三環δ阿片樣物質調節劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1064307閱讀：559來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：三環δ阿片樣物質調節劑的制作方法
            
相關申請的交叉引用本申請要求2003年6月27日申請的美國臨時專利申請60/483,389的優先權，其通過整體引用結合到本文中。
            
關于聯邦贊助性研究與開發的聲明以下介紹的本發明研究與開發不屬于聯邦贊助。
            
背景技術：
            術語“阿片樣物質”通常是指具有嗎啡樣作用的所有天然的和合成的藥物。以前，術語“鴉片劑”是指從鴉片提取的藥物(例如嗎啡、可待因)以及嗎啡的許多半合成同源物。在分離出具有嗎啡樣作用的肽化合物后，引入術語阿片樣物質，統指所有具有嗎啡樣作用的藥物。阿片樣物質包括具有嗎啡樣活性的各種肽(例如內啡肽、腦啡肽和強啡肽)。然而，一些文獻繼續使用普通意義上的術語“鴉片劑”，這時的鴉片劑和阿片樣物質可以互換。另外，術語阿片樣物質也指嗎啡樣麻醉藥物的拮抗劑，以及還用來表征與這類藥物結合的受體或者結合位點。
            
阿片樣物質通常用作止痛劑，但它們還具有許多其它藥理學作用。嗎啡和相關的阿片樣物質主要對中樞神經系統和消化系統起作用。這些作用是多種多樣的，包括痛覺缺失、嗜睡、心情改變、呼吸抑制、頭暈、精神模糊、煩躁不安、瘙癢、膽道壓增高、胃腸動力降低、惡心、嘔吐以及內分泌系統和自主神經系統變化。
            
阿片樣物質產生的痛覺缺失的一個明顯的特征是沒有失去意識。當對疼痛患者給予治療劑量的嗎啡時，他們的反應是疼痛減弱、不適降低或者疼痛完全消失。除減輕痛苦外，一些患者感覺精神愉快。然而，當對無痛個體給予疼痛緩減劑量的嗎啡時，感覺卻并非總是愉快的；常見的是惡心，還可能嘔吐。接著產生倦睡、精神不能集中、難于思考、情感淡漠、身體活動減少、視覺靈敏度降低以及嗜睡。
            
兩種不同類型的阿片樣分子可結合阿片樣物質受體阿片樣肽(例如腦啡肽、強啡肽和內啡肽)和生物堿鴉片劑(例如嗎啡、唉托啡、二丙諾啡和納洛酮)。在最初證實鴉片劑結合位點以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片樣肽類似物和生物堿鴉片劑的不同藥理學和生理學作用均用于描述多種阿片樣物質受體。相應地，已經描述了3種在解剖學和藥理學上截然不同的阿片樣物質受體類型δ、κ和μ。此外，人們認為每種類型都有亞型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267495-499)。
            
這3種阿片樣物質受體類型似乎在細胞水平上具有相同的功能性機制。例如，阿片樣物質受體能抑制腺苷酸環化酶，并通過活化鉀通道及抑制Ca2+通道從而抑制神經傳遞素的釋放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即將出版)；North，A.R.，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.，et al.，Proc Natl AcadSci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc Natl Acad SciUSA(1975)723092-96)。盡管功能機制相同，但受體選擇性藥物的功效表現卻很不相同(Gilbert，P.E.& Martin，W.R.，J Pharmacol ExpTher(1976)19866-82)。這樣的差異可部分歸因于不同受體的解剖學部位。
            
在哺乳動物CNS中，相對于μ或κ受體來說，δ受體的分布更不連續，它在杏仁復合體、紋狀體、黑質、嗅球、嗅結節、海馬結構和大腦皮層具有高濃度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小腦明顯缺乏阿片樣物質受體，包括δ阿片樣物質受體。
            
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界專利WO/28275(1998)中公開了阿片止痛劑二芳基亞甲基哌啶，但沒有公開或暗示本發明化合物。
            
L.Hermann，C.Ullmer，E.Bellott等在US專利0166672(2003)、世界專利WO/035646(2003)和EP 1321169(2003)中公開了5-HT2B受體拮抗劑4-(硫代-或硒代呫噸-9-亞基)-哌啶或吖啶，但沒有公開本發明化合物。
            
C.Kaiser等，在J.Med.Chem.1974，17卷，57-61頁中公開了噻噸、呫噸、二苯并氧雜庚英和9，10-二氫化吖啶的部分亞哌啶基衍生物，它們是精神抑制藥。然而作者沒有公開或暗示本發明化合物的結構或活性。
            
英國專利GB 1128734(1966)公開了6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜庚英衍生物，它們是抗膽堿能藥、抗驚厥藥、肌肉松馳劑、鎮靜劑、利尿劑和/或循環活性劑。然而這些藥物在結構上和藥理學上都與本發明化合物明顯不同。
            
仍然需要新型δ-阿片樣物質受體調節劑作為止痛劑。還需要δ-阿片樣物質受體選擇性激動劑作為具有較少副作用的止痛劑。也需要δ-阿片樣物質受體拮抗劑作為具有較少副作用的免疫抑制劑、抗炎藥物、治療神經病和精神病的藥物、治療藥物及酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥以及治療呼吸道疾病的藥物。
            
發明概述本發明涉及以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或藥物學上可接受的鹽
            
  結構式(I)其中R1和R2為獨立選自氫和C1-8烷烴基的取代基；R3選自氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷烴基、環烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷鏈基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基、硫脲基和氟代烷烴基氧基；或者，當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基可一起形成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者當R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R5為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；A為-(CH2)m-，其中m為0、2或3；優選m為2或3，最優選m為2；Y為-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；X為O或S；n為0或1；Z為O或S。
            
最后，本發明涉及包含結構式(I)化合物的獸用和藥用組合物，其中所述組合物用于治療溫血動物的輕度至重度疼痛。
            
發明詳述本文使用的以下劃線術語具有以下含義術語“Ca-b”(其中a和b為整數)是指包含a-b個碳原子的基團。例如，C1-3表示包含1-3個碳原子的基團。
            
“烷基(alkyl)”指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環狀一價烴基，其從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。當涉及具體的飽和水平時，使用如下定義的命名“烷烴基”、“烯基”和/或“炔基”。在優選實施方案中，烷基為(C1-C6)烷基，尤其優選(C1-C3)烷基。
            
“烷烴基(alkanyl)”是指飽和支鏈、直鏈或環狀一價烴基，其從母體烷烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型烷烴基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環丁烷-1-基等。在優選實施方案中，烷烴基為(C1-8)烷烴基，尤其優選(C1-3)烷烴基。
            
“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈或直鏈或者環狀一價烴基，其從母體烯烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。烯基可為雙鍵的順式或反式構象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1，3-二烯-1-基等。
            
“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈或直鏈或者環狀一價烴基，其從母體炔烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
            
“雜烷基”和“雜烷烴基”分別指烷基或烷烴基，其中一個或多個碳原子(和任何必要的氫原子)獨立被相同或不同的雜原子(包括任何必要的氫或其它原子)置換。用來置換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，優選雜原子為O、N和S。因此，雜烷烴基可包含一個或多個相同或不同的雜原子基，例如，包括但不限于橋氧(-O-)、橋二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯亞氨基(-NR′-NR′-)、連氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、疊氮撐(-NR′-N＝N-)、亞膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′獨立為氫或(C1-C6)烷基。
            
“母體芳環系”是指具有共軛π電子系的不飽和環系或多環系。“母體芳環系”的定義具體包括一個或多個環為芳族且一個或多個環為飽和或不飽和的稠合環系，例如茚滿、茚、非那烯(phenalene)等。典型母體芳環系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環、苯、屈、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、并環戊二烯(penta-2，4-diene)、并五苯、并環戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯三萘等。
            
“芳基”是指一價芳族烴基，其從母體芳環系的一個碳原子去除一個氫原子衍生。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基團醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環、苯、屈、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、并環戊二烯、并五苯、并環戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯三萘等。在優選實施方案中，芳基為(C5-20)芳基，尤其優選(C5-10)芳基。特別優選芳基為苯基和萘基。
            
“芳基烷基”是指一個連接碳原子(通常是末端碳原子)的氫原子被芳基置換的開烷烴基。典型的芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。當涉及特定烷基部分時，使用命名芳基烷烴基、芳基烯基和/或芳基炔基。在優選實施方案中，芳基烷基為(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-6)而芳基部分為(C5-20)。在特別優選實施方案中，芳基烷基為(C6-13)，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-3)而芳基部分為(C5-10)。更優選芳基烷基為苯基烷烴基。
            
“烷烴基氧基”是指飽和支鏈、直鏈或者環狀一價烴醇基，其從醇的羥基氧上脫去氫原子衍生。典型的烷烴基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、環丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、環丁烷-1-基氧基等。在優選實施方案中，烷烴基氧基為(C1-8)烷烴基氧基，尤其優選(C1-3)烷烴基氧基。
            
“母體雜芳環系”是指一個碳原子被雜原子置換的母體芳族環系。可置換碳原子的雜原子包括N、O和S。“母體雜芳環系”的定義具體包括一個或多個環為芳族并且一個或多個環為飽和或不飽和的稠合環系，例如，砷雜茚、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳環系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異_唑、萘啶、_二唑、_唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
            
“雜芳基”是指一價雜芳族基，其從母體雜芳環系的一個原子去除一個氫原子衍生。典型的雜芳基包括但不限于衍生于以下雜芳環的基團咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異_唑、萘啶、_二唑、_唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。在優選實施方案中，雜芳基為5-20元雜芳基，尤其優選5-10元雜芳基。
            
“環雜烷基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和或不飽和單環或雙環烷基。在某些特定實施方案中，環雜烷基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的環雜烷基部分包括但不限于衍生于以下環雜烷的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等。在優選實施方案中，環雜烷基為3-6元環雜烷基。
            
“環雜烷烴基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環或雙環烷烴基。在某些特定實施方案中，環雜烷烴基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的環雜烷烴基部分包括但不限于衍生于以下環雜烷烴的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等。在優選實施方案中，環雜烷烴基為3-6元環雜烷烴基。
            
“雜環烯基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環或雙環烯基。在某些特定實施方案中，雜環烯基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的雜環烯基部分包括但不限于衍生于以下環雜烯的基團咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃等。在優選實施方案中，環雜烷烴基為3-6元環雜烷烴基。
            
“取代(的)”是指一個或多個氫原子各自獨立被相同或不同的取代基置換的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X獨立為鹵素(優選-F、-Cl或-Br)，各R獨立為本文定義的-H、烷基、烷烴基、烯基、炔基、亞烷基、亞炔基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基-雜烷基。優選取代基包括羥基、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷烴基氧基、氟代烷烴基氧基、氟代烷基、C1-8烷基硫基、C3-8環烷基、C3-8環烷烴基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8環烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烴基氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
            
關于取代基，術語“獨立地”指當可能存在2個以上的所述取代基時，所述取代基彼此可以相同或不同。
            
在本文中，首先敘述指定側鏈的末端部分，然后敘述接近連接點方向的相鄰官能團。因此，例如，“苯基C1-6烷烴基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基團 本發明一個實施方案涉及結構式(I)化合物，其中結構編號如下圖所示。
            
  結構式(I)
            
本發明涉及以下結構式(I)化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽的止痛和退熱用途 結構式(I)其中R1和R2為獨立選自氫和C1-8烷烴基的取代基；R3選自氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷烴基、環烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基、硫脲基和氟代烷烴基氧基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者當R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R5為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；A為-(CH2)m-，其中m為0、2或3；Y為-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；X為O或S；n為0或1；Z為O或S。
            
