含有三唑化合物的藥物組合物的制作方法

專利名稱：含有三唑化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有具有特定的化學結構的三唑化合物或其可藥用酯或它們的可藥用鹽、以及可藥用的堿性物質的穩定的藥物組合物。
背景技術：
以往，作為真菌感染癥治療藥已知有各種三唑化合物。例如，日本專利第2902345號公報和日本專利第3240129號公報中記載了具有叔羥基的三唑化合物。但是，上述日本專利文獻雖然公開了含有作為真菌感染癥治療藥的三唑化合物的藥物組合物，但日本專利第3240129號公報中只記載了添加抗氧劑作為穩定劑，沒有記載關于通過配合堿性物質而具有的保存穩定性等。

發明內容
發明人對含有具有特定化學結構的三唑化合物的藥物組合物進行深入研究，結果發現在三唑化合物中混合堿性物質的藥物組合物具有優異的保存和處理穩定性(特別是保存穩定性)，可用作恒溫動物用(特別是人用)的醫藥品制劑[特別是真菌疾病的治療劑或預防劑(優選治療劑)，從而完成了本發明。
本發明是含有具有通式(I)所示結構的三唑化合物或其可藥用酯或它們的可藥用鹽、以及可藥用堿性物質的穩定的藥物組合物。
[式中，Ar1表示苯基或有1～3個取代基的苯基(該取代基表示鹵素原子或三氟甲基)，Ar2表示苯基、5～6元芳香族雜環基(該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子)或有1～3個取代基的苯基或5～6元芳香族雜環基{該取代基表示低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)或NHCOR7基(R7表示低級烷基)，該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子}，R0表示氫原子或低級烷基，R1表示低級烷基，R2、R3、R4以及R5相同或不同，表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子取代的低級烷基，q和/或s表示2時，R2、R3、R4以及R5分別獨立地表示相同或不同的基團，p表示0或1，q、r和s表示0、1或2，A表示1，3-二噁烷。]上述鹵素原子例如為氟、氯或溴原子，優選氟或氯原子。
低級烷基例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優選甲基、乙基、丙基或異丙基。
低級烷氧基例如為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，優選甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
Ar2的5～6元芳香族雜環基例如為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基(pyrazyl)，優選呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
A的1，3-二噁烷例如為 或

優選 優選的三唑化合物(I)為Ar1為二氯苯基、二氟苯基、氯苯基、氟苯基、(三氟甲基)苯基或氟(三氟甲基)苯基，優選為2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基或2-氟-4-(三氟甲基)苯基，特別優選2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基的化合物；Ar2為氟苯基、氯苯基、二氟苯基、二氯苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、氟-(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、氟-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、硝基苯基、氟-硝基苯基、氰基苯基、氰基-氟苯基、氯-氰基苯基、(甲硫基)苯基、(甲基亞磺酰基)苯基、(甲基磺酰基)苯基、(三氟甲硫基)苯基、(三氟甲基亞磺酰基)苯基、(三氟甲磺酰基)苯基、氯吡啶基、(三氟甲基)吡啶基、(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶基、(三氟甲基)呋喃基、氯噻吩基或(三氟甲基)噻吩基，優選為4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氯甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、2-氟-4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基、4-硝基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亞磺酰基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基亞磺酰基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、6-氯-3-吡啶基、6-(三氟甲基)-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-3-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-呋喃基、5-氯-2-噻吩基或5-(三氟甲基)-2-噻吩基，特別優選4-氯苯基、4-氰基-2-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-(三氟甲硫基)苯基、4-(三氟甲基磺酰基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基或4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基，最優選為4-氰基-2-氟苯基的化合物；R0為氫原子、甲基、乙基或丙基，優選為氫原子、甲基或乙基，特別優選為氫原子或甲基的化合物；R1為甲基、乙基或丙基，優選為甲基或乙基，特別優選為甲基的化合物；R2、R3、R4以及R5相同或不同，為氫原子、甲基、乙基、丙基或三氟甲基，優選為氫原子、甲基或三氟甲基，特別優選為氫原子或三氟甲基的化合物；p為0或1，特別優選p為0的化合物；q為0、1或2，特別優選q為1的化合物；r為0、1或2，特別優選r為0或1的化合物；s為0、1或2，特別優選s為1的化合物；優選的三唑化合物(I)的例子為2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[2-[4-三氟甲基]苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、
