專利名稱：取代的螺苯并氮雜的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的非肽取代的螺苯并氮雜，可用作例如加壓素受體拮抗劑。
背景技術：
加壓素為一種九肽激素，主要由垂體后葉腺分泌。該激素通過血管V-1受體亞型和腎V-2受體亞型發揮其作用。加壓素的功能包括收縮子宮、膀胱和平滑肌；刺激肝糖原分解；誘導血小板聚集；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質素及刺激腎水再吸收。作為中樞神經系統(CNS)中的神經遞質，加壓素可影響攻擊性行為、性行為、應激反應、社交行為和記憶力。V-1a受體介導加壓素的中樞神經系統效應、平滑肌收縮和肝糖原分解效應，而V-1b受體介導加壓素的垂體前葉效應。V-2受體，可能只存在于腎臟，通過刺激腺苷酸環化酶，影響加壓素的抗利尿作用(Liebsch，G等，Neurosci.1996，217，101)。
血漿加壓素水平的升高似乎在充血性心力衰竭的發病機制中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。在患充血性心力衰竭尚有意識的狗中，在治療其充血性心力衰竭的進程中，非肽加壓素V-2受體拮抗劑誘發低重量摩爾滲透壓濃度促水排泄作用，并降低外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在某些病理狀態下，對于特定的重量摩爾滲透壓濃度，血漿加壓素水平可能不適當地升高，因此導致腎中水潴留和低鈉血癥。低鈉血癥連同水腫病癥(硬化、充血性心力衰竭、腎衰竭)，可能并發抗利尿激素分泌失調綜合征(SIADH)。用加壓素V-2拮抗劑治療SIADH妥協的大鼠矯正了它們已有的低鈉血癥(G.Fujisawa，KidneyInt.1993，44(1)，19)。加壓素V-1拮抗劑也作為高血壓潛在的治療方法降低血壓，部分原因是加壓素對脈管系統V-1受體的收縮作用。已知的加壓素受體拮抗劑包括YM-087(Yamanouchi)；VPA-985、WAY-140288和CL-385004(American Home Products)；SR-121463(Sanofi-Synthelabo)；及OPC 31260、OPC 41061和OPC 21268(Otsuka)。
因此，加壓素受體拮抗劑可用作以下疾病的治療藥高血壓、低鈉血癥、充血性心力衰竭/心功能不全、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成和水潴留。其它疾病可包括腎病綜合征、中樞神經系統損傷、痛經、攻擊行為、焦慮癥和強迫性障礙。
發明概述本發明涉及由下式I所表示的化合物、或其藥物可接受的C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或鹽
其中R1和R2之一為H，而另一個為H、NR5R6、C1-6烷氧基、羥基或鹵素；其中R5和R6各自獨立地為H或C1-3烷基；R3為氯；R4為氯、氟、甲氧基或甲基。
本發明的化合物為加壓素受體拮抗劑，一般用于下述疾病內耳疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、低鈉血癥、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊行為、強迫性障礙、痛經、腎病綜合征和中樞神經損傷。
優選疾病選自高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全和低鈉血癥。
本發明的特征還為包含藥物可接受的載體和上述式I的任何化合物的藥物組合物，以及由一種或多種式I化合物與藥物可接受載體混合制備的藥物組合物。本發明的特征還為藥物組合物的制備方法，該方法包括將上述任何化合物和藥物可接受的載體混合。
本發明進一步提供本發明化合物或組合物的使用方法。例如，本發明的一個實施方案為治療需要治療的受治療者與加壓素受體活性相關的疾病(例如由加壓素拮抗作用介導的疾病)的方法，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的本發明所公開的任何化合物或本發明所公開的任何藥物組合物。
本發明另一個實施方案為抑制受治療者與加壓素受體活性相關的疾病的發作或進程的方法，該方法包括給予所述受治療者預防有效量的式I化合物的藥物組合物。
本發明另一個實例為治療需要治療的受治療者的選自以下疾病的方法高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、低鈉血癥、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成和水潴留，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的上述任何化合物或藥物組合物。優選治療任何這些疾病所給予化合物的治療有效量每天約0.05-1g。
以下發明詳述、實施例及所附權利要求書公開了本發明的其它發明詳述本發明提供用作加壓素受體拮抗劑的非肽取代的螺苯并氮雜化合物。具體地講，這些取代的螺苯并氮雜化合物抑制加壓素與V-1a、V-1b和/或V-2受體結合，優選抑制與V-1a和V-2受體結合。在轉染分別表達人V-1a和V-2受體的HEK-293細胞時，本發明化合物還通過它們抑制由精氨酸加壓素(AVP)誘導的胞內鈣活動化和cAMP積累的能力而顯示功能活性。
本發明非肽取代的螺苯并氮雜化合物為加壓素受體拮抗劑。在一個優選實施方案中，該化合物有口服活性。在另一個優選實施方案中，該化合物具有阻斷加壓素與V-1a和V-2結合的能力，程度大于對與V-1b結合的阻斷。正如下文描述的藥理學研究結果所證明的一樣，該化合物顯示阻斷加壓素與重組V-1a和/或V-2結合的能力，因此可用作以下疾病的治療藥或預防藥攻擊行為、強迫性障礙、高血壓、痛經、低鈉血癥、充血性心力衰竭/心功能不全、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、水腫、局部缺血、中風、血栓形成、水潴留、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。
A.術語下面對下列術語進行定義，它們的運用貫穿于本說明書。
“烷基”包括任選取代的直鏈、支鏈或環狀烴，其中至少去掉一個氫以形成基團。烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。例如C3烷基包括正丙基、異丙基和環丙基；C4烷基包括正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、環丙基甲基和甲基環丙基。
“烷氧基”包括任選取代的直鏈、支鏈或環狀的烷基，其中有一個末端氧將烷基與分子的其余部分相連接。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”為烷氧基的類似物，分別把烷氧基的末端氧原子替換為NH(或NR)、S、SO和SO2。
“鹵基”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，優選氟或氯。作為烷基上含有一個或多個鹵原子的取代基，鹵基提供單取代基、二取代基和三取代基，例如三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或氟甲硫基。
“藥物可接受的鹽、酯和酰胺”包括羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們在合理的利益/風險比范圍內，具合理的藥理功效，適于與患者組織接觸而無不當毒性、刺激性或變態反應。這些鹽、酯和酰胺可為C1-8烷基、C3-8環烷基、芳基、C2-10雜芳基或C2-10非芳族雜環的鹽、酯和酰胺等。本發明中有代表性的藥物可接受的酯包括C1-7烷基酯、C5-7環烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6)烷基酯。優選酯包括甲酯和乙酯。其它實例包括C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基等的酯或酰胺。對于二烷基酰胺，每個烷基為獨立選擇的。
代表性的鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽(borate)、硼酸鹽(boronate)、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、糖精酸鹽和月桂基磺酸鹽。這些可包括堿金屬和堿土金屬陽離子例如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅，以及無毒銨、季銨和胺陽離子例如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。參見S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19；“Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties，Selection，andUse”P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編著，Wiley-VCH出版社出版，Zurich，Switzerland中的實例，所述文獻通過引用結合到本文中。
