專利名稱：包含苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物的固定組合，它們作為藥物的用途，特別是它們在降低眼內(nèi)壓(IOP)水平升高中的協(xié)同作用。
如本文所用，苯并[g]喹啉衍生物涉及游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物， 其中，A和B各自為氫或共同形成額外的鍵；X為CH2或CO；Y為O、S、NR1(R1為氫或低級烷基)、CH2或O-CH2；且R具有式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)的結(jié)構(gòu)； R1為氫或低級烷基；R2為氫、低級烷基或噻吩基如2-噻吩基；
Z1為O或S；Z2為CH或N。
上述定義的低級烷基優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基和異丙基，更優(yōu)選表示甲基。
如本文所用的前綴“低級”表示這樣的基團(tuán)，它具有最多且包括7個碳原子，特別是最多且包括4個碳原子，該基團(tuán)可以是直鏈的，或者是帶一個或多個支鏈的支鏈。
當(dāng)A和B各自是氫時，X-Y-R取代基優(yōu)選構(gòu)型3R。
酸加成鹽可以通過已知的方式從游離堿制得，反之亦然。適用于本發(fā)明的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。
優(yōu)選在式(I)化合物中，A和B各自為氫或共同形成額外的鍵；X為CH2；Y為S；且R具有式(e)、(f)或(h)的結(jié)構(gòu)； 其中，R1代表氫或低級烷基；Z1為S；Z2為CH或N；且R2為氫或低級烷基。
優(yōu)選的苯并[g]喹啉從下列選出
上述公開的苯并[g]喹啉化合物在EP 77754、WO 98/01444、WO 00/37571、WO 03/006458和WO 03/074511中有表述和/或如上述文獻(xiàn)中獲得。
如本文所用的前列腺素衍生物涉及式II化合物， 其中G代表OH、低級烷氧基、氨基-低級烷基；A和B都為氫或共同形成額外的鍵；
L為CO、CHOR1(R1為氫或低級烷基)；M為O、S、(CH2)n(n為1至6)；Q為氫或Ar，Ar優(yōu)選為苯基，它可以是未取代的或者被鹵素、羥基、低級烷氧基、氰基，鹵代-低級烷基一次或多次取代，其中所述的鹵代-低級烷基例如是三鹵代甲基，特別是三氟甲基。
優(yōu)選的前列腺素衍生物從下列選出 上述優(yōu)選的前列腺素在本領(lǐng)域中已有描述。所以如果化學(xué)結(jié)構(gòu)與名稱不符，或者上述圖示包含錯誤，那么應(yīng)根據(jù)提供的通用名解釋上述物質(zhì)。
特別在本發(fā)明的組合中，前列腺素選自拉坦前列素、曲伏前列素(Travaprost)、比馬前列素和Ketolatanoprost，更優(yōu)選拉坦前列素和曲伏前列素，特別優(yōu)選拉坦前列素。
式I化合物和式II化合物以及它們的生理上可接受的酸加成鹽的組合，下文稱為本發(fā)明的藥物，在動物實驗中呈現(xiàn)出有價值的藥理性質(zhì)，因此作為藥物是有用的。
優(yōu)選的苯并[g]喹啉與拉坦前列素的組合為 拉坦前列素。
另一種優(yōu)選的苯并[g]喹啉與拉坦前列素的組合為 拉坦前列素。
另一種優(yōu)選的苯并[g]喹啉與拉坦前列素的組合為 拉坦前列素。
特別當(dāng)本發(fā)明的藥物是酸性時，鹽可以由可藥用的無毒堿來制備。從所有穩(wěn)定態(tài)的無機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉、鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)無毒堿得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，被取代的胺包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、異丙胺、賴氨酸、甲基氨基葡糖、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺等等。
當(dāng)本發(fā)明的藥物為堿性時，鹽可從可藥用的無毒酸制備而得。此類酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。堿鹽還包括銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽、與有機(jī)堿的鹽(如二環(huán)己胺鹽)以及與氨基酸如精氨酸和賴氨酸的鹽。同樣，堿性含氮基團(tuán)可以被如下試劑季銨化低級烷基鹵如甲基氯、硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、長鏈鹵化物如氯代十八烷以及芳烷基鹵化物如芐基氯。
如本文所用的式(I)化合物和式(II)化合物的組合意味著至少一種式(I)化合物和至少一種式(II)化合物組合。