2-(2，4-二氟苯基)-3-[[2-[4-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-1，3-戊二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲硫基)苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、3-[[2-[4-[4-(2，2，3，3，-四氟丙氧基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基亞磺酰基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[6-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-己三烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇、2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇、或2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[[2-[4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-丁烯-3-炔-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-丁醇，更優選為(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
可將本發明藥物組合物的組成成分三唑化合物(I)根據常法，通過酰化做成可藥用的酯，這樣的酯也包含在本發明中。這樣的酯例如是與甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙烯酸、巴豆酸、丙炔酸等飽和或不飽和C1-C10脂肪族單羧酸所成的酯；與富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸等飽和或不飽和C2-C10脂肪族二羧酸所成的酯；與苯甲酸、甲基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、氟代苯甲酸、氯代苯甲酸等可以被選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及鹵原子的1～3個取代基取代的C7-C12芳香族羧酸所成的酯；與甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等C1-C10磺酸所成的酯；與谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸所成的酯；碳酸酯；與碳酸單甲基酯、碳酸單乙基酯、碳酸單丙基酯、碳酸單丁基酯等碳酸單(C1-C6烷基)酯所成的酯；與碳酸單苯基酯等碳酸單(C6-C10芳香族烴)酯所成的酯；磷酸酯；與磷酸單甲基酯、磷酸二甲基酯、磷酸單乙基酯、磷酸二乙基酯等磷酸單或二(C1-C6烷基)酯所成的酯；磷酸單苯基酯、磷酸二苯基酯等磷酸單或二(C6-C10芳香族烴)酯所成的酯，優選與C1-C10脂肪族單羧酸所成的酯、與C2-C10脂肪族二羧酸所成的酯或與可以被選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及鹵素原子的1～3個取代基取代的C7-C12芳香族羧酸所成的酯，更優選與C1-C10脂肪族單羧酸所成的酯。
本發明藥物組合物的組成成分三唑化合物(I)或其可藥用的酯具有堿性基團，可根據常法，通過酸處理制成可藥用的鹽[優選三唑化合物(I)的鹽]，這樣的鹽也包含在本發明中。這樣的鹽例如可以是氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；碳酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、五氟乙磺酸鹽、丙磺酸鹽等可以被氟取代的C1-C6烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2，4-二甲基苯磺酸鹽、2，4，6-三甲基苯磺酸鹽、4-乙基苯磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽等C6-C10芳基磺酸鹽；醋酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽等可以被氟取代的飽和或不飽和C1-C10脂肪族羧酸鹽；苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽等C7-C12芳香族羧酸鹽；或谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，優選是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯磺酸鹽、2，4-二甲基苯磺酸鹽、2，4，6-三甲基苯磺酸鹽、4-乙基苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、富馬酸鹽或苯二甲酸鹽，更優選是鹽酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、富馬酸鹽或苯二甲酸鹽，進一步優選對甲苯磺酸鹽或富馬酸鹽，最優選富馬酸鹽。
本發明藥物組合物的組成成分三唑化合物(I)可作為水合物或溶劑化物存在，這些水合物或溶劑化物或它們的混合物都包含在本發明中。
本發明藥物組合物的組成成分三唑化合物(I)具有至少2個手性碳，因此存在旋光異構體以及非對映異構體。旋光異構體可通過一般的光學離析法、或不對稱合成法得到兩對映體。另外，非對映異構體可通過使用分別重結晶或色譜等通常的分離法分離。本發明的三唑化合物(I)包括這些異構體中的一種或混合物。