本發明代表性的藥物可接受的酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。二烷基酰胺有2個可獨立選擇的烷基(例如甲基丙基酰胺)。仲胺包括5元或6元的雜環或雜芳環部分，例如包含至少一個氮原子和任選1個和2個額外雜原子的嗎啉基。優選酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。
“患者”或“受治療者”包括需要接受與相關疾病或病癥有關的觀察、實驗、治療或預防的哺乳動物，例如人和動物(狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非人類靈長類)。優選患者或受治療者為人。
“組合物”包括含規定劑量的規定成分的產品以及由規定劑量的規定成分組合而獲得的任何產品。
“治療有效量”或“有效量”(或“預防有效量”)是指由研究人員、獸醫、醫學博士或其它臨床醫師所確定的每種活性化合物或藥物在組織系統、動物或人中引發生物反應或藥物反應的量，其中包括緩解(或者預防，或者延遲或抑制疾病的發作)所治療病癥或疾病的癥狀。
“預防有效量”是指由研究人員、獸醫、醫學博士或其它臨床醫師所確定的每種活性化合物或藥物在組織系統、動物或人中引發生物反應或藥物反應的量，其中包括預防，或者延遲或抑制疾病的發作，預防，或者延遲或抑制所治療病癥或疾病的癥狀。
對本說明書和本權利要求書中各種有關基團進行了三項基本說明。第一個說明涉及化合價。對于所有烴基，與權利要求書的內容所表示的一樣，不論是飽和的、不飽和的或芳族的，也不論是環狀、直鏈或支鏈，每個基團都包括該類型的取代基和一價基、二價基和多價基，所有雜環基也同樣。上下文的內容將表明取代基為亞烷基或者為去掉至少2個氫原子(二價)的烴基或為去掉多個氫原子(多價)的烴基。
第二，把本文所定義的基團或結構片段理解為包括取代的基團或取代的結構片段。烴基包括含碳和氫的一價基，例如烷基、烯基、炔基、環烷基和環烯基(不論是芳族的還是不飽和的)，以及相應的二價(或多價)基，例如亞烷基、亞烯基、亞苯基等。雜碳基包括含碳、任選氫、和至少1個雜原子的一價基和二價基(或多價基)。一價雜碳基的實例包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、雜環基、雜芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羥烷基等。以“烷基”為例，“烷基”應理解為包括有一個或多個取代基的取代烷基，例如1-5個，1-3個或2-4個取代基。取代基可以相同(二羥基、二甲基)、相似(氯氟代)或者不同(被氯芐基或氨甲基取代)。取代烷基的實例包括鹵代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘環戊基)、羥烷基(例如羥甲基、羥乙基、2-羥丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括獨立選擇的烷基，以形成甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基等，另外二烷基氨基有兩個相同的烷基，例如二甲基氨基或二乙基氨基。
根據一個實施方案，式I環上未指定的氫(例如非R1、R2、R3或R4)不被取代。
第三，僅涉及穩定的化合物。
B.化合物本發明的特征為本發明概述中具有藥物活性的式I的取代苯并氮雜，例如V14a/V2雙重拮抗劑。化合物的實例包括其中定義如下的那些化合物(a)R2為氨基；(b)R1或R2(或優選R2)為C1-6烷氧基、或C1-5烷氧基、或C1-4烷氧基或C1-3烷氧基；(c)R1或優選R2為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基，異丁氧基、環丁氧基、環丙基甲氧基或叔丁氧基；(d)R2為甲氧基或乙氧基；(e)R4為氟、氯或甲基；(f)R4為氟或氯；(g)R4為氟；(h)R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基，R4為氟、氯或甲基；(i)R2為甲氧基或乙氧基，R4為氟、氯或甲基；(j)R2為甲氧基或乙氧基，R4為氟或氯；(k)R2為甲氧基或乙氧基，R4為氟或甲基；(l)R2為甲氧基或乙氧基，R4為氟；(m)化合物為式I化合物或其藥物可接受的鹽或酯；(n)化合物為式I化合物或其藥物可接受的鹽；(o)式I化合物不被進一步取代；(p)化合物中任一烷基或亞烷基可被鹵素、甲基、甲氧基、羥基、氨基或氰基取代；(q)R2為H、羥基、氨基、C1-4烷氧基或鹵素；(r)R1為H；(s)其中(q)和(r)適用；(t)其中取代只發生在羧基上；(u)取代只在R2和R4上；(v)取代只在5元螺環上；(x)其中(t)和(u)適用；(y)其中(t)、(u)和(v)適用；(z)R1或R2(或優選R2)為氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、環丙基氨基或異丙基氨基；(aa)R1或優選R2為二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基(正丙基或異丙基)氨基、二乙基氨基、乙基(異丙基或正丙基)氨基或二丙基氨基；(bb)R2為甲基氨基、二甲基氨基或乙基氨基；(cc)或者上述(a)至(bb)中任2、3或4種的組合。
本發明化合物還包括其中R4也可為H，或者其中R3也可為氟、溴、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、鹵代甲基、羥基、甲硫基(CH3S-)、環丙基或甲氧基的那些化合物。
優選化合物的實例包括1)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯2)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯3)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-異丙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯4)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯
5)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯6)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯7)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯8)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯9)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯10)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯11)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯12)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯13)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯14)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯15)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯16)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯17)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯18)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯
19)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯20)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯21)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯22)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯23)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯24)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯，和25)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯26)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯。
更優選本發明的特征為選自實施例6和實施例7的目標化合物的化合物；或該化合物為實施例7的目標化合物；或最優選本發明化合物為實施例6的目標化合物。