對于本發明實施方案，優選a)R1和R2為獨立選自氫和C1-4烷烴基的取代基；b)R1和R2為獨立選自氫、甲基、乙基和丙基的取代基；c)R1和R2為獨立選自氫和乙基的取代基；d)R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；e)R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；f)R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；g)R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；h)R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；i)R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羥基；j)R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基；k)R5為氫；l)A為-(CH2)0-2-；m)A為-(CH2)2-；n)X為O或S；
            
o)n為0；p)Z為O；和q)上述a)-p)的組合。
            
本發明一個實施方案為這樣的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基；A不存在或為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
本發明再一個實施方案為這樣的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；R5為氫；A不存在或為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為乙基；R2為乙基或氫；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基、噻吩-2-基甲基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；A不存在或為CH2CH2；Y為O或S；而Z為O。
            
本發明再一個實施方案為結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基；A為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
本發明再一個實施方案為結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；
            
R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；R5為氫；A為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為乙基；R2為乙基或氫；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基、噻吩-2-基甲基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；A為CH2CH2；Y為O或S；而Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為乙基；R2為乙基；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基和苯乙基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羥基；A為CH2CH2；Y為O或S；而Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽，其中R1為乙基；R2為乙基；R3為選自以下的取代基H、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基；R4為獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羥基；A為CH2CH2；Y為O或S；而Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及結構式(I)化合物，其中優選R4于結構式(I)的5-位或6-位被取代。
            
本發明再一個實施方案涉及以下化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或藥物學上可接受的鹽1)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；2)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；3)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；4)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；5)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；
            
6)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；7)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；8)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；9)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；10)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1，1，1-三氯乙氧基羰基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；11)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；12)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-丁-2-烯基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；13)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為噻吩-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；14)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；15)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為環丙基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；16)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；17)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；18)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為4-羥基-3-甲氧基苯基-甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；
            
19)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；20)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；21)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；22)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；23)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；24)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為呋喃-3-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；25)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為CH2O，而Z為O；26)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；27)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為呋喃-3-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；28)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；29)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為2-羥基苯基-甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；30)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為脒基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；31)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；32)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-丙-2-炔基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；
            
33)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為甲基羰基氨基，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；34)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為羥基-乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；35)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯基亞氨基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；36)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為硫醛基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；37)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；38)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲氧基乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；39)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基硫基乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；40)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為甲基羰基氨基，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；41)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；42)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；43)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；44)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為羥基乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；45)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；46)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；47)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；48)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為環丙基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；49)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基硫基丙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；50)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為羥基-乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；51)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；52)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；53)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；54)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；55)結構式(I)化合物，其中R1為異丙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；56)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；57)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為正丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；58)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；59)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；
            
60)結構式(I)化合物，其中R1為H，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；61)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；62)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；63)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；64)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；65)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；66)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；67)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為正丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；68)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；69)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；70)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；71)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為三氟甲基羰基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；72)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；
            
73)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；74)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；75)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；76)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；77)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；78)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-苯并噻吩-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；79)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-(N-叔丁氧基羰基)吡咯-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；80)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；81)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；82)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-(3，5-二甲基)異_唑-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；83)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；84)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡咯-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；85)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；
            
86)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；87)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；88)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；89)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-喹啉-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；90)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；91)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；92)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；和93)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O。
            
本發明再一個實施方案涉及以下化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物或藥物學上可接受的鹽1)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；2)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-丁-2-烯基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；3)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為噻吩-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；4)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；5)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；6)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；7)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；8)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；9)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；10)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；11)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；12)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；13)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；14)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；15)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；16)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；17)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；18)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；19)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；20)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；21)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；22)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；23)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為正丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；24)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；25)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；26)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；27)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為正丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；28)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-喹啉-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；29)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；和30)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O。
            
本發明再一個實施方案為包含結構式(I)化合物的右旋對映異構體的組合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；其中所述組合物基本不含所述化合物的左旋異構體。在本文中，基本不含是指下式的左旋異構體計算值小于25％，優選小于10％、更優選小于5％、甚至更優選小于2％以及甚至更優選小于1％ 本發明再一個實施方案為包含結構式(I)化合物的左旋對映異構體的組合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；其中所述組合物基本不含所述化合物的右旋異構體。在本文中，基本不含是指下式的右旋異構體計算值小于25％，優選小于10％、更優選小于5％、甚至更優選小于2％以及甚至更優選小于1％ 本發明化合物也可以藥物學上可接受鹽的形式存在。對于醫學用途，本發明化合物的鹽是指無毒的“藥物學上可接受的鹽”(參見International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它本領域技術人員已知的鹽仍然可以用于制備本發明化合物或它們的藥物學上可接受的鹽。典型的有機酸或無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的有機堿或無機堿包括但不限于堿性鹽或陽離子鹽，例如芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
            
本發明包括本發明化合物的前體藥物。通常，這樣的前體藥物為在活體內易于轉化為所需化合物的官能衍生物。因此，在本發明治療方法中，術語“給予”包括采用公開的具體化合物或者采用雖不是具體公開但在其給予患者后能在體內轉化為本發明特定化合物的化合物以治療所述各種疾病。合適前體藥物衍生物的選擇和制備的常規方法參見，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
            
本發明化合物具有至少一個手性中心，因此它們可作為對映異構體存在。本發明化合物具有2個或2個以上手性中心時，它們還可能存在非對映異構體。應當理解的是，所有這樣的異構體及其混合物屬于本發明范疇。此外，本發明化合物的某些晶形可能是多晶形，而這樣的多晶形物也屬于本發明范疇。另外，某些化合物可與水(即水合物)或常規有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也屬于本發明范疇。
            
對于本發明化合物制備過程中產生的立體異構體混合物，用常規技術(例如制備型色譜法)可分離這些異構體。本發明化合物可以制備為外消旋形式，或者各個對映異構體可通過對映體專一性合成法或拆分法制備。這些化合物可用標準方法折分為它們的單獨對映異構體，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-對甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲酰基-l-酒石酸)成鹽而形成非對映體對，然后分步結晶，最后再生游離堿。這些化合物也可如下折分首先形成非對映體酯或酰胺，然后色譜分離，最后去除手性助劑。或者，這些化合物可通過手性HPLC柱折分。
            
在制備本發明化合物的任何過程中，對所涉及的任何分子的敏感性或反應性基團進行保護是必要的和/或可取的。可用常規保護基方法進行保護，例如參見Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期適當的時候，用本領域已知方法可除去這些保護基。
            
雖然本發明化合物(包括它們的藥物學上可接受的鹽和藥物學上可接受的溶劑化物)可單獨給予，但它們通常與根據給藥途徑和標準藥理學或獸醫學實踐選取的藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合給予。因此，本發明涉及藥用和獸用組合物，其包含結構式(I)化合物和一種或多種藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
舉例來講，在本發明藥用和獸用組合物中，本發明化合物可與任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
            
只要合適，化合物片劑或膠囊劑可以一次給予一片(粒)、二片(粒)或更多。還可以給予化合物的持續釋放制劑。
            
或者，通式(I)化合物可通過吸入給藥或者以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者它們可以以下形式局部應用洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑或撒布粉。透皮給予的替代方法是使用皮膚貼劑。例如，它們可摻入聚乙二醇或液體石蠟的水乳狀液組成的霜劑。它們也可以1-10％(重量)濃度摻入白蠟或白軟石蠟堿組成的軟膏劑，需要時一起摻入穩定劑和防腐劑等。
            
對于某些應用，優選組合物以包含賦形劑(例如淀粉或乳糖)的片劑形式口服給予，或者以膠囊劑或卵形劑(ovule)單獨或者與賦形劑混合的形式給予，或者以包含調味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑形式給予。
            
組合物(以及單獨的化合物)還可腸胃外注射，例如陰莖海綿體內、靜脈內、肌內或皮下。在這種情形下，組合物應包含合適的載體或稀釋劑。
            
腸胃外給藥時，組合物最好以無菌水溶液劑形式使用，所述溶液劑可包含其它物質(例如足夠的鹽或單糖)以配制血液的等滲溶液。
            
口腔和舌下給藥時，組合物可以常規方法配制的片劑或錠劑形式給予。
            
進一步舉例來講，根據常規制藥配制技術充分混合一種或多種本發明化合物以及藥用載體，可以制備包含一種或多種用作有效成分的本發明化合物的藥用和獸用組合物。載體可根據所需的給藥途徑(例如口服、腸胃外)采用不同形式。因此對于液體口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)，合適的載體和添加劑包括水、二元醇、油類、一元醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對于固體口服制劑(例如散劑、膠囊劑和片劑)，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用糖類物質包衣或腸包衣以調控主要位置的吸收。腸胃外給藥時，載體通常包括無菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混懸劑或溶液劑也可利用水性載體和適當的添加劑制備。
            
方便的是，本發明化合物可以單一日劑量給予，或者將總日劑量分2-4次/日給予。此外，本發明化合物可經局部使用合適的鼻內載體以鼻內劑型給藥，或者用本領域技術人員熟知的透皮貼形式給藥。對于透皮傳輸系統形式給藥，劑量給予在整個給藥方案中當然是連續性而不是間歇性的。
            
本領域技術人員也很清楚，本發明活性化合物或其藥用組合物的治療有效劑量應根據所需效果而變化。因此，本領域技術人員可迅速確定應當給予的最佳劑量，并且根據所使用的具體化合物、給藥方式、制劑效力以及疾病的發展程度調整劑量。另外，必需根據受治療的具體患者的相關因素(包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間)將劑量調整到合適水平。因此上述劑量為平常情形下的舉例。個別情形當然會有較高或較低的劑量范圍，這樣的劑量范圍屬于本發明范疇。
            
每當患者需要使用本發明化合物作為止痛劑或退熱藥時，本發明化合物可以任何前述組合物形式和劑量方案給予，或者按照本領域確定的那些組合物和劑量方案給予。
            
本發明還提供藥用或獸用藥包或藥盒，其包含一個或多個填充本發明一種或多種成分的藥用和獸用組合物的容器。任選與這樣的容器一起給出說明書(其符合管理藥品或生物制品的制造、使用或銷售的政府機構的規定格式)，說明管理制造、使用或銷售的政府機構批準人用給藥。
            
本發明化合物可以鎮痛有效劑量給藥以治療溫血動物(例如人)的輕度至重度疼痛。在普通人(70kg)1-4次/天的給藥方案中，劑量范圍為約0.01mg-15,000mg有效成分，優選約0.1mg-3500mg，或者更優選約0.1mg-1000mg有效成分；但是本領域技術人員知道，本發明活性化合物的治療有效劑量應根據所治療的疼痛類型變化。
            
優選口服給藥的藥用組合物為片劑，所述片劑包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根據所治療患者的癥狀調節劑量。
            
本發明范圍的疼痛的實例包括但不限于炎癥性疼痛、中樞性疼痛、外周性疼痛、結構性或軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛以及急性疼痛(由例如急性損傷、外傷或手術引起)和慢性疼痛(由例如頭痛以及由神經病、中風后遺癥和偏頭痛引起)。
            
本發明化合物還可用作免疫抑制劑、抗炎藥物、治療和預防神經病和精神病(例如抑郁癥和帕金森氏病)的藥物、治療藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥以及治療呼吸道疾病的藥物。
            
本發明化合物還用于治療以下疾病引起的疼痛骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛(fibromyalgia)、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷(特別是毒蛇咬傷)、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia)、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經和癌癥。
            
使用本發明化合物治療例如上述疾病或病癥時，本領域技術人員可使用建立的動物模型確定治療有效量。普通人(70kg)1-4次/天給予的有效成分的劑量范圍可能為約0.01mg-15,000mg。
            
通用合成方法本發明代表性化合物可根據下面介紹的通用合成法合成，而且接下來的流程舉例說明了這些方法。因為流程為舉例性說明，所以本發明不因下述化學反應和條件而受到限制。本領域技術人員公知如何制備流程中使用的各種起始原料。
            
