順式-異構體記載于EP-349 242中。阿巴卡韋是發(fā)展到今天最有效的NRTI之一。在短時間阿巴卡韋單獨治療后觀察到病毒載量的平均降低值大于1.4 log10 RNA拷貝數(shù)(copies)/ml。在體外，耐藥病毒沒有被阿巴卡韋迅速選擇。直至在MT-4細胞中傳八到十代后才在野生型或耐受齊多夫定的HIV-1菌株中觀察到對阿巴卡韋易感性的顯著降低。在體外用阿巴卡韋傳代期間，于HIV逆轉錄酶(RT)密碼子，65R、74V、115F和/或184V上選擇了一組耐藥突變，在HIV實驗室菌株中需要這些突變的組合以在阿巴卡韋易感性方面降低至10分之1。在提高的阿巴卡韋濃度下，HIV-1傳代中檢測到的第一個突變是M184V，其在HIV-1易感性方面僅降低至三分之一。對3TC的表型耐藥和/或184V突變的存在不防礙病毒載量對阿巴卡韋治療的反應。對多重核苷的耐藥與對阿巴卡韋的反應降低或缺乏有關[Kumar等Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999，433(603-608)；Lanier等International Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections 1998，5thChicago；發(fā)布于1999年4月16日]。
在優(yōu)選的實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)恩曲他濱，其中TMC278和恩曲他濱是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在優(yōu)選的實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)拉米夫定，其中TMC278和拉米夫定是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，TMC278和阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)硫酸阿巴卡韋，其特征在于，TMC278和硫酸阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)恩曲他濱，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及恩曲他濱是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)拉米夫定，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及拉米夫定是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽，或優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑，其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽，或優(yōu)選硫酸阿巴卡韋是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)恩曲他濱，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和恩曲他濱以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)拉米夫定，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和拉米夫定以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供了一種三聯(lián)組合，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及(iii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，其中TMC278和阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
還包括以下優(yōu)選的三聯(lián)組合(a)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和恩曲他濱以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽；(b)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和拉米夫定以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
(c)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和硫酸阿巴卡韋以及雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
(d)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和恩曲他濱以及拉米夫定；(e)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；恩曲他濱和阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋。
