專利名稱：酰化和非酰化的咪唑并[2,1－b]－1,3,4,－噻二唑－2－磺酰胺及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療中樞和外周神經系統的神經元疾病以及用于治療增殖性疾病如癌癥和炎癥的咪唑并-噻二唑-磺酰胺化合物。
背景技術：
申請人之前說明了由式I表示的所選化合物， 式I其中R1和R2獨立地是H或C(1-4)烷基，防止SCG神經元遭受若干神經中毒性損傷，包括NGF退縮(withdrawal)，以及與化療藥物如TaxolTM和順鉑一起進行治療。與單獨用TaxolTM治療的動物相比(PCT申請號CA02/01942(WO03/051890))，當這些藥劑給予用TaxolTM治療的大鼠時，在給藥期間或在給藥后兩星期，可以觀察到該動物的一般健康、體重增加、步態和神經傳導得到明顯的改善。這類化合物還有助于由于坐骨神經壓傷所引起的受損神經元的再生，以及預防視網膜神經節神經元遭受眼中風(ocular stroke)。此外，保護皮質運動神經元免于受到丙二酸酯誘導的死亡(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
由式I表示的其中R1＝R2＝H的所選化合物的其它用途包括殺菌劑(Gadad，A.K.Eur J.Med.Chem.，35(9)，853-857，2000)和碳酸酐酶(CA)抑制劑(Barnish，I.T.，等J.Med.Chem.，23(2)，117-121，1980；Barnish，I.T.等放棄的GB 1464259；Supuran，C，T. Met-Based Drugs 2(6)，331-336，1995)。申請人已經證實，在R1和R2處引入小的烷基顯著地降低了這些化合物的CA活性，而保留了它們的體外神經元保護作用(PCT申請號CA02/01942(WO03/051890))。
這類化合物的一個具體例子是5-溴-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺(R1＝R2＝H，R5＝Br，R6＝Ph，在此縮寫為5-Br-6-Ph-ITS)已經表明具有抗增殖活性(Gadad，A.K.India.Arzneim.-Forsch.，49(10)，858-863，1999)。然而，由于在C5上的活潑溴，因此這種化合物不是一種理想的藥物。此外，申請人已經證實，這種化合物在微粒體部分中迅速降解，這限制了它的治療潛力。
前藥是藥物活性形式的前體，其在體內降解為活性形式。之前，COX-2抑制劑帕瑞考昔鈉和塞來考昔已經描述了使用簡單的N-C(1-4)酰基磺酰胺作為前藥(Talley，J.J.，等J.Med.Chem.2000May 4；43(9)1661-3和Mamidi，R.N.，等Biopharm.Drug Dispos.2002年10月；23(7)273-82)。
發明概述本發明涉及由式I表示的咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺 更具體地說，本申請涉及N-酰基磺酰胺，其中R1由酰基表示(式I-b)，以及這些化合物在治療神經變性疾病和增殖性疾病中的用途。本申請還涉及磺酰胺在治療增殖性疾病中的用途，其中R1和R2獨立地表示H或(C1-4)烷基(式I-a)。
與它們的母體磺酰胺式I-a相比，由式I-b表示的N-酰基磺酰胺表現出不同的溶解度和藥物動力學性質。這可以通過具有中性pH的含水可溶性制劑和/或改善的藥物動力學進行表征。
式I-b式I-a由式I-b表示的化合物在體內轉化成它們的母體磺酰胺并可以作為該母體磺酰胺的前藥。
附圖的簡要說明
圖1表示化合物14、45、39和31對順鉑-誘導的SNCV的減弱的作用。與對照組動物相比，在SNCV方面，用順鉑治療的大鼠表現出降低的成熟增加。SNCV的這種損失通過用化合物14(10mg/kg)治療避免了。在30mg/kg下的在外周神經病的這種模型中，N-酰基衍生物45、39和31(3、10和30mg/kg)表現出類似的效力。
發明的詳細說明和優選實施方案本發明的咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺由式I表示 或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2各自選自a)H和C(1-4)-烷基；b)C(O)R9，其中R9選自取代或未取代的C(1-18)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；和c)C(O)-(CH2)n-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10，其中n＝0-6，p＝0-1，m＝0-22；以及R10是H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；d)C(O)-(CHR11)n-NR12R13，其中n＝1-5，R11選自氫、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基，以及R12和R13各自選自氫、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基、取代或未取代的C(1-8)烷基羰基、取代或未取代的C(1-8)芳基羰基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基羰基，或其中R12和R13結合形成取代或未取代的5-7員雜環系；R5選自H、甲基和取代或未取代的芐基；R6選自(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的聯苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基(coumarinyl)以及金剛烷基(adamantyl)；其中R5取代基的芳基或雜芳基的環系中的相鄰碳原子或R6取代基的芳基、雜芳基、聯苯基、二苯醚或香豆素基的環系中的相鄰碳原子可以一起被稠合環烷基或雜環烷基環取代，其中環烷基或雜環烷基環可進一步被一個或多個烷基取代，或兩個烷基連在一起形成環； 環A 環B其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位與環A相連；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系；以及 環A 環B環A 環B 環A 環B
其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；其中所述的環A和B的雜芳基環系含有至少一個雜原子并且是取代或未取代的；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基和C(1-8)烷氧基；以及其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系。
在式I基團的定義中，C(1-8)烷基是指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基和辛基。C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷基磺酰基、C(1-8)烷氧基羰基、C(1-8)烷基氨基羰基的C(1-8)烷基部分具有如上面定義的C(1-8)烷基一樣的含義。酰基和酰氧基的酰基部分是指具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和己酰基，以及如下所述的芳基羰基，或如下所述的雜芳基羰基。芳基、芳基羰基和芳基氨基羰基的芳基部分是指具有6-16個碳原子的基團，例如，但不局限于，苯基、聯苯基、萘基或芘基。雜芳基和雜芳基羰基的雜芳基部分含有至少一個選自O、N和S的雜原子，例如，但不局限于吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基和吲哚基。芳烷基和芳烷氧基的芳烷基部分具有7-15個碳原子，例如，但不局限于，芐基、苯乙基、二苯甲基和萘甲基。雜芳烷基和雜芳烷氧基的雜芳烷基部分具有7-15個碳原子，例如，但不局限于，吡啶基甲基、喹啉基甲基和異喹啉基甲基。取代的C(1-8)烷基具有1-3個獨立的取代基，例如但不局限于羥基、C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷硫基、羧基、C(1-8)烷基羰基、硝基、氨基、單-或二-C(1-8)烷基氨基、二氧戊環、二氧己環(dioxane)、二硫戊環和二硫酮。