如本文所用的芳基代表含有6-14個碳原子的芳香族部分，它例如是未取代或被取代的苯基或萘基，其中取代基為低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氧羰基、羧基、氨基甲?；被酋；⒌图壨轷；Ⅺu素和/或三氟甲基。如本文所用的芳基還代表未取代或被取代的任選部分被氫化的雜芳香族基團(tuán)、五元或六元單環(huán)雜芳基或者包括五元或六元環(huán)的二環(huán)雜芳基，例如相應(yīng)的呋喃基、低級烷基呋喃基如4-甲基呋喃-2-基、噻吩基、咪唑基如咪唑-4-基、唑基、羧基-低級烷基(氧代)唑基如2，5-二氫-3-氧代-1，2-唑基、噻唑基、二氫噻唑基如4，5-二氫噻唑基、羧基-低級烷基噻唑基如4-羧基甲基噻唑基、低級烷氧羰基-低級烷基噻唑基如4-甲氧羰基甲基噻唑基或4-乙氧羰基-甲基噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基如吲哚-3-基、喹啉基如喹啉-4-基、苯并氮雜?；螋然?低級烷基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜并如1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜并。優(yōu)選芳基是未取代或被取代的苯基、吡啶基、噻吩基或萘基，其中取代基為低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?、低級烷?；Ⅺu素和/或三氟甲基。
低級鏈烯基為例如C2-C7鏈烯基，如乙烯基、1，3-丙-2-烯基、1，2-丙-2-烯基、1，4-丁-2-烯基、1，2-丁-3-烯基、1，2-戊-4-烯基、1，2-己-4-烯基或1，2-己-5-烯基。優(yōu)選乙烯基、1，3-丙-2-烯基、1，2-丙-2-烯基或1，4-丁-2-烯基，更優(yōu)選乙烯基、1，3-丙-2-烯基或1，2-丙-2-烯基。
低級炔基為例如C2-C7炔基，如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-4-基等。優(yōu)選乙炔基、1-丙炔-1-基或1-丙炔-3-基。更優(yōu)選乙炔基或1-丙炔-3-基。
低級烷氧基為例如C1-C7烷氧基，優(yōu)選C1-C5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，但還可以是異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基、己氧基或庚氧基基團(tuán)。
如本文所用的鹵素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，更優(yōu)選是氟或氯，特別優(yōu)選是氟。
在兩種化合物的組合中，式(I)和式(II)兩種化合物一般以50∶1至1∶50的比例存在。這樣比例的實例為20∶1、10∶1、5∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶5、1∶7、1∶10、1∶20和1∶50。所述比例是活性成分總量的重量百分比。
本發(fā)明的藥物的出人意料的作用是協(xié)同降低IOP的作用。
生物學(xué)部分具體而言，本發(fā)明的藥物可使人的眼內(nèi)壓(IOP)降低。例如，在患有雙側(cè)原發(fā)性開角型青光眼或眼高壓的受治療者中，當(dāng)例如0.1％眼用溶液局部應(yīng)用于眼時(例如每只眼睛一滴，每日兩次)，相對于基線值而言通常降低IOP約20％。上述活性成分(苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物)的組合表現(xiàn)出現(xiàn)協(xié)同的降低IOP的作用。
因此，本發(fā)明的藥物對于治療青光眼是有用的。
對于上述的適應(yīng)癥，適宜的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所用化合物、宿主、給藥方式和所治療病癥的嚴(yán)重度而有所變化。
本發(fā)明的藥物可以以游離形式或可藥用鹽的形式給藥。這樣的鹽可以用常規(guī)方法制備，呈現(xiàn)出與游離化合物相同級別的活性。
因此，本發(fā)明提供了用作藥物、例如在治療青光眼中用作藥物的本發(fā)明的藥物。
本發(fā)明的藥物的另一個另人驚奇的發(fā)現(xiàn)是脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血流改善。視神經(jīng)乳頭血液灌注的降低是正常眼壓性青光眼(NTG)、視野損傷、視神經(jīng)乳頭陷凹發(fā)病的一個可能因素。所以，本發(fā)明的藥物還可用于治療NTG以及防止視野損傷和/或視神經(jīng)乳頭陷凹。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物用于治療NTG。
本發(fā)明還提供了如下定義的藥物組合物該組合物包含本發(fā)明的藥物和至少一種可藥用載體。這樣的組合物可按照常規(guī)方法來配制。