(f)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋以及拉米夫定。
特別的是，在(a)-(f)的每個組合中，活性成分，尤其是TMC278、恩曲他濱、拉米夫定、阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽形式，優(yōu)選硫酸阿巴卡韋，以及替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明的二聯(lián)組合可以包含一種或多種額外的活性成分，其可以是用于治療感染HIV患者的試劑或其它活性劑。本發(fā)明的三聯(lián)組合同樣可以包含一種或多種額外的活性成分，其可以是用于治療感染HIV患者的試劑或其它活性劑。優(yōu)選的是，這些額外試劑中的任何一個在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的。
本發(fā)明組合的活性成分可以同時、并行或順序給予。同時給藥可以通過使用整體(unitary)藥物制劑或分開的藥物制劑來進行。通常，該組合可以通過局部、口服、直腸、靜脈內、皮下或肌內途徑給予。對HIV感染的一線治療來說，使用整體藥物制劑來同時給藥是優(yōu)選的。
這樣，在另一個方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含在本文中詳細描述過的組合作為用于同時、單獨或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑和/或核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時、單獨或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在再一個方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時、單獨或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時、單獨或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時、單獨(separate)或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
在另一個方面中提供了一種產(chǎn)品，其包含(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)與核苷逆轉錄酶抑制劑(ii)不同的第二個核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑；作為用于同時、單獨或順序使用來抗HIV感染的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明產(chǎn)品中的活性成分以治療有效量存在，后者意為在某一時間內即每次攝入制劑之間的時間內，優(yōu)選約24小時，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實施方案是以上詳細描述的產(chǎn)品，其包含一個或多個在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
上述產(chǎn)品可以包含活性成分的單獨制劑，或者可以聯(lián)合配制兩個或適用的話多個活性成分。
在再一個方面中，本發(fā)明提供了包含在本文中詳細描述的組合和適宜載體的藥物制劑。
在另一個方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明進一步提供了一種藥物制劑，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑以及核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑以及核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
在另一個方面中提供了一種藥物制劑，其包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)不同于(ii)中的核苷逆轉錄酶抑制劑的第二種核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
本發(fā)明藥物制劑中的活性成分以治療有效量存在，后者意為在某一時間內，即每次攝入制劑之間的時間內，優(yōu)選約24小時，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實施方案是以上詳細描述的藥物制劑，其包含一個或多個在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