取代的C(1-8)烷基的C(1-8)烷基部分，以及在取代的C(1-8)烷基的取代基中，C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷氧基羰基和單-和二-低級烷基氨基的C(1-8)烷基部分具有如上面定義的C(1-8)烷基一樣的含義。所述的取代的芳基、取代的雜芳基、取代的芳烷基和取代的雜芳烷基每個具有1-5個獨立選擇的取代基，例如但不局限于C(1-8)烷基、羥基、C(1-8)烷氧基、羧基、C(1-8)烷氧基羰基、硝基、氨基、單或二-C(1-8)烷基氨基、疊氮基和鹵素。在取代基中，所述的C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基、C(1-8)烷基氨基和單-和二-C(1-8)烷基氨基的C(1-8)烷基部分具有如上面定義的C(1-8)烷基一樣的含義。與氮原子一起形成的雜環基包括例如但不局限于下列環吡咯基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基和異吲哚基。所述的環烷基部分是指指定碳原子數的環烷基，在結構的任何地方含有一個或多個環，例如環烷基包括環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、2-降冰片烷基(norbornyl)、1-金剛烷基等。所述的氟烷基部分是指低級氟烷基，其中如上所定義的相應的C(1-8)烷基的一個或多個氫被氟原子所替代，例如但不局限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和CH2CH2CF3。
所述的取代基優選選自1)H、鹵素、硝基、氰基、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、疊氮化物(azide)、B(OH)2和金剛烷基；2)XR19，其中X＝O或S以及R19定義為C(1-8)烷基、羥基、C(1-4)烷氧基、氟烷基、芳基、雜芳基、低級烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、低級烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；以及3)NR14R15，其中R14和R15獨立地定義為C(1-8)烷基，或其中R14和R15結合形成烷基或雜烷基環系，其中所述的C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基和C(1-4)烷氧基可進一步被上面所列的取代基1-3所取代。
在此所述的一些化合物含有一個或多個手性中心并因此可以產生非對映異構體和旋光異構體。本發明包括這些可能的非對映異構體以及它們的外消旋的、拆分的和對映體純的形式及其藥學上可接受的鹽。
在此所使用的術語″患者″或″病人″可以是指哺乳動物包括人、靈長目動物、馬、牛、豬、綿羊、山羊、狗、貓、嚙齒類動物等。
本發明的藥物組合物以有效量給予患者。有效量是指延遲待治療特定病癥的發病、抑制待治療特定病癥的進展、或同時停止待治療特定病癥的發病或進展、或診斷待治療特定病癥的特定病癥或癥狀所需的數量。
治療神經障礙的有效量是影響該病癥的任何癥狀或適應癥所需的數量，和/或反轉、停止或穩定神經元降解和/或細胞消亡(其是待治療特定病癥的原因)所需的數量。通常，治療神經病和神經性疼痛的有效量是有利地影響神經病和/或神經性疼痛所需的數量。例如，治療CNS神經變性疾病如阿爾茨海默病的有效量是預防記憶喪失的有效量，但不局限于任何一種癥狀的改善。類似地，治療帕金森病或ALS的有效量是有利地影響肌肉機能和/或控制喪失所需的數量，但不局限于任何一種癥狀的改善。治療青光眼和黃斑變性的有效量是預防視力喪失的有效量。治療外周神經病的有效量是預防PNS感覺(sensory)或運動神經功能障礙發生或停止PNS感覺或運動神經功能障礙進展的有效量，但不局限于這些癥狀或影響。
通常，治療哺乳動物癌細胞增殖的有效量是影響該病癥的任何癥狀或適應癥所需的數量，和/或反轉、停止或穩定哺乳動物癌細胞增殖和/或遷移(其是待治療特定病癥的原因)所需的數量，該數量為有利地影響哺乳動物癌細胞體內增殖所需的數量。
當給藥患者時，有效量當然取決于待治療的具體病癥；該病癥的嚴重程度；個體患者參數包括年齡、身體狀況、大小和體重；聯合治療(concurrenttreatment)；治療頻率；以及給藥方式。這些因素對本領域普通熟練技術人員來說是公知的，并且在不需要過多常規實驗的情況下就可以確定。通常優選使用最大劑量，也就是說，根據合理的醫學判斷的最高安全劑量。
多種給藥途徑是有效的。所選擇的具體方式當然將取決于待治療的具體病癥、所選擇的具體藥物、待治療病癥的嚴重程度以及治療效果所需的劑量。一般而言，本發明的方法可以使用任何醫學上可接受的給藥方式，也就是說可以使用沒有引起臨床上無法接受的副作用并且能產生有效水平的活性化合物的任何方式。這些給藥方式包括經口、直腸、舌下、局部、鼻、經皮、皮內或腸胃外途徑。術語″腸胃外″包括皮下、靜脈內(IV)、肌內或輸液。
可以適當地調節劑量以便獲得所需的局部或全身性的藥物水平。通常，活性化合物的日口服劑量約為0.01mg/kg每日-1000mg/kg每日。靜脈注射劑量預計在約1-1000mg/m2每日的范圍內是有效的。在患者對此劑量響應不足的情況下，可以使用更高的劑量(或通過不同的、更局部化的給藥途徑給予有效的更高劑量)，直到患者耐受性允許的劑量為止。
化合物可以以含水和/或非水溶液的形式給藥，溶解或懸浮在藥學上可接受的含水和/或非水制劑中，所述制劑通過藥學領域公知的任何方法制備。這些含水和/或非水溶液可以含有緩沖劑、共溶劑、穩定劑、表面活性劑、共溶劑和/或成膠囊劑。緩沖液和穩定劑在下面進行描述，共溶劑可以包括HPCD或其它本領域已知的成膠囊共溶劑，PEG等。
通過使用含水可溶性成膠囊劑，可以增加和/或穩定I-a和I-b的藥學上可接受的鹽的溶解度。成膠囊劑的實例包括環糊精，例如羥丙基環糊精(HPCD)。鹽的實例包括有機和無機鹽，例如鈉鹽以及由有機堿形成的鹽，例如乙醇胺、二甲氨基乙醇和4-氨基吡啶。典型地，優選使用5-45％wt/volHPCD水溶液(水或鹽水)以改善這些化合物在含水介質中的溶解度和/或穩定性。
該組合物可能方便地以單位劑型存在并且可以通過藥學領域公知的任何方法進行制備。所有方法都包括將本發明的結合物(conjugates)與構成一種或多種助劑的載體結合在一起的步驟。通常，通過將所述化合物與液體載體、精細粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果需要的話對產品進行成形，這樣可以制得所述的組合物。
適于口服給藥的組合物可以以單個單位如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑的形式存在，每個含有預定數量的所述活性化合物。其它組合物包括在含水液體或非水液體中的懸浮液如糖漿劑、酏劑或乳劑。
其它給藥體系可以包括定時釋放、緩釋或持續釋放給藥體系。這些體系可能避免了本發明活性化合物的重復給藥，增加了患者和醫生的方便性。許多類型的釋放給藥體系是有效的并且是本領域普通熟練技術人員所已知的。它們包括基于聚合物的體系例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸內酯；為脂質的非聚合物體系包括甾醇如膽固醇、膽固醇酯和脂肪酸或中性脂如單-、二-和三酸甘油酯；水凝膠釋放體系；硅橡膠體系；基于肽的體系；蠟包衣，使用常規粘合劑和賦形劑的壓制片，部分熔融的植入物等。此外，可以使用基于泵部件的給藥體系，其中一些適宜植入。
還可以使用長期持續釋放的植入物。在此所使用的″長期″釋放是指構筑并安排植入物以便釋放治療水平的活性組分至少30天，優選60天。長期持續釋放的植入物對本領域普通熟練技術人員來說是公知的并且包括上述的一些釋放體系。通過將所述的植入物放于接近或直接在腫瘤內，由此作用(affecting)局部化、高劑量的本發明的化合物，這些植入物在治療實體瘤中特別有用。
當給藥時，以藥學上可接受的組合物的形式給予本發明的制劑。這些制劑通常可以含有鹽、緩沖劑、防腐劑、相容的載體以及任選其它治療性組分。當在醫學中使用時，該鹽應該是藥學上可接受的，但是非藥學上可接受的鹽也可以方便地用來制備其藥學上可接受的鹽，并且也包括在本發明的范圍內。這些鹽包括，但不局限于，由下列酸制得的那些鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。此外，藥學上可接受的鹽可以以堿金屬或堿土金屬鹽的形式制得，例如鈉、鉀或鈣鹽，或者由本領域已知的有機堿例如，但不局限于二甲氨基乙醇、乙醇胺精氨酸和賴氨酸制得。
適合的緩沖劑包括磷酸鹽緩沖液、乙酸和鹽(1-2％W/V)；檸檬酸和鹽(1-3％W/V)；磷酸和鹽(0.8-2％W/V)；以及本領域已知的其它緩沖劑。