在其它方面，發現與單取代的2-氯苯基或2-甲基苯基、5-氟-取代苯基等相比，末端2-氯苯基在5位被進一步取代時，對V-1a/V-2雙重活性似乎特別有利，這也是本發明的特征。優選化合物為選擇性的，有良好的生物利用度及低肝膽毒性。
本發明的特征也為發現了螺環優選具(R)構型，正如式I所要求的一樣。
當本發明的化合物具有至少一個立體中心時，它們因此可以對映異構體存在。當化合物具有兩個或兩個以上的立體中心時，它們還可以非對映異構體存在。應該理解為所有此類異構體及其混合物也包括在本發明的范圍內。然而，式I規定了螺碳的幾何構型(R)，且只有(R)被認為是本發明的優選實施方案。
相關化合物本發明提供所公開的化合物，以及與所公開化合物密切相關的藥物可接受的形式，例如其鹽、酯、酰胺、酸、水合物或溶劑合物的形式；被掩蔽或被保護的形式；及外消旋混合物，或對映體純或旋光純的形式。相關化合物也包括可檢測的經過改性的本發明化合物，例如同位素18F標記的用于正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射計算機化斷層掃描(SPECT)中的探針。
本發明也包括所公開的化合物，所述化合物具有一個或多個被保護基掩蔽的官能團(例如羥基、氨基或羧基)。參見例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，(1999)，JohnWiley & Sons，NY。某些這類被掩蔽或被保護的化合物是藥物上可接受的；其它則用作中間體。本文所公開的合成中間體和方法，及其微小修改也在本發明的范圍內。
羥基保護基羥基保護基包括甲基醚、取代甲基醚、取代乙基醚、取代芐基醚和甲硅烷基醚。
取代甲基醚取代甲基醚的實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基甲基。
取代乙基醚取代乙基醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基和芐基。
取代芐基醚取代芐基醚的實例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、二苯基甲基。
酯除醚外，羥基可保護為酯。酯的實例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
磺酸酯磺酸酯的實例包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保護基氨基保護基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的-NH保護基。
氨基甲酸酯的實例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代氨基甲酸乙酯、輔助裂解氨基甲酸酯、光解裂解氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的實例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯。
取代乙基酯取代氨基甲酸乙酯的實例包括2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4-二氯芐基和二苯基甲基。
光解裂解劑光解裂解劑的實例包括間硝基苯基，3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
酰胺酰胺的實例包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-皮考啉酰基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰基、N-對苯基苯甲酰基和鄰苯二甲酰基。
對羰基的保護環狀縮醛和縮酮環狀縮醛和縮酮的實例包括1，3-二噁烷和5-亞甲基-1，3-二噁烷。
對羧基的保護酯取代甲基酯取代甲基酯的實例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基和對甲氧基苯甲酰甲基。酯的實例還包括直鏈或支鏈烷基酯，例如叔丁基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯和丁基酯。
取代芐基酯取代芐基酯的實例包括三苯基甲基、二苯基甲基、9-蒽基甲基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
C.合成方法本發明提供可按常規有機合成方法以及矩陣或組合合成方法，制備本發明所公開的化合物的方法。流程1-3描述了所建議的合成路線。本領域技術人員可運用這些流程、以下的指導和實施例，開發本發明范圍所指定化合物制備的類似方法。在下一小節中，提供了有關化學合成的一般性指導；在E小節的實施例中，提供了有詳細實驗方案的具體實施例。背景資料也可在2002年1月10日公布的WO 02/02531 A1中查找，所述專利通過引用結合到本文中。
本領域技術人員應了解，可通過購買本文所公開的任一流程所描述的中間體或被保護的中間化合物，加快本發明化合物的合成。本領域技術人員還應了解，在本發明化合物制備方法的任一方法中，可能必需和/或需要保護所涉及任何分子上的敏感基團或反應基團。這可通過常規保護基得以實現，例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，1991中所描述的保護基。可以用本領域已知的方法，在方便的階段除去這些保護基。所述合成路線的實例包括合成實施例1-16。可按相似的路線制備這些實施例中目標化合物的類似化合物，在許多情況下，已按相似的路線制備得到所述的類似化合物。本發明所公開的化合物用于基礎研究，并用作例如下一小節所描述的藥物。
根據WO 02/02531 A1中所闡明的化學方法制備化合物7，方法簡述如下將3-芐基-3-甲酰基甲基環己烯(市售或按照美國專利號5,753,715中的方案1制備)氧化成相應的酸。所得酸經分子內環化，得到3-氧代-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2′-烯。用肟使酮經貝克曼(Beckman)重排，得到區域異構內酰胺，所得區域異構內酰胺經柱色譜法分離，得到4-氮雜-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯。內酰胺經還原，得到類似的苯并氮雜。在二氯甲烷或二氯乙烷等溶劑中，用甲苯磺酰氯和除酸劑例如吡啶或三乙胺，使苯并氮雜成為甲苯磺酸酯被保護起來。經臭氧解后，得到3′-甲酰基螺苯并氮雜。在二甲基甲酰胺中，用已知的氧化劑例如重鉻酸吡啶鎓處理，使甲酰基氧化成羧酸，再用鹽酸或氫溴酸等無機酸處理，除去甲苯磺酰基。樟腦磺酸鹽的選擇性結晶，得到(R)-螺苯并氮雜羧酸，然后在實施例1中，可通過費歇爾(Fischer)酯化將其轉化為相應的乙酯。
當R1或R2為H、鹵素或烷氧基時，本發明的化合物可通過流程1所示的化學方法制備。通式1中的羧酸可通過采購或用文獻中描述的方法合成，然后，在硫酸二甲酯等烷化劑及碳酸鉀等堿的溶劑例如丙酮中，在環境溫度及回流溫度的范圍內處理，使之轉化成為通式2的酯而保護起來。或者，可在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用甲醇和鹽酸或硫酸等無機酸合成通式2的酯。通式2化合物的硝基可在適當條件下還原為通式3相應的胺，條件例如在環境溫度至約60℃的溫度范圍，1-20個大氣壓的氫氣，在乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶劑中經催化劑例如披鈀木炭催化氫化。在環境濃度至約60℃的溫度范圍內，在二氯甲烷或二氯乙烷等溶劑中，用通式4適當取代的苯甲酰氯及三乙胺等有機堿，使通式3的胺轉化為通式5相應的酰胺。通式4的苯甲酰氯可購得，或者可按文獻中的方法，在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，合成酰基氯或相應的羧酸，然后用亞硫酰氯或草酰氯等試劑處理，或用亞硫酰氯或草酰氯等試劑的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，使之轉化成為酰基氯。可分兩步將通式5的酯轉化為通式6的酰基氯。第一，在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或某些組合溶劑，使酯皂化為羧酸。第二，在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用亞硫酰氯或草酰氯等試劑，或用亞硫酰氯或草酰氯等試劑的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，使羧酸轉化成通式6的酰基氯。在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，所得到的酰基氯在三乙胺等溫和有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑中，用化合物7處理，得到通式8化合物。在環境溫度至約80℃溫度范圍內，用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或某些組合溶劑，使通式8化合物皂化，得到通式9a的產物。用鹽酸等無機酸進行水法后處理，得到通式9a的最終產物。
