專利名稱：氟吡汀可注射蓋倫劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有氟吡汀的凍干物，凍干物用于制備腸胃外給藥用藥物組合物的應用，制備腸胃外給藥用含有氟吡汀的藥物組合物的方法，制備含有氟吡汀的凍干物的方法，以及使用凍干物制備的含有氟吡汀的藥物組合物。
氟吡汀(Katadolon；2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟芐基氨基)-吡啶＝2-氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(對氟芐基氨基)-吡啶)是中樞作用的非阿片類鎮痛藥。氟吡汀，特別是以它的馬來酸鹽的形式，多年來已經被成功地用于治療例如神經痛、與關節變性病有關的疼痛、頭痛和手術后疼痛。按照DE 41 22 166 A1，氟吡汀也可以被用作控制病癥或病理性癥狀的藥劑，所述病癥或癥狀基于肌肉緊張或是這樣肌肉緊張的后果。DE 43 27 516此外描述了氟吡汀治療腦缺血和神經變性病癥的應用。DE 195 41 405 A1公開了氟吡汀預防和治療與血細胞生成細胞系統的損傷有關的病癥的應用。DE 100 48 969 A1此外描述了氟吡汀對于耳鳴治療的應用。DE 17 95 858 C2、DE 31 33519 C2和DE 34 16 609 A1公開了氟吡汀及其可藥用鹽的制備。
氟吡汀主要是口服給藥。因此，DE 93 21 574 U1描述了例如含有氟吡汀馬來酸鹽作為活性組分的片劑、顆粒劑或丸劑形式的藥物制劑。DE 43 19 649 A1公開了具有活性組分控制遞送的含有氟吡汀的固體口服劑型。
然而，由于氟吡汀的良好的鎮痛效果，因此就需要腸胃外給藥氟吡汀以便迅速達到局部或全身效果。然而，腸胃外給藥的障礙是，氟吡汀及其生理活性鹽幾乎不溶于水溶液和大多數生理耐受的有機溶劑。
DE 34 16 609 A1描述了用適宜的溶劑制備的可注射氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液形式的藥物制劑。所使用的溶劑尤其是聚乙二醇與水的混合物或者glycofurol與水的混合物。然而，所描述的注射液具有許多嚴重的缺點。這樣，用聚乙二醇與水的混合物或者glycofurol與水的混合物制備的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液是非常高滲的并因此僅適用于肌內使用。由于3.2-3.6的相對低的pH和所使用的賦形劑，例如亞硫酸氫鈉和丙二醇，還通常在給藥部位產生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸鹽溶液具有不足夠的物理穩定性，因為其僅在非常有限的時間內是穩定的，并且僅僅在幾個星期后就會發生沉淀，所述沉淀顯然限制了最終產物的保存期。另外，發現氟吡汀溶液的物理穩定性還在很大程度上取決于儲存溫度。因為在較低的溫度沉淀的發生明顯要早，所以在氟吡汀溶液的儲存過程中必須保持20℃的最低溫度，以便為了改善儲藏穩定性。理想地，應該將包含這樣的注射溶液的安瓿在25℃-30℃的溫度儲存，但這在實踐中幾乎是不可能的。
因此，本申請以之為基礎的技術問題，是提供制備適合于腸胃外給藥的含有氟吡汀的藥物組合物的手段和方法，所述組合物沒有本領域所知的腸胃外用藥物組合物的缺點，就是說尤其不會引起副作用例如給藥的刺激，另外，在足夠長的時間內是物理和化學穩定的。