適合的防腐劑包括苯扎氯銨(benzalkonium chloride)(0.003-0.03％W/V)；氯代丁醇(0.3-0.9％W/V)；對羥苯甲酸酯(0.01-0.25％W/V)和硫柳汞(thimerosak)(0.004-0.02％W/V)，以及本領域已知的其它防腐劑。
適合的載體是藥學上可接受的載體。術語藥學上可接受的載體是指適于給予人或其它動物的一種或多種相容的固體或液體填料、稀釋劑或成膠囊物質。術語″載體″表示有機或無機、天然或合成的組分，所述的活性組分與其混合以便于應用。該藥物組合物的組分能夠與本發明的分子相互混合，在某種意義上沒有顯著損害所需藥學效果的相互作用。適于口服、皮下、靜脈內和肌內給藥等的載體制劑是本領域已知的那些。
本發明的化合物可以與其它藥物一起給予。此外，本發明包括本發明的化合物I與用于治療神經變性或增殖性疾病的其它化合物一起同時給藥(co-administration)。在神經變性疾病中，這典型地包括但不局限于，COX-2抑制劑、NSAIDS、治療AD的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林、doneprizil和rivastigmin，以及治療PD的左旋多巴，以及治療糖尿病的ACE抑制劑和胰島素。在增殖性疾病如癌癥中，這典型地包括化療藥物如紫杉醇、順鉑和長春花生物堿。
在由毒劑誘導的外周神經病的情況中，在暴露于所述的毒劑之前、同時(即獨立地或以抗癌雞尾酒的形式)，或暴露于所述的毒劑之后，單獨給予化合物I。優選地，化合物I和化學治療劑每個在有效間隔時間給藥，在治療的重疊時間期間以便防止或恢復至少一部分由神經中毒性試劑或化學治療劑破壞的神經病學功能。化學治療劑可以是引起神經毒性的任何化學治療劑，例如二脫氧肌苷、脫氧胞苷(deoxy cytizine)、D4T、順鉑、依托泊苷、長春新堿、epithilone或其衍生物、或TaxolTM/TaxoterTM及其衍生物，其是誘導神經病的代表性試劑類型。
術語″毒劑″或″神經中毒性試劑″是指通過它的化學作用傷害、損害或抑制神經系統成分的活性的物質。這些神經中毒性試劑包括，但不局限于，腫瘤性試劑例如長春新堿、長春堿、順鉑、TaxolTM、D4T或其它抗病毒劑，或二脫氧化合物，例如二脫氧肌苷；醇；金屬；涉及職業或環境暴露的工業毒素(industrial toxins)；食物或藥物中的雜質；或維生素或治療藥物如抗生素如青霉素或氯霉素的過度劑量，或維生素A、D或B6的超劑量。
在癌癥的治療中，其中由式I表示的化合物被用作前細胞凋亡試劑(pro-apoptotic agents)用于殺死體內癌細胞，化合物I可以單獨給藥，或在給予其它常規化療藥物之前或同時(即獨立地或以抗癌雞尾酒的形式)給予化合物I，或在用傳統化療藥物治療后給予化合物I，所述的傳統化療藥物例如，但不局限于，Taxol、Taxoter、順鉑、長春花生物堿和5-氟尿嘧啶。
實施例由式I表示的化合物的例子列于下表I中。用于表示取代基的一些縮寫如下所示
表1式I表示的化合物的實例
由式I-a表示的化合物的其它例子列于表2中。
表2式I-a表示的化合物的實例
許多選擇的吲哚和聯苯衍生物，包括下列化合物 148；R＝SO2CH3化合物1的PEG 400-癸二酰胺如下所示
由式I-a表示的化合物的神經保護作用可使用數種神經中毒性試劑和方案來誘導頸上神經節(SCG)神經元中的細胞凋亡。這些損傷中的一些包括營養載體(例如神經元生長因子(NGF))的退縮(withdrawal)，用神經中毒性化療藥物如TaxolTM、順鉑、長春新堿或長春堿治療，以及用神經中毒性抗病毒藥物治療。現已發現，由式I表示的所選化合物抑制由上述神經中毒性損傷所誘導的細胞凋亡。
申請人之前已經證實，由式I-a表示的所選化合物(R1和R2選自H和C(1-4)烷基，避免CNS和PNS的神經元遭受各種神經中毒性損傷(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。這些損傷包括用抗-NGF抗體、TaxolTM、順鉑和長春新堿體外治療SCG神經元。表3概括了之前報道的神經保護的子集。
表3保護SCG神經元免受抗-NGF、Taxol、順鉑和長春新堿誘導的細胞死亡
上面數據表明，式I-a表示的化合物對用各種神經中毒性試劑治療的神經元的神經保護作用。
一些神經變性疾病與CNS和PNS運動神經元的細胞或功能損失有關。ALS的特征在于由線粒體功能障礙所導致的運動神經元喪失，其可以通過在培養物中向器官型腦切片中加入丙二酸酯進行模擬(mimicked)。在加入藥物和丙二酸酯之前，將P1大鼠運動皮質腦切片培養2周。再過兩周后，將該切片固定并用SMI-32抗體染色，該SMI-32抗體選擇性地對在皮層的層V中發現的運動神經元進行染色。在藥物濃度1μM時，化合物13保護80％以上的這些標記的運動神經元(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
在癌癥治療期間，TaxolTM通常引起劑量依賴性外周神經病。當用TaxolTM(9mg/kg在聚氧乙烯蓖麻油和乙醇中)每周治療兩次治療三周時，斯普拉-道來大鼠表現出化學中毒性的急性癥狀，其特征在于食欲減少、體重減輕、步態失調(TaxolTM誘導的外周神經病的一般標志)以及一般差的健康(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。例如，在十三天內，對照動物平均增加了50g，而TaxolTM治療的動物沒有表現出體重增加。所有TaxolTM治療的動物形成特征在于′腳尖行走(tip toe walking)′的外周神經病。當該動物在玻璃板上行走時，通過確定由攝像機捕捉的折射光的數量，來分析這種神經病的程度。這種數據用Northern Eclipse軟件分析。與對照組動物相比，TaxolTM治療的動物表現出腳墊與玻璃板接觸減少46％。與對照組相比，用化合物1(10mg/kg)治療導致正常重量增加，外周神經病的嚴重程度減少；與單獨用TaxolTM治療的動物的46％損失(PCT申請號CA02/01942(WO03/051890))相比，觀察到腳墊接觸損失23％。
坐骨神經壓碎模型是軸突修復和再生的一種代表性模型。所述的坐骨神經用鑷子在大腿中部壓碎；僅使右腿受傷，左腿作為對照。所述軸突從壓碎點到它們的神經分布點死亡。迅速觀察到軸突功能的喪失，因為所述動物拖著它們的右腿并且右腿腳趾不再伸展。當該動物恢復使用它們的右腿時，在約28天中觀察到痊愈。痊愈的更定量測定包括腳趾在第1和第5個指頭間以及第2個和第4個指頭間的趾伸展測量，步態分析以及腳趾到損傷部位的電導率(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
大鼠遭受壓碎損傷并用賦形劑對照或分別用化合物1和9、化合物2和10的鈉鹽(1和10mg/kg)進行治療。當所述動物用化合物治療時，如上所述測定功能恢復并觀察改善的恢復。例如，那些用化合物治療的動物觀察到腳趾伸展增加(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
引起視力喪失的各種疾病與眼間壓和眼中風或局部缺血有關。脊神經節(RG)喪失出現在缺血性損傷(ischemic insult)期間和在疾病如糖尿病和青光眼中出現。眼間局部缺血模型包括眼壓侵襲性增加，其引起視網膜中央動脈崩潰。視網膜缺血被虹膜(iris)變白和紅反射喪失所證實。30分鐘后眼間壓正常。這種方法在右眼進行，左眼作為對照。通過玻璃體內(intra-vitrial)注射或通過皮下注射10mg/kg化合物1(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。RG神經元的健康通過視網膜切片的組織染色和視網膜電流圖譜(ERG)記錄進行評價。對照動物的組織學表明RG層幾乎完全損失，而當動物用化合物1治療時，表現出健康的RG層。類似地，相對于載體對照組動物，在用化合物治療的那些動物的ERG中，觀察到明顯改善。在接受玻璃體內注射的動物和全身性(SC)治療的那些動物中觀察到這種保護作用(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
本申請人在此報道，式I-a表示的化合物保護用順鉑治療的大鼠免遭形成外周神經病的癥狀。一些式I-a表示的伯磺酰胺，例如化合物2、6、10、12和14，在外周神經病的這種模型中表現出效力。在本文的后面將給出數據以及進行進一步討論(參見實施例151和圖1)。
式I-a表示的伯磺酰胺的改善制劑由化合物1、3、5、7、9、11、13和52-140表示的伯磺酰胺具有有限的水溶性(＜0.5mg/mL)。由化合物2、4、6、8、10、12和14表示的化合物1、3、5、7、9和11的鈉鹽，通過母體磺酰胺與1當量的NaOH處理制備，表現出可接受的水溶性(1-10mg/mL)。使用這些鈉鹽可以對上述動物模型進行測試(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))以及使用經皮、靜脈內(IV)、腹膜內(IP)、皮下(SC)等給藥途徑進行各種藥物動力學研究。這些溶液的適度溶解度和長期穩定性可能是成問題的，因為所述的化合物常常隨時間析出。