流程1 當R1或R2為H、鹵素或烷氧基時，本發明的化合物也可通過流程2所示的化學方法制備。通式1的羧酸可通過采購或者可用文獻中所描述的方法合成，然后在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用亞硫酰氯或草酰氯等試劑或亞硫酰氯或草酰氯等試劑的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，使之轉化成通式10相應的酰基氯。在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用化合物7和三乙胺等有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑，處理通式10化合物，得到通式11的化合物。通式11化合物的硝基可用氯化錫(II)等試劑的甲醇、乙醇、丙醇等醇溶劑，還原為通式12的胺，值得注意的是，當R2為醇鹽時，反應產物可為原有的醇鹽及從醇溶劑中所得醇鹽的混合物。通式12化合物可分兩步轉化成通式9a的產物。首先，在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用通式4的酰基氯(參見流程1的描述)及三乙胺等有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，使胺轉化成相應的酰胺。在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，所得到的中間體用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或者某些組合溶劑處理。用鹽酸等無機酸進行水法后處理，得到通式9a的最終產物。
流程2
當R1或R2為羥基時，本發明的化合物可通過流程3中概述的化學方法制備。在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，通式13的酸可用通式4(參見流程1的描述)的酰基氯以及三乙胺等有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，得到通式14的化合物。在環境溫度至約60℃的范圍內，用亞硫酰氯或草酰氯等試劑，或者亞硫酰氯或草酰氯等試劑的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理，得到通式15的化合物。在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用化合物7和三乙胺等有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑處理通式15的化合物，得到通式16的化合物。在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或某些組合溶劑，使通式16的化合物皂化，得到通式9b的產物。用鹽酸等無機酸進行水法后處理，可得到通式9b的最終產物。
流程3 當R1或R2為氨基或取代氨基時，本發明的化合物可用流程4中概述的化學方法制備。通式17的化合物在文獻已有記載，可在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用甲醇和催化量的硫酸或鹽酸等無機酸處理，使通式17的化合物轉化成通式18的化合物。然后，在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，經50-100％肼水溶液處理，得到通式19的化合物。在環境溫度下，用(BOC)2O等試劑使通式19的化合物轉化成通式20的化合物。在環境溫度至約50℃的溫度范圍內，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶劑中，用披鈀木炭等催化劑以及1-20個大氣壓的氫氣，經氫化還原成通式21的化合物。在環境溫度至約60℃的溫度范圍內，用通式4的化合物(參見流程1的描述)以及三乙胺等有機堿的二氯甲烷或二氯乙烷溶劑，使通式21的化合物酰化，得到通式22的化合物。在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或某些溶劑組合，經皂化反應，得到通式23的化合物。在環境溫度至40℃的溫度范圍內，在二氯甲烷、二氯乙烷或苯等溶劑中，用DCC或EDC等碳二亞胺偶聯試劑使通式23的化合物與化合物7偶聯，得到通式24的化合物。在環境溫度至約40℃的溫度范圍內，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶劑中，用鹽酸或硫酸等無機酸處理通式24的化合物，得到通式25的化合物，其中R5和R6為H。按上述方法處理通式24的化合物，再用甲醛、乙醛或丙醛，在利于單烷基化或二烷基化的條件下，進行還原性胺化，然后在0℃至約40℃的溫度范圍內，在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中，用氰基硼氫化鈉等還原劑處理，可得到通式25的化合物，其中R5和R6為甲基、乙基或丙基。在環境溫度至約80℃的溫度范圍內，用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿的水溶液以及合適的助溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、乙醇或某些組合溶劑，使通式25的化合物皂化，得到通式9c的產物。用鹽酸等無機酸進行水法后處理，得到通式9c的最終產物。
流程4 D.用途與制劑式I化合物可用于治療高血壓、低鈉血癥、充血性心力衰竭/心功能不全、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成和水潴留等疾病。可根據本領域已知方法，例如本文中以下生物學實施例1-3的方法，研究其用途。因此本發明提供治療有需要的受治療者的任一上述疾病的方法，該方法包括給予藥用有效量的式I的化合物。可通過任何便利的給藥途徑，包括但不限于靜脈內、口服、皮下、肌內、皮內和胃腸外，給予患者該化合物。
本發明也提供藥物組合物，所述組合物包含一種或多種，例如2、3或4種本發明的化合物以及藥物可接受的載體。
根據常規制藥技術，將一種或多種式I的化合物，例如其鹽，作為活性成分與藥用載體均勻混合，以制備本發明的藥物組合物。載體形式取決于給藥類型，例如口服或肌內等胃腸外給藥。在制備口服劑型組合物時，可使用任何常用的藥用介質。因此對于混懸劑、酏劑和溶液劑等液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑、囊片劑、軟膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，因此是最便利的口服劑量單位形式，在此情況下，通常使用固體藥用載體。如果需要，片劑可通過標準技術包糖衣或腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，但也可包括例如有助于溶解或保存目的的其它成分。也可制備注射用的混懸劑，在此情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥物組合物的每劑量單位(例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、一茶匙等)將包含適量的活性成分，以釋放必需的如上所述有效的劑量。本文的藥物組合物每單位劑量單位(片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙等)，將含約0.1mg-1g活性劑。非限制性的實例包括0.2mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg劑量。然而，劑量可根據患者的需要、待治療疾病的嚴重程度和所使用的化合物而變化。可使用每日給藥或者定期給藥的用法。
優選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自我注射裝置或栓劑；用于口服、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或通過吸入法或吹入法給藥。或者，所述組合物也可以適于每周一次或每月一次給藥的形式提供；可以采用例如所述活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽，以提供用于肌內注射的貯庫制劑。為了制備片劑等固體組合物，將所述主要活性成分與諸如以下的藥用載體和其它藥用稀釋劑例如水混合以形成固體預制組合物玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠等常規片劑成分，所述固體預制組合物含有本發明化合物或其藥物上可接受的鹽的均質混合物。把這些預制組合物稱為均質，是指所述活性成分在整個所述組合物中均勻分散，使得可以容易地將所述組合物再分為同等有效的劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固定預制組合物再分為含有0.1mg至約1000mg或以上本發明活性成分的上述的單位劑型。可以將所公開的組合物的片劑或丸劑包糖衣或者作其它處理，以提供有延長起效優勢的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含內給藥組分和外給藥組分，后者為前者的包膜形式。這兩種組分可以由一層腸溶衣分隔開，所述腸溶衣在胃中有抵抗分解的作用，使所述內組分完整通過十二指腸或者被延遲釋放。各種各樣的材料都可以用作這樣的腸溶衣層或包衣，此類材料包括各種各樣的聚合酸，例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素。