流程1和2舉例性說明了如何制備本發明化合物。兩個流程以同一總體方案進行。在階段1，用連接基-Y-連接兩個苯環制備中間體1。連接基-Y-應為-(CH2)n-X-形式，其中X可為氧或硫，n可為0或1。一個苯環帶有一個基團Q，該基團易于轉化為羧酸酰胺。這樣的Q基團的實例為氟、溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。一個苯環必須帶有與連接基-Y-相鄰的羧酸。原子X可連接有Q基的苯環或沒有Q基的苯環。流程1和2的區別在于流程1的羧酸在有Q基的苯環上(1A和1B)，而流程2的羧酸官能團在沒有Q基的苯環上(1C、D和E)。
            
流程1 流程2 在階段1，在兩個單環中間體之間構建連接基-Y-。在流程1的階段1，可用苯酚鹽、苯硫酚鹽、芐醇鹽或芐硫醇鹽int 1通過親核芳族置換中間體int 2(其中Q′為很容易轉化為羧酸的吸電子基團，例如氰基或烷氧羰基)的氟形成橋。然后與堿金屬氫氧化物水解獲得1A化合物。為了構建1B型化合物的橋，通過NBS溴化相應的甲苯(int 4)制備芐基鹵中間體化合物(int 5)。int 5與苯酚鹽或苯硫酚鹽反應獲得int 6。1B化合物通過int 6與堿金屬氫氧化物水解制備。
            
流程1，階段1 在流程2的階段1，為了制備1C化合物，將2-苯并[c]呋喃酮(int7)與苯酚鹽或苯硫酚鹽(int 8)反應。為了制備1D化合物，可用苯酚鹽或苯硫酚鹽(int 8)通過親核芳族置換中間體int 9的氟構建橋。然后int 10與堿金屬氫氧化物水解獲得1D化合物。為了構建1E型化合物的橋，將芐基溴中間體化合物(int 12)與苯酚鹽或苯硫酚鹽(int 11)反應獲得int 13。然后int 13與堿金屬氫氧化物水解獲得1E化合物。
            
流程2，階段1 在階段1之后，兩個流程相同。在階段2，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸或多磷酸環酰化化合物1，將其轉化為酮2。或者該環化通過用例如亞硫酰氯將酸1轉化為酰基氯完成，然后在存在路易斯酸例如氯化鋁下進行Friedel-Crafts環閉合。
            
另外，階段1和2可反過來進行以獲得化合物2，準備進入階段3。例如，甲醚(int 14)與適當取代的酰基氯環酰化，獲得酮(int 16)，它同時已在Friedel-Crafts反應條件下脫甲基。接下來通過親核芳族置換形成橋-Y-，獲得化合物2，準備進入階段3。
            
流程3，階段1和2 在階段3，將化合物2的Q官能團轉化為羧酸酰胺基以獲得結構式3的化合物。該轉化如下進行首先用例如一氧化碳、脂肪醇、三烷烴基胺和鈀催化劑例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，通過烷氧基羰基化轉化為酯。酯可水解為酸，最后與氨、伯胺或仲胺偶合反應轉化為伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。酸至酰胺的轉化可如下進行首先用例如亞硫酰氯轉化為酰基氯，然后用氨或胺和堿金屬氫氧化物進行Schotten-Baumann反應。或者，酯可與二甲基氨基鋁反應直接轉化為酰胺。經過酯制備化合物3的替代方法是使用腈將Q基轉化為羧酸酰胺。用Zn(CN)2和鈀催化劑例如(Ph3P)4Pd處理化合物2可合成腈，或者用CuCN于高溫處理化合物2合成腈。用堿金屬氫氧化物水解腈獲得與衍生于酯的酸相同的酸。
            
為了進行階段4，使4-亞哌啶基或8-亞托烷基官能團與三環系連接(置換酮)獲得4型化合物(在亞哌啶情形下，官能團-A-不存在，而在亞托烷基情形下，它代表-(CH2)2-)。該反應可如下進行通過低價鈦試劑(例如四氯化鈦與鋅粉加成獲得的試劑)進行酮3與4-哌啶酮或8-托品酮的McMurray縮合反應。或者，可將4-哌啶基鹵化鎂或8-亞托烷基鹵化鎂加入酮，獲得甲醇。將這樣的甲醇與酸性試劑(例如甲酸、硫酸或三氟乙酸)脫水獲得4型化合物。
            
如果需要，階段3和4的操作可以相反的順序進行。
            
如流程1和2所示，化合物4的氮原子帶有基團P。這種基團可為烷烴基、烯基或芳烷烴基，在這些情形下，它們為本發明治療用途產品。基團P還可為烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。后一組可如階段5所示轉化為仲胺5。這些轉化可用某些酸性試劑例如溴化氫或三甲基甲硅烷基碘進行。帶有易于斷裂基團(例如甲基、烯丙基或芐基)的4型化合物可用氯甲酸烷烴基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)處理從而轉化為上述烷氧基羰基衍生物，因此作用化合物5的來源。
            
最后，可將仲胺5按照階段6所示轉化為任何需要的本發明終產物6。這些轉化可用羰基化合物和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)通過還原性烷基化進行。它們還可用烷烴基鹵、烯基鹵或芳烷基鹵以及有機堿或無機堿進行烷基化。
            
所需的本發明終產物可包括R4的化學修飾。這樣的轉化可包括用試劑(例如三鹵化硼)脫烷基化低級烷基醚，獲得相應的醇。R4為鹵素原子的化合物可參與過渡金屬元素介導的偶合反應，例如Suzuki、Stille或Negishi反應。
            
橋-A-為-(CH2)2-的化合物為手性化合物。它們可在階段4、5或6后通過手性固定相色譜法分離為它們的對映異構體。或者，4、5和6型堿性化合物可通過與手性酸混合轉化為非對映異構鹽，然后通過分級結晶法拆分為它們的對映異構體。
            
通常優選將每個反應步驟相應的產物從反應混合物的其它成分中分離，并在用作后來步驟的起始原料前將其提純。典型的分離方法包括蒸發、萃取、沉淀和過濾。典型的提純方法包括柱色譜法(Still，W.C.et.al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結晶和蒸餾。最終產品、中間體和起始原料的結構通過分光鏡分析法、光譜測定法和分析法確認，包括核磁共振(NMR)、質譜法(MS)和液相色譜法(HPLC)。在制備本發明化合物的說明中，乙醚、四氫呋喃和二氧雜環己烷為一般實施例的醚性溶劑；苯、甲苯、己烷和環己烷為典型的烴溶劑，而二氯甲烷和二氯乙烷為代表性鹵代烴溶劑。在產物分離為酸加成鹽的情形下，游離堿可通過本領域技術人員已知的方法獲得。在產物分離為酸加成鹽的情形下，所述鹽可包含1當量或幾當量所述酸。
            
本發明化合物的對映異構體可用手性HPLC分離。
            
本發明代表性化合物可根據上述通用合成法合成，在其后的流程中進行了更具體的舉例說明。由于流程為舉例性說明，所以本發明的化學反應和條件不應當對本發明構成限制。本領域技術人員公知如何制備流程中使用的各種起始原料。
            
實施例實施例A  
            
步驟14-溴-2-苯氧基-芐腈，1a將氫化鈉(12g，300mmol)(60％重量)稱量加入燒瓶，用己烷清洗幾次，以洗掉油。傾析出己烷后丟棄，將DMF加入燒瓶。將苯酚(23.5g，250mmol溶于100mL DMF)的DMF溶液滴加入NaH混合物，于室溫攪拌。向苯酚鹽滴加入4-溴-2-氟-芐腈溶液(50g，250mmol溶于100mL DMF)。添加完成后，回流反應物20小時。冷卻反應物至室溫，倒入冷卻的1N NaOH中。形成細黃褐色沉淀，真空過濾收集，獲得62.04g(226mmol)化合物1a。MS m/z(MH+)277。
            
步驟24-溴-2-苯氧基-苯甲酸，2a將4-溴-2-苯氧基-芐腈(35.3g，129mmol)加入130mL EtOH，然后加入340mL 20％ NaOH水溶液。加熱反應物至回流20小時。冷卻混合物至室溫后倒入6N HCl中形成沉淀。真空過濾收集固體，溶于3∶1的THF-乙醚，用鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂干燥后濃縮。固體在真空烘箱中于60℃干燥過夜，獲得35.1g(128mmol)所需產品。MS m/z(MH+)292。
            
步驟33-溴-呫噸-9-酮，3a向4-溴-2-苯氧基-苯甲酸(35.1g，120mmol)的CH2Cl2(350mL)懸浮液于0℃滴加入三氟乙酸酐(20.3mL，144mmol)，攪拌反應物15分鐘。然后滴加入三氟化硼乙醚合物(1.46mL，12.0mmol)。于室溫攪拌1小時使反應物均勻。完成后，將反應物傾入1N NaOH中，有機相經硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得化合物3a(32.14g，116mmol)。MS m/z(MH+)275。
            
步驟49-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a將化合物3a的樣品(20g，72.2mmol)溶于2∶1 MeOH/DMF溶液(600mL)。向這種溶液加入三乙胺(40mL，290mmol)，溶液經氬脫氣。向這種溶液加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.0g，2.85mmol)，將反應物移入壓力容器中并充入150psi CO(g)。于90℃攪拌反應物24小時。完成后，冷卻反應物至40℃后加入CH2Cl2。過濾反應物同時升溫，蒸發獲得粗產物。用乙醇重結晶獲得16.62g(65.4mmol)化合物4a。MS m/z(MH+)255。
            
步驟59-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，5a將化合物4a 9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯的樣品(16.6g，65.3mmol)懸浮于250mL的3N NaOH和250mL的EtOH，回流加熱1小時。然后蒸發EtOH，將反應物傾入6N冰HCl中，用大量1∶1的THF/乙醚萃取。合并的有機相經鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發，在真空烘箱中于50℃干燥過夜后，獲得13.35g化合物5a(55.6mmol)。
            
步驟69-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a將化合物5a的樣品(13.4g，55.6mmol)懸浮于220mL CH2Cl2，加入24.4mL亞硫酰氯(330mmol)。回流混合物6小時，每小時加入約10mL亞硫酰氯直到反應物變均勻。然后真空除去亞硫酰氯和溶劑，殘余物加入220mL CH2Cl2稀釋。向懸浮液加入100mL冰冷的1.5N NaOH、100mL CH2Cl2和17mL二乙胺(166mmol)。于室溫攪拌15分鐘后，分離各相，有機相經HCl和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得化合物6a(14.7g，49.8mmol)。MS m/z(MH+)296。
            
9-氧代-9H-呫噸-3-N-乙基-甲酰胺，7a根據步驟6，用乙胺代替二乙胺，將化合物6a轉化為其一乙基酰胺。MS m/z(MH+)267.9。
            
步驟73-(3-二乙基氨基甲酰基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，8a向鋅金屬粉(24.2g，370mmol)在THF(325mL)中的懸浮液于5℃在氬氣氛下滴加入四氯化鈦(IV)(20.3mL，180mmol)。然后回流反應物2小時。撤去加熱，滴加入化合物6a(13.69，46mmol)和N-乙氧羰基降托品酮(9.21g，46mmol)的100mL THF溶液。回流反應物2小時。然后冷卻反應物，加入含過量碳酸鉀的冰水。混合物經EtOAc萃取，合并的萃取物經鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸發，獲得22g樹膠。該粗產物經色譜法用1∶1 EtOAc/己烷提純，獲得17g(36.9mmol)化合物8a。MS m/z(MH+)461.8。
            
9-(8-苯乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N-乙基-甲酰胺，9a根據步驟7，用化合物7a代替化合物6a且用N-苯乙基-4-托品酮代替乙氧羰基降托品酮合成標題化合物。MS m/z＝465.1(M+1)；1HNMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，1.3(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(q，2H)，3.0-3.4(m，8H)，4.05(m，2H)，7.1-7.7(m，11H)，8.5(m，1H)。
            