本發明通過提供凍干物，解決了以之為基礎的技術問題，所述凍干物包含以堿為形式或作為生理耐受鹽的活性組分氟吡汀，并且可以將其用于制備腸胃外給藥用藥物組合物。
令人驚奇地發現，按照本發明，本領域已知的與氟吡汀注射液的使用和儲存有關的缺點和問題，可以通過用本發明氟吡汀凍干物制備腸胃外給藥用液體制劑予以完全消除。因此，本發明氟吡汀凍干物的再配制有利地產生非常清澈的氟吡汀溶液，所述溶液可以穩定數小時之久而未顯示沉淀過程，然而，在傳統注射液的情況下，氟吡汀在開始溶解后立即沉淀。由于它們的穩定性，因此可以將用本發明氟吡汀凍干物制備的氟吡汀溶液以極好的方式用于腸胃外給藥，特別是作為注射或輸注液。
本發明氟吡汀凍干物的另外的令人驚奇的優點是，可以用純水介質制備液體劑型。然而，只是具有高含量有機溶劑例如丙二醇的溶劑系統而不是純水介質，才可以被用來制備傳統的注射用氟吡汀溶液。本發明氟吡汀凍干物在水系統中具有極好的溶解性，所以不需要使用有機溶劑或增溶物質進行溶解。本發明氟吡汀另外具有在凍干物的溶解中不需要加熱的優點，因為本發明氟吡汀凍干物即使在室溫也溶解得非常迅速。
另外的優點是可以將本發明凍干物按照需要進行再配制或稀釋。因此，本發明氟吡汀凍干物同樣可以被用于制備肌內或靜脈內注射液，并且還可以用于制備輸注液。在這方面，將再配制的水制劑用作傳統輸注液的混合物也是可能的。這種使用方式對于與其它治療相聯系的需要全身疼痛治療的那些患者來說是特別有利的。因為本發明凍干物的特點是溶解的非常迅速，因此可以將本發明凍干物在使用前立即溶解。
與本發明有關，“凍干物”意指這樣的材料，所述材料是在高度真空下極低溫冷凍狀態干燥，通過將溶劑冷凍，使其在冷凍狀態揮發獲得的。以這種方式獲得的冷凍干燥材料是非常多孔的，并保持初始體積。冷凍干燥后，所述材料的代謝功能、酶功能和/或生物活性停止了。
與本發明方面有關，“藥物組合物”或“藥物”意指用于診斷、治療和/或預防目的的混合物，就是說能夠促進或恢復人類或動物身體健康的混合物，所述混合物包含至少一種天然或合成制備的產生治療效果的活性組分。
藥物組合物可以包含本專業領域通常使用的添加劑，例如穩定劑、制備助劑、釋放劑、乳化劑、洗滌劑、抗氧化劑、結塊形成劑，或用于制備藥物組合物特別是制備液體劑型的其它物質。
在本發明優選的實施方案中，按照本發明制備的藥物組合物是用于腸胃外給藥的液體藥物組合物。
“用于腸胃外給藥的劑型或藥物組合物”意指避免腸胃道而給藥的無菌藥物組合物。腸胃外給藥的優點是，特別是與口服給藥相比，作用的迅速發揮是可能的，副作用例如嘔吐或腸胃道刺激非常充分地得到避免，活性組分不會遭受腸胃道失活，給藥由腸胃道通常不能充分吸收的活性組分也是可能的，給藥活性組分的的血液水平可以預先計算，并且所稱的首過效應可得以避免。
用于腸胃外給藥用藥物組合物特別是用于注射和輸注的溶液。“注射液”或“用于注射的溶液”是小體積特別是1-20ml的制劑，所述制劑作為溶液、懸浮液或乳液給藥。就“輸注液”或“用于輸注的溶液”來說，給藥大于100ml的體積。最普通的腸胃外給藥途徑是靜脈內(i.v.)、肌內(i.m.)和皮下(s.c.)給藥。靜脈內給藥，使得迅速提供和給藥用其它腸胃外給藥途徑具有刺激效應的活性組分成為可能。就肌內和皮下注射來說，有必要考慮到isohydria和等張性，因為否則會出現不耐受的局部征狀。
因此，本發明提供用于腸胃外給藥用藥物組合物，所述藥物組合物是用本發明凍干物制備的，是用于注射或輸注的溶液。
本發明提供可以作為堿或生理耐受鹽存在于本發明凍干物中的氟吡汀，在一個優選的實施方案中，本發明凍干物包含至少100mg氟吡汀，所述量以氟吡汀堿計。