可供口服給藥或注射給藥用、其中可以摻入本發明的新型組合物的液體形式包括水性溶液劑、適當矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑、以及酏劑和類似的藥用溶媒。可供水性混懸劑用的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
如果根據本發明制備化合物的方法得到立體異構體的混合物，則這些異構體可通過制備型色譜法等常規技術進行分離。所述化合物可以制備成外消旋的形式，或者通過對映體專一性或對映體選擇性的合成方法，或者通過拆分制備各自的對映異構體。通過成鹽以形成非對映體對等標準技術，可使化合物解析成其組分的對映體。也可通過形成非對映體的酯或酰胺，隨后通過色譜分離，除去手性助劑，解析所述化合物。或者，所得化合物可用立體形成(stereogenic)HPLC柱進行解析。
有利的是，本發明的化合物可以單次日劑量給予，或者總日劑量可分每日2、3或4次的分次劑量、每周一次、每兩周一次或每月一次的劑量給予。此外，可以鼻內形式，通過局部應用合適的鼻內載體，或通過本領域普通技術人員熟知的透皮貼劑形式，給予本發明的化合物。當然，在整個給藥方案中，以透皮遞藥系統形式給藥的劑量是連續的而不是間歇性的。
例如，對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可將活性藥物組分與乙醇、甘油、水等口服無毒、藥物上可接受的惰性載體混合。此外，必要或必需時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到所得混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠等天然和合成樹膠或者油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
液體形式可為適當矯味的懸浮劑或分散劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素等合成樹膠和天然樹膠。對于胃腸外給藥，需要無菌混懸劑和無菌溶液劑。當需要靜脈內給藥時，會使用一般包含合適防腐劑的等滲制劑。
本發明化合物也以脂質體遞藥系統的形式給予，所述脂質體例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
本發明化合物也可通過使用單克隆抗體作為與化合物分子偶聯的特殊載體遞藥。本發明化合物也可與可溶性聚合物偶聯作為靶向藥物載體。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基門冬酰胺苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚乙基烯氧化聚賴氨酸。此外，本發明化合物可偶合適用于產生藥物控釋的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚ε己酸內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛樹脂、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。
本發明化合物可在任何前述組合物中給予，并可按照本領域建立的給藥方案，在需要治療血管阻力疾病時隨時給予。
最佳給藥劑量可容易地由本領域技術人員確定，并將隨所用的具體化合物、給藥方式、制劑規格及疾病的發展而變化。另外，與待治療的具體患者有關的因素，包括患者年齡、體重、飲食狀況和給藥時間，都將導致需要對給藥劑量作調整。
下述實施例旨在說明本發明，并不是對本發明的限制。
E.實施例實施例1(R)-3-乙氧羰基-4-氮雜-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(7) 在室溫下，向(R)-螺苯并氮雜羧酸(4g，16.5mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入濃硫酸(3.35g，33mmol)，攪拌反應混合物16小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(200ml)中，用飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌，再用飽和NaCl(200ml)洗滌，所得二氯甲烷萃取液經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化(SiO2，25％乙酸乙酯-己烷洗脫液)，得到4.25g的7，為透明油狀物(理論值4.47g，收率95％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.0(m，2H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，4.25(q，2H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，1.8(m，4H).MS(ES)m/z 272(MH)+.
實施例2(R)-4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(26) 在0℃下，向酯7(4.2g，15mmol)和三乙胺(6g，60mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入4-硝基-3-甲氧基苯甲酰氯(6.6g，30.7mmol)，攪拌反應混合物2小時，使溫度升至室溫。將反應混合物倒入冷的1N氫氧化鈉中，用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用NaCl洗滌，經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到5.2g的26，為透明油狀物(理論值6.7g，收率77％)。MS(ES)m/z 451(MH)+。
實施例3(R)-4-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(27a)和(R)-4-(3-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(27b) 向26(5.2g，11.5mmol)的乙醇(200ml)溶液中加入SnCl2(7.7g，38mmol)，回流攪拌所得反應混合物16小時。加飽和碳酸氫鈉(20ml)使反應混合物猝滅，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷洗脫液)，得到1.5g的27a以及1g的27b，27a為灰白色固體[MS(ES)m/z 421(MH)+，27b為黃色固體，MS(ES)m/z 435(MH)+。
實施例4(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(28)
在室溫下，向27a(4.16g，9.9mmol)和三乙胺(5.5ml，39.6mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中，加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(2.85g，14.85mmol)，攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物倒入1NNaOH(200ml)中，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用飽和NaCl洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷洗脫液)，得到2.26g的28，為白色泡沫狀物(理論值5.70g，收率40％)。MS(ES)m/z 577(MH)+。
實施例5(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(29) 在室溫下，向乙酯28(2.26g，3.92mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入氫氧化鋰(1.2g，28.6mmol)的水(50ml)溶液，攪拌所得反應混合物24小時。將反應混合物倒入1N HCl(75ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到1.75g的29，為淺黃色固體(理論值2.15g，收率81％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.25(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3-7.1(m，2H)，7.0(s，1H)，6.95(s，1H)，6.7(m，1H)，4.9(m，1H)，3.7(s，3H)，3.1(m，1H)，2.7(m，3H)，2.1(m，2H)，1.75(m，2H).MS(ES)m/z 549(MH)+.
