專利名稱：生物素或生物素衍生物用于皮膚增白和治療衰老性著色斑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及單獨使用生物素(biotin)或生物素衍生物，優選與維生素C或維生素C衍生物同時使用來制備藥物組合物或化妝品組合物的用途，所述組合物用于治療衰老性著色斑(senile lentigos)、平滑膚色的不均勻和/或增白天然膚色。
衰老性著色斑是由于皮膚老化而形成的皮膚黑斑。它們是各種老化過程的結果，這些過程被入射光輻射所加速。因此皮膚的顏色出現不均勻。
變成黃褐色(tanning)是皮膚的天然防護功能，在不同種族中有不同程度的差別。在許多文化圈中，淺色皮膚色調被認為是有魅力的，這使得產生了對增白天然膚色的需求。
用于皮膚增白目的的組合物是已知的，例如氫醌、曲酸、熊果苷、維生素C以及各種植物提取物。然而，許多組合物存在的問題是除了增白皮膚或消除老年性斑點(褐黃斑、衰老性著色斑)外，還有副作用，例如可能刺激皮膚。那些導致較少皮膚刺激的植物提取物通常不夠有效。
存在著對其它組合物，特別是化妝品組合物的需求，該組合物能很好地被皮膚耐受，但對于皮膚增白、治療衰老性著色斑和平滑膚色不均勻仍是有效的。與熟悉的皮膚增白組合物相比，該組合物應至少是同樣有效或更為有效。
生物素是一種已知的活性成分，存在于許多的化妝品配方和藥物組合物中。生物素是下式所示的化合物 其可能存在八種不同的立體異構形態。生物素特別是D-(+)-生物素，即下式所示的化合物(3aS，4S，6aR)-2-氧代六氫噻吩并[3，4-d]-咪唑-4-戊酸
到目前為止，生物素在皮膚增白用途上的使用效果還是未知的。
按照本發明，令人吃驚地發現生物素顯示了皮膚增白效果，因而能被用于治療衰老性著色斑、平滑膚色的不均勻以及增白天然膚色。
因此本發明利用有效的生物素來制備用于增白天然膚色、平滑膚色不均勻和/或治療衰老性著色斑的組合物。
本發明中的術語“生物素”涉及下式所示的八種立體異構體 它們或者呈立體化學純的形態或者是兩種或更多種立體異構體的任意混合物。本發明中特別優選的是下式所示的D-(+)-生物素 生物素衍生物對專業人員來說是已知的。它們是在體外，但尤其是在體內轉變為生物素的化合物。親脂性生物素衍生物通常比生物素本身更易穿透皮膚，但可達到與生物素相同的效果，它們是特別優選的。按照本發明，除了生物素外還特別優選生物素酯，其在穿過角質層后通過皮膚自身的酶系統釋放出生物素。本發明中特別優選的是式I和II的生物素酯，它們源自以下的生物素
其中R1為H、C1-C20-烷基、C5-C7-環烷基、芳基；R2和R3各自獨立地為H、C1-C5-烷氧羰基；和R4＝H、C1-C20-烷基、C1-C5-烷氧羰基。
C1-C20-烷基優選為C1-C10烷基，更優選為C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基。
C5-C7環烷基優選為環己基。
芳基優選為C5-C10芳基，特別是苯基。
C1-C5-烷氧羰基優選為C1-C3-烷氧羰基。
基團R1優選為氫原子或C1-C6-烷基。
優選地，基團R2或R3中至少一個為氫原子，更優選R2和R3均為氫原子。基團R4優選為氫原子或C1-C6-烷基，更優選為氫原子。
基團R2、R3和R4特別優選均為氫原子，基團R1為以上定義的C1-C6烷基。
按照本發明，在生物素衍生物中，所有的立體異構形態和鹽的單一物質或任意混合物均被包括在內。
按照本發明，生物素及其衍生物可單獨使用，但也可以使用生物素與它的一種或多種衍生物的混合物，例如生物素與以上定義的一種或多種生物素酯的混合物。同樣，也可以對各種生物素衍生物進行相互混合而使用。
生物素衍生物的制備對專業人員來說是已知的，對此可以使用常規的標準有機化學方法，例如生物素與所需醇，如甲醇或乙醇的脫水酯化作用。
生物素及生物素衍生物同樣能夠以鹽的形態使用。適宜的生物素鹽沒有特別地限制，在這里可以列舉與堿金屬、堿土金屬及其它適宜金屬形成的鹽，以及與銨及有機堿形成的鹽，尤其是與鈉、鉀、鈣及鎂形成的鹽。由于含有氮原子，生物素，尤其是生物素衍生物也可能以酸加成鹽(acidaddition salt)的形態存在，所述酸加成鹽是通過其與適宜的酸，例如無機酸或有機酸，尤其是無機酸(如，HCl)進行反應而形成的。鹽酸鹽是特別優選的。該鹽的制備按慣用的方式進行，例如通過生物素或其衍生物與相應堿(如，NaOH或KOH)或相應酸(如，HCl)進行反應。