步驟89-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a將化合物8a的樣品(16.0g，34.8mmol)溶于35mL乙酸，將100mL30％HBr的乙酸溶液在氬氣氛下加入反應物，然后蒸汽浴加熱1小時。冷卻反應物，加入冰冷的NaOH后用CH2Cl2萃取。合并的有機物經鹽水洗滌后碳酸鉀干燥。蒸發溶劑，獲得12g粗制化合物10a，其經柱色譜法用7％2N NH3/甲醇/93％ CH2Cl2提純，獲得7.66g(19.7mmol)化合物10a。MS m/z＝389.3(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.4(br s，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
            
9-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a根據步驟7，用托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，將化合物6a轉化為標題化合物。MS m/z＝403.2(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(br s，2H)，3.6(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
            
步驟99-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a向溶于20mL CH2Cl2的化合物10a樣品(0.65g，1.7mmol)加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.53g，2.5mmol)和3-糠醛(0.17mL，2.0mmol)。于室溫攪拌反應物24小時。反應物經10mL CH2Cl2稀釋，用1N NaOH洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。粗產物經快速色譜法提純，用5％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得化合物12a(0.25g，0.53mmol)。MS m/z＝469.0(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(br s，6H)，1.35(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.5(m，2H)，3.85(br s，2H)，4.05(d，2H)，6.8(s，1H)，7.1-7.5(m，7H)，7.8(s，1H)，7.9(s，1H)。
            
步驟109-[8-(甲基硫基-乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a將對甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.5mmol)的20mL水溶液加入(甲硫基)乙醛二乙縮醛(1.0mL，7.5mmol)溶于15mL CH2Cl2的攪拌溶液，劇烈攪拌反應物4小時。分離出水相，加入NaCl至飽和，然后用CH2Cl2萃取。有機萃取物經飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。萃取物經硫酸鎂干燥后過濾。向濾液加入化合物10a(0.060g，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.040g，0.19mmol)，于室溫攪拌反應物過夜。反應物經1M NaOH洗滌，有機相經硫酸鎂干燥。濃縮溶液，用硅膠快速色譜法提純。產物經10％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2洗脫后濃縮。與氯仿和乙醚研磨，獲得純化合物13a(0.040g，0.086mmol)。MS m/z＝463.8(M+1)。
            
步驟119-(8-烯丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a向含化合物10a樣品(0.37g，0.95mmol)的6mL乙腈加入碳酸鉀(0.53g，3.81mmol)和烯丙基溴(80μL，0.95mmol)。于室溫攪拌混合物20小時。反應物經水稀釋后用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物經硫酸鎂干燥后濃縮。產物經硅膠快速柱色譜法提純，用10％0.5MNH3/甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得0.11g(0.25mmol)化合物14a。用氯化氫的乙醚溶液將產物轉化為其HCl鹽。MS m/z＝429.0(M+1)；1H NMR300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，4.0(m，2H)，4.4(m，2H)，4.7(m，2H)，5.5-5.9(m，4H)，6.3(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)。
            
9-[8-(2-甲氧基-乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a根據步驟11，用3當量2-溴乙基甲醚代替烯丙基溴，將化合物10a轉化為標題化合物15a。用氯化氫的乙醚溶液將產物轉化為其HCl鹽。MS m/z＝447.4(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.0-1.2(m，6H)，1.3(m，2H)，2.0(m，2H)，2.95(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)。
            
實施例B  
            
9-哌啶-4-亞基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，延胡索酸鹽1b根據步驟7，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮，用化合物6a以1個步驟合成化合物1b并同時除去Boc-保護基。用硅膠快速色譜法提純。產物經10％ 2N NH3/甲醇/CH2Cl2洗脫。用2-PrOH制備延胡索酸鹽。MS m/z(MH+)363.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(br s，6H)，2.8(m，4H)，2.95(m，4H)，3.3-3.4(br s，4H)，6.4(s，2H)，7.1-7.5(m，7H)。
            
9-哌啶-4-亞基-9H-呫噸-3-N-乙基-甲酰胺，2b根據步驟7，用化合物7a代替化合物6a，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮，合成標題化合物2b。MS m/z(MH+)334.8。
            
9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，鹽酸鹽3b根據步驟9，將化合物1b轉化為標題化合物3b。粗產物經硅膠快速色譜法提純，用3％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得產物。用Et2O/HCl制備鹽酸鹽。MS m/z(MH+)363.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.2(br d，6H)，2.4(m，2H)，3.3-3.6(m，10H)，4.0(s，2H)，6.8(s，1H)7.1-7.3(m，7H)，7.5(s，1H)，7.7(s，1H)，13.1(s，1H)。
            
步驟129-(1-脒基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4b將化合物2b(0.025g，0.069mmol)和c(0.015g，0.36mmol)的溶液在4mL水中回流。3小時后，反應完成50％。加入氰氨，混合物加熱24小時。冷卻反應物至室溫后真空濃縮。粗物質通過HPLC(15-70％乙腈/水/0.1％TFA)提純。分離化合物4b的TFA鹽(1.4mg，3.5μmol)。MS m/z＝405.1(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(brs，6H)，2.8(m，4H)，3.2(m，2H)，3.5(m，6H)，7.1-7.5(m，7H)。
            
9-(R3-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5b-8b根據步驟9，用合適的醛代替3-糠醛，制備以下化合物 
            
9-(1-丙-2-炔基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺鹽酸鹽，9b根據步驟11，用炔丙基溴代替烯丙基溴，在乙腈中回流化合物1b 12小時。粗產物經硅膠快速柱色譜法提純，用3％甲醇/CH2Cl2洗脫，然后用氯化氫的乙醚溶液將其轉化為鹽酸鹽。MS m/z(MH+)401.4；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.6(s，1H)，2.9(m，2H)3.1-3.6(m，10H)，3.9(s，2H)，7.15-7.3(m，7H)，13.5(s，1H)。
            
9-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10b根據步驟11，用2-碘-乙醇代替烯丙基溴，用化合物1b制備標題化合物。MS m/z(MH+)407.0；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，1.7(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2-3.8(m，8H)，4.0(m，2H)，4.8(m，1H)，7.15-7.3(m，7H)。
            
步驟139-(1-硫醛基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11b將化合物1b的樣品(0.77g，2.1mmol)在2mL甲苯中與N，N-二甲基-硫代甲酰胺(0.36mL，4.24mmol)回流5小時。粗產物經硅膠快速柱提純，用45％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得0.66g(1.6mmol)化合物11b。通過1H-NMR觀察到兩種旋轉異構體。MS m/z(MH+)406.9。1HNMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.9(m，3H)，3.3(m，2H)3.4-3.7(m，3H)，3.9(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，9.3(s，1H)。
            
步驟149-(1-苯基亞氨基甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12b將含化合物11b樣品(0.1g，0.25mmol)的1mL氯仿加入壓力管，用甲苯磺酸甲酯(0.037mL，0.25mmol)處理。蒸汽浴加熱反應物1小時。然后冷卻反應物至室溫，加入苯胺(0.023mL，0.25mmol)，再蒸汽浴加熱反應物2小時。2小時后，冷卻反應物，用1N NaOH洗滌后蒸發。使用硅膠快速色譜法提純粗物質，用5％甲醇/CH2Cl2洗脫產物，然后用氯化氫的乙醚溶液(0.004g，0.009mmol)將其轉化為鹽酸鹽。MS m/z(MH+)466.3。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，3.1(m，4H)，3.3(d，2H)3.4-3.8(m，4H)，4.3(s，2H)，)7.1-7.4(m，10H)，7.7(s，2H)，8.0(s，1H)，13.6(s，1H)。
            
9-(1-烯丙基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13b根據步驟11，用化合物1b代替化合物10a，將化合物1b轉化為標題化合物13b。MS m/z(MH+)403.3。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.5(m，2H)，3.1-3.7(m，12H)，5.4(m，2H)，6.2(m，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
            
實施例C 步驟152-(3-溴-苯氧基甲基)-苯甲酸，1c將間-溴-苯酚(9.4mL，0.100mmol)的25mL THF溶液滴加入已用己烷洗掉油的氫化鈉(4.0g，0.10mmol)。當停止鼓泡時，蒸發溶劑，加入2-苯并[c]呋喃酮(13g，0.1mmol)。油浴加熱反應物至200℃持續1小時。冷卻反應物，經水稀釋，用乙醚洗滌后用HCl酸化。收集固體后風干，獲得22.3g(72.9mmol)化合物1c。MS m/z305.31(M-H)。
            
3-溴-6H-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-酮，2c根據修改的步驟3，將化合物1c(22.3g，72.6mmol)轉化為標題化合物2c(15.2g，52.3mmol)。MS m/z(MH+)289。
            
11-氧代-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-甲酸甲酯，3c根據修改的步驟4，將化合物2c的樣品(5.0g，17mmol)轉化為所需的甲酯(3.0g，11.2mmol)。
            
11-氧代-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-甲酸，4c根據修改的步驟5，將化合物3c的樣品(6.0g，22mmol)轉化為相應的羧酸(5.5g，21.6mmol)。
            
11-氧代-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c根據修改的步驟6，將化合物4c的樣品(5.5g，21.6mmol)轉化為其相應的二乙基酰胺(4.28g，13.8mmol)。
            
11-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，0.5延胡索酸鹽，6c根據步驟7將化合物5c的樣品轉化為標題化合物，用化合物5c(3.85g，12.5mmol)代替化合物6a，用N-甲基-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。反應獲得2.5g(6.4mmol)化合物6c。MS m/z(MH+)391.28；1H NMR 300MHz(DMSO)δ1.0(br s，6H)，2.5(m，2H)，3.1-3.7(m，12H)，5.4(m，2H)，6.2(m，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
            
步驟164-(3-二乙基氨基甲酰基-6H-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-亞基)-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯，7c將化合物6c的樣品(2.58g，6.41mmol)、氯甲酸三氯乙酯(1.33mL，9.7mmol)和碳酸鉀(3.34g，24.2mmol)在苯中回流3.5小時。加入4mL氯甲酸三氯乙酯，回流反應物1小時。加入二甲基氨基丙胺(5mL)，反應完成。混合物經2N HCl萃取，用鹽水洗滌，有機相經硫酸鎂干燥，過濾后蒸發。粗產物經丙酮/己烷重結晶，獲得2g(3.6mmol)化合物7c。MS m/z(MH+)551.31。
            
步驟1711-哌啶-4-亞基-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-亞基-哌啶-1-N，N-二乙基-甲酰胺，8c將化合物7c的樣品(1.75g，3.17mmol)和鋅(1.51g，23.1mmol)于室溫在乙酸(17.5mL)中攪拌。過濾收集產生的固體，再用乙酸洗滌。濃縮濾液，在NaOH和CH2Cl2之間分配。收集有機相，經碳酸鉀干燥后蒸發。粗產物經乙腈重結晶，獲得化合物8c(1.2g，3.2mmol)。MS m/z(MH+)377.28；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3(m，2H)，2.4-3.1(m，6H)3.4(br d，4H)，4.8(d，1H)，5.8(d，1H)6.8(d，1H)，7.0(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，4H)。
            
11-(1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺鹽酸鹽，9c根據步驟9，用苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-甲醛代替3-糠醛，用化合物8c代替化合物10a，制備標題化合物。用氯化氫的乙醚溶液將粗產物轉化為其HCl鹽。MS m/z(MH+)511.34；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3-2.7(m，12H)，2.4-3.1(m，6H)，4.05(s，2H)，4.8(d，1H)，5.7(d，1H)6.8-7.4(m，10H)。
            
11-(1-苯基乙基哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺鹽酸鹽10c根據步驟9，將化合物8c轉化為標題化合物，用苯乙醛代替3-糠醛，用化合物8c代替化合物10a。用氯化氫的乙醚溶液將粗產物轉化為其HCl鹽。MS m/z(MH+)481.35；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3-2.7(m，12H)，2.4-3.7(m，16H)，4.8(d，1H)，5.7(d，1H)，6.8-7.4(m，12H)。
            