實施例6(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(30) 在0℃下，向27b(434mg，1mmol)和三乙胺(0.56ml，4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(229mg，1.5mmol)，攪拌所得反應混合物2小時，使溫度升至室溫。將反應混合物倒入1NNaOH中，用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用飽和NaCl洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到500mg的30，為白色固體(理論值591mg，收率85％)。MS(ES)m/z 591(M)+。
實施例7(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-羧基-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(31)
在室溫下，向乙酯30(400mg，0.68mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入氫氧化鋰(64.5mg，2.7mmol)的水(25ml)溶液，攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物倒入1N HCI(10ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到300mg的31，為蠟狀固體(理論值381mg，收率79％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.25(d，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.95(s，1H)，6.85(s，1H)，6.7(m，1H)，6.55(s，1H)，4.85(m，1H)，3.95(m，2H)，3.3(m，1H)，3.15-2.9(m，1H)，2.8-2.6(m，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.8-1.5(m，2H).MS(ES)m/z 563(MH)+.
實施例83-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(32) 配備頂部攪拌器和250ml加料漏斗的5L三頸圓底瓶中，裝有3-羥基-4-硝基苯甲酸(122g，0.66mol)、丙酮(試劑級，1.5L)和粉狀K2CO3(185g)。向此經攪拌的混懸液中滴加硫酸二甲酯(127ml)。混懸液在室溫下攪拌18小時，過濾。濾液經減壓濃縮至約原有體積的一半(約750ml)，移至3L燒杯中，邊攪拌邊加入水(1L)。經過濾收集沉淀產物，真空干燥，得到標題化合物32，為白色結晶固體。mp 87-88℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H)，7.68(d，1H)，7.63(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H).MS(ES)m/z 212.1(MH)+.
實施例94-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(33) 2L帕爾(Parr)高壓氫化瓶(玻璃刻度至80psi)中，裝有Pd/C(10％/C重量，5g)、乙酸乙酯(800ml)和32(120.5g，0.57mol)。在帕爾裝置上給反應混合物中通入H2(30psi)。繼續小心加入幾次H2，直到壓力保持穩定。這一步驟需時約3小時。反應物再振蕩0.5小時。氫化反應之后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋以溶解部分沉淀產物，直接經硅藻土短墊板流出，用乙酸乙酯洗滌。溶劑蒸發，得到4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯33，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.66(d，1H)，4.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H).MS(ES)m/z 182.1(MH)+.
實施例104-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(34) 配備溫度計和加料漏斗的干燥3L三頸圓底瓶中，加入33(96g，0.53mol，1.0當量)和Et3N(88ml，0.64mol，1.2當量)的二氯甲烷(1.2L)溶液。用冰浴將溶液冷卻至0℃，并在0℃下，在40分鐘內，滴加2-氯-5-氟-苯甲酰氯(110g，0.57mol，1.05當量)。加完2-氯-5-氟-苯甲酰氯后，在0℃下，再攪拌反應混合物1.5小時。有機層用鹽水洗滌三次，經MgSO4干燥，過濾并蒸發，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯34，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.61(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.20-7.13(m，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H).MS(ES)m/z 338.0(MH)+.
實施例114-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(35) 在室溫下，在45分鐘內，向34(180g，0.53mol，1當量)的四氫呋喃(1800ml)溶液中，滴加溶于H2O(200ml)的LiOH(14.1g，0.59mol，1.1當量)。室溫下攪拌反應混合物16小時。溶劑經減壓蒸發，殘余物重溶于水(約3L)中。濾出不溶性固體。在劇烈攪拌下，用濃HCl水溶液(37％)使水性濾液酸化直到pH＜2。將所得白色固體沉淀物過濾，并用水洗滌。然后將濕的濾餅移到燒瓶中，50℃真空下，在旋轉蒸發器上干燥過夜，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸35，為干的白色細粉。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，10.01(s，1H)，8.22(d，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.45-7.30(m，1H)，3.88(s，1H).MS(ES)m/z 322.0(MH)+.
實施例124-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯(36) 將35(152g，0.45mol，1當量)懸浮于二氯甲烷(1.5L)中，并加入二甲基甲酰胺(1ml)。0℃下，在30分鐘內，滴加草酰氯(71.6g，0.56mol，1.2當量)。加完草酰氯后，移開冰浴，在室溫下再攪拌反應混合物3.5小時。溶劑和任何未反應的草酰氯被蒸發掉，得到白色固體，40℃真空下，在旋轉蒸發器上進一步干燥，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯36，為干的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.71(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.21-7.15(m，1H)，3.99(s，3H).MS(ES)m/z 339.9(MH)+.
用類似于實施例12所概述的方法，將4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸懸浮于二氯乙烷中，反應得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯，為白色固體。
實施例13(R)-1，2，3，5-四氫-螺-[4H-1-苯并氮雜-4，1′-[2]環戊烯]-3′-甲酸(37) 在配備氣泵攪拌器的5L三頸圓底燒瓶中，將甲磺酸-(4R)-2，3，4，5-四氫苯并氮雜-4-螺-3′-環戊-1′-烯-甲酸-(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代-二環[2.2.1]庚烷(500g，1.05mol)懸浮于水(2L)中，得到pH約3-4的反應混合物。通過加料漏斗，將飽和NaHCO3水溶液緩慢加到混合物中直到pH為6。然后加入二氯甲烷(1L)，攪拌混合物漿液1小時。然后濾出混合物中任何殘留的原料。分離各層，水層用二氯甲烷(2×150ml)萃取。合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到(4R)-1，2，3，5-四氫-螺-[4H-1-苯并氮雜-4，1′-[2]環戊烯]-3′-甲酸(37)，為深灰色固體。對于殘留的原料，再次重復以上過程直到所有鹽都完全轉化為游離酸。合并(4R)-1，2，3，5-四氫-螺-[4H-1-苯并氮雜-4，1′-[2]環戊烯]-3′-甲酸的全部粗產物，使之懸浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，在室溫下攪拌過夜，然后過濾，得到(4R)-1，2，3，5-四氫-螺-[4H-1-苯并氮雜-4，1′-[2]環戊烯]-3′-甲酸37，為灰色固體，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.01(m，2H)，6.76(t，1H)，6.77(s，1H)，6.72(d，1H)，3.17-3.14(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.82(dd，2H)，2.71-2.54(m，2H)，1.92-1.68(m，4H).MS(ES)m/z 244.1(MH)+.