如下表4中所示，使用5-45％wt/vol HPCD水溶液(水或鹽水)顯著地改善了這些Na鹽在含水介質中的溶解度和/或穩定性。
表4Na鹽在含水10wt/vol％HPCD中的溶解度改善
例如，說明了化合物6在HDPC存在下的溶解度改善。化合物6在水中在2.3mg/mL的濃度下是可溶的。使用含水10wt/vol％HPCD作為共溶劑，溶解度顯著增加至＞10mg/mL，在室溫下的穩定性＞14天。在化合物2、10、12和14中也觀察到相似趨勢。這些結果表明，使用HPCD作為共溶劑顯著改善了式I-a表示的鈉鹽的水溶液的溶解度和穩定性。這一點對于表4中的所有化合物都一樣，并且在此延伸至化合物53-140。
與溶于水中的化合物相比，式I表示的化合物的HPCD制劑同樣表現出改善的藥物動力學性質。例如，當通過管飼法以10mg/kg濃度以含水0.5wt/vol％CMC/0.5wt/vol％吐溫80TM懸浮液(Cmax＝0.2μg/mL)的形式給藥時，化合物1表現出適度的口服生物利用度。化合物2的類似半懸浮液(化合物1的Na鹽)提供改善的口服生物利用度，但是，動物間的差異非常大(Cmax＝0.56μg/mL，C1/2＝0.9小時)。
這種改善的制劑使得化合物2可以經皮給藥，提供優越的血藥(plasmadrug)濃度。當化合物2以10mg/kg SC給藥時，觀察到極好的血藥濃度(Cmax＝2.0μg/mL，C1/2＝0.8小時)。類似地，當以10mg/kg以10wt/vol％HPCD溶液的形式SC給藥時，化合物6、8、9、12、11和13表現出良好的藥物動力學參數(血漿Cmax＝0.8-3.0μg/mL)。
這種改善的制劑供之前在含水介質中不溶解或不穩定的多種伯磺酰胺進行生物學評價。這種制劑還表示一種藥學上可接受的人用制劑，以0-45％wt/vol HPDC濃度，單獨使用或與藥學領域中已知的其它賦形劑和表面活性劑聯合使用。
表2中所列化合物之前已經在PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890)中公開。在此包括它們各自的鈉鹽和HPCD制劑。
伯磺酰胺的抗癌活性式I-a表示的化合物在許多癌細胞系包括乳房、肺、成神經細胞瘤和成神經管細胞瘤細胞系中表現出顯著的前細胞凋亡活性。式I-a表示的所選化合物表現出良好的微粒體穩定性(參見表5)和治療潛力。
為了研究式I-a表示的化合物的抗癌潛力，將15N成神經細胞瘤細胞系用化合物治療，48小時后測定細胞成活力。用化合物1、5、6、11和13(溶于DMSO中)治療的15N成神經細胞瘤的細胞成活力概括在表5中(參見化合物152)。
表5化合物1、5、9、11、13和5-Br-6-Ph-ITS的抗癌活性和微粒體穩定性。
觀察顯著的構效關系(SAR)。化合物1和5表現出輕度的抗癌作用，IC50約為20μM。在R6處疏水性取代增加將導致前細胞凋亡活性增加3-10倍。化合物9和13分別表現出5和10μM的IC50。相對于母體化合物-化合物1，化合物11的活性表現出10倍增加，IC50為2μM。
由式I-a表示的化合物的神經保護活性和抗癌活性間存在顯著相關。是更有效的神經保護試劑的那些化合物，例如化合物9、11和13，同樣是更有效的抗癌試劑，反之亦然。
之前報道表明，5-溴-6-苯基咪唑并[2，1-β]1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺(R1＝R2＝H，R5＝Br，R6＝Ph；5-Br-6-Ph-ITS)表現出抗增殖活性(Gadad，A.K.India.Arzneim.-Forsch.，49(10)，858-863，1999)。本申請人在此證實，化合物11比5-Br-6-Ph-ITS更有效。
由式I-a表示的化合物表現出藥學上可接受的微粒體穩定性。相反，5-Br-6-Ph-ITS被微粒體部分迅速消耗，表明這種化合物具有有限的臨床潛力。因此，由式I-a表示的所選擇化合物的用途代表一種治療各種癌例如但不局限于成神經細胞瘤的新方法。
上述試驗證明這些化合物的前細胞凋亡潛力；但是，死亡的細胞仍可能玷污(stain)陽性的(positive)，低估該化合物的總體效力。本申請人現已開發了這些以及其它細胞系的克隆源性(cloneogenic)試驗以便進一步證明由式I-a表示的化合物的抗癌效力。在此范例中，將Du 145前列腺、HCT116結腸、15N成神經細胞瘤、IMR32成神經細胞瘤、Daoy成神經管細胞瘤和MDAMB231乳房細胞(breast cell)各自平鋪在板中，并讓其增殖48小時。將化合物加入到培養物中并保留24小時，在此期間，化合物和死細胞都從板中洗掉。加入新鮮培養基，將細胞再生長7-10天。剩余的健康細胞繁殖并生成局部化菌落。對這些菌落進行計數并相對于未治療的對照組確定EC50值。所述結果概括在表6中(參見化合物153)。
表6化合物1、11和13的克隆源性試驗。
當化合物1、11和13在此范例中進行測試時，對于化合物1、11和13的效力等級，觀察到相似趨勢。化合物1表現出在5-12μM范圍內的IC50。通常，化合物11和13比化合物1更有效，其IC50在0.75-8μM的范圍內；通常在濃度大于1-5μM下觀察不到菌落。這些結果證明了由式I-a表示的所選化合物抵抗各種類型癌細胞的顯著的抗癌效力。
與化合物1相比，雖然5-Br-6-Ph-ITS表現出顯著的活性，但是它同時伴隨線粒體穩定性的急劇損失。化合物1的更疏水性的衍生物，例如化合物9、11和13表現出與5-Br-6-Ph-ITS類似的或更好的細胞活性。這些后者的化合物對癌細胞表現出低微摩爾的、前細胞凋亡活性、穩定性、它們的鈉鹽的溶解度以及藥物動力學，代表藥學上可行的治療各種類型的癌癥如但不限于前列腺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、成神經管細胞瘤和乳腺癌的化合物。這些癌癥在最初位置、腫瘤形態、增殖速率和轉移潛力方面都很不同，表明式I-a表示的化合物可用于治療各種類型的癌癥。
表2中所列化合物之前已經在PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890)中公開。在此包括它們各自的鈉鹽，以及化合物141-149表示的那些化合物以及它們的HPCD制劑用于治療癌癥。
N-酰基磺酰胺式I-a表示的化合物表現出神經保護活性和抗癌活性。這些化合物表現出有限的水溶解度(＜1mg/mL)，然而，它們的鈉鹽和HPCD制劑在5-25mg/mL的濃度下表現出水溶解度和穩定性。使用HPCD作為共溶劑配制的溶液表現出改善的溶解度和穩定性。所述制劑的pH值通常在7.6-9.2的范圍內。藥學上可接受的pH值范圍約為4.5-8.6。
由式I-b表示的N-酰基磺酰胺可以配制在接近中性pH值(7.4)下。由式I-b表示的化合物表現出良好的藥物動力學(PK)曲線并且在體內被脫酰化(裂解)成由式I-a表示的伯磺酰胺。當以相同劑量給藥時，游離伯磺酰胺的PK曲線類似于伯磺酰胺的Na-鹽。以這種方式，式I-b表示的N-酰基磺酰胺作為式I-a表示的伯磺酰胺的前藥給藥。
之前已經描述了使用簡單的N-乙酰基、N-丙酰基和N-丁酰基磺酰胺作為COX-2抑制劑帕瑞考昔鈉和塞來考昔的前藥(Talley，J.J.，等J.Med.Chem.2000May 4；43(9)1661-3和Mamidi，R.N.，等Biopharm.Drug Dispos.2002年10月；23(7)273-82)。如上所述，所選擇的N-酰基磺酰胺在體內轉化成相應的伯磺酰胺和羧酸。與相應的伯磺酰胺相比，N-酰基磺酰胺表現出不同的溶解度和藥物動力學參數。
公開了式I-a表示的伯磺酰胺的式I-b表示的各種N-酰基磺酰胺衍生物的合成和生物學評價。所選化合物作為化合物15-51概括在表1中。引入一系列N-乙酰基官能團以便控制胃和/或細胞吸收。根據伯磺酰胺的水溶性、親油性和新陳代謝速度研究N-乙酰基鏈長。N-酰基部分的長度范圍從乙酰基(C2)到棕櫚酰基(C16)。N-乙酰基的復雜性從氨基酸衍生物到聚醚的范圍。這些基團中間每一個的應用千差萬別。短鏈N-酰基或極性/堿性官能團被用來促進口服和/或經皮給藥途徑的水溶性。中鏈至長鏈N-酰基被用來促進口服和/或經皮/局部給藥途徑的脂溶性。已知各種二-和三-氨基酸受體在細胞類型如胃和癌細胞系中被用于促進化合物的主動轉運。因此，N-酰基部分的變化將影響式I-b表示的化合物的給藥、藥物動力學和轉化率。