11-氧代-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N-乙基-甲酰胺，11c根據修改的步驟6，用乙胺代替二乙胺，將化合物4c轉化為其一乙基酰胺。
            
11-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N-乙基-甲酰胺，12c根據步驟7，將化合物11c的樣品轉化為標題化合物，用化合物11c代替化合物6a，用N-苯乙基-4-托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮。分離標題化合物為其TFA鹽。MS m/z 479.1(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，1.35(m，1H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(dd，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.75(m，2H)，4.1(m，2H)，5.0(m，1H)，5.7(m，1H)，7.0-7.7(m，11H)，8.4(7，1H)，10.0(br s，1H)。
            
11-(1-烯丙基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13c根據步驟11制備標題化合物，用化合物8c代替化合物10a。MSm/z(MH+)417.33；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.4(m，1H)，2.6(n，1H)，2.8(m，2H)，3.0-3.8(m，10H)，4.8(d，1H)，5.3-5.7(m，3H)，6.2(m，1H)，6.8-7.4(m，7H)。
            
實施例D(Grignard法) 步驟183-溴-11-(1-甲基-哌啶-4-基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-醇，1d將4-氯-1-甲基-哌啶鹽酸鹽的樣品用KOH堿化后用CH2Cl2萃取。有機相經硫酸鎂干燥后真空濃縮。粗產物與CaH2于50℃、1mmHg蒸餾。
            
將鎂屑(3.42g，143mmol)在氮氣氛下懸浮于15mL干燥THF。向這種液體加入CH2Br2(1.25mL，14.5mmol)，觀察到劇烈反應。加熱反應物至回流，加入4-氯-1-甲基-哌啶(21mL，128mmol)。回流反應物1小時。讓反應物冷卻，上清液經套管于室溫移入化合物2c(8g，128mmol)的THF攪拌溶液。用2×20mL THF洗滌漿液，移轉上清液。此時，所有起始原料酮已經耗盡。向反應物加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機物經硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。將粗產物化合物1d直接使用不再進一步提純。MS m/z(MH+)388.14。
            
步驟194-(3-溴-6H-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-亞基)-1-甲基-哌啶，2d將化合物1d(9.53g，24.6mmol)的50mL甲酸溶液回流加熱5小時。濃縮反應物，用乙酸乙酯稀釋，用3N HCl和3N KOH依次洗滌，獲得化合物2d(9.0g)。MS m/z(MH+)370.0。
            
11-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-甲酸甲酯，3d根據修改的步驟4合成標題化合物3d。MS m/z(MH+)350.2。
            
11-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-甲酸，4d根據修改的步驟5，用化合物3d合成標題化合物4d。
            
11-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N-乙基-甲酰胺，5d根據修改的步驟6，用乙胺代替二乙胺，用化合物4d合成標題化合物。MS m/z(MH+)363.0。
            
4-(3-乙基氨基甲酰基-6H-二苯并[b，e]氧雜庚英-11-亞基)-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯，6d根據修改的步驟16，用化合物5d合成標題化合物。MS m/z(MH+)523.0。
            
11-哌啶-4-亞基-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N-乙基-甲酰胺，7d根據修改的步驟17，將化合物6d轉化為標題化合物。MS m/z(MH+)349.0。
            
根據步驟9，用合適的醛代替3-糠醛，將化合物7d轉化為下列化合物 
            
11-(1-烯丙基-哌啶-4-亞基)-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜庚英-3-N-乙基-甲酰胺，16d根據步驟11制備標題化合物16d，用化合物7d代替化合物10a。MS m/z(MH+)389.1。
            
實施例E(McMurry，溴化物) 4-(3-溴-呫噸-9-亞基)-1-甲基-哌啶，1e將化合物3a轉化為標題化合物1e，根據修改的步驟7，用化合物3a代替化合物6a，用N-甲基-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。MS m/z(MH+)356。
            
9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2e根據修改的步驟4，將化合物1e轉化為其甲酯2e。MS m/z(MH+)336.1。
            
9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-甲酸，3e根據修改的步驟5，將化合物2e轉化為相應的羧酸化合物3e。MS m/z(MH+)321.1。
            
9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7b根據修改的步驟6，將化合物3e轉化為標題化合物二乙基酰胺化合物7b。
            
實施例F  
            
N-[4-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，1f根據步驟1合成化合物1a所述的合成法，用N-(4-羥基苯基)-乙酰胺代替苯酚合成化合物1f。
            
2-(4-氨基-苯氧基)-4-溴-苯甲酸，2f根據步驟2所述的方法，用化合物1f代替化合物1a，以定量產率合成標題化合物2f。CIMS m/z＝307(M+1)。
            
步驟202-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-4-溴-苯甲酸，3f將化合物2f(500mg，1.6mmol)在10mL的THF中用乙酰氯(0.15mL，2.08mmol)和三乙胺(0.22mL，2.08mmol)處理。攪拌2.5小時后收集固體。真空蒸發濾液，獲得0.48g化合物3f。MS m/z＝331(M+1)。
            
N-(6-溴-9-氧代-9H-呫噸-2-基)-乙酰胺，4f根據修改的步驟3，用化合物3f代替化合物2a，合成標題化合物。
            
7-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，5f根據修改的步驟4，用化合物4f代替化合物3a，合成標題化合物。
            
7-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，6f根據修改的步驟5，用化合物5f代替化合物4a，合成標題化合物。
            
步驟217-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7f將化合物6f(2g，6.7mmol)在35mL的DMF中用HATU(2.5g，6.7mmol)、二乙胺(0.2mL，8.7mmol)和二異丙基乙胺(4.75mL，26.8mmol)處理。攪拌3小時后，將反應物倒入水中，收集固體，獲得產物化合物7f。濾液經乙醚/THF(1∶1)萃取。合并的有機相經水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發溶劑后與上述固體合并，獲得總量1.5g化合物7f。MS m/z＝353(M+1)。
            
7-乙酰基氨基-9-羥基-9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8f根據修改的步驟18，用化合物7f代替化合物2c合成標題化合物。
            
步驟227-乙酰基氨基-9-(1-甲基-哌啶-4-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9f將化合物8f(0.3g，0.66mmol)和三氟甲磺酸(2mL)加入燒瓶。蒸汽浴加熱1小時后，將反應物倒入3N NaOH和冰中。該水溶液經CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑，所得殘余物經快速柱提純(硅膠；90∶10∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，獲得0.01g化合物9f。MSm/z＝435(M+1)。
            
7-乙酰基氨基-9-哌啶-4-亞基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10f根據修改的步驟7合成化合物10f，用化合物7f代替化合物6a，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。MS m/z＝420.3(M+1)。
            
實施例G步驟239-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，鹽酸鹽將化合物1b的鹽酸樣品(0.19g，0.52mmol)溶于3mL的CHCl3，用碘代三甲基甲硅烷(0.15mL)處理，密封壓力管后蒸汽浴加熱2小時。冷卻混合物后打開壓力管。再加入碘代三甲基甲硅烷(0.15mL)，密封壓力管，容器經蒸汽浴加熱3小時。冷卻反應物后加入3mLMeOH。反應物混合物在CH2Cl2和NaOH溶液之間分配。有機層經連二亞硫酸鈉溶液洗滌。蒸發溶劑，殘余物經快速色譜法提純(90％CH2Cl2∶10％ 2N NH3/MeOH)，獲得標題化合物。用Et2O/HCl制備鹽酸鹽。MS m/z(MH+)364.9；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.5(br s，2H)，3.7(d，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
            
9-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，鹽酸鹽根據步驟23的方法，用化合物7b的鹽酸鹽代替化合物1b的鹽酸鹽，獲得標題化合物。MS m/z(MH+)364.9；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.4(m，1H)，1.7(m，2H)，2.05(q，2H)，2.7(s，3H)，3.1-3.5(m，6H)，3.7(d，1H)，7.1-7.3(m，7H)，12.2(s，1H)。
            
實施例H 步驟244-溴-2-苯基硫基-芐腈，1h將氫化鈉(2.40g，60mmol)(60％重量)稱量加入燒瓶，用若干己烷洗滌。將己烷傾析出后丟棄，將20mL DMF加入燒瓶。將苯硫酚的DMF溶液(5.1mL，50mmol溶于50mL DMF)滴加入NaH混合物，于室溫攪拌。向4-溴-2-氟-芐腈(10.0g，50mmol溶于40mL DMF)在30分鐘內滴加入苯硫醇鹽(benzenethiophenoxide)(上述)。添加完成后，于室溫攪拌反應物20分鐘。然后將混合物倒入冷1N NaOH中。形成沉淀，真空過濾收集，獲得14.0g(48.4mmol)化合物1h。
            
4-溴-2-苯基硫基-苯甲酸，2h根據步驟2，用化合物1h代替化合物1a，獲得化合物2h。
            
3-溴-噻噸-9-酮，3h根據步驟3，用化合物2h代替化合物2a，獲得化合物3h。
            
9-氧代-9H-噻噸-3-甲酸甲酯，4h根據步驟4，用化合物3h代替化合物3a，獲得化合物4h。
            
9-氧代-9H-噻噸-3-甲酸，5h根據步驟5，用化合物4h代替化合物4a，獲得化合物5h。
            
9-氧代-9H-噻噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h根據步驟6，用化合物5h代替化合物5a，獲得化合物6h。
            
9-氧代-9H-噻噸-3-N-乙基-甲酰胺，7h根據步驟6，用乙胺代替二乙胺且化合物5h代替化合物5a，獲得化合物7h。
            
3-(3-二乙基氨基甲酰基-噻噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，8h根據步驟7所述的方法，用化合物6h代替化合物6a，獲得化合物8c。MS m/z＝477.1(MH+)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-噻噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9h根據步驟8，用化合物8h代替化合物8a，獲得化合物9h。然后將產物轉化為其延胡索酸鹽。MS m/z(MH+)＝405.4。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.05-1.3(m，6H)，1.40(m，2H)，1.9(m，2H)，2.75(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.90(br s，2H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)。
            
9-(8-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-噻噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10h根據步驟9，用化合物9h代替化合物10a，用胡椒醛代替3-糠醛，獲得化合物10h。然后將產物轉化為其延胡索酸鹽。MS m/z(MH+)＝439.4。延胡索酸鹽1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.9-1.2(m，8H)，1.90(m，2H)，2.55(m，2H)，2.95(m，2H)，3.19(m，2H)，3.4(m，4H)，3.80(br s，2H)，6.05(s，2H)，6.65(s，2H)，6.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.35(m，5H)，7.6(m，2H)。
            
9-(R3-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-噻噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11h-12h根據步驟9，用合適的醛代替3-呋喃甲醛，制備以下化合物 
            
9-[8-(2羥基-乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-噻噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13h根據步驟11，用化合物9h代替化合物10a且用2-碘代乙醇代替烯丙基溴，獲得化合物13h。MS m/z(MH+)＝449.2。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.05-1.4(m，8H)，1.8(m，2H)，2.6-2.8(m，4H)，3.0(m，2H)，3.5(m，4H)，3.80(m，2H)，4.8(br s，1H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)。
            
步驟25如下分離本文表1中化合物24的(+)和(-)對映異構體(化合物52和53)在制備型chiralpak AD柱(500g，20微米材料，5×41cm)上用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)作洗脫劑。于220nm波長監測分析物。對于分析操作，使用相同的柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同的溶劑，但比例為80/10/10。
            
如下分離本文表1中化合物54的(+)和(-)對映異構體(化合物55和56)在制備型Chiralpak AD柱(500g，20微米材料，5×41cm)上用庚烷/乙醇(85/15)作洗脫劑。于220nm波長監測分析物。
            