在本說明書中，“組合物”無需進行更詳細地說明，其應被理解為化妝品組合物和藥物組合物。有關化妝品組合物和藥物組合物的區別，請參考，例如Rmpp，Chemical Encyclopedia第10版和其中引用的參考文獻。根據本發明，生物素優選被用來生產化妝品組合物，其中生物素和可與化妝品相容的添加劑進行配合。但是，根據本發明也可以使用生物素來生產藥物組合物，其中生物素和可與藥物相容的添加劑進行配合。在本申請的范圍內，如果沒有其它說明，則所提到的添加劑為可與化妝品相容的添加劑及可與藥物相容的添加劑。
根據本發明，配制有生物素的組合物優選為局部用組合物，例如水包液態或固態油乳液(liquid or solid oil-in-water emulsion)、油包水乳液、復合型乳液、微乳液、PIT乳液、Bickering乳液、水凝膠、醇凝膠(alcoholic gel)、脂肪凝膠、單相或多相溶液、泡沫、軟膏劑、硬膏劑、懸浮液、粉末、乳膏、清潔劑、肥皂及其它常規組合物，可通過粘附、遮蓋或作為噴劑的方法施用。
局部用組合物優選含有一種或多種添加劑，例如可與化妝品和/或藥物組合物相容的載體和/或助劑，與它們通常在此類制劑中使用的方式一樣。例如，這里可以列舉脂肪、油類、蠟、硅樹脂、乳化劑、醇、多元醇、增稠劑、增濕和/或保濕物質、表面活性劑、軟化劑、消泡劑、陰離子性、陽離子性、非離子性或兩性聚合物、烷化或酸化劑、軟水劑、吸附劑、防曬劑、電解質、螯合劑、水、有機溶劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧劑、維生素、香劑(scent)、香料(aromas)、甜味劑、著色劑和顏料。
本發明的局部用組合物優選含有一種或多種常規的脂質作為添加劑，例如植物油、液體石蠟油、異鏈烷烴油、合成烴、二正烷基酯、脂肪酸、脂肪醇、酯油、羥基羧酸酯、二羧酸酯、二醇酯、對稱、不對稱或環狀酯或與脂肪醇形成的碳酸酯、與甘油形成的單、二和三脂肪酸酯、蠟和硅化合物。
脂質在局部用組合物中的存在量通常為0.1-50％重量，優選為0.1-20％重量，特別是0.1-15％重量(分別相對于全部組合物)。
局部用組合物可以含有其它的添加劑，例如一種或多種表面活性物質作為乳化或分散劑。這種乳化或分散劑的適宜例子是已知的。
乳化劑在局部用組合物中的存在量基于份為例如0.1-25％重量，優選為0.5-15％重量，相對于全部組合物。
局部用組合物同樣可含有常規的防曬劑作為添加劑，例如常規的UV-A和/或UV-B濾光材料。還可用于本發明組合物中的常規UV-A和UV-B濾光材料的概況可以在，例如EP-A1 081 140中找到。當然，根據本發明，在本文件中首次公開的新型防日曬的濾光材料也可用于本發明的組合物。
適宜的有機、無機或改性的無機防曬濾光材料還公開于WO01/64177中，也在此將其作為參考。
如果需要，本發明的組合物也可以含有蛋白質水解產物或其衍生物，以及適宜的單-、寡-或多糖類或其衍生物作為添加劑，就象其在WO01/64177中被披露的那樣。其它的適宜添加劑和助劑，例如維生素、維生素源和維生素前體、尿囊素、沒藥醇、抗氧劑、神經酰胺和假神經酰胺、三萜烯、單體兒茶素、增稠劑、植物糖苷、結構提供物質(構造劑)、二甲基異山梨醇、溶劑、溶脹和滲透助劑、芳香油、用于對該組合物進行染色的顏料和著色劑、用于調節pH值的物質、絡合劑、遮光劑、珠光物質、膨脹劑、成膜、乳液穩定、增稠或粘結劑聚合物，尤其是陽離子性、陰離子性及非離子性聚合物同樣在WO01/64177中得到了公開，在此將其有關內容引入作為參考。
優選配制本組合物，使得其適合于局部施用。局部施用優選為至少一天一次，例如一天兩或三次。治療時間通常持續至少兩天，直到獲得預期效果。治療時間也可能需要數星期或數月。