實施例14(R)-4-(3-異丙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(乙氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(38) 向硝基化合物7(200mg，0.34mmol)的異丙醇(50ml)溶液中加入SnCl2(128mg，0.68mmol)，所得反應混合物經回流攪拌16小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉(20ml)猝滅，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯洗脫液)，得到56mg的38，為灰白色固體(理論值190mg，收率30％)。MS(ES)m/z 449(MH)+。
實施例15(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-異丙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(甲氧羰基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(39)
在室溫下，向38(50mg，0.12mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(39mg，0.23mmol)，攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物倒入1N NaOH(50ml)中，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用飽和NaCl洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。用色譜法純化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷洗脫液)，得到80mg的39，為白色泡沫狀物，無需進一步純化即用于下一步驟。
實施例16(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-異丙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯(40) 在室溫下，向乙酯39(80mg，0.15mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫氧化鋰(18mg，0.75mmol)的水(10ml)溶液，攪拌所得反應混合物24小時。將反應混合物倒入1N HCl(25ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用飽和NaCl洗滌，經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到51mg的40，為淺黃色固體(理論值64mg，收率80％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.25(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3-7.1(m，2H)，7.0(s，1H)，6.95(s，1H)，6.7(m，1H)，4.9(m，1H)，4.4(m，1H)，3.1(m，1H)，2.7(m，3H)，2.1(m，2H)，1.75(m，2H)，1.3(d，3H)，1.1(d，3H).MS(ES)m/z 577(MH)+.
生物學實施例1(A)體外結合試驗試驗緩沖液為50mM Tris-Cl、5mM MgCl2、0.1％ BSA(pH7.5)，含有5μg/ml牛胰蛋白酶抑制劑、抑酶醛肽、胃酶抑制劑、50μg/ml桿菌肽和1mM Pefabloc(4-(2-氨基乙基)-苯磺酰氟鹽酸鹽，由RocheDiagnostics Corporation，Indianapolis，IN生產，由Boehringer Mannheim分銷)。H3加壓素為3H-精氨酸-8-加壓素(NEN Life Sciences，Boston，MA生產；68.5Ci/mmol，試驗的終濃度為0.65-0.75nM)。在96孔圓底聚丙烯板的各孔中加入緩沖液、試驗化合物、膜(包含人V1a或V2受體)和H3加壓素。將反應板置于室溫1小時。樣品經預浸于0.3聚乙烯亞胺的Unifilter GF/C板(PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)過濾。各板用含0.05％吐溫20(Tween 20)的冷生理鹽水洗滌5次。干燥后，將濾板底部封閉，向各濾板加入0.025ml Microscint-20(Packard Instrument Co，Meriden，CT)。將板頂部封閉，對板進行計數。通過在這些孔中加入1.25μM精氨酸-8-加壓素，測定非特異性結合。％抑制計算如下 (B)V1a加壓素受體功能活性V1a受體為G蛋白偶聯受體，其活化引起胞內鈣活動化增強。為了評價化合物的功能性V1a受體活性，用人V1a受體(V1a-HEK細胞)轉染HEK-293細胞。讓HEK-293細胞在補充10％FBS和谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco′s modified Eagle Media)中生長。每兩周通過胰蛋白酶消化，并以每孔33,000個細胞接種于96孔板中，對HEK-細胞進行傳代。使用Life Technologies(Carlsbad，CA)的DMRIE-C試劑，用人V1a受體DNA轉染HEK-293細胞。通過選擇在含有遺傳霉素培養基中生長的細胞，形成細胞穩定系。在Packard Clear-View黑色96孔板中生長4-6天后，向V1a-HEK細胞中加入鈣敏感熒光染料FLUO-3AM。使用FLIPR(熒光成像讀板儀(Fluorometric Imaging PlateReader)；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，通過定量測定胞內熒光以測量胞內鈣活動化的變化。首先在細胞中加入試驗化合物，所測得的熒光變化結果用以檢測受體激動劑的活性。5分鐘后，細胞用加壓素對抗試驗化合物，測試試驗化合物的拮抗活性。受體拮抗劑抑制加壓素刺激胞內熒光增加的能力。計算IC50。
生物學實施例2V2加壓素受體功能活性V2受體也是G蛋白偶聯受體，當被活化時引起cAMP轉換增加。通過測量表達人V-2受體的轉染HEK-293細胞(V2-HEK細胞)中cAMP的積累，測定對V2受體的拮抗作用。測定化合物阻斷加壓素對cAMP積累的刺激作用的能力。用NEN快速板進行放射性免疫測定以測量細胞cAMP的含量。
生物學實施例3大鼠加壓素誘發的高血壓的逆轉可用麻醉的加壓素誘發的高血壓模型，評價化合物的抗高血壓活性。用戊巴比妥(35mg/kg，腹膜內)麻醉血壓正常，體重350-450g的雄性朗埃文斯(Long Evans)大鼠，并在整個過程中，以10mg/kg/小時持續在腹膜內輸注。可以30ng/kg/分靜脈輸注精氨酸加壓素(AVP)，以誘發穩定的高血壓狀態(平均動脈血壓升高約50mmHg)。以遞增劑量形式給予目標化合物，記錄平均動脈血壓的最大降低值。可根據劑量-反應關系的線性部分，求出各動物的ED50。
生物學實施例4幾種動物模型被認為可模擬人類糖尿病性腎病的不同類型，具體地說，這些動物模型為大鼠1型糖尿病的鏈脲佐菌素誘導模型、2型糖尿病的db/db基因小鼠模型和大鼠腎衰竭的5/6腎切除術模型。在鏈脲佐菌素糖尿病模型中，通過在12周內，以1mg/kg/天、3mg/kg/天或10mg/kg/天給予化合物，在研究期內檢驗幾個糖尿病性腎病指標的終點數據，包括降低的尿清蛋白水平、血清肌酸酐水平和尿中各種細胞素水平，最先評價JNJ-17158063。在研究結束時，通過與正常腎進行比較，從組織學上評估腎的形態變化。在其它兩個模型中進行相似的研究以確定活性。
生物學實施例5缺血性中風和頭部創傷后，精氨酸-加壓素(AVP)水平急劇升高，引起組織炎癥反應。腦部創傷和缺血性中風后，AVP受體拮抗劑通過調節穿過腦血管內皮的水和電解質的運輸(通過抑制內皮V1a受體)，以及促進利尿(通過腎V2受體)，阻斷發生大腦水腫。通過抑制神經元V1a受體，AVP受體拮抗劑可介導其它神經保護作用。因此，本發明化合物可用于缺血性中風和創傷性腦損傷。V1a/V2拮抗劑可降低局部缺血后炎癥反應，并縮小缺血性中風后腦組織梗塞體積。由于AVP受體拮抗劑的許多神經保護作用和抗水腫作用是在腦血管內皮或腎水平上介導的，因此使化合物穿過血腦屏障并不是必需的。然而，正如上面注意到的，CNS穿透可通過AVP在神經元V1a受體上的限制作用而增強益處。
為了優化血漿半壽期和最佳給藥方案，可測定化合物的藥代動力學特性。這包括了評價這些化合物穿過血腦屏障的能力，以及直接測量腦組織中的藥物濃度和半壽期。可用栓塞性中風的嚙齒動物模型測定這些化合物的神經保護和抗水腫特性。在這一模型中，取出等量的動物血液，冷凍過夜使之形成富含凝血酶的血塊。然后通過外科術將這個血塊置入中腦動脈的起端，并在該位置放置2-4小時以形成長期的腦缺血。血塊可以永久留在該位置，或者可通過靜脈內給予重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)使血塊溶解使得能夠再灌注。可以不同次數，根據血塊的位置在靜脈內給予本發明的加壓素受體拮抗劑，也可以快速濃注劑量給予、快速濃注給藥后再連續靜脈內輸注或連續靜脈內輸注單用，給予本發明的加壓素受體拮抗劑。可在局部缺血發作后的2小時至一周時間內不時給予化合物，以確定最佳治療窗。還可靜脈內快速給藥，隨后口服給予化合物，以確定最佳的治療持續時間。