實施例I 步驟26(2，4-二氟-苯基)-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮，3i將氯化鋁(2.03g，15.2mmol)于0℃分批加入1，3-二甲氧基苯(1.86mL，15.2mmol)和2，4-二氟苯甲酰氯(1.86mL，15.2mmol)的1，2-二氯乙烷溶液。讓混合物3小時內升至室溫，然后回流加熱6小時。讓所得混合物冷卻至室溫，然后倒入冰(約100g)和濃鹽酸(約20mL)的混合物中。分離有機層。于室溫攪拌水溶液過夜，用二氯甲烷萃取。有機層經碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發溶劑，獲得粗產物。部分產物經硅膠快速色譜法提純，用梯度1％-10％EtOAc/庚烷作為洗脫液，獲得標題化合物3i(1.8g)。
            
MSm/z 264.9(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.42(dd，1H，J＝9.0和2.5Hz)，6.50(d，1H，J＝2.5Hz)，6.91-7.04(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)和12.44(s，1H)。
            
步驟273-氟-6-甲氧基-呫噸-9-酮，4i將碳酸鉀(2.13g，15.4mmol)和(2，4-二氟-苯基)-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(3.4g，12.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于100℃加熱2小時。冷卻混合物，倒入水(約150mL)中。過濾收集固體，用水洗滌，真空干燥，獲得標題化合物(2.8g)，其直接用于下一步驟無需提純。MSm/z 244.9(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，1H)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.4 & 8.9Hz)，7.07(m，2H)，8.24(d，1H，8.9Hz)和8.34(dd，1H，J＝6.5 & 8.8Hz)。
            
步驟286-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲腈，5i將微細的氰化鈉(1.3g，26.5mmol)和3-氟-6-甲氧基-呫噸-9-酮(2.3g，9.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于100℃加熱4小時。加入氰化鈉(0.7g，14.3mmol)后繼續加熱1小時。讓混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(約150mL)中。過濾收集產物，用水洗滌后風干，獲得1.42g化合物5i(60％)。MSm/z 251.9(MH+)。1HNMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.91(d，1H，J＝2.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.3 & 8.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1 & 8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝1Hz)，8.24(d，1H，J＝8.9Hz)和8.42(d，1H，J＝8.1Hz)。
            
6-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，6i根據步驟2所述的方法，用化合物5i代替化合物1a，制備標題化合物(0.75g)。MSm/z 270.9(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.06(dd，1H，2.4 & 8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.4 & 8.2Hz)，8.03(d，1H，J＝1.4Hz)，8.10(d，1H，J＝8.9Hz)，8.24(d，1H，J＝8.2Hz)和13.65(br s，1H)。
            
步驟296-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7i將化合物6i(0.707g，2.62mmol)和O-苯并三唑-基-N，N，N′，N′-四甲基脲翁六氟磷酸鹽(HBTU，1.05g，2.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用N，N-二異丙基乙胺(DIEA，0.685mL，3.92mmol)處理，于室溫攪拌15分鐘。加入二乙胺(0.541mL，5.23mL)，攪拌所得混合物2小時。將混合物倒入冰水中。過濾收集固體，用水洗滌后風干，獲得標題化合物(0.445g)。MSm/z 326.0(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.07(br t，3H)，1.19(br t，3H)，3.20(br q，2H)，3.48(br t，2H)，3.95(s，3H)，7.08(m，1H)，7.17(d，1H，J＝2.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.3 & 8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝1.2Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.3 & 8.9Hz)和8.21(d，1H，J＝8.1Hz)。
            
步驟309-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-6-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8i向鋅粉(0.626g，9.60mmol)的THF(20mL)懸浮液于0℃滴加四氯化鈦(0.525mL，4.79mmol)。回流加熱所得混合物2小時。冷卻所得溶液至室溫，加入3-氧代-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.270g，1.20mmol)和化合物7i(0.390，1.20mmol)，回流加熱溶液2小時。將溶于最少量水的酒石酸鈉鉀(2.98g，10 56mmol)加入反應物混合物，于室溫攪拌過夜。過濾除去無機固體，用THF充分洗滌。真空蒸發溶劑，殘余物在二氯甲烷和10％氫氧化銨水溶液之間分配。分離有機層后用硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑。將殘余物溶于DMSO，經反相制備型HPLC(C18)(用梯度乙腈(10％-90％)/水+TFA(0.1％))提純，獲得標題化合物的三氟乙酸鹽(0.50g)。MSm/z 419.1(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(br m，6H)，1.32(br d，2H)，1.78(br m，2H)，2.85-3.02(br m，4H)，3.2-3.55(br m，4H)，3.80(s，3H)，3.96-4.05(br s，2H)，6.81(dd，1H，J＝2.5 & 8.6)，6.88(d，1H，J＝2.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.4 & 7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8hZ)，8.81(br s，1H)和9.12(br d，1H)。
            
步驟319-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-6-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9i將1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.14mL，2.14mmol)于0℃加入9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-6-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺的三氟乙酸鹽(0.285g，0.535mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。于室溫攪拌所得混合物2小時。冷卻混合物至0℃，用10％氫氧化銨水溶液(約20mL)處理。分離有機層，水層經二氯甲烷萃取。合并的有機層經鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。真空蒸發溶劑，將殘余物溶于DMSO后加樣于反相C18柱經HPLC提純，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸(0.1％)作洗脫液。合并包含標題化合物的部分，經反相HPLC進一步提純，獲得提純的標題化合物(0.035g)。MSm/z405.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(br m，6H)，1.29(d，12H，J＝8.1Hz)，1.7-1.8(br m，2H)，2.8-3.0(br m，4H)，3.1-3.5(br m，4H)，3.99(br s，2H)，6.63-6.65(m，2H)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18-7.21(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.70(br s，1H)，9.01(br d，1H)和9.93(brs，1H)。
            
實施例J 步驟322-(2-溴-苯氧基)-對苯二甲酸二甲酯，3j將2-氟-對苯二甲酸二甲酯2j(10g，47.1mmol)、2-溴苯酚1j(6.0mL，51.8mmol)和碳酸鉀(7.16g，51.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物于100℃加熱36小時。讓混合物冷卻至室溫，然后倒入冷的稀鹽酸(0.5N，350mL)中。產物經EtOAc萃取，用水(4×)和鹽水(1×)洗滌，經硫酸鎂干燥。真空蒸發溶劑，殘余物經硅膠快速色譜法提純，用二氯甲烷作洗脫液。分離粗產物(10.5g)后直接用于下一反應無需進一步提純。MSm/z 365(MH+)。
            
步驟335-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，5j(通過4j)將2-(2-溴-苯氧基)-對苯二甲酸二甲酯(10g)在5分鐘內滴加入熱(100℃)的多磷酸(280g)。于155℃加熱溶液2小時，于180℃加熱2小時。將溶液與大量冰水混合。過濾收集所得固體，用水洗滌后經硅膠快速色譜法(用梯度甲醇(1％-10％)/二氯甲烷+乙酸(0.1％))提純，獲得化合物4j(1.25g)。從后面部分(3.52g)分離出酸化合物5j。
            
將酯化合物4j(1.25g，3.75mmol)和3N氫氧化鈉(1.37mL，4.12mmol)的MeOH(30mL)溶液回流加熱2小時。冷卻溶液至室溫，用2N鹽酸(約2.5mL)酸化。真空濃縮混合物，然后用水稀釋。過濾收集產生的固體，用水洗滌后風干，獲得1.08g化合物5j。MSm/z318.7(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.4 & 8.2)，8.09(d，1H，J＝1.3Hz)，8.17-8.23(m，2H)和8.28(d，1H，J＝8.2Hz)。
            
5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6j根據步驟29所述的方法，用化合物5j代替化合物6i，制備標題化合物。然后經快速色譜法提純，用二氯甲烷作洗脫液，獲得化合物6j(4.4g)。MSm/z 373.8(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝6.8Hz)，1.30(t，3H，J＝6.8Hz)，3.28(q，2H，J＝6.8Hz)，3.60(q，2H，J＝6.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.4 & 8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.6 & 7.9Hz)，8.30(dd，1H，J＝1.6 &8.0Hz)和8.36(d，1H，J＝8.1Hz)。
            
步驟349-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7j向鋅粉(5.59g，85.5mmol)的四氫呋喃(THF，100mL)懸浮液于0℃滴加四氯化鈦(IV)(4.69mL，42.8mmol)。回流加熱所得混合物2小時。冷卻所得溶液至0℃。加入3-氧代-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.4g，10.7mmol)和5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺(4.0g，10.7mmol)，回流加熱溶液4小時。將酒石酸鈉鉀四水合物(30g，106mmol)加入反應物混合物，于室溫攪拌過夜。過濾除去無機固體，用THF、EtOAc和二氯甲烷依次洗滌。真空蒸發溶劑。經快速色譜法提純，用梯度1％-10％甲醇(+氨水，2N)/二氯甲烷作洗脫液，獲得化合物7j(3.65g)。粗產物經反相制備型HPLC提純，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸(0.1％)，獲得化合物7j的三氟乙酸鹽。MSm/z 467.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(br m，6H)，1.32(d，2H，J＝7.9Hz)，1.75-1.85(br m，2H)，2.85-3.10(m，4H)，3.15-3.50(br m，4H)，4.01(br s，2H)，7.15-7.26(m，3H)，7.42(d，1H，J＝6.7Hz)，7.49(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，8.81(br s，1H)和9.12(br d，1H)。
            
步驟359-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8j將9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺(0.170，0.363mmol)、苯基硼酸(0.049g，0.40mmol)和碳酸銫(0.236g，0.726mmol)在二氧雜環己烷(4mL)和乙醇(1mL)中的混合物用二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(13mg)處理，回流加熱所得混合物2小時。冷卻反應物混合物至室溫，過濾除去無機物，用二氧雜環己烷、乙醇和二氯甲烷依次洗滌。真空蒸發溶劑。殘余物經反相(C18)制備型HPLC提純，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸鹽(0.1％)作洗脫液，獲得無色固體標題化合物(0.153g)。MSm/z 465.3(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.20(br m，6H0，1.31d，2H，J＝8.2Hz)，1.75-1.85(br m，2H)，2.90-3.10(m，4H)，3.15-3.50(brm，4H)，4.03(br s，2H)，7.10(d，1H，J＝1.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.5& 7.9Hz)，7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.40-7.63(m，8H)，8.83(br s，1H0和9.16(br d，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據實施例J，用2-甲氧基苯酚代替步驟32的2-溴苯酚，制備標題化合物。MSm/z 419.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.29(br m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，2.87-3.15(m，4H)，3.22(br m，2H)，3.42(br m，2H)，3.88(s，3H)，4.00(br s，2H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.19(m，3H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.77(br s，1H)和9.08(br s，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據修改的步驟31，用9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制備標題化合物。MSm/z405.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.29(br m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，2.95-3.15(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.42(br m，2H)，4.00(br s，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5 & 7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.78(br s，1H)，9.08(br s，1H)和9.67(br s，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-吡啶-4-基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據實施例J所述的方法，用吡啶-4-基硼酸代替步驟35的苯基硼酸，制備標題化合物。MSm/z 466.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.32(br m，2H)，1.80(br m，2H)，2.88-3.42(br m，8H)，4.03(br s，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.06(d，J＝6.1Hz，2H)，8.90(br m，3H)和9.22(brd，J＝9.4Hz，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-呋喃-3-基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據實施例J所述的方法，用呋喃-3-基硼酸代替步驟35的苯基硼酸，制備標題化合物。MSm/z 455.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.30(br m，2H)，1.78(br m，2H)，2.89-3.05(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.44(br m，2H)，4.02(br s，2H)，7.15(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，8.83(br d，1H)和9.15(br d，J＝9.3Hz，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-吡啶-3-基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據實施例J所述的方法，用吡啶-3-基硼酸代替步驟35的苯基硼酸，制備標題化合物。MSm/z 466.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.32(m，2H)，1.80(br m，2H)，2.90-3.02(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.42(br m，2H)，4.03(br s，2H)，7.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.5 & 7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.76(dd，J＝5.0 & 7.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.5 & 5.0Hz，1H)，8.82(br s，1H)，8.95(s，1H)和9.13(br d，1H)。
            