將施用的組合物量取決于本組合物中活性成分的濃度及所治療疾病的嚴重性和/或預期的化妝效果。在藥物用途的情況下，每次用藥時所使用的活性成分量通常高于化妝品用途的情況。用藥的有效量取決于皮膚條件、治療對象、所治療的皮膚變色的種類和嚴重性及其它因素，這對主治醫師或化妝師是已知的。例如，用藥可以是將乳膏涂抹在皮膚上。乳膏通常是按2mg乳膏/cm2皮膚的適宜量進行施用。但是施用量并不是嚴格的，如果施用某種量的活性成分不能獲得任何治療效果，則當然可以增加施用量，例如通過使用更高濃度的局部制劑。
根據本發明，活性成分可以如此配制或另外以微囊形態，例如以脂質體形態配入。脂質體是在添加或不添加甾醇或植物甾醇的情況下由卵磷脂有利地形成。活性成分的膠囊化可以單獨進行或與其它活性成分一起進行。
本發明的組合物含有0.0001％重量至約50％重量的適宜量的生物素，相對于組合物的總重量。更優選的是生物素的存在量為0.01％重量至約20％重量的適宜量，更優選為0.01％重量至約1％重量的適宜量，特別是約0.1％重量的適宜量，相對于組合物的總重量。
關于局部用組合物的類型和劑型以及典型添加劑的公開，我們意欲參考相應的文獻，例如NOWAK G.A.，Cosmetic Preparations-Volume 2，CosmeticPreparations-Recipes，Starting Substances，Scientific Basis(Verlag für chem.Industrie H.Ziolkowsky KG，Augsburg，Germany)。
同樣也可以將生物素配制成口服組合物，例如形成丸劑、片劑、膠囊劑的形態，其中例如含有顆粒或小藥丸，用作液體口服制劑或作為食品添加劑，這對于專業技術人員來說是已知的。根據本發明，用于制造該口服用藥組合物的適宜方法和添加劑公開于，例如標準著作“RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy”，Williams and Wilking(Publisher)2000，在此將其引入作為參考。
傳統的賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈉或二鉀、磷酸鈉或鉀、甘氨酸、諸如淀粉或藻酸之類的促破碎劑、粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠或阿拉伯樹膠、滑爽添加劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石可被用于藥片生產，作為口服組合物，尤其是藥片用常規添加劑。如果將該組合物充填入凝膠膠囊，則用于生產顆粒的常規助劑是乳糖以及具有高分子量的聚乙二醇。更多的用于其它口服制劑，特別是用于食品添加劑制劑的添加劑對專業人員來說是已知的，我們參考有關文獻，例如“Principles of Food Engineering”(Grundz üge derLebensmitteltechnik)，Horst-Dieter Tscheuschner(出版商)，2nd，newly revisedEdition HamburgBehr′s 1996。
在口服組合物的情況下，組合物中的活性成分含量通常為1％至90％，優選為10％至80％，例如50％或以上。給藥的實施要使得可達到預期效果且取決于病人的條件、皮膚變色的類型和嚴重性等，這可以由專業人員確定。活性成分的一般日劑量為0.1μg/天至50mg/天，例如20μg/天至2mg/天。
根據本發明，還令人驚奇地發現除了其自身的皮膚增白效果外，生物素在與維生素C或維生素C的衍生物同時給藥時也表現出了驚人的高度皮膚增白效果。
維生素C的衍生物是已知的，在本發明中它們被解釋為在體內或體外釋放維生素C的所有化合物，以及其溶劑化物、水合物和鹽。作為維生素C的衍生物例子，可以列舉，例如抗壞血酸的糖苷和抗壞血酸的磷酸鹽，特別是抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸磷酸鈣、抗壞血酸磷酸鉀和混合鹽，例如抗壞血酸磷酸鈉鎂或抗壞血酸磷酸鈉鈣。特別地，磷酸鹽常以水合物形式存在，其中二水合物形式是最常見的。根據本發明，特別優選生物素與抗壞血酸磷酸鈉一起使用，最優選與其二水合物形式一起使用，這種形式可從例如Roche Vitamins AG獲得，產品名稱為STAY-C 50。
維生素C顯示皮膚增白效果是已知的，但生物素與維生素C和/或維生素C的衍生物的組合具有皮膚增白效果是未知的，這種效果比單獨的維生素C的皮膚增白效果要明顯的多。