式I-b表示的所選N-乙酰基磺酰胺(所述的游離酸)用1當量的NaOH進行脫質子化，得到相應的鈉鹽。或者，通過將所述的游離酸溶解在已經緩沖至pH為7.4的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，可以原位制備該鈉鹽。這些溶液的溶解度和穩定性可以通過使用含水可溶解共溶劑如但不局限于HPCD得以改善。通過加入表面活性劑例如PEG400，可進一步改善這種溶解度。通常，將該游離酸懸浮在10wt/vol％HPDC(10g溶于100mL水中)中，然后用0.5MPBS(pH7.4)處理，這樣體積比為75∶25。渦流和/或超聲波處理1-10分鐘，得到一種透明溶液(可能需要過濾顆粒狀物質)。對于化合物15，這可以在表7中說明。
表7化合物15的制劑
10wt/vol HPCD-10g HPDC溶于100mL水中。
20vol/vol％PEG 400-2mL PEG 400溶于8mL水中。
化合物15不直接可溶于含水HPDC或PEG 400中，但是在0.5M PBS(pH7.4)中適度可溶。PBS和HPCD的組合(25∶75)將此溶解度增加至10mg/mL。這種溶液的穩定時間大于4周。通過使用如上所述的含水PBS、HPDC和PEG400的組合，可以使溶解度增加2倍。當使用成膠囊劑HPDC時，Na-15的水溶性顯著增加，并且這種溶解度可通過使用其它賦形劑如PEG 400進一步增加。
用于溶解式I-b表示的所選化合物的PBS/HPCD(25∶75)的一般方案概括在表8中。
表8式I-b的化合物在PBS/HPCD溶液中的溶解度
通常，上述N-乙酰基衍生物在10mg/mL的濃度下是可溶解的，而N-丁酰基衍生物在4-5mg/mL的濃度下較少溶解。這種溶解度的減少似乎與N-乙酰基有關，與化合物的log P并沒有很好的相關性。化合物32和38使用這種制劑是不溶解的。溶解度不足的原因還不清楚，因為它與化合物的logP沒有關系，但是可能是由于丙酰基與HPCD之間弱的相互作用。
通過向該制劑中加入PEG 400，進一步研究化合物38的溶解度。這些結果總結如下。
化合物38在二元PBS/HPCD或PBS/PEG 400制劑中是不可溶解的，然而PBS、10％HPCD和20％PEG 400的組合提供了一種濃度為4mg/mL的溶液，其穩定時間超過4周。化合物38在由50∶50PEG 400和乙醇組成的非水制劑中在10mg/mL的濃度下也是可溶的。
化合物31.MeSO3H在10％HPCD中不可溶，但是，它在二甲基乙酰胺(DMAc)中是完全可溶的，其可以用水稀釋至25∶75DMAc/水，以得到一種pH為5.4的濃度為5mg/mL的溶液。
TFA鹽24和26在水或在10％HPCD中是不可溶的，但是，一旦用PBS/10wt/vol％的HPCD(25∶75)中和，它們在4-5mg/mL的濃度下是可溶的。這些化合物還表示起始原料，用于N-酰基聚-氨基酸側鏈的進一步加工。
藥學上可接受的有機堿例如，但不局限于，乙醇胺、二甲氨基乙醇和4-氨基吡啶，可以用來對N-酰基磺酰胺進行去質子化，然后得到含水可溶解的制劑。以這種方式，向化合物15在10wt/vol％HPCD中的懸浮液中加入1當量的乙醇胺、二甲氨基乙醇或4-氨基吡啶，將得到濃度為5-10mg/mL的一種透明溶液。
類似地，向懸浮在1mL PEG 400/乙醇(50∶50)中的25mg化合物15或37的懸浮液中加入乙醇胺(20μL)，可以得到一種透明溶液，其可以用水進一步稀釋多至5倍而沒有析出。
化合物150在醇如乙醇中是易溶的，并且在上述制劑(250μL PBS，250μL 10％HPCD和500μL 20％PEG 400)中在10-20mg/mL的濃度下是可溶的。
因此，由式I-b表示的所公開的化合物和/或它們的有機或無機鹽在含水和非水介質中表現出良好的溶解度，藥學領域的技術人員清楚地知道它們可以在各種給藥途徑中使用。
化合物15在肝微粒體存在下使用Cresteil T.，等(Cresteil，T.，等Am.Soc.Pharm.Exper.Therapeutics，2002，30，438-445)所述的方法轉化為化合物1。60分鐘后觀察到超過50％的轉化率。當與大鼠原發性肝細胞一起培養時，觀察化合物15、37和44轉化為它們各自伯磺酰胺1、11和13的轉化率。培養90分鐘后，觀察到化合物15、27和44的轉化率分別為6％、18％和12％。
當皮下給予大鼠時，化合物15(10mg/mL)很好地分布(血漿中Cmax＝20μg/mL)。隨著1的血漿水平達到0.5-1μg/mL的Cmax，觀察到化合物15轉化成1。隨著1的血漿水平達到3μg/mL的Cmax，觀察到化合物16轉化為化合物1。隨著全血藥濃度類似于它們各自的由式I-a表示的伯磺酰胺鈉鹽，在含水10wt/vol％HPCD中的相同劑量下給藥，可觀察到表5中所列的所選擇化合物的類似的體內轉化。
當用化學治療劑如Taxol和順鉑治療時，大鼠形成外周神經病的各種癥狀。由式I-a和I-b表示的化合物阻止了傳感器神經傳導速度(SNCV)中的順鉑介導的減少。
雄性斯普拉-道來大鼠給藥2.5mg/kg順鉑每日，連續給藥5天，獲得12.5mg/kg的最終累積劑量。最終順鉑注射后的第3天，動物以濃度(3、10和30mg/kg)SC接受化合物。星期一至星期五連續給藥，持續三周。藥物治療三周后，在尾巴的尾部神經中通過測定感覺神經傳導速度(SNCV)，來確定順鉑對外周神經功能的作用以及所述化合物減弱順鉑作用的能力。刺激電極用來給予每秒一次的2mA脈沖，持續1.5分鐘。平均所得化合物的感覺神經作用電勢，并由平均響應確定平均響應起始時間。測定兩個平均響應時間，第二個與第一個相距20mm。確定兩個記錄間起始時間的差異并用于計算傳導速度。
通常，與對照組動物相比，在SNCV方面，用順鉑治療的大鼠表現出降低的成熟增加。SNCV的這種損失通過用化合物14(10和30mg/kg)治療來避免。類似地，化合物2、6、10、12在10-30mg/mg(數據沒有給出)下是保護性的。這些化合物的N-酰基衍生物在此模型45、39和31(30mg/kg)中也表現出保護性活性，表明該N-酰基前藥在外周神經病的體內模型中被轉化并是活性的。因此，由式I-b表示的化合物可用于治療神經變性疾病例如，但不局限于，外周神經病(參見化合物151和圖1)。
式I-b表示的化合物是式I-a表示的伯磺酰胺的新的含水可溶解前藥。這些前藥可以在體外和體內中裂解以得到所需的伯磺酰胺。由式I-a表示的伯磺酰胺在治療神經變性疾病(如PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890)所舉例的那些)中以及在治療增殖性疾病如在此公開的癌癥中表現出治療潛力。由式I-b表示的新化合物是由式I-a表示的化合物的有效的前藥。這些化合物在接近中性的pH下表現出水溶性，表示該伯磺酰胺的可供選擇的遞藥系統。由式I表示的化合物可用于治療神經變性疾病以及增殖性疾病如癌癥。
合成步驟本發明的化合物可以以下列方式制備。
咪唑并[2，1-b]-1，3，4，-噻二唑-2-磺酰胺可以通過2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-磺酰胺與各種α-溴代乙酰苯使用已知方法進行縮合(參見PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890)及其中的參考文獻)而制備。
使用合適的酰酐或酰氯在溶劑如THF中對伯磺酰胺進行酰化，得到所需的N-酰基磺酰胺。
如下所示，所述的磺酰胺與合適保護的α-氨基酸或肽片段使用2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓(pyridium iodide)進行偶合，得到所需的N-(2-保護的-氨基)酰基磺酰胺衍生物。
使用合適的試劑進行脫保護，在這種情況下，使用酸如TFA除去Boc基團，得到所述的TFA鹽。所得N-(2-氨基)酰基磺酰胺可進一步通過本領域已知的方法進行修飾；在這種情況下與合適的酰氯進行酰化。這種偶合反應與各種活化氨基酸如琥珀酸酯和五氟苯基酯都很好地作用，然而，DIC/HOBt偶合得到較低的收率。在此所述的方法延伸至本領域已知的提供所需N-酰基磺酰胺的所有其它偶合方案，以及本領域已知的使用各種保護基的方案。
使用2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓作為偶合劑可以將所述的伯磺酰胺與各種羧酸很好地進行偶合。
化合物1、3、5、7、9、11和13如之前所述(參見PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890)及其參考文獻)進行制備。
制備由式I-a表示的Na鹽的一般方法化合物2、4、6、8、10、12和14通過將化合物1、3、5、7、9、11和13分別獨立地懸浮在3∶2∶1的THF/EtOH/水溶液中，接著加入溶于最少水中的1當量NaOH來制備。30分鐘后，在減壓下除去揮發物，得到所需的鈉鹽，如先前描述的(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
化合物15.