本發(fā)明的藥物可通過任何常規(guī)途徑給藥，如例如以注射溶液或混懸液的形式經(jīng)胃腸道外給藥，或者例如以片劑或膠囊劑形式經(jīng)腸內(nèi)給藥，或者例如作為溶液、軟膏或凝膠局部給藥。
更優(yōu)選它們以約0.0001至1％眼用溶液的形式局部應(yīng)用于眼中。
眼用載體是這樣的載體維持化合物與眼表接觸足夠長的時間以使得化合物穿透眼角膜和內(nèi)部區(qū)域。
可藥用的眼用載體可以是例如軟膏、植物油或包膠材料。
在另一方面，本發(fā)明還提供了在需要該治療的受治療者中治療青光眼的方法，該方法包括對該受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物。
可以采用任何適宜的給藥途徑，以給哺乳動物、特別是人提供本發(fā)明藥物的有效劑量。例如，可以采用口服、直腸、局部、胃腸道外、經(jīng)眼、經(jīng)肺、經(jīng)鼻給藥等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等等。
載體可采取多種形式，這取決于給藥(即口服、胃腸道外)所需的制劑的性質(zhì)。在制備口服劑型中，當(dāng)為口服液體制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)時，可采用任何常用的藥物介質(zhì)，例如水、乙二醇、油、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等等；當(dāng)為口服固體制劑如散劑、膠囊劑和片劑時，可采用任何常用的藥物載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制顆粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑優(yōu)選于液體口服制劑。由于片劑和膠囊劑施用方便，因此它們是優(yōu)選的口服劑型。如有必要，膠囊劑可以用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)進(jìn)行包衣。
適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制備成分散的單位，例如各含有預(yù)定量的粉末或顆粒形式的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑，或者是在水性或非水性液體中的溶液或混懸液，或者水包油或油包水乳劑。這樣的組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法來制備。一般說來，該組合物可如下制備將活性成分與液態(tài)載體、細(xì)分固態(tài)載體或者這兩種載體均勻全面的混合，然后酌情將產(chǎn)品制成所需形式。例如，片劑可以通過壓制或模制來制備，任選含有一種或多種配合劑。壓制片可通過將自由流動形式的活性成分在適宜機(jī)器中壓制來制備，所述的自由流動形式例如是粉末或顆粒，任選混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或者表面活性劑或分散劑。模制片可通過將用惰性液態(tài)稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物在適宜機(jī)器中模制來制備。眼嵌入劑可由壓制模制膜來制備，所述模制膜例如通過使活性成分與HPC的粉末混合物在Carver Press中于149℃接受12,000磅(計量值)的壓力達(dá)1-4分鐘來制備。在實施例中，膜通過使冷水在壓盤中循環(huán)在壓力下冷卻。然后用桿狀穿孔器從膜上單獨切下嵌入物。將每個嵌入物置于小瓶中，然后在濕度箱(88％相對濕度，30℃)中放置2-4天。從濕度箱中取出后，小瓶加蓋，然后于121℃高壓滅菌0.5小時。
當(dāng)組合是局部用組合物時，它可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的局部可接受的賦形劑或添加劑，例如眼用載體、等張劑(還稱為張力提高劑)、緩沖劑、防腐劑、配位劑、增溶劑和其它無毒的賦形劑。
液體藥物的載體、特別是眼用給藥的載體例如是水、水與水混溶性溶劑(例如C1-C7鏈烷醇)的混合物以及植物油或礦物油，包含0.5％至5％重量的羥乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它用于眼科的無毒水溶性聚合物，例如纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、甲殼素和菌核葡聚糖)、多糖(如透明質(zhì)酸)、丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽(如聚丙烯酸或乙基丙烯酸的鹽)、聚丙烯酰胺、天然產(chǎn)物(如明膠、海藻酸鹽、果膠、西黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯膠)、淀粉衍生物(如醋酸淀粉和羥丙基淀粉)以及其它合成產(chǎn)品，例如泊洛沙姆(如Poloxamer F127)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選交聯(lián)聚丙烯酸如中性卡波普，或者這些聚合物的混合物。優(yōu)選的載體為水、纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素、中性卡波普，或者它們的混合物。載體的濃度例如為活性成分濃度的0.1至100000倍。