9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-5-噻吩-3-基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺根據實施例J所述的方法，用噻吩-3-基硼酸代替步驟35的苯基硼酸，制備標題化合物。MSm/z 471.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.0-1.2(m，6H)，1.31(m，2H)，1.78(br m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.21(br m，2H)，3.43(br m，2H)，4.02(br s，2H)，7.21(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.4 & 7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，8.13(dd，J＝1.4 & 2.8Hz，1H)，8.80(br s，1H)和9.12(br d，J＝10Hz，1H)。
            
實施例K9-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-(N-異丙基-N-甲基)-甲酰胺步驟362-苯氧基-對苯二甲酸二甲酯。將2-碘-對苯二甲酸二甲酯(10g，31mmol)、苯酚(3.23g，34mmol)、四乙腈六氟磷酸銅(2.9g，7.8mmol)和碳酸銫(10.2g，31mmol)加入配置機械攪拌器、回流冷凝器并包含甲苯(350mL)的1L 3-頸圓底燒瓶。在氮氣氛下回流反應物5小時，同時攪拌。冷卻后，加入EtOAc(200mL)，過濾混合物。濃縮濾液，獲得粗制標題化合物(9.2g)，其直接使用不再提純。
            
根據修改的步驟33，將2-苯氧基-對苯二甲酸二甲酯轉化為9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸。
            
根據修改的步驟29，用N-異丙基-N-甲基-胺代替二乙胺，用9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸制備9-氧代-9H-呫噸-3-(N-異丙基-N-甲基)-甲酰胺。
            
制備實施例K的標題化合物，根據步驟34所述的方法，用9-氧代-9H-呫噸-3-(N-異丙基-N-甲基)-甲酰胺代替化合物6j。粗產物經制備型反相色譜法于C-18柱提純，用水/乙腈/0.1％TFA洗脫，獲得產物的三氟乙酸鹽。MS m/z(MH+)389.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.12(s，6H)，1.2-1.3(m，2H)，1.79(m，2H)，2.82(m，3H)，2.95(q，4H)，4.00(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.24(d，2H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.40-7.46(m，2H)，8.77(m，1H)，9.09(d，1H)。
            
通過上述方法合成下表中的化合物1-102。
            
表1
            
生物學實施例大鼠腦μ阿片樣物質受體結合測定步驟用CO2處死雄性Sprague Dawley大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大腦后立即裝入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)。冠狀橫切將前腦與腦其余部分分離，橫切開始于丘腦背部通過中腦橋接合達腹側。解剖后，將前腦用Teflon_-玻璃勻化器在Tris緩沖液中勻漿。將勻漿稀釋至1g前腦組織/80mLTris，于39,000×g離心分離10分鐘。將離心沉淀物重懸浮于相同量的包含5mM MgCl2的Tris緩沖液，用Polytron勻化器的短脈沖處理幾次。這種微粒制劑用于μ-阿片樣物質結合測定。然后在96孔板中與μ選擇性肽配體約0.8nM[3H]DAMGO(總體積1ml)于25℃溫育2.5小時，通過Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermat B薄片過濾板內含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗過濾器3次，用650W微波爐干燥1.75分鐘2次。向每個樣品區加入2×40μL的Betaplate Scint閃爍液(LKB)，通過LKB(Wallac)1205 Betaplate液體閃爍計數器分析。
            
分析閃爍計數器的數據用于計算相對對照結合的抑制百分數(當僅評價受試化合物的一種濃度時)或Ki值(當測試一系列濃度的化合物時)。如下計算抑制百分數[(總dpm-受試化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM數據分析程序計算。
            
CHO-hμ細胞膜的[35S]GTPγS結合測定制備膜CHO-hμ細胞膜購于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。將大約10mg/ml膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖。
            
膜保持于4-8℃。將1ml膜加入15ml冷卻的結合測定緩沖液。這種測定緩沖液包含50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA。膜懸浮液經Polytron勻漿2次，于3000rpm離心分離10分鐘。然后于18,000rpm離心分離上清液20分鐘。用試管保存離心沉淀物，將10ml測定緩沖液加入該試管。用Polytron混合離心沉淀物和緩沖液。
            
溫育步驟將離心沉淀膜(20μg/ml)與SPA(10mg/ml)在測定緩沖液中于25℃預溫育45分鐘。將偶合膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.5nM[35S]GTPgS在相同的HEPES緩沖液(包含50μM GDP)中溫育，總體積200μl。遞增濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPgS結合。在無激動劑條件下測定基礎結合值，在10μM未標記的GTPγS存在下測定非特異性結合。用Top計數器分析數據。
            
數據相對于基礎結合值的百分率＝(刺激結合值-非特異性結合值)*100/(基礎結合值-非特異性結合值)。用下面的公式計算抑制百分率抑制百分率＝(1μM DAMGO相對于基礎結合值的百分率-化合物相對于基礎結合值的百分率)*100/(1uM DAMGO相對于基礎結合值的百分率-100)CHO-hδ細胞膜的[35S]GTPγS結合測定制備膜CHO-hδ細胞膜購于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。將10mg/ml膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖。
            
膜保持于4-8℃。將1ml膜加入15ml冷卻的結合測定緩沖液。這種測定緩沖液包含50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA。膜懸浮液經Polytron勻漿2次，于3000rpm離心分離10分鐘。然后于18,000rpm離心分離上清液20分鐘。用試管保存離心沉淀物，將10ml測定緩沖液加入該試管。用Polytron混合離心沉淀物和緩沖液。
            
溫育步驟將離心沉淀膜(20μg/ml)與SPA(10mg/ml)在測定緩沖液中于25℃預溫育45分鐘。將偶合膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.5nM[35S]GTPgS在相同的HEPES緩沖液(包含50μM GDP)中與0.5nM[35S]GTPgS溫育，總體積200μl。遞增濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPgS結合。在無激動劑條件下測定基礎結合值，在10μM未標記的GTPγS存在下測定非特異性結合。用Top計數器分析數據。
            
NG108-15細胞膜的[35S]GTPγS結合測定制備膜NG108-15細胞膜購于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。將8mg/mL膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖。
            
膜保持于4-8℃。將1ml膜加入10ml冷卻的結合測定緩沖液。這種測定緩沖液包含50mM Tris pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜懸浮液經Polytron勻漿2次，于3000rpm離心分離10分鐘。然后于18,000rpm離心分離上清液20分鐘。用試管保存離心沉淀物，將10ml測定緩沖液加入該試管。用Polytron混合離心沉淀物和緩沖液。
            
溫育步驟將離心沉淀膜(75μg/ml)與SPA(10mg/ml)在測定緩沖液中于25℃預溫育45分鐘。將偶合膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.1nM[35S]GTPγS在相同的Tris緩沖液(包含100μM GDP)中溫育，總體積200μl。遞增濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPγS結合。在無激動劑條件下測定基礎結合值，在10μM未標記的GTPγS存在下測定非特異性結合。用Top計數器分析數據。
            
數據相對于基礎結合值的百分率＝(刺激結合值-非特異性結合值)*100/(基礎結合值-非特異性結合值)。EC50值用Prism程序計算。
            
小鼠腹部刺激測試(MAIT)使用的步驟參見Collier et al.(1968)的文獻，稍有改動。給予受試化合物30分鐘后，對動物i.p.注射5.5mg/kg溴化乙酰膽堿。然后將小鼠裝入大的動物用玻璃廣口瓶，在10分鐘規定觀察期持續觀察首次出現的特征性行為反應(扭曲和伸展至整個后肢的身體伸展)。這種反應的抑制百分率如下計算抑制百分率＝100×(無反應數)/(實驗動物數)估計的ED50值(計算的產生50％抗傷害性疼痛的激動劑劑量)和相應的95％置信區間通過Litchfield和Wilcoxon(1949)的概率分析確定。
            
數據相對于基礎結合值的百分率＝(刺激結合值-非特異性結合值)*100/(基礎結合值-非特異性結合值)。EC50值用Prism程序計算。
            
大鼠酵母多糖輻射熱測定在禁食過夜后，使大鼠適應暖和的玻璃底實驗箱。然后將輻射熱刺激(光束)依次集中于每只后爪的跖面，記錄每只大鼠對熱刺激的初始(基礎)反應時間。當足移動時或者達到截止時間時(輻射熱20秒，5Amp)光刺激由光電繼電器自動切斷。對大鼠左后爪的跖下組織皮下注射酵母多糖A(100μL，25mg/mL)以刺激急性炎癥反應。
            
3小時后，評價動物對熱刺激的反應時間，并與動物的基礎反應時間進行對比。反應時間通常縮短，記錄這種結果為痛覺過敏百分率(％H)。分析時使用截止值％H(約75％)確保動物痛覺過敏。然后對大鼠給予受試化合物或溶媒。一定時間后(通常60分鐘)，再次評價動物對熱刺激的反應時間。
            
CFA熱痛覺過敏對嚙齒動物跖內注射Complete Freund′s Adjuvant(CFA)產生嚴重的持續炎癥反應，其特征是對熱和機械刺激都有明顯的慢性痛覺過敏。這些作用最大值在注射后24-72小時之間，并且可持續幾天至幾周。為了評價JNJ化合物抗熱痛覺過敏的能力，對雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)的左后爪跖內注射CFA(1∶1 CFA∶鹽水，100μL)。在24小時潛伏期后，通過輻射熱爪刺激器(RH)獲得反應潛伏期，并與基礎(給予CFA前)潛伏期對比。當大鼠抬起爪離開玻璃面時，反應通過RH裝置自動記錄。只用反應潛伏期比基礎反應時間降低至少25％的(即痛覺過敏)大鼠進行進一步分析。在確定給予CFA后的潛伏期后，對大鼠口服(2.5mL/kg)受試化合物或溶媒(羥基丙基甲基纖維素，HPMC)。如下計算每只動物的抗痛覺過敏的百分率(處理后反應-給予CFA后反應)/(給予CFA前反應-給予CFA后反應)×100。因此，恢復正常的給予CFA前閥值定義為100％效力，而與給予CFA后閥值相比無變化的為0％效力。計算各處理組(n＝6-8只大鼠/組)抗痛覺過敏的平均％。隨后獲得最大值效果時的劑量反應曲線。ED50值和相關統計用PharmTools Plus軟件(The McCary Group)計算。
            
生物學和質譜數據表2
            
rDOR Ki大鼠腦δ阿片樣物質受體結合rMOR Ki大鼠腦μ阿片樣物質受體結合hDOR gtp人δ阿片樣物質受體GTPγS功能測定hMOR gtp人μ阿片樣物質受體GTPγS功能測定DOR gtpδ阿片樣物質受體GTPγS功能測定MAIT小鼠腹部刺激測試化合物1和5于10uM時非明顯性刺激GTP結合。然而，于10uM時它們抑制以1uM DPDPE誘導的GTP結合，抑制率分別為61％和19％。這些結果表明這兩種化合物可為δ阿片樣物質受體拮抗劑。
            
權利要求
            
1.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)其中R1和R2為獨立選自氫和C1-8烷烴基的取代基；R3選自氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷烴基、環烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基、硫脲基和氟代烷烴基氧基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者當R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R5為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；A為-(CH2)m-，其中m為0、2或3；Y為-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；X為O或S；n為0或1；Z為O或S。
            