根據本發明，可以在存在有生物素的相同組合物中引入維生素C和/或其衍生物。維生素C和/或其衍生物在局部用組合物中的使用量為0.001％重量至約50％重量，相對于組合物的總重量。更優選的是維生素C和/或其衍生物在局部用組合物中的使用量為0.01％重量至約20％重量，更優選為0.1％重量至約15％重量，例如1至約5％重量，如3％重量，相對于組合物的總重量。關于維生素C和/或其衍生物在口服組合物中的用量，我們意欲參照上述有關生物素的說明，其也適用于維生素C和/或其衍生物的用量和劑量。
根據本發明，術語“組合物”還包括以下實施方案其中組合物具有兩個分離的部分，一個部分含有活性成分生物素，另一個部分含有活性成分維生素C或其衍生物。組合物的兩個分離的部分可以各自局部施用或口服攝取，但也可以是組合物的一個分離部分被局部施用，組合物的另一分離部分經口服給藥，這使得在本發明的組合物中，例如一個分離部分含有活性成分生物素并進行局部施用，而另一個分離部分含有活性成分維生素C和/或其衍生物并進行口服給藥，或其中含有活性成分生物素的組合物分離部分進行口服給藥，而含有活性成分維生素C和/或其衍生物的組合物分離部分進行局部施用。
對于組合物的各分離部分的制備、分離部分中所含有的添加劑、活性成分和各添加劑及活性成分的量，可以參照上述有關生物素的局部和口服制劑的例子，其也適合于本發明實施方案，其中組合物存在于兩個分離的部分中，每個部分含有一種活性物質。對于維生素C和/或其衍生物在單個分離部分中的量，可以參照上述實施方案，其中組合物不是以兩個分離部分的形式存在，而是兩種活性成分存在于單一的組合物中。
當組合物同時含有生物素和維生素C和/或其衍生物時，維生素C和/或其衍生物與生物素的重量比優選為500∶1至1∶500，更優選為100∶1至1∶100，特別是30∶1至1∶30。另外還優選維生素C和/或其衍生物在組合物中的量高于生物素的量。以上信息同時適用于以下實施方案其中生物素和維生素C和/或其衍生物以混合物形式存在的實施方案，和其中組合物由兩個分離的部分組成，且一個部分含有活性成分生物素而另一部分含有活性成分維生素C和/或其衍生物的實施方案。
如果此處所述的活性成分可作為水合物或溶劑化物存在，則該水合物和溶劑化物也包括在本發明之內。
根據本發明，以混合物的形式同時含有兩種活性成分的組合物是優選的，特別優選的是局部給藥組合物。
下列實施例用于對本發明的工藝作進一步地說明。
1、制劑實施例通過慣用方式由下列組分制造乳膏成分 INCI說明 ％w/wA) Brij 721 硬脂醇醚214.00Brij 72硬脂醇醚2 2.00Lanette O 鯨蠟醇2.00肉豆蔻酸甘油酯 肉豆蔻酸甘油酯3.00油酸 油酸 6.00Tegosoft M 肉豆蔻酸異丙酯3.00Estol 1517 棕櫚酸異丙酯 3.00Transcutol CG 乙氧基二甘醇 5.00Phenonip 苯氧乙醇和對羥基苯甲酸甲酯和對羥 0.80基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯Dow Corning 200，350cs 二甲基硅油0.50BHT丁基化羥基甲苯0.05B) 去離子水 水加至100丙二醇 丙二醇5.00Edeta BD 乙二胺四乙酸二鈉 0.10Keltrol T 黃原膠0.20Carbopol ETD 2001 卡波姆0.30C) TEA 99％ 三乙醇胺 適量pH7生物素 生物素0.10去離子水 水10.00D) 去離子水 水6.00STAY-C 50 抗壞血酸磷酸鈉3.00在相互分離的情況下，將A)部分和B)部分分別加熱到75℃，同時進行攪拌。一旦A)部分和B)部分成為均相，就在攪拌的同時將B)部分添加到A)部分中。在11,000RPM下將混合物均化30秒。將C)部分預熱到65℃并添加到均化的A)與B)的混合物中。將A)、B)和C)的混合物冷卻到40℃，添加D)部分。在進行攪拌的情況下將混合物冷卻到室溫(25℃)。
所得到的乳膏的pH值為7.0，粘度(Brookfield RVT，25℃，Spindle 5，10RPM)約為20,000cP。