本發(fā)明的眼用組合物中還可以使用增溶劑，增溶劑例如是環(huán)糊精、泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80或這些化合物的混合物。特別優(yōu)選的增溶劑的具體實例是蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如市售產(chǎn)品Cremophor EL或Cremophor RH40。蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物已被證明是特別好的增溶劑，眼睛對其的耐受性非常好。其它優(yōu)選的增溶劑為環(huán)糊精和泰洛沙泊。使用的濃度特別取決于活性成分的濃度。用量通常足以使活性成分增溶。例如，增溶劑的濃度為活性成分濃度的0.1至5000倍。
緩沖劑的實例為醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽和TRIS(氨丁三醇)緩沖劑。氨丁三醇和硼酸鹽緩沖劑是優(yōu)選的緩沖劑。所加入的緩沖劑的量例如是確保和維持生理可耐受的pH范圍所必須的量。pH范圍通常為5至9，優(yōu)選6至8.5，更優(yōu)選6.5至8.2。
張力提高劑為例如離子型化合物，例如堿金屬或堿土金屬鹵化物，如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，以及Na2SO4或硼酸。非離子型張力提高劑為例如脲、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。例如，加入足夠的張力提高劑，以使即可使用的眼用組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度約為50至1000mOsmol，優(yōu)選100至400mOsmol，更優(yōu)選200至400mOsmol，甚至更優(yōu)選為250至350mOsmol。
防腐劑的實例為季銨鹽，例如氯化三苯唑、十六烷基三甲溴銨、西吡氯銨、苯佐氯銨、芐索氯銨、度米芬(Bradosol)或苯扎氯銨；硫代水楊酸的烷基汞鹽如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞，尼泊金類如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯，醇類如三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇，胍衍生物如氯己定或聚亞己基雙胍、過硼酸鈉、GermalII或山梨酸。優(yōu)選的防腐劑為季銨鹽、烷基汞鹽和尼泊金類。將足夠量的防腐劑酌情加入眼用組合物中，以保證在使用過程中免受細(xì)菌和真菌引起的繼發(fā)污染。
眼用組合物還可以包含其它無毒賦形劑，如乳化劑、潤濕劑或填充劑，如聚乙二醇200、300、400和600，或聚乙二醇1000、1500、4000、6000和10000。其它可酌情使用的賦形劑在下文列出，但是它們不意欲以任何方式限制可能賦形劑的范圍。它們特別是配位劑，如EDTA-二鈉或EDTA；抗氧化劑，如抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁羥茴醚、丁羥甲苯或醋酸α-生育酚；穩(wěn)定劑，如硫脲、硫代山梨酸、二辛基磺化琥珀酸鈉或單硫代甘油；或其它賦形劑，如月桂酸山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕櫚酸酯。優(yōu)選的賦形劑是配位劑，如EDTA-二鈉。所加入賦形劑的量和類型與特定的要求一致，范圍通常為約0.0001至約90％重量。
蓋倫實施例在隨后的實施例I至V中，苯并[g]喹啉衍生物是式III化合物， 前列腺素衍生物是拉坦前列素。
實施例I口服劑型的藥物組合物片劑苯并[g]喹啉衍生物 范圍＝0.1毫克-200毫克/劑(例如每片)
前列腺素衍生物范圍＝0.005毫克-100毫克/劑(例如每片)玉米淀粉 20.30(％w/w)二氧化硅 0.80(％w/w)硬脂酸鎂 0.70(％w/w)乳糖 加至100.00(％w/w)實施例II液體劑型的藥物組合物胃腸道外給藥(％w/w)苯并[g]喹啉衍生物 0.005％-2.0％前列腺素衍生物 0.0005％-0.5％聚山梨酯20 0.2EDTA 0.05氯化鈉 加至280mOsm/Kg磷酸鹽緩沖劑 加至pH值7.4注射用水 加至100.00實施例III液體劑型的藥物組合物滴眼液(％w/w)苯并[g]喹啉衍生物 0.005％-2.0％前列腺素衍生物 0.0005％-0.5％丙二醇 2.00苯扎氯銨 0.01EDTA 0.10磷酸鹽緩沖劑 加至pH值6.8山梨醇 加至300mOsm/Kg注射用水 加至100.00實施例IV局部給藥的藥物組合物眼用軟膏(％w/w)苯并[g]喹啉衍生物 0.005％-2.0％