將化合物1(500mg，1.8mmol)溶于THF(10mL)中，接著用三乙胺(532μL，3.90mmol)和乙酰氯(140mL，1.96mmol)處理。將所述溶液攪拌16小時，然后加入1M HCl(20mL)。過濾所得固體，用MeOH(3×5mL)研磨，得到白色固體形式的化合物15(95％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.89(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t，1H)，2.00(s，3H).MS(API-ES，正掃描(positive scan)，m/z)M+1＝323.1化合物16化合物16根據化合物15使用丁酸酐進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.89(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t，1H)，3.38(q，J＝7.8Hz，2H)，1.43(七重峰，J＝7.8z，2H)，1.06(t，J＝7.8Hz，3H).
化合物17將化合物15(2.20g，7.92mmol)懸浮在THF(120mL)中，接著用Boc2O(2.03g，9.3mmol)和三乙胺(1.10mL，7.9mmol)處理。將所述溶液攪拌36小時。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。所得固體用硅膠色譜提純，用40∶60的THF/己烷洗脫，得到一種油，將此油在高真空下干燥過夜，得到白色固體形式的化合物17(3.00g)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.29(m，1H)，1.24(s，9H).
化合物18將化合物15(3.60g，10.0mmol)懸浮在THF(5mL)中，接著用Boc-Gly-OSu(1.60g，16.0mmol)和三乙胺(3.0mL，22.0mmol)處理。將所述溶液攪拌36小時。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。所得固體用冷的乙酸乙酯結晶，得到一種灰白色固體(1.80g，41％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.86(s，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，6.47(br t，1H)，3.45(br d，2H)，1.33(s，3H).
化合物19將化合物19(0.39g)懸浮在三氟乙酸(3mL)中，接著加入3滴水。將所得溶液攪拌30分鐘，然后在減壓下除去揮發物，得到定量收率的化合物19。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，2H)，7.79(br s，1H)，7.40(t，J＝7.0Hz，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，1H)，3.44(m，2H).
化合物22將化合物15(360mg，1.0mmol)懸浮在THF(5mL)中，接著用琥珀酸酐(160mg，1.6mmol)和三乙胺(306μL，2.2mmol)處理。所述溶液攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。所得固體用MeOH(10mL)研磨，得到一種灰白色固體(192mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，2.54-2.35(m，4H).
化合物23使用Boc-Met-OSu代替Boc-Gly-OSu，如化合物18所述來制備化合物23。將粗反應混合物用硅膠色譜提純，用0-75％MeOH/CH2Cl2線性梯度洗脫，得到白色固體形式的化合物23(280mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.20(m，3H)，5.61(br s，1H)，4.23(m，1H)，2.63(m，2H)，1.92(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.32(s，9H)。
化合物24將化合物26懸浮在三氟乙酸(3mL)中，接著加入3滴水。將所得溶液攪拌30分鐘，然后在減壓下除去揮發物，得到定量收率的化合物24。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.94(br s，2H)，7.91(d，J＝7.9Hz，2H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，3.67(br d，1H)，2.60(s，3H)，2.58(m，2H)，2.04(m，2H).LCMS M+1＝412.1.
化合物25使用Boc-Pro-OSu代替Boc-Gly-OSu，如化合物18所述來制備化合物25，得到化合物25和1的1.5∶1不可分離的(硅膠或C18色譜)混合物。此粗混合物沒有進一步提純就直接用于下一步中(化合物25)。
化合物26將來自化合物25的半粗反應混合物懸浮在三氟乙酸(5mL)中，接著加入3滴水。將所得溶液攪拌30分鐘，然后在減壓下除去揮發物。所得固體用熱乙酸乙酯(10mL)研磨，得到一種灰白色固體形式的化合物26(210mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.01(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(br s，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(t，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝7.3Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.11(m，2H)，2.18(m，1H)，1.84(m，3H).
化合物27將N，N-二甲基甘氨酸(506mg，4.91mmol)懸浮在CH2Cl2(5mL)中，接著用草酰氯(430mL，4.91mmol)和2滴DMF處理。1小時后，將溶液溫熱至室溫接著攪拌1小時。加入化合物3(450mg，1.55mmol)和三乙胺(1.37mL，9.83mmol)的THF(5mL)溶液，將所得懸浮液攪拌過夜。加入水(10mL)，過濾固體，用水(2×5mL)和乙酸乙酯(2×5mL)洗滌，得到化合物27(267mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.14(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.87(m，2H)，7.24(m，2H)，3.77(s，2H)，2.71(s，6H).MS(API-ES，正掃描(positive scan)，m/z)M+1＝384.1，化合物28通過用乙酐而不是乙酰氯以及催化的DMAP處理化合物5，如化合物15所述那樣制備化合物28，用MeOH研磨后得到一種黃色固體。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，4.14(m，4H)，2.09(m，2H)，2.01(s，3H).MS(API-ES，正掃描(positive scan)，m/z)M+1＝395.1.
化合物29通過用2-甲氧基乙酰氯而不是乙酰氯以及催化的DMAP處理化合物5，如化合物15所述制備化合物29，加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到白色固體形式的化合物29。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，4.13(m，4H)，3.90(s，2H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H).
化合物30通過用乙酐而不是乙酰氯以及催化的DMAP處理化合物6，如化合物15所述制備化合物30。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到一種黃色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.95(s，3H)，3.14(t，J＝4.3Hz，4H)，3.73(t，J＝4.0Hz，4H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，8.65(s，1H).
化合物33通過用丁酸酐以及催化的DMAP處理化合物6，如化合物15所述制備化合物33。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到一種黃色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(m，4H)，2.25(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，1H)，1.45(q，J＝7.0Hz，2H)，0.80(t，J＝7.0Hz，3H).
化合物34化合物34根據化合物15進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40-7.20(m，3H)，6.92(d，J＝6.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.02(s，3H).
化合物35
化合物34根據化合物15進行制備，使用2-甲氧基乙酰氯代替乙酰氯，用MeOH研磨后得到一種白色固體(95％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(m，3H)，6.93(m，1H)，3.91(s，2H)，3.82(s，3H)，3.24(s，3H).
化合物37化合物37根據化合物15進行制備，用MeOH研磨后得到一種黃色固體。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.19-7.90(m，4H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(m，2H)，2.01(s，3H).
化合物40化合物40根據化合物15使用丁酸酐進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.04(m，4H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(m，2H)，3.38(t，J＝7.3Hz，2H)，1.5(m，2H)，0.81(t，J＝7.7.4Hz，3H).
化合物41將化合物11(250mg，0.5mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(140mg，0.55mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(252μL，1.81mmol)懸浮在THF(10mL)中。加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(73μL，0.55mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌3天。所得溶液用乙酸乙酯和水萃取。溶液用1M HCl(10mL)處理，接著用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離有機層，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將所得固體用丙酮(105mg)研磨進行提純。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.01(m，4H)，7.81(m，2H)，7.05(m，2H)，3.79(s，2H)，3.50(m，2H)，3.42(m，2H)，3.20(s，3H).