除了本發明的乳膏，還制造了一種對應的安慰劑，其中即不含抗壞血酸磷酸鈉也不含生物素，以及制造了一種僅使用0.1％生物素的乳膏和一種僅使用3％抗壞血酸磷酸鈉的乳膏。
2、測試實施例將39名受試者分成三組，每組13人。按每天兩次對受試者施用測試制劑，在其左半邊臉及左手背使用一種測試制劑，在其右半邊臉及右手背使用另一種測試制劑，持續三個月。對測試制劑進行編碼，并分別對應于一種安慰劑制劑和一種含有預定測試物質的制劑。從而使三個組測試以上制備的乳膏，即含有3％抗壞血酸磷酸鈉(STAY-C 50)的乳膏、0.1％生物素的乳膏和含有3％抗壞血酸磷酸鈉及0.1％生物素的混合物的乳膏。
用CR 300比色計測定減輕衰老性著色斑的作用。將所獲得的值作為ITA°值。ITA°描述了皮膚和/或衰老性著色斑的著色度。以下所示結果對應于與測試前基線的ITA°之差。值越高，皮膚的增白作用越大。ITA°值在29天、57天和85天后測定，即，在大約一個月、大約兩個月和大約三個月后測定。結果示于下表。
測試在冬季月份進行，此時皮膚會自然增白。這解釋了為什么安慰劑制劑導致了輕微的增白。但安慰劑制劑的皮膚增白效果是小的。
令人吃驚的是，生物素在0.1％的濃度下已經有皮膚增白效果，該效果在一個月和三個月后更大，大約高達與已知的皮膚增白組合物維生素C在兩個月后的相同效果。3％抗壞血酸磷酸鈉與0.1％生物素的混合物有極高皮膚增白效果尤其令人吃驚。
測試結果示于
圖1至3中。
權利要求
1.生物素、生物素衍生物或其鹽在制備增白皮膚、平滑膚色的不均勻和/或治療衰老性著色斑用組合物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中生物素鹽是堿鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、或生物素或生物素衍生物的鹽酸化物。
3.權利要求1或2的用途，其中生物素衍生物是式I或式II的化合物 其中R1為H、C1-C20-烷基、C5-C7-環烷基、或芳基；R2和R3各自獨立地為H或C1-C5-烷氧羰基；和R4為H、C1-C20-烷基或C1-C5-烷氧羰基。
4.權利要求1至3中任一項的用途，其中組合物用于局部給藥。
5.權利要求1至3中任一項的用途，其中組合物用于口服給藥。
6.權利要求1至5中任一項的用途，其中組合物是化妝品組合物。
7.權利要求1至5中任一項的用途，其中組合物是藥物組合物。
8.權利要求1至7中任一項的用途，其中生物素、生物素衍生物或其鹽以相對于組合物重量的0.001-50％重量的濃度存在。
9.權利要求8的用途，其中生物素、生物素衍生物或其鹽以相對于組合物重量的0.01-1％重量的濃度存在。
10.權利要求1至9中任一項的用途，其中生物素、生物素衍生物或其鹽與維生素C或維生素C衍生物一起使用。
11.權利要求10的用途，其中生物素、生物素衍生物或其鹽與抗壞血酸磷酸鈉、或其水合物，特別是其二水合物一起使用。
12.權利要求10或11的用途，其中維生素C或維生素C衍生物以相對于組合物重量的0.001-50％重量的濃度存在。
13.權利要求12的用途，其中維生素C或維生素C衍生物以相對于組合物重量的0.1-15％重量的濃度存在。
14.權利要求9至13中任一項的用途，其中維生素C或維生素C衍生物生物素、生物素衍生物或其鹽的重量比相應地為500∶1至1∶500。
15.權利要求14的用途，其中維生素C或維生素C衍生物與生物素、生物素衍生物或其鹽的重量比相應地為30∶1至1∶30。
16.權利要求9至15中任一項的用途，其中組合物的設置方式使得生物素、生物素衍生物或其鹽與維生素C或維生素C衍生物分別是物理分離的。
17.權利要求16的用途，其中一種活性成分被配制成用于口服給藥，另一種活性成分被配制成用于局部給藥。
全文摘要
本發明涉及單獨使用生物素，但優選與維生素C或其衍生物同時使用生物素制備組合物的用途，所述組合物是化妝品組合物或用于增白皮膚、消除膚色不均勻性及治療衰老性著色斑的藥物組合物。
文檔編號A61P17/00GK1842318SQ200480024360
公開日2006年10月4日 申請日期2004年8月12日 優先權日2003年8月26日
發明者羅蘭·杰曼, 赫爾穆特·盧瑟 申請人:Dsm Ip資產公司