氟吡汀的“生理耐受鹽”尤其意指那些酸加成鹽形式并具有下述特點的治療指數的氟吡汀鹽，所述特點是在其治療效應和致死效應的氟吡汀鹽的敏感曲線之間具有足夠大的距離。
制備生理耐受氟吡汀鹽的合適的酸的實例包括氫鹵酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂族、脂環族、芳族或雜環系列的有機一元、二元或三元羧酸，和磺酸。適宜的酸的優選實例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基-水楊酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸和鹽酸。按照本發明特別優選的用于制備生理耐受鹽的酸是葡糖酸。
在本發明優選的實施方案中，生理耐受鹽因此是氟吡汀的甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、苯乙酸鹽、苯甲酸鹽、恩波酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、鹵代苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、氨基苯磺酸鹽或氯化物。在本發明特別優選的實施方案中，生理耐受氟吡汀鹽是氟吡汀葡糖酸鹽。
本發明另外提供包含生理耐受氟吡汀鹽的酸性組分的氟吡汀凍干物，所述酸性組分的量為60mg-650mg，優選200mg-400mg，按氟吡汀為100mg計。
在本發明優選的實施方案中，本發明氟吡汀凍干物包含至少一種結塊形成劑。“結塊形成劑”或“增量劑”意指在材料的凍干過程中或凍干后，幫助形成具有非常大的內部表面積的多孔結塊的物質。在優選的實施方案中，本發明氟吡汀包含甘露糖醇、蔗糖或甘氨酸作為結塊形成劑。本發明特別提供，在本發明氟吡汀凍干物中，結塊形成劑的含量為10mg-1000mg，優選30mg-300mg，按氟吡汀為100mg計。
本發明更優選的實施方案提供還包含至少一種抗氧化劑的本發明氟吡汀凍干物。“抗氧化劑”意指能夠防止、延遲或抑制物質特別是活性組分的賦形劑。抗氧化劑可以是自由基清除劑、容易于氧化的物質或協同劑。自由基中間體通常是在有機化合物的氧化中產生的。具有位阻酚基的賦形劑能夠容易地將氫自由基傳遞到這些中間體，它們本身形成更為穩定的分子。其阻斷氧化鏈鎖反應。自由基清除劑尤其被用于非水親油系統。相反，容易氧化的物質主要被用于水系統，利用每種被保護的物質具有特別的電氧化勢。用于這種情況的抗氧化劑較之被保護的物質具有明顯更低的氧化勢。在氧存在的情況下，抗氧化劑因此比被保護的物質更容易被氧化。同時，容易氧化的賦形劑起質子給體的作用并因此穩定。這種類型的可藥用物質尤其是具有-0.04V的標準氧化勢的抗壞血酸。亞硫酸氫鹽和亞硫酸鹽具有+0.12V的標準氧化勢。協同劑包含賦形劑基團，所述賦形劑基團通過已經被氧化的賦形劑分子的再生作用，通過微量重金屬的絡合作用，通過作為氧化中間體的過氧化物的分解，或者通過設置氧化抑制pH，幫助抗氧化劑的氧化作用。
在本發明優選的實施方案中，本發明凍干物包含亞硫酸氫鈉或抗壞血酸作為抗氧化劑。本發明提供的抗氧化劑以0.5mg-10mg的量，特別優選以2mg-5mg的量存在于本發明氟吡汀凍干物中，按氟吡汀為100mg計。