本發明藥物組合物的組成成分堿性物質可以是通常的可藥用的堿性化合物，只要其水溶液或分散液pH超過7，則沒有特別的限定。本發明的堿性物質可以是水溶性到幾乎不溶解于水或本質上不溶解于水的范圍內的物質，例如是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等堿土金屬氫氧化物；氫氧化鋁；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等堿土金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等堿金屬磷酸二氫鹽；磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等堿金屬磷酸一氫鹽；磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鉀等磷酸三堿金屬鹽；磷酸二氫鎂、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鋇等堿土金屬磷酸二氫鹽；磷酸一氫鎂、磷酸一氫鈣、磷酸一氫鋇等堿土金屬磷酸一氫鹽；磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇等堿土金屬磷酸鹽；氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣等堿土金屬氧化物；氧化鋁；硅酸鋰、硅酸鈉、硅酸鉀等堿金屬硅酸鹽；硅酸鋇、硅酸鎂、硅酸鈣等堿土金屬硅酸鹽；硅酸-氧化鋁等復合硅酸-鋁化合物；鋁碳酸鎂(hydrotalcite)、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂(magnesium aluminometasilicate)、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂(magnesium alumina hydroxide)等復合鋁-鎂化合物；L-精氨酸、L賴氨酸等堿性氨基酸；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等堿性高分子；單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺等胺類；或它們的混合物，優選是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸氫二鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸-氫鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿土金屬氧化物、堿土金屬硅酸鹽、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物，更優選堿土金屬氫氧化物、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物。具體地，本發明藥物組合物的組成成分堿性物質優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸-氫鈣、磷酸鈣、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂或它們的混合物，更優選氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸-氫鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物，進一步優選為氫氧化鎂、氫氧化鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物，特別優選為氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物。上述堿性化合物的混合物可以是任意2種或2種以上堿性化合物的混合物。
本發明藥物組合物的組成成分堿性物質的含量只要是藥理學和制劑學所容許的含量，則無特別的限制，例如可以是0.5至80重量％，優選為1至60重量％，更優選2至40重量％。
本發明中，三唑化合物(I)和堿性物質的混合比只要是藥理學和制劑學所容許的混合比，則無特別的限制，例如可以是1∶0.01～1∶400，優選1∶0.1～1∶0.4。
本發明的藥物組合物可以含有抗氧劑，這種抗氧劑例如可以是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等亞硫酸鹽；依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸四鈉等依地酸類；抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸脂、棕櫚酸抗壞血酸酯等抗壞血酸類；異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉等異抗壞血酸類；天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣等生育酚類；二丁基羥基甲苯；丁基羥基茴香醚；沒食子酸丙酯或它們的混合物，優選是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物，更優選是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物。上述抗氧劑的混合物可以是任意2種或2種以上的抗氧劑的混合物。
本發明的藥物組合物含抗氧劑時，藥物組合物中的抗氧劑的含量只要是藥理學和制劑學所容許的含量，則無特別的限制，例如可以是0.01～10重量％，優選0.01～5重量％，更優選0.1～1重量％。
本發明中，三唑化合物(I)和抗氧劑的混合比只要是藥理學和制劑學所容許的混合比，則無特別的限制，例如可以是1∶0.00025～1∶50，優選1∶0.01～1∶0.1。
本發明中，三唑化合物(I)、堿性物質和抗氧劑的優選的混合比為1∶0.1∶0.025。
本發明的藥物組合物可采取片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、液體制劑、糖漿劑、錠劑、混懸劑、乳劑、注射劑、栓劑、軟膏劑或貼劑等藥理上和制劑上所容許的劑型。
本發明的藥物組合物可以適當地含有可藥用的添加劑，這些添加劑可以是賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、矯味劑/芳香劑、溶劑、助溶劑、助懸劑、增粘劑、乳化劑、防腐劑、或等滲劑。