化合物42化合物42根據化合物41使用2-[-2-(甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(93mg，0.6mmol)進行制備。通過用甲醇研磨進行提純，得到一種淺黃色固體。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H0，8.0-7.92(m，4H)，7.78-7.66(m，4H)，3.72(s，3H)，3.72-3.58(m，4H)，3.53(m，2H)，3.29(m，2H).
化合物43將化合物15(2.20g，7.92mmol)懸浮在THF(120mL)中，接著用Boc2O(2.03g，9.3mmol)和三乙胺(1.10mL，7.9mmol)處理。將所述溶液攪拌36小時。溶劑在減壓下除去，所得固體在乙酸乙酯(200ml)和水(100mL)之間進行分配。有機層用水(2×100mL)、10％檸檬酸(50mL)和水(2×50mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去揮發物，得到黃色固體形式的化合物43(5.90g，100％收率)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.03(m，4H)，7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，1.35(s，9H).
化合物44化合物44根據化合物15進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08-7.02(m，4H)，1.90(s，3H).
化合物45化合物45根據化合物15使用甲氧基乙酰氯進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(m，4H)，3.89(s，2H)，3.22(s，3H).
化合物46化合物46根據化合物15使用丁酸酐進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，7.92(d，8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(m，4H)，2.20(t，2H)，1.46(q，2H)，0.80(t，3H).
化合物47化合物47根據化合物15使用新戊酰氯進行制備，用MeOH研磨后得到一種白色固體。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，4H)，2.13(m，2H)，1.41(m，4H)，1.25-1.08(m，22H)，0.82(br t，3H).
化合物48將化合物13(200mg，0.466mmol)懸浮在四氫呋喃(THF)(10mL)中，接著用氯甲酸芐基酯(2.0當量)和三乙胺(2.5當量)處理。將反應混合物加熱至回流并攪拌過夜。溶液用1M HCl(10mL)處理，接著用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離有機層，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將所得固體用硅膠色譜提純，使用5-100％EtOAc/己烷梯度(FlashMaster Solo LC)洗脫，得到黃色粉末形式的化合物48(110mg，44％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.42(d，2H，J＝8.9Hz)，7.26(m，5H)，7.07(q，4H，J1＝2.1Hz，J2＝8.9Hz)，4.85(s，2H).
化合物49將化合物13(300mg，0.7mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.5當量)、DMAP(0.15當量)和三乙胺(4當量)懸浮在THF(10mL)中。加入Boc-Val-OH(1.5當量)，接著將混合物加熱至回流40分鐘。所得溶液用乙酸乙酯和水萃取。溶液用1M HCl(10mL)處理，接著用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離有機層，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。所得固體用硅膠色譜法進行色譜提純，使用5-100％EtOAc/己烷梯度(FlashMaster SoloLC)洗脫，得到淺褐色固體形式的化合物49(35mg，8％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.43(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06(d，4H，J＝7.6Hz)，5.97(br d，1H)，3.66(m，1H)，1.34(s，9H)，0.78(q，6H，J1＝6.4Hz，J2＝15.6Hz)化合物50化合物50根據化合物49使用Boc-Phg-OH進行制備，得到一種黃色粉末(118mg，26％收率)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝9.2Hz)，7.29(m，5H)，7.07(m，4H)，6.79(br d，1H)，4.90(br d，1H)，1.33(s，9H)化合物51化合物51根據化合物49使用Boc-Arg-OH進行制備。所得固體用硅膠色譜法進行色譜提純，使用10-50％MeOH/CH2Cl2梯度(FlashMaster Solo LC)洗脫，得到淺褐色固體形式的化合物51(15mg，3％收率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(q，4H，J1＝2.6Hz，J2＝8.7Hz)，6.27(d，1H，J＝8.2Hz)，3.86(m，1H)，3.05(m，2H)，1.71(br s，1H)，1.46(m，4H)，1.35(s，9H)。
化合物53-140化合物53-140如先前描述的制備(參見PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))。
化合物141-149以類似于在(PCT申請號CA02/01942(WO 03/051890))所述的方式進行制備。
化合物1411H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.95(s，1H)，8.73(s，2H)，8.32(d，J＝6.7Hz，1H)，8.02(s，1h)，7.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，3.65(d，J＝6.7Hz，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.31-1.24(m，2H)，0.73(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ163.9，145.0，140.3，135.1，127.1，124.9，123.7，123.5，121.6，114.9，113.0，111.3.
化合物1421H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.88(s，1H)，8.73(s，2H)，8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.17(m，5H)，7.05(s，1H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，5.03(s，2H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.0，145.0，140.4，135.5，130.8，129.0，128.5，127.5，126.8，124.8，124.0，123.4，121.4，114.8，113.1，111.3，58.9.
化合物1431H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，2H)，8.26-8.21(m，4H)，8.03-7.93(m，3H)，7.45-7.38(m，2H).
化合物1441H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.92(s，1H)，8.75(s，2H)，8.35-8.23(m，3H)，8.27(s，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.33(m，2H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.3，145.2，139.9，137.9，134.7，131.8，130.9，130.2，127.8，125.7，124.4，123.4，121.9，120.3，117.3，113.4，111.9，96.0.
化合物1451H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.75(s，2H)，8.37-8.26(m，6H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H).
化合物1461H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.93(s，1H)，8.75(s，2H)，8.24(d，J＝8.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.37(m，4H).
化合物1471H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.74(s，2H)，8.25-8.19(m，2H)，7.95-7.92(m，3H)，7.37-7.39(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H).
化合物1481H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.94(s，1H)，8.77(s，2H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，3.49(s，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ164.1，145.1，140.5，134.9，127.3，125.1，123.7，123.6，121.7，115.2，113.2，111.5.
化合物1491H NMR(DMSO d6，200MHz)δ8.99(s，1H)，8.74(s，2H)，8.17(s，1H)，7.89(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61-7.24(m，5H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，3.82(s，3H)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ189.3，184.9，171.7，170.3，166.5，165.7，158.9，155.1，154.5，151.4，149.2，148.4，144.2，138.2，137.4，136.5.
化合物150化合物1(1.50g，4.15mmol)溶于THF(180mL)中，接著用三乙胺(2.52mL，24.9mmol)和癸二酰氯(2.98g，12.4mmol)處理。此混合物攪拌2小時，接著加入PEG 400(5.32g，13.2mmol)。將所述溶液再攪拌1小時，然后加入1M HCl(20mL)和乙酸乙酯(10mL)。有機層用水(2×50mL)洗滌，在無水MgSO4中干燥，過濾，在減壓下除去揮發物。所得半固體溶于最低量的甲醇中，通過C18反相色譜提純，用5-100％的乙腈水梯度洗脫，得到黃色半固體形式的化合物150。1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.83(m，2H)，7.49-7.30(m，3H)，4.17(m，1H)，3.63(m，14H)，2.40-2.20(m，4H)，1.58(m，5H)，1.40-1.20(m，9H).