本發明更為優選的實施方案提供還包含至少一種洗滌劑的本發明氟吡汀凍干物。就本發明來說，“洗滌劑”意指可以具有陰離子、陽離子、兩性或非離子結構的有機表面活性物質。洗滌劑也被稱作表面活性劑。在藥學上，陽離子表面活性劑主要被用作防腐劑或消毒劑。表面活性劑也可以被用作W/O或O/W乳化劑、濕潤劑、增溶劑、泡沫穩定劑或防沫劑。用于特定任務的洗滌劑的選擇取決于用作洗滌劑的化合物的親水和親油基團的化學組成，因為它們決定對存在的相的親和力，并且取決于HLB值，但還取決于熔化或凝固點以及取決于粘度。
在優選的實施方案中，本發明凍干物包含聚乙烯吡咯烷酮作為洗滌劑。聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮的聚合產物。具有不同分子大小和分子鏈長度的一系列聚乙烯吡咯烷酮可以從市場上買到。聚乙烯吡咯烷酮的顯著特性是在水和極性有機溶劑例如醇、二元醇等中具有良好的溶解性。本發明特別提供洗滌劑，尤其是聚乙烯吡咯烷酮，以10mg-150mg、特別優選10mg-50mg的量存在于本發明氟吡汀凍干物中，按氟吡汀為100mg計。
本發明同樣涉及使用本發明含有氟吡汀的凍干物制備用于腸胃外給藥用藥物組合物。本發明，通過將凍干物溶解于水介質和/有機溶劑，產生用于腸胃外給藥用藥物組合物，就此提供用于腸胃外給藥的藥物組合物。本發明為此目的特別提供在室溫溶解的凍干物。按照本發明優選使用的水介質是水，特別優選注射用水。本發明的另一個實施方案提供使用適宜的緩沖液作為水介質。另一個實施方案提供溶解于水/溶劑混合物的凍干物以制備腸胃外藥物組合物。
本發明同樣涉及制備用于腸胃外給藥的含有氟吡汀的藥物組合物的方法，其中將本發明含有氟吡汀的凍干物溶解于水介質和/或有機溶劑，獲得準備使用的液體藥物組合物。
將本發明氟吡汀優選在室溫溶解。在特別優選的實施方案中，將本發明氟吡汀凍干物溶解于水，特別是注射用水。然而，也可以將氟吡汀凍干物溶解于緩沖液或水/溶劑混合物。
可以對所得溶液的等張性通過用于溶解的水介質的體積進行調整。在給藥制備的腸胃外藥物組合物之前，可以作出關于如何將凍干物再配制以及在適宜的情況下是否進行稀釋的決定。因此，由本發明凍干物制備肌內或靜脈內注射液同樣是可能的。再配制的水制劑也可以被用作傳統注射液的混合物。
本發明因此提供用于腸胃外給藥用藥物組合物，所述藥物組合物是用本發明方法制備的用于注射的溶液。如果制備的用于注射的溶液是靜脈內給藥的，本發明提供本發明凍干物，所述凍干物優選含有100mg氟吡汀，欲溶解于3-20ml、優選9-15ml注射用水、緩沖液或水/溶劑混合物中。如果制備的用于注射的溶液是肌內給藥的，本發明提供本發明凍干物，所述凍干物優選含有100mg氟吡汀，欲溶解于3ml注射用水、緩沖液或水/溶劑混合物中。本發明另一優選的實施方案提供作為輸注溶液的腸胃外給藥用藥物組合物。
本發明同樣涉及制備本發明含有氟吡汀的凍干物的方法，包括a)通過將氟吡汀堿加入水介質并溶解于其中制備氟吡汀溶液，和b)冷凍干燥所得氟吡汀溶液。
本發明因此在第一步驟提供以堿的形式初始溶解于水介質中的氟吡汀。如果欲制備的氟吡汀凍干物只包含氟吡汀堿，將氟吡汀堿優選溶解于水中，特別是注射用水。如果欲制備的氟吡汀凍干物包含生理學耐受的氟吡汀鹽，將氟吡汀堿溶解于適宜的酸的水溶液中，所述酸選自葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基水楊酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸和鹽酸。在優選的實施方案中，制備的凍干物含有氟吡汀葡糖酸鹽。因此，通過將氟吡汀堿溶解于葡糖酸溶液中，制備包含氟吡汀葡糖酸鹽的凍干物。