可用創傷性腦損傷的嚙齒動物模型證明本發明的加壓素受體拮抗劑。該模型需要開顱以暴露出硬膜。然后將受控制經測量的重物落到硬膜上引起損傷。該模型已充分表征，形成神經元細胞損失和炎癥的己確定模式。
可用一個或多個下述的方法確定水腫、炎癥和神經保護在局部缺血后24小時至4周內，在不同時間點使動物安樂死，用標準組織學方法和組織化學方法，測量梗塞體積和腦水腫體積。各動物也可進行磁共振成像(MRI imaging)，致使可在同一動物中，測量梗塞和水腫的進程。最后，可進行血腦屏障完整性和炎性細胞(例如單核細胞、巨噬細胞、小神經膠質細胞)浸潤的組織學和組織化學測量，用于定量分析。
最后，可在一系列全面性的行為分析中對所有動物進行評價，以評價加壓素受體拮抗劑對神經功能和行為的作用。這些行為評價可包括用foot-fault試驗、轉桿(Rotarod)試驗和beam-balance試驗等試驗進行的綜合神經評價、運動不對稱評價和感覺運動整合評價。
數據見下表1，所得值為V1a/V2。外消旋結構A為4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3′-[2-(N，N-二甲氨基乙基羰基)]-4-氮雜-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯，公布在WO 02/02531 A1第43頁，為該專利的化合物9。
盡管以上詳細說明給出了本發明的原理，并且提供了實施例用于說明目的，但是人們知道，本發明的實踐中涵蓋所有常規的變化、改變和/或修改，這些都在所附權利要求書及其等同實施方案的范圍內。
權利要求
1.一種下式I的化合物、或其藥物可接受的C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或鹽 其中R1和R2之一為H，而另一個為H、NR5R6、C1-6烷氧基、羥基或鹵素；其中R5和R6各自獨立地為H或C1-3烷基；R3為氯；R4為氯、氟、甲氧基或甲基。
2.權利要求1的化合物，其中R2為氨基。
3.權利要求1的化合物，其中R2為C1-4烷氧基。
4.權利要求1的化合物，其中R2為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
5.權利要求4的化合物，其中R2為甲氧基或乙氧基。
6.權利要求1的化合物，其中R4為氟、氯或甲基。
7.權利要求1的化合物，其中R4為氟或氯。
8.權利要求1的化合物，其中R4為氟。
9.權利要求6的化合物，其中R2為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
10.權利要求6的化合物，其中R1為甲氧基或乙氧基。
11.權利要求7的化合物，其中R2為甲氧基或乙氧基。
12.權利要求1的化合物，所述化合物選自1)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯2)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯3)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-異丙氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯4)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯5)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯6)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯7)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯8)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯9)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯10)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯11)(R)-4-(2-氯-5-氟苯甲酰基-2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯12)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯13)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯14)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯15)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯16)(R)-4-(2-氯-5-甲基苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯17)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯18)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯19)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯20)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯21)(R)-4-(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯22)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯23)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-羥基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯24)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯25)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-氨基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯；和26)(R)-4-(2，5-二氯苯甲酰基-3-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-氮雜-3′-(羧基)-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2′-烯。
13.權利要求1的化合物，所述化合物選自化合物6和化合物7。
14.權利要求1的化合物，所述化合物具有化合物7的化學式。
15.權利要求1的化合物，所述化合物具有化合物6的化學式。
16.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述化合物選自權利要求5、8、9、10、13、14或15。
18.一種治療患有與加壓素受體活性相關的疾病的受治療者的方法，所述方法包括給予所述受治療者治療有效量的權利要求1所限定的式I化合物。
19.一種抑制受治療者的與加壓素受體活性相關的疾病的發作或進程的方法，所述方法包括給予所述受治療者預防有效量的權利要求1所限定的式I化合物。
20.權利要求18或19的方法，其中所述疾病選自內耳疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、低鈉血癥、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成、水潴留、攻擊行為、強迫性障礙、痛經、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經損傷。
21.權利要求20的方法，其中所述疾病為充血性心力衰竭或心功能不全。
22.權利要求20的方法，其中所述疾病為低鈉血癥。
23.權利要求20的方法，其中所述疾病為高血壓。
24.權利要求20方法，其中所述化合物選自權利要求5、8、9、10、13、14或15。
25.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的任何化合物與藥物可接受的載體混合。
全文摘要
本發明涉及用作加壓素受體拮抗劑的式(I)的非肽取代的苯并氮雜，該化合物用于治療加壓素受體活性相關疾病，例如那些涉及血管阻力增加和心功能不全的疾病，除此之外還包括充血性心力衰竭、低鈉血癥和高血壓。還公開了包含式(I)化合物的藥物組合物，以及治療下述疾病的方法高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心缺血、肝硬化、低鈉血癥、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風、血栓形成或水潴留。
文檔編號A61P9/00GK1835925SQ200480023117
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年6月17日
發明者M·帕特爾, P·J·賴布欽斯基, M·A·香 申請人:詹森藥業有限公司