賦型劑，例如可以是有機類賦型劑或無機類賦型劑，有機類賦型劑例如可以是乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、D-甘露糖醇、L-甘露糖醇、山梨糖等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、支鏈淀粉(pullulan)等淀粉衍生物；結晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠、精氨酸、精氨酸鈉、明膠、右旋糖酐等天然高分子化合物；羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、聚丙烯酸鈉、聚維酮、交聯聚維酮等合成高分子化合物；或它們的混合物，無機類賦型劑例如可以是水合二氧化硅、硅酸酐、輕質硅酸酐等硅酸類；硫酸鈣、硫酸鎂等硫酸鹽；或它們的混合物。賦型劑優選有機類賦型劑，更優選糖衍生物、纖維素衍生物或它們的混合物，進一步優選乳糖、D-甘露糖醇、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素或它們的混合物。
粘合劑例如可以是上述賦型劑中的淀粉衍生物；上述賦型劑中的纖維素衍生物；上述賦型劑中的天然高分子化合物；上述賦型劑中的合成高分子化合物；或它們的混合物，優選纖維素衍生物或它們的混合物，更優選羥丙基纖維素。
崩解劑例如可以是上述賦型劑中的淀粉衍生物；上述賦型劑中的纖維素衍生物；上述賦型劑中的天然高分子化合物；上述賦型劑中的合成高分子化合物；或它們的混合物，優選纖維素衍生物或它們的混合物，更優選低取代羥丙基纖維素。
潤滑劑例如可以是滑石粉；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；白蠟、巴西棕櫚蠟等蠟類；上述賦型劑中的糖衍生物；上述賦型劑中的淀粉衍生物；上述賦型劑中的硅酸類；氫化植物油；蔗糖脂肪酸脂；或它們的混合物，優選是硬脂酸金屬鹽、硅酸類或它們的混合物，更優選是硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硅酸酐或它們的混合物，進一步優選硬脂酸鎂。
包衣劑例如可以是上述賦型劑中的糖衍生物；上述賦型劑中的淀粉衍生物；蟲膠；滑石粉；羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯、羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯、醋酸苯二甲酸纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素等膜材；氧化鈦等遮光劑；聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯等增塑劑；黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵等著色劑；或它們的混合物，優選是滑石粉、膜材、遮光劑、著色劑或它們的混合物，更優選滑石、羥丙甲基纖維素、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵或它們的化合物。包衣可用將這些包衣劑溶解或分散于水的液體進行。
矯味劑/芳香劑可以是通常使用的甜味劑、酸味劑或香料。
溶劑例如可以是純凈水；芝麻油、大豆油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油等植物油；油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、苯甲酸苯甲酯；或它們的混合物，優選是純凈水、芝麻油、大豆油，更優選純凈水。
助溶劑可以是乙醇；丙二醇；聚乙二醇；聚山梨酸酯類；聚氧乙烯硬化蓖麻油60等聚氧乙烯硬化蓖麻油類；或它們的混合物，優選是乙醇、丙二醇、聚乙二醇，更優選是乙醇。
混懸劑和增粘劑例如可以是上述賦型劑中的纖維素衍生物；上述賦型劑中的天然高分子化合物；上述賦型劑中的合成高分子化合物；膨潤土、硅酸鋁鎂(veegum)等膠質粘土；或它們的混合物，優選是纖維素衍生物、天然高分子化合物、合成高分子化合物，更優選纖維素衍生物，進一步優選羥丙甲基纖維素。
乳化劑例如可以是上述助溶劑中的聚山梨酸酯類；上述助溶劑中的聚氧乙烯硬化蓖麻油類；上述混懸劑和增粘劑中的膠質粘土；十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；聚氧乙烯烷基醚類；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類(polyoxyethylene ployoxypropylene glycol)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類；蔗糖脂肪酸酯類；硬脂酸聚烴氧酯(polyoxystearate)；大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等卵磷脂類；或它們的混合物，優選聚山梨酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類、卵磷脂類或它們的混合物，更優選聚氧乙烯硬化蓖麻油類。
防腐劑例如可以是苯甲酸、苯甲酸鈉等苯甲酸鹽；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；山梨酸；或它們的混合物，優選是苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸酯或它們的混合物，更優選是苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或它們的混合物。
等滲劑例如可以是氯化鈉、葡萄糖或它們的混合物。
所使用的上述添加劑的種類和含量因片劑、膠囊劑等劑型而不同，但可根據制劑學領域公知的技術選擇。例如是片劑時，藥物組合物中的粘合劑、崩解劑、潤滑劑和包衣劑的含量，通常分別為0.5～10重量％(優選1～5重量％)、1～50重量％(優選5～40重量％)、0.1～10重量％(優選0.5～3重量％)、0.1～10重量％(優選1～8重量％)。
本發明的藥物組合物對念珠菌屬(Candida屬)、曲霉屬(Aspergillus屬)、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)、或毛癬菌屬(Trichophyton屬)具有優異的抗真菌作用，此外，還具有優異的溶解性、口服吸收性、保存和處理穩定性(特別是保存穩定性)，毒性小，因此可用作恒溫動物用(特別是人用)的醫藥品制劑[特別是真菌性疾病的治療劑或預防劑(優選治療劑)]。
本發明的真菌性疾病可以是深部真菌病、深部皮膚真菌病、淺部真菌病等。
本發明的藥物組合物對念珠菌屬、曲霉屬、隱球酵母菌屬(Cryptococcus屬)、毛霉屬(mucor屬)、組織胞漿菌屬(histoplasma屬)、皮炎芽生霉菌屬(Blastomyces屬)、厭酷球孢子菌屬(Coccidioides屬)、paracoccidioides