在本發明優選的實施方案中，加入氟吡汀堿之前，將用于溶解氟吡汀堿的水介質，例如水或酸的溶液，加熱至室溫以上，并將其保持于該溫度。只有在加熱后，才將氟吡汀加到加熱的水介質中并溶解于其中。在優選的實施方案中，將水介質加熱至溫度30℃-90℃，特別優選70℃。本發明另外提供攪拌加到優選加熱的水介質的氟吡汀。然后將溶液攪拌直到氟吡汀完全溶解為止。
本發明另外提供以該方式制備的之后過濾的氟吡汀溶液。具有0.2μm孔寬的濾器特別優選用于所述過濾。然后，把優選過濾的含有氟吡汀的溶液注入冷凍干燥瓶中，然后塞以冷凍干燥塞子。通過把冷凍干燥瓶儲存于-45℃，將氟吡汀溶液冷凍。
本發明提供包括主要干燥和后干燥的有效冷凍干燥。在優選的實施方案中，主要干燥是在10-100毫巴壓力下于溫度-37℃至-23℃進行的。在優選的實施方案中，隨后的后干燥是在0.0001毫巴壓力下于溫度27℃進行的。冷凍干燥后，將冷凍器用N2放松壓力。在氮氣氛下，將裝有氟吡汀凍干物的瓶子無菌密封。
本發明同樣涉及腸胃外給藥用液體藥物組合物，所述藥物組合物是可以通過本發明氟吡汀凍干物獲得的。
通過下面的實施例對本發明進行更為詳細的說明。
實施例1制備含有氟吡汀的凍干物將7.81g葡糖酸d-內酯溶解于70ml水中，然后加熱至70℃。在此溫度攪拌的同時，加入3.33g氟吡汀并攪拌至完全溶解為止。將以此方式獲得的混合物通過具有0.2μm孔寬的濾器過濾。過濾后，分裝到冷凍干燥瓶中并用適宜的冷凍干燥塞子塞住。通過將瓶子儲存在-45℃，對內容物進行冷凍。在100-10毫巴壓力下于-37℃至-23℃進行冷凍干燥過程的主要干燥。然后在0.0001毫巴壓力下于27℃進行后干燥。干燥后，將干燥器用N2放松壓力。然后將瓶子在氮氣氛下密封。
實施例2制備含有氟吡汀的凍干物將7.81g葡糖酸d-內酯溶解于70ml水中，然后加熱至70℃。在此溫度攪拌的同時，加入4.0g甘露糖醇和3.33g氟吡汀并攪拌至加入的化合物完全溶解為止。將以此方式獲得的混合物通過具有0.2μm孔寬的濾器過濾。過濾后，分裝到冷凍干燥瓶中并用適宜的冷凍干燥塞子塞住。通過將瓶子儲存在-45℃，對內容物進行冷凍。在100-10毫巴壓力下于-37℃至-23℃進行冷凍干燥過程的主要干燥。然后在0.0001毫巴壓力下于27℃進行后干燥。干燥后，將干燥器用N2放松壓力。然后將瓶子在氮氣氛下密封。
實施例3制備含有氟吡汀的凍干物將7.81g葡糖酸d-內酯溶解于70ml水中，然后加熱至70℃。在此溫度攪拌的同時，加入7.5g蔗糖、0.4g聚乙烯吡咯烷酮(MW大約11500；collidone PF17；BASF)和3.33g氟吡汀并攪拌至加入的物質完全溶解為止。將以此方式獲得的混合物通過具有0.2μm孔寬的濾器過濾。過濾后，分裝到冷凍干燥瓶中并用適宜的冷凍干燥塞子塞住。通過將瓶子儲存在-45℃，對內容物進行冷凍。在100-10毫巴壓力下于-37℃至-23℃進行冷凍干燥過程的主要干燥。然后在0.0001毫巴壓力下于27℃進行后干燥。干燥后，將干燥器用N2放松壓力。然后將瓶子在氮氣氛下密封。
實施例4氟吡汀凍干物的組成一個瓶子裝有100.00mg氟吡汀257.85mg葡糖酸300.00mg甘露糖醇。
實施例5氟吡汀凍干物的組成一個瓶子裝有100.00mg氟吡汀257.85mg葡糖酸225.00mg蔗糖12.00mg聚乙烯吡咯烷酮(Kollidone 17 PF，BASF)。
實施例6氟吡汀凍干物的組成一個瓶子裝有100.00mg氟吡汀257.85mg葡糖酸120.00mg甘露糖醇4.50mg亞硫酸氫鈉實施例7氟吡汀凍干物的組成一個瓶子裝有100.00mg氟吡汀257.85mg葡糖酸207.00mg甘露糖醇。