本發(fā)明的藥物制劑可以被配制成各種用于不同給藥類型的形式。為了制備本發(fā)明的藥物制劑，將有效量的活性成分，任選以加成鹽的形式，與藥學上可接受載體結合成均質混合物，該載體可以采取各種形式，這取決于期望給藥制劑的形式。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選被配制成適于，特別是適于口服、直腸、經(jīng)皮給藥或通過非胃腸注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的制劑時，任何常規(guī)的藥學介質都可以被使用，例如就口服液體制劑例如混懸液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液來說，有例如水、二醇、油、醇等；就粉末、丸劑、膠囊和片劑來說，固體載體有例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其給藥方便，因此片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，就其而言明顯使用了固態(tài)藥物載體。對于腸胃外組合物，載體將通常包含無菌水，至少占大部分，盡管可以包括其它成分，例如用于助溶的成分。例如可以制備可注射的溶液，其中載體包含生理鹽水、葡萄糖溶液或生理鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的混懸液，就其而言可以使用適宜的液態(tài)載體、混懸劑等。
在本發(fā)明的一個方面中，本組合物能夠被制成口服片的形式，其進一步包含藥學上可接受的賦形劑，其重量為150mg到600mg之間，適宜的是200到400mg。根據(jù)本發(fā)明包含活性成分的適宜口服片形式具有200mg到1500mg的總標稱重量，適宜的是500mg到1250mg，更適宜的是600到1100mg。
本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)勢在于本組合物的每個成分都能在一個藥物制劑中被聯(lián)合配制并且不必分別給藥。這種聯(lián)合配制成一個藥物形式的本組合物，其成分抗逆轉錄病毒的每日治療量優(yōu)選以一個單位劑量形式給予，但是，如果期望的話，也可以以多個單位劑量形式，例如兩個、三個、四個、五個或甚至更多個單位劑量形式給予。醫(yī)師根據(jù)患者情況的嚴重程度以及患者的體重、性別或者可能的其它參數(shù)例如每個藥物的吸收、生物分布、代謝和排泄速率的個體差異以及本領域技術人員已知的其它因素，將能確定給藥的確切劑量。
本發(fā)明還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予在本文中詳細描述過的組合。
此外還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
此外還提供了治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷逆轉錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
在本發(fā)明的再一個方面中涉及治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及核苷酸逆轉錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278和核苷酸逆轉錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
本發(fā)明的另一個方面包含治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉錄酶抑制劑和核苷酸逆轉錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278、核苷酸逆轉錄酶抑制劑和核苷逆轉錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
本發(fā)明的另一個方面包含治療感染HIV患者的方法，所述方法包括給予TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，以及核苷逆轉錄酶抑制劑，和不同于在前述核苷逆轉錄酶抑制劑的第二個核苷逆轉錄酶抑制劑，在該方法中，治療有效量的TMC278、核苷逆轉錄酶抑制劑能夠每天給予一次。
在本發(fā)明的方法中，活性成分以治療有效量給予，后者意為在某一時間內即每次攝入制劑之間的時間內，優(yōu)選約24小時，足以施加充分HIV抑制效果的量。
特別的實施方案是以上詳細描述的方法，其中給予一種或多種在本文中提及的具體活性成分例如恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定、替諾福韋和其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
本發(fā)明的一個實施方案涉及用作藥物的本組合。另一個實施方案涉及用于制備治療HIV感染患者的藥劑的本發(fā)明組合。
特別令人感興趣的是在本文中詳細描述過的任何組合，或是基于所述組合的任何產(chǎn)品、藥物制劑、單位劑量形式，方法和用途，其中TMC278是E-TMC278，或優(yōu)選TMC278的鹽酸鹽或更優(yōu)選E-TMC278的鹽酸鹽。
本發(fā)明的組合對于治療AIDS以及相關的臨床情況例如與AIDS有關的綜合征(ARC)、漸進擴散的淋巴結病(PGL)或與AIDS有關的神經(jīng)病學情況例如多發(fā)性硬化特別有用。本三聯(lián)組合對治療首次用藥的感染HIV的患者特別有用。