實施例順鉑誘導的神經病的大鼠模型將雄性斯普拉-道來大鼠(新來時體重200-225g)腹膜內給藥2.5mg/kg順鉑每日，連續給藥5天，獲得12.5mg/kg的最終累積劑量。最終順鉑注射后的第3天，動物以濃度(3、10和30mg/kg)SC接受化合物。星期一至星期五連續給藥，持續三周。
藥物治療三周后，在尾部的尾部神經中通過測定感覺神經傳導速度(SNCV)，來確定順鉑對外周神經功能的作用以及所述化合物減弱順鉑作用的能力。刺激電極用來給予每秒一次的2mA脈沖，持續1.5分鐘。平均所得化合物的感覺神經作用電勢，并由平均響應確定平均響應起始時間。測定兩個平均響應時間，第二個與第一個相距20mm。確定兩個記錄間起始時間的差異并用于計算傳導速度。
合并這些實驗的結果，進行ANOVA(方差分析)，接著進行Fisher LSD測試。
實施例抗癌活性使用Alamar blue成活力試驗測試化合物的抗癌性質。將15N成神經細胞瘤細胞的Daoy人成神經管細胞瘤細胞以5000細胞/孔的密度平鋪在96孔板中，并在補充有抗生素和5％胎牛血清的RPMI培養基中進行培養。在培養物中的細胞與化合物一起培養48小時，然后將Alamar blue加入到該培養基中。4小時后，將培養基轉入到不透明白板中，在激發535/發射595)處測定轉化的alamar blue的熒光。A1導致在成神經管細胞瘤細胞成活力方面的劑量依賴性降低。
實施例克隆源性試驗。
將Du 145前列腺、HCT116結腸、15N成神經細胞瘤、IMR32成神經細胞瘤、Daoy成神經管細胞瘤和MDAMB231乳房細胞平鋪在6孔板中，并讓其生長5天。細胞暴露于化合物下24小時，除去培養基并用新鮮培養基替換。細胞在培養物中保持7-10天，然后對菌落計數并相對于非治療對照組確定EC50值。
權利要求
1.式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R1選自a)C(O)R9，其中R9選自取代或未取代的C(1-18)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；和b)C(O)-(CH2)n-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10，其中n＝0-6，p＝0-1，m＝0-22，以及R10是H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；c)C(O)-(CHR11)n-NR12R13，其中n＝1-5，R11選自氫、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基，以及R12和R13各自選自氫、取代或未取代的C(1-8)烷基、取代或未取代的C(1-8)芳烷基、取代或未取代的C(1-8)芳基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基、取代或未取代的C(1-8)烷基羰基、取代或未取代的C(1-8)芳基羰基、取代或未取代的C(1-8)雜芳基羰基，或其中R12和R13結合形成取代或未取代的5-7員雜環系；R2是H；R5選自H、甲基和取代或未取代的芐基，R6選自(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的聯苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金剛烷基；其中R5取代基的芳基或雜芳基的環系中的相鄰碳原子或R6取代基的芳基、雜芳基、聯苯基、二苯醚或香豆素基的環系中的相鄰碳原子可以一起被稠合環烷基或雜環烷基環取代，其中環烷基或雜環烷基環可進一步被一個或多個烷基取代，或兩個烷基連在一起形成環； 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位與環A相連；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系；以及 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；所述的環A和B的雜芳基環系含有至少一個雜原子并且是取代或未取代的；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基；以及其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)R9，其中R9是C(2-4)烷基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)R9，其中R9是C(5-18)烷基。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CHR11)n-NR12R13。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)CH2CH2-(-O-CH2CH2-)n-OR10，其中n＝1-6和R10是H或CH3。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CH2)n-C(O)-(OCH2CH2)mOH，其中n＝2-5和m＝1-22。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)-(CH2CH2)n-(O)OR10，其中n＝1-8和R10選自H、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)OR10，其中R10是H或CH3。
9.根據權利要求1的化合物，其中R1是C(O)CH2CH2CO2H。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中所述的取代基選自1)H、鹵素、硝基、氰基、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、疊氮化物、B(OH)2和金剛烷基；2)XR19，其中X＝O或S以及R19定義為C(1-8)烷基、羥基、C(1-4)烷氧基、氟烷基、芳基、雜芳基、低級烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、低級烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；以及3)NR14R15，其中R14和R15獨立地定義為C(1-8)烷基，或其中R14和R15一起形成烷基或雜烷基環系；其中所述的C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、C(1-8)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基和C(1-4)烷氧基可進一步被所述的取代基1-3所取代。
11.化合物15-51和化合物150。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其是以鹽的形式包入成膠囊劑中。
13.根據權利要求12的化合物，其中所述的成膠囊劑是環糊精。
14.根據權利要求12的化合物，其中所述的成膠囊劑是羥丙基環糊精(HPCD)。
15.根據權利要求12、13或14的化合物，其中所述的鹽選自乙醇胺鹽、二甲氨基乙醇鹽和4-氨基吡啶鹽的鹽。
16.根據權利要求12、13或14的化合物，其中所述的鹽是鈉鹽。
17.根據權利要求1-16中任一項化合物的用途，其用于治療神經變性疾病。
18.根據權利要求17的化合物的用途，其用于誘導軸突生長和/或修復。
19.根據權利要求17的化合物的用途，其用于誘導改變信號轉導。
20.根據權利要求17-19中任一項所述的用途，其中所述的神經變性疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、肌肉萎縮癥、糖尿病、HIV、缺血性損傷、急性眼中風或青光眼后的視網膜神經節喪失、由病毒感染引起的神經變性疾病以及由在治療HIV中使用化學治療劑引起的神經病。
21.根據權利要求17-19中任一項所述的用途，其中所述的神經變性疾病是眼睛的變性疾病。
22.根據權利要求1-16中任一項化合物的用途，用于治療增殖性疾病。
23.根據權利要求22的用途，其中所述的增殖性疾病是癌癥。
24.根據權利要求23的用途，其中所述的癌癥選自前列腺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、成神經管細胞瘤和乳腺癌。
25.根據權利要求17-24中任一項的用途，其中所述的化合物與本領域已知的其它化合物一起使用用于治療所述的疾病。
26.式I表示的化合物的藥學上可接受的鹽，其包入成膠囊劑中， 其中R1是H或C(1-4)烷基；R2是H；R5選自H、甲基和取代或未取代的芐基；R6選自(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的聯苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金剛烷基；其中R5取代基的芳基或雜芳基的環系中的相鄰碳原子或R6取代基的芳基、雜芳基、聯苯基、二苯醚或香豆素基的環系中的相鄰碳原子可以一起被稠合環烷基或雜環烷基環取代，其中環烷基或雜環烷基環可進一步被一個或多個烷基取代，或兩個烷基連在一起形成環； 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位與環A相連；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系；以及(iv) 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；所述的環A和B的雜芳基環系含有至少一個雜原子并且是取代或未取代的；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基和C(1-8)烷氧基；以及其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系。
27.根據權利要求26的化合物，其中所述的成膠囊劑是環糊精。
28.根據權利要求26的化合物，其中所述的成膠囊劑是羥丙基環糊精(HPCD)。
29.根據權利要求26-28中任一項化合物的用途，其用于治療增殖性疾病。
30.根據權利要求29的用途，其中所述的增殖性疾病是癌癥。
31.根據權利要求30的用途，其中所述的癌癥選自前列腺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、成神經管細胞瘤和乳腺癌。
32.根據權利要求29-31中任一項的用途，其中所述的化合物與本領域已知的其它化合物一起使用用于治療所述的增殖性疾病。
33.式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于治療增殖性疾病， 其中R1是H或C(1-4)烷基；R2是H；R5選自H、甲基和取代或未取代的芐基；R6選自(i)氟C(1-6)-烷基、取代和未取代的C(6-16)-芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的聯苯基、取代和未取代的二苯醚、取代和未取代的香豆素基以及金剛烷基；其中R5取代基的芳基或雜芳基的環系中的相鄰碳原子或R6取代基的芳基、雜芳基、聯苯基、二苯醚或香豆素基的環系中的相鄰碳原子可以一起被稠合環烷基或雜環烷基環取代，其中環烷基或雜環烷基環可進一步被一個或多個烷基取代，或兩個烷基連在一起形成環； 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2，并且在2、3或4位與環A相連；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基，其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系；以及 其中X表示化學鍵、O或S(O)n，其中n＝0、1或2；環A上的R23選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)烷氧基并且表示高達4個取代；所述的環A和B的雜芳基環系含有至少一個雜原子并且是取代或未取代的；環B的R24-R28獨立地選自H、鹵素、C(1-8)烷基、C(1-8)氟烷基、C(1-8)烷氧基；以及其中任何兩個相鄰的R基團可以結合形成稠合芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基環系。
34.根據權利要求33的用途，其中所述的增殖性疾病是癌癥。
35.根據權利要求34的用途，其中所述的癌癥選自前列腺癌、結腸癌、成神經細胞瘤、成神經管細胞瘤和乳腺癌。
36.根據權利要求33-35中任一項的用途，其中所述的化合物與本領域已知的其它化合物一起使用用于治療所述的增殖性疾病。
37.根據權利要求2-9中任一項的化合物，其中R1如權利要求2-9中所定義以及R2＝R5＝H以及R6選自下面
38.根據權利要求37的化合物的用途，其用于治療神經變性疾病或增殖性疾病。
39.根據權利要求38的化合物的用途，其中所述的增殖性疾病是癌癥。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)化合物，以及涉及式(I)化合物在治療中樞和外周神經系統的神經元疾病以及治療增殖性疾病如癌癥中的用途。
文檔編號A61K31/41GK1835956SQ200480023222
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月14日 優先權日2003年6月13日
發明者詹姆斯·B·賈奎思, 約翰·W·吉拉德 申請人:艾吉拉醫療股份有限公司