實施例8制備液體藥物組合物把3ml注射用水加到實施例7中描述的凍干物的瓶子中。間歇回蕩后，在約1分鐘后獲得清澈的溶液。溶液是明顯高滲的，為980mosol/kg。
實施例9把9ml注射用水加到實施例7的凍干物的瓶子中。在間歇回蕩的同時，約1分鐘后獲得清澈的溶液。溶液是某些高滲的，為305mosol/kg。
權利要求
1.凍干物，所述凍干物包含以堿的形式或作為生理耐受的鹽的活性組分氟吡汀，并且可以被用于制備腸胃外給藥用藥物組合物。
2.權利要求1或2的凍干物，所述凍干物包含至少100mg氟吡汀。
3.權利要求1的凍干物，其中生理耐受的鹽是氟吡汀的酸加成鹽。
4.權利要求3的凍干物，其中鹽的酸組分選自葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基水楊酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸和鹽酸。
5.權利要求3或4的凍干物，其中鹽的酸組分以以60mg-650mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
6.權利要求5的凍干物，其中酸組分以200mg-400mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
7.權利要求1-6任一項的凍干物，所述凍干物還含有至少一種結塊形成劑。
8.權利要求7的凍干物，其中結塊形成劑是甘露糖醇、蔗糖或甘氨酸。
9.權利要求7或8的凍干物，其中結塊形成劑以10mg-1000mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
10.權利要求9的凍干物，其中結塊形成劑以30mg-300mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
11.權利要求1-10任一項的凍干物，所述凍干物還包含至少一種抗氧化劑。
12.權利要求11的凍干物，其中抗氧化劑是亞硫酸氫鈉或抗壞血酸。
13.權利要求11或12的凍干物，其中抗氧化劑以0.5mg-10mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
14.權利要求13的凍干物，其中抗氧化劑以2mg-5mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
15.權利要求1-14的任一項的凍干物，所述凍干物還包含洗滌劑。
16.權利要求15的凍干物，其中洗滌劑是聚乙烯吡咯烷酮。
17.權利要求15或16的凍干物，其中洗滌劑以10mg-150mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
18.權利要求17的凍干物，其中洗滌劑以10mg-50mg的量存在，按氟吡汀為100mg計。
19.權利要求1-18任一項的凍干物，其中腸胃外給藥用藥物組合物是注射液或輸注液。
20.權利要求1-19任一項的氟吡汀凍干物在制備腸胃外給藥用藥物組合物中的應用。
21.權利要求20的應用，其中將凍干物溶解于水介質和/或有機溶劑中，從而獲得腸胃外給藥用藥物組合物。
22.權利要求21的應用，其中將凍干物溶解于注射用水中。
23.權利要求21的應用，其中將凍干物溶解于緩沖液中。
24.權利要求21的應用，其中將凍干物溶解于水/溶劑混合物中。
25.權利要求21-24任一項的應用，其中凍干物是在室溫溶解的。