前列腺素衍生物0.0005％-0.5％苯乙醇0.50液體石蠟 10.00白凡士林 加至100.00實施例V局部給藥的藥物組合物眼用凝膠(％w/w)苯并[g]喹啉衍生物 0.005％-2.0％前列腺素衍生物 0.0005％-0.5％Cremophor EL 4.00卡波普 0.15苯扎氯銨 0.01氨基丁三醇 加至pH值6.8丙二醇 加至300mOsm/Kg注射用水 加至100.00如本文所用的術(shù)語“治療”指預(yù)防或防止性的治療以及治愈性或疾病改變性的治療，包括治療有患病危險或懷疑已經(jīng)患病的患者，以及患病或已經(jīng)被診斷患有疾病或醫(yī)學(xué)病癥的患者。
本發(fā)明還涉及在特別但非排他性的IOP水平升高的患者中治療和/或防止青光眼的方法，該方法包括給所述患者施用藥物，該藥物包含苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物。
其它實施方案僅在獨立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求中表述，但同樣等同地是本發(fā)明說明書的一部分。
權(quán)利要求
1.組合，包含苯并[g]喹啉衍生物和/或其可藥用鹽以及前列腺素衍生物和/或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的組合，其中所述的苯并[g]喹啉是式(I)化合物和/或其可藥用鹽， 其中，A和B各自是H或共同形成額外的鍵，X為CH2或CO，Y為O、S、NR1(R1是氫或低級烷基)、CH2或O-CH2，且R具有式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)的結(jié)構(gòu)， R1為氫或低級烷基，R2為氫、低級烷基或噻吩基如2-噻吩基，Z1為O或S，Z2為CH或N，為游離堿或酸加成鹽的形式；且其中所述的前列腺素衍生物是式(II)化合物和/或其藥用鹽， 其中G代表OH、低級烷氧基、氨基-低級烷基，A和B各自為氫或共同形成額外的鍵，L為CO、CHOR1(R1為氫或低級烷基)，M為O、S、(CH2)n(n為1至6)，Q為氫或Ar，Ar優(yōu)選為苯基，它可以是未取代的或者被鹵素、羥基、低級烷氧基、氰基，鹵代-低級烷基一次或多次取代，其中所述的鹵代-低級烷基例如是三鹵代甲基。
3.權(quán)利要求1的組合，其中所述的苯并[g]喹啉是選自下組的任意化合物 且其中所述的前列腺素是選自下組的任意化合物
4.權(quán)利要求1的組合，其中所述的苯并[g]喹啉是式(I)化合物和/或其可藥用鹽，A和B各自是H或共同形成額外的鍵， 其中，X是CH2；Y為S；且R具有式(e)、(f)或(h)結(jié)構(gòu)； R1為H或低級烷基；Z1為S；Z2為CH或N；且R2為H或低級烷基。
5.權(quán)利要求4的組合，其中前列腺素選自拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和Ketolatanoprost，優(yōu)選拉坦前列素和曲伏前列素，更優(yōu)選拉坦前列素。
6.權(quán)利要求1的組合，包含 拉坦前列素。
7.權(quán)利要求1的組合，包含 拉坦前列素。
8.權(quán)利要求1的組合，包含 拉坦前列素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的組合在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療青光眼，例如基于IOP水平升高的青光眼。
10.治療和/或預(yù)防受治療者青光眼的方法，該方法包括給所述患者施用藥物，所述藥物包含苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物。
11.權(quán)利要求5的方法，其中所述的受治療者受累于IOP水平升高。
12.治療正常眼壓性青光眼(NTG)的方法，該方法包括給所述患者施用藥物，所述藥物包含苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述患者的脈絡(luò)膜-視網(wǎng)膜和/或視神經(jīng)血流受損。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述施用是眼局部施用。
15.權(quán)利要求1的組合，為眼用組合物。
16.權(quán)利要求15的組合，為眼用嵌入劑。
17.權(quán)利要求1-2的組合，其中式(I)和式(II)化合物存在的比率為50∶1至1∶50。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并[g]喹啉衍生物和前列腺素衍生物的固定組合，以及它們作為藥物、尤其用于治療青光眼的用途。
文檔編號A61K31/5575GK1845739SQ200480025112
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者G·N·朗布魯, E·J·拉圖爾, T·萊恩哈特 申請人:諾瓦提斯公司