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2為獨立選自氫和C1-4烷烴基的取代基。
            
3.權利要求1的化合物，其中R1和R2為獨立選自以下的取代基氫、甲基、乙基和丙基。
            
4.權利要求1的化合物，其中R1和R2為獨立選自氫和乙基的取代基。
            
5.權利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自O(CH2)1-3O。
            
6.權利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代。
            
7.權利要求1的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基。
            
8.權利要求1的化合物，其中R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
            
9.權利要求1的化合物，其中R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基。
            
10.權利要求1的化合物，其中R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羥基。
            
11.權利要求10的化合物，其中Y為O或S。
            
12.權利要求1的化合物，其中R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基。13.權利要求1的化合物，其中R5為氫。14.權利要求1的化合物，其中A為(CH2)0-2。
            
15.權利要求1的化合物，其中A為-(CH2)2-。
            
16.權利要求1的化合物，其中X為O或S。
            
17.權利要求的1化合物，其中n為0。
            
18.權利要求的1化合物，其中Z為O。
            
19.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基；A不存在或為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
20.權利要求19的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基或氫；而R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基或噻吩-2-基甲基。
            
21.權利要求19的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基；而R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基或苯乙基。
            
22.權利要求19的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基；而R3為H、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基或苯基亞氨基甲基。
            
23.權利要求19的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基。
            
24.權利要求19的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羥基；而R5為氫。
            
25.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；R5為氫；A為CH2CH2；Y為O或S；Z為O。
            
26.權利要求25的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基。
            
27.權利要求25的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羥基；而R5為氫。
            
28.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽， 結構式(I)它們選自以下化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽1)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；2)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；3)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；4)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；5)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；6)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；7)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；8)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；9)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；10)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；11)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；12)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為呋喃-3-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；13)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為呋喃-3-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；14)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；15)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為2-羥基苯基-甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；16)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-脒基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；17)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-丙-2-炔基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；18)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為甲基羰基氨基，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；19)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為羥基-乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；20)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯基亞氨基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；21)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為硫醛基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；22)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；23)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲氧基-乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；24)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基硫基乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；25)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；26)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；27)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；28)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為2-羥基-乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；29)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；30)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；31)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；32)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為環丙基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；33)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為甲基硫基-丙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；34)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為2-羥基-乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；35)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；36)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；37)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；38)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-丁-2-烯基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；39)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；40)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為4-羥基-3-甲氧基苯基-甲基，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；41)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；42)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1，1，1-三氯乙氧基羰基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；43)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為環丙基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；44)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；45)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；46)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；47)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；48)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為CH2O，而Z為O；49)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；50)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；51)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為噻吩-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；52)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；53)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；54)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；55)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為正丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；56)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；57)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；58)結構式(I)化合物，其中R1為H，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；59)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；60)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；61)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；62)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；63)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；64)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；65)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為正丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；66)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；67)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；68)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；69)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為三氟甲基羰基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；70)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；71)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；72)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；73)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；74)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；75)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；76)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-苯并噻吩-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；77)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-(N-叔丁氧基羰基)吡咯-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；78)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；79)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；80)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-(3，5-二甲基)異噁唑-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；81)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；82)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-吡咯-2-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；83)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；84)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；85)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；86)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；87)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-喹啉-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；88)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；89)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；90)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；91)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O。
            
29.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽， 結構式(I)它們選自以下化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽1)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；2)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；3)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；4)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-丁-2-烯基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；5)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為2-甲基-烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；6)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為烯丙基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；7)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；8)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為苯乙基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；9)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為吡啶-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；10)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為噻吩-2-基甲基，R4為H，R5為H，A不存在，Y為CH2O，而Z為O；11)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為H，R3為H，R4為H，R5為H，A不存在，Y為O，而Z為O；12)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-5-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；13)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；14)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為1-H-咪唑-4-基甲基，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；15)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；16)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；17)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；18)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-羥基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；19)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；20)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-溴，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；21)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；22)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；23)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為S，而Z為O；24)結構式(I)化合物，其中R1為正丙基，R2為正丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；25)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；26)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；27)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；28)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為正丁基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；29)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-喹啉-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；30)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；31)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-苯基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；32)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O。
            
30.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)它們選自以下化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽1)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-羥基，R5為H，為CH2CH2，Y為O，而Z為O；2)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-甲氧基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；3)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-4-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；4)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-呋喃-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；5)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為6-甲基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；6)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為7-氟，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；7)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-吡啶-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；8)結構式(I)化合物，其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為5-噻吩-3-基，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；9)結構式(I)化合物，其中R1為甲基，R2為異丙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O。
            
31.一種組合物，其包含以下結構式(I)化合物的右旋對映異構體， 結構式(I)其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；其中所述組合物基本不含所述化合物的左旋異構體。
            
32.一種組合物，其包含以下結構式(I)化合物的左旋對映異構體， 結構式(I)其中R1為乙基，R2為乙基，R3為H，R4為H，R5為H，A為CH2CH2，Y為O，而Z為O；其中所述組合物基本不含所述化合物的右旋異構體。
            
33.一種藥用組合物，其包含權利要求1的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
34.一種獸用組合物，其包含權利要求1的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
35.一種治療或預防哺乳動物的通過調控δ阿片樣物質受體而得到緩解的疾病或病癥的方法，該方法包括對需要這種治療或預防的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
            
36.權利要求35的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
37.權利要求35的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
38.權利要求35的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
39.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
            
40.權利要求39的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
41.權利要求39的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
42.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
            
43.權利要求39的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
44.權利要求39的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
45.權利要求39的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
46.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求1的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽。
            
47.一種藥用組合物，其包含權利要求19的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
48.一種獸用組合物，其包含權利要求19的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
49.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求19的化合物、鹽或溶劑化物。
            
50.權利要求49的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
51.權利要求49的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
52.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、癌癥/疼痛、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求19的化合物、鹽或溶劑化物。
            
53.權利要求49的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
54.權利要求49的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
55.權利要求49的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
56.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求19的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽。
            
57.一種藥用組合物，其包含權利要求25的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
58.一種獸用組合物，其包含權利要求25的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
59.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求25的化合物、鹽或溶劑化物。
            
60.權利要求59的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
61.權利要求59的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
62.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求25的化合物、鹽或溶劑化物。
            
63.權利要求59的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
64.權利要求59的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
65.權利要求59的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
66.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求25的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽。
            
67.一種藥用組合物，其包含權利要求28的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
68.一種獸用組合物，其包含權利要求28的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
69.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求28的化合物、鹽或溶劑化物。
            
70.權利要求69的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
71.權利要求69的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
72.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求28的化合物、鹽或溶劑化物。
            
73.權利要求69的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
74.權利要求69的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
75.權利要求69的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
76.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求28的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽。
            
77.一種藥用組合物，其包含權利要求29的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
78.一種獸用組合物，其包含權利要求29的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
79.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求29的化合物、鹽或溶劑化物。
            
80.權利要求79的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
81.權利要求79的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
82.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求29的化合物、鹽或溶劑化物。
            
83.權利要求79的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
84.權利要求79的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
85.權利要求79的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
86.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求29的結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽。
            
87.一種藥用組合物，其包含權利要求31的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
88.一種獸用組合物，其包含權利要求31的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
89.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求31的化合物、鹽或溶劑化物。
            
90.權利要求89的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
91.權利要求89的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
92.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求31的化合物、鹽或溶劑化物。
            
93.權利要求89的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
94.權利要求89的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
95.權利要求89的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
96.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求31的組合物。
            
97.一種藥用組合物，其包含權利要求32的化合物、鹽或溶劑化物以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
98.一種獸用組合物，其包含權利要求32的化合物、鹽或溶劑化物以及獸醫學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
            
99.一種預防或治療輕度至重度疼痛的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求32的化合物、鹽或溶劑化物。
            
100.權利要求99的方法，其中所述疼痛選自炎癥性疼痛、中樞介導性疼痛、外周介導性疼痛、結構相關性疼痛、癌癥/疼痛、軟組織損傷相關性疼痛、進行性疾病相關性疼痛、神經病性疼痛、急性損傷引起的急性疼痛、外傷引起的急性疼痛、手術引起的急性疼痛、頭痛引起的慢性疼痛、神經病引起的慢性疼痛、中風后遺癥引起的慢性疼痛和偏頭痛引起的慢性疼痛。
            
101.權利要求99的方法，其中所述疼痛由選自以下的疾病或病癥引起骨關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經原性膀胱、良性前列腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多神經炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術后疼痛綜合征、口部神經性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經痛、三叉神經痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經病、雙側性周圍神經病、糖尿病性神經病、帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發熱后神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、軸節性神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛性神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏神經痛、鼻睫部神經痛、枕神經痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經痛、蝶腭神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經以及癌癥。
            
102.一種治療或預防選自以下的疾病或病癥的方法抑郁癥、帕金森氏病、藥物濫用、酒精濫用、胃炎、尿失禁、早泄、腹瀉、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量的權利要求32的化合物、鹽或溶劑化物。
            
103.權利要求99的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.001mg-1,000mg。
            
104.權利要求99的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約0.1mg-500mg。
            
105.權利要求99的方法，其中所述治療有效劑量范圍為約1mg-250mg。
            
106.一種藥盒，其包括一個或多個容器，所述容器中裝有治療或預防輕度至重度疼痛有效量的權利要求32的組合物。
            
107.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)其中R1和R2為獨立選自氫和C1-8烷烴基的取代基；R3選自氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷烴基、環烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧乙基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基、硫脲基和氟代烷烴基氧基；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；或者當R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；R5為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟代烷烴基和氟代烷烴基氧基；A為-(CH2)m-，其中m為2或3；Y為-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；X為O或S；n為0或1；Z為O或S。
            
108.權利要求107的化合物，其中R1和R2為獨立選自氫和C1-4烷烴基的取代基。
            
109.權利要求107的化合物，其中R1和R2為獨立選自以下的取代基氫、甲基、乙基和丙基。
            
110.權利要求107的化合物，其中R1和R2為獨立選自氫和乙基的取代基。
            
111.權利要求107的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自O(CH2)1-3O。
            
112.權利要求107的化合物，其中R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代。
            
113.權利要求107的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基。
            
114.權利要求107的化合物，其中R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
            
115.權利要求107的化合物，其中R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基。
            
116.權利要求107的化合物，其中R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羥基。
            
117.權利要求10的化合物，其中Y為O或S。
            
118.權利要求117的化合物，其中R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基。
            
119.權利要求107的化合物，其中R5為氫。
            
120.權利要求107的化合物，其中A為(CH2)0-2。
            
121.權利要求107的化合物，其中X為O或S。
            
122.權利要求107的化合物，其中n為0。
            
123.權利要求107的化合物，其中Z為O。
            
124.一種以下結構式(I)化合物及其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物和藥物學上可接受的鹽 結構式(I)其中R1為C1-3烷烴基；R2為C1-3烷烴基或氫；R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中苯基和雜芳基任選被1-3個獨立選自C1-6烷烴基氧基和羥基的取代基取代；或者當苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，任選這2個取代基一起構成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-；R4為1-3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5為1-2個獨立選自氫和鹵素的取代基；A為CH2CH2；Y為O、S、CH2O或OCH2；Z為O。
            
125.權利要求124的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基或氫；而R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基或噻吩-2-基甲基。
            
126.權利要求124的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基；而R3為苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基或苯乙基。
            
127.權利要求124的化合物，其中R1為乙基；R2為乙基；而R3為H、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基或苯基亞氨基甲基。
            
128.權利要求124的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基。
            
129.權利要求124的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；R4為1-2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羥基；而R5為氫。
            
全文摘要
            
本發明涉及δ阿片樣物質受體調節劑。更具體地說，本發明涉及三環δ－阿片樣物質調節劑。還涉及藥用和獸用組合物以及用本發明化合物治療輕度至重度疼痛和各種疾病的方法。
            
文檔編號A61K31/4436GK1839135SQ200480023709 
            
公開日2006年9月27日 申請日期2004年6月22日 優先權日2003年6月27日
            
發明者J·R·卡森, E·科德, C·M·拉茨勒, A·沃爾克斯 申請人:詹森藥業有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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