26.制備腸胃外給藥用含有氟吡汀的藥物組合物的方法，其中將權利要求1-19任一項的含有氟吡汀的凍干物溶解于水介質和/或有機溶劑中，從而獲得準備使用的液體藥物組合物。
27.權利要求26的方法，其中將凍干物溶解于注射用水中。
28.權利要求26的方法，其中將凍干物溶解于緩沖液中。
29.權利要求26的方法，其中將凍干物溶解于水/溶劑混合物中。
30.權利要求26-29任一項的方法，其中凍干物是在室溫溶解的。
31.權利要求26-30任一項的方法，其中腸胃外給藥用藥物組合物是注射液。
32.權利要求31的方法，其中注射液可以靜脈內給藥。
33.權利要求32的方法，其中將凍干物溶解于3-20ml，優選9-15ml注射用水中，以制備能夠靜脈內給藥的注射液。
34.權利要求31的方法，其中注射液能夠肌內給藥。
35.權利要求34的方法，其中將凍干物溶解于3ml注射用水中，以制備能夠肌內給藥的注射液。
36.權利要求26-30任一項的方法，其中腸胃外給藥用藥物組合物是輸注液。
37.制備權利要求1-19任一項的含有氟吡汀的凍干物的方法，所述方法包括a)通過將氟吡汀堿加到水介質中并使之溶解于其中，來制備氟吡汀溶液，和b)冷凍干燥所得氟吡汀溶液。
38.權利要求37的方法，其中氟吡汀溶液是在水中制備的。
39.權利要求37的方法，其中氟吡汀溶液是在酸的水溶液中制備的。
40.權利要求39的方法，其中所述酸的溶液是通過將選自下列的酸溶解于水而制備的葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基水楊酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸和鹽酸。
41.權利要求38-40任一項的方法，其中將用于溶解氟吡汀堿的水介質加熱至室溫以上的溫度，然后加入氟吡汀堿。
42.權利要求41的方法，其中將水介質加熱至30℃-90℃。
43.權利要求42的方法，其中將水介質加熱至70℃。
44.權利要求37-43任一項的方法，其中在攪拌的同時將氟吡汀堿加到優選加熱的水介質中并通過攪拌將其溶解于其中。
45.權利要求37-44任一項的方法，其中在冷凍干燥之前將制備的氟吡汀溶液過濾。
46.權利要求45的方法，其中將具有0.2μm孔寬的濾器用于過濾。
47.權利要求37-46任一項的方法，其中將氟吡汀溶液過濾后分裝到冷凍干燥瓶中，然后將其用冷凍干燥塞子塞住。
48.權利要求37-47任一項的方法，其中將氟吡汀溶液在-45℃儲存。
49.權利要求37-48任一項的方法，其中冷凍干燥包括主要干燥和后干燥。
50.權利要求49的方法，其中主要干燥是在10-100毫巴壓力下于溫度-37℃至-27℃進行的。
51.權利要求49或50的方法，其中后干燥是在0.0001毫巴壓力下于溫度27℃進行的。
52.權利要求37-51任一項的方法，其中將裝有凍干物的瓶子在冷凍干燥后在氮氣氛下密封。
53.腸胃外給藥用含有氟吡汀的液體藥物組合物，所述藥物組合物可通過溶解權利要求1-19任一項的含有氟吡汀的凍干物而制得。
全文摘要
本發明涉及含有氟吡汀的凍干物，其在制備腸胃外給藥用藥物組合物中的應用，制備所述腸胃外給藥用含有氟吡汀的藥物組合物的方法，制備含有氟吡汀的凍干物的方法以及用其制備的藥物組合物。
文檔編號A61K31/44GK1838943SQ200480023926
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年6月20日
發明者M·皮洛特, N·施唐, R·托馬, H·布盧默 申請人:Awd.藥品股份有限兩合公司