本發(fā)明的組合也能用于預防HIV在人中傳播或傳染，特別是性傳播。這樣，本發(fā)明就涉及根據(jù)本發(fā)明的組合在制備用于預防HIV通過性交或伴侶間的相關親密接觸而傳染或傳播的藥劑中的用途。本發(fā)明還涉及預防HIV通過性交或伴侶間的相關親密接觸而傳染或傳播的方法，包括給予需要它的受治者有效量的任何根據(jù)本發(fā)明的組合。
根據(jù)本發(fā)明組合的每種活性成分的各自日劑量可以為10mg到800mg，優(yōu)選50到400mg，更優(yōu)選50到300mg，或者是100到300mg。特別的是，TMC278的日劑量可以為10mg到500mg，優(yōu)選10到300，更優(yōu)選50到250mg，仍然更加優(yōu)選50到200mg，例如約100mg。
每日攝入的三聯(lián)組合的每對成分的重量比都可以在1/10到10/1的范圍內變化。適宜的是，每對的重量比在1/6到6/1之間變化，更適宜的是1/4到4/1，優(yōu)選1/3到3/1，更優(yōu)選1/2到2/1。
表2列出了化合物E-TMC278、恩曲他濱和替諾福韋組合中每種活性成分日劑量的一些實例。
表3列出了TMC278、阿巴卡韋和拉米夫定組合中每種活性成分日劑量的一些實例，其中表格中提及的硫酸阿巴卡韋的劑量是阿巴卡韋堿的等效劑量。
這樣，根據(jù)本發(fā)明令人感興趣的組合含有日劑量為10mg到500mg的化合物E-(A)，日劑量為150mg的拉米夫定和日劑量為300mg阿巴卡韋堿的等價物。適宜的是，這種組合被配制成單一藥物形式。
根據(jù)本發(fā)明另一個令人感興趣的組合含有日劑量為50mg到250mg的化合物E-(A)，日劑量為150mg的拉米夫定和日劑量為300mg阿巴卡韋堿的等價物。適宜的是，這種組合物被配制成單一藥物形式。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物(composition)，其是適于施用在可發(fā)生性交或相關親密接觸部位的形式，例如有生殖器、直腸、嘴、手、小腹、大腿上部，尤其是陰道和嘴，其含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合。對于適宜的特別合適的組合物，可以列舉的有所有一般被用于施用于陰道、直腸、嘴和皮膚的組合物，例如凝膠體、凝膠劑、乳膏劑、軟膏、膜劑、海綿、泡沫、陰道環(huán)、宮頸帽、用于直腸或陰道施用的栓劑、陰道片或直腸片或頰片、漱口劑。為了制備這種藥物組合物，將有效量的作為活性成分的三聯(lián)組合的每個具體化合物與藥學上可接受的載體結合成均質混合物，該載體可以是各種形式，這取決于給藥的形式。為了提高這種藥物組合物在給藥部位的停留時間，有利的可以是在組合物中包括生物粘附劑，特別是生物粘附聚合物。生物粘附劑可以被定義為粘附到活體生物表面例如粘膜或皮膚組織的物質。
這樣，本發(fā)明就還涉及一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的有效量的本三聯(lián)組合中的每個化合物，其特征在于，所述藥物組合物能生物粘附到用藥部位。優(yōu)選的是，用藥部位為陰道、直腸、嘴或皮膚，最優(yōu)選陰道。
Otten RA等在Journal of Virology(2000)，74(20)，9771-9775和Witvrouw M等在Antiviral Research(2000)，46(3)，215-221中公開了替諾福韋在高危性接觸后能延緩HIV病毒侵入。
Pani A等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy(2001)，12(Suppl.1)，51-59中記載了拉米夫定能延緩病毒侵入。
TMC278預防HIV通過性交或伴侶間相關親密接觸感染的能力能在以下實驗中得到證明。來自未成熟單核細胞的樹突狀細胞(immMO-DC)代表了間質樹突狀細胞的良好模型，它是性HIV傳播期間較早的靶標和免疫反應的重要啟動因子。這些immMO-DC用于“體外”模型以檢測對HIV通過性交或伴侶間相關親密接觸感染的預防。實驗部分記載了一個這樣的模型并且指出TMC278有效抑制HIV在MO-DC/CD4(+)T細胞聯(lián)合培養(yǎng)物中的復制。
實施例實施例1E-TMC278的藥代動力學設計一種雙盲、隨機、安慰劑對照的I期實驗來評價單劑量化合物E-TMC278在健康男性志愿者中的安全性、耐受性和在活體外的藥代動力學。將12.5、25和50mg的口服劑量配制到PEG400中并隨標準餐攝入。藥代動力學結果示于表4中。
另一個雙盲、隨機、安慰劑對照I期研究的藥代動力學結果也報道在表4中，該研究具有4個服藥期來評價化合物E-TMC278的單一100mg和200mg口服劑量在健康男性受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學和活體外的藥代動力學。隨機化是這樣的，每段時間有6個受試者接受同樣劑量的化合物E-TMC278，3個受試者接受安慰劑。每個服藥期之間有約14天的時間間隔。
表4說明獲得了高度且與劑量成比例的暴露(exposures)。5個Cmax數(shù)據(jù)點的相關系數(shù)是0.9897，0到48小時的曲線下面積值(AUC0-48hr)的相關系數(shù)為0.9952。血藥濃度半衰期為37到39小時?；衔锬鼙恢驹刚吆芎玫啬褪?。沒有注意到藥物的有關副作用。
表4
實施例2化合物E-TMC278的病毒學描述在以細胞為基礎的試驗中，使用HIV的天然宿主細胞測試化合物E-TMC278。MT-4細胞(人T細胞的細胞系)被HIV-1(野生型或突變體)感染并在10％胎牛血清的存在下暴露于不同濃度的抗病毒化合物中。與抗病毒活性平行確定細胞毒性以便可以評價抗病毒效果的選擇性。活性化合物必須穿過細胞膜以便干擾細胞內的復制步驟。
在37℃下孵育四天后，通過基于四唑的自動比色測定評價HIV和模擬感染(mock-infected)細胞的成活力。這個方法能計算抑制病毒細胞病變的50％抑制濃度(IC50)、IC90和50％的細胞毒濃度(CC50)。CC50/IC50的比例，也稱為選擇系數(shù)，表示抗病毒效果的特異性。被測HIV菌株包括野生型(wt)HIV-1；一組單和雙突變體，通過定點誘變(SDM)獲得，和一組臨床分離物(isolates)，選擇用于NNRITs耐受。
對野生型和SDM突變體的活性使用定點誘變(SDM)和同源重組技術構建一組有限的HIV-突變體。對已知是耐受商業(yè)上可獲得NNRTI的單和雙突變體的擴展組檢測化合物E-TMC278。奈韋拉平(NVP)和依非韋侖被包括在內作為對照。
結果示于表5中(所示數(shù)值是以nM為單位的IC50值)。對于野生型病毒，獲得的IC50為0.4nM(0.15ng/ml)，IC90為1.3nM(0.48ng/ml)。在這個選擇中對化合物E-TMC278的敏感性最低的HIV菌株是雙突變體100I+103N，IC50約為8nM，IC90約為16nM。
表5
體外耐藥的發(fā)展NNRTI是HIV-1的高選擇性抑制劑但是其目前的臨床應用受到迅速出現(xiàn)的NNRTI(交叉)耐藥性的限制。在體外比較了對化合物E-TMC278和第一代NNRTI奈韋拉平和依非韋侖出現(xiàn)耐藥的速度。
在不同濃度化合物E-TMC278(40、200、1000和5000xIC50)的存在下，用野生型HIV-1以較高的感染復數(shù)(每個細胞＞1感染性病毒，使病毒種群的遺傳差異最大化)感染MT4細胞，并且每周監(jiān)測兩次病毒復制。收集出現(xiàn)的病毒用于表型和基因型分析。沒有病毒復制跡象的培養(yǎng)物進一步在存在同樣濃度抑制劑的情況下進行再培養(yǎng)，總的持續(xù)時間為30天(10代)。
對奈韋拉平的耐受出現(xiàn)在3-6天內，在所有被測濃度下。入侵的病毒含有(harboured)典型的Y181C突變。用依非韋侖進行的同樣實驗導致在所有濃度下(高達5μM)在3到7天內就選擇了G190E。使用野生型病毒時化合物E-TMC278沒有在30天內選擇耐藥病毒。如果用雙耐藥突變體K103N+Y181C(IC50 0.8nM)代替野生型病毒，那么在所有被測的濃度下都出現(xiàn)耐藥。從單突變體Y181C(IC501.3nM)或103N(IC50 0.3nM)開始，病毒入侵在40和200nM下沒有出現(xiàn)，但在10nM下出現(xiàn)。
在這個設計了高遺傳差異的實驗中，HIV-1，對第一代NNRTI耐受，被迅速地選擇。耐藥病毒僅含有一個突變。相反，耐受化合物E-TMC278的HIV-1的出現(xiàn)被延緩了或沒有出現(xiàn)。
化合物E-TMC278的心血管和肺部安全性化合物E-TMC278，在體內于覆蓋和超過人體內目標血漿水平的血漿水平下，以及在體外于覆蓋或超過體外抗病毒濃度的濃度下，對心血管和肺部的參數(shù)幾乎沒有或沒有影響。
實施例3測定化合物E-TMC278預防通過性交或伴侶間相關親密接觸感染HIV的能力的體外模型例如，在一個模型中，源自單核細胞的樹突狀細胞(MO-DC)被單變(monotropic)HIV菌株Ba-L以10-3感染復數(shù)(MOI)感染2小時。感染后，洗滌細胞6次并且以400.000細胞/ml重懸于10％BCS中。從與MO-DC相同的洗脫液的淋巴細胞級分純化出自體同源CD4(+)T細胞，并以2×106細胞/ml的濃度使用(MO-DC/CD4(+)T的比例為1/5)。
將連續(xù)稀釋的式(I)化合物(實驗化合物)加入到MO-DC/CD4(+)T細胞的聯(lián)合培養(yǎng)物中。每個實驗都在96孔板上進行，其中每個孔包含50μl MO-DC，50μl CD4(+)T細胞和100μl實驗化合物。培養(yǎng)基的一半，具有實驗化合物，每周更新兩次。培養(yǎng)14天后在ELISA中分析上清液。為了確定抗病毒活性，測定能在原代培養(yǎng)末尾抑制50％病毒復制的實驗化合物濃度(EC50)。對于化合物E-TMC278，EC50值為0.55nM。
實施例4制劑片劑制劑的組成如下恩曲他濱 300mg替諾福韋disoproxyl延胡索酸鹽 300mgE-TMC278鹽酸鹽110mgHPMC 2910 15mPa.s 24mg聚山梨醇酯20 6mg交聯(lián)聚維酮18mg一水乳糖 43mg硬脂酸鎂 3mg滑石粉6mg將活性成分和乳糖流化并噴射HPMC和聚山梨醇酯的水溶液(相當于120mg/片)。隨后加入交聯(lián)聚維酮，仍然使其流化，然后加入硬脂酸鎂和滑石粉。用標準的壓片設備將由此得到的顆粒壓制成13mm的圓柱形片。
權利要求
1.一種組合，其含有(i)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]-氨基]-芐腈，也稱為TMC278，或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
3.根據(jù)權利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥，以及(ii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
4.根據(jù)權利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑；以及(iii)核苷酸逆轉錄醇抑制劑；其中TMC278和所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑以及核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
5.根據(jù)權利要求1的組合，其含有(i)TMC278，或其立體異構體形式，或其藥學上可接受的鹽，或其前藥；和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑；以及(iii)與(ii)中的核苷逆轉錄酶抑制劑不同的第二種核苷逆轉錄酶抑制劑；其中TMC278和所述核苷逆轉錄酶抑制劑是在每天可給予一次的劑量下在治療上是有效的HIV抑制劑。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的組合，其中TMC278以其E-異構體的形式存在。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項的組合，其中所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑和/或一種或多種所述核苷逆轉錄酶抑制劑在所述逆轉錄酶中選擇不會對TMC278產(chǎn)生耐受的突變。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷酸逆轉錄酶抑制劑是替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽。
9.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉錄酶抑制劑是恩曲他濱、外消旋FTC、拉米夫定(也稱為3TC)、阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉錄酶抑制劑是恩曲他濱。
11.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)恩曲他濱。
12.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉錄酶抑制劑是拉米夫定。
13.根據(jù)權利要求8的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)拉米夫定。
14.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述核苷逆轉錄酶抑制劑是阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽。
15.根據(jù)權利要求14的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)替諾福韋或其前藥雙索羅基替諾福韋延胡索酸鹽，和(iii)阿巴卡韋或其藥學上可接受的鹽。
16.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)拉米夫定，和(iii)恩曲他濱。
17.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)阿巴卡韋，或其藥學上可接受的鹽，和(iii)恩曲他濱。
18.根據(jù)權利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合含有(i)TMC 278或藥學上可接受的鹽，和(ii)拉米夫定，和(iii)阿巴卡韋，或其藥學上可接受的鹽。
19.根據(jù)權利要求1至18中任一項的組合，其中每日攝入的所述三聯(lián)組合的每對成分的重量比可以在1/4到4/1間變化。
20.包含權利要求1至19中任一項請求保護的組合的產(chǎn)品，作為用于同時、分開或順序使用來抗HIV感染的組合制劑。
21.含有藥學上可接受的載體和權利要求1至18中任一項請求保護的組合的藥物制劑。
22.權利要求21的制劑，其含有作為活性成分的(i)TMC278或其立體異構體形式或藥學上可接受的鹽或其前藥，和(ii)核苷逆轉錄酶抑制劑，以及(iii)核苷酸逆轉錄酶抑制劑。
23.如權利要求1至18中任一項請求保護的組合作為藥物的應用。
24.如權利要求1至18中任一項請求保護的組合物用于生產(chǎn)預防HIV通過性交或伴侶間相關親密接觸而感染或傳播的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及嘧啶組合物，其含有名為TMC278的NNRTI以及核苷逆轉錄酶抑制劑例如恩曲他濱、拉米夫定或阿巴卡韋和/或核苷酸逆轉錄酶抑制劑例如替諾福韋，用于治療感染HIV的患者或預防HIV傳播或傳染。
文檔編號A61K31/52GK101060844SQ200480025426
公開日2007年10月24日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權日2003年9月3日
發(fā)明者P·史脫夫 申請人:泰博特克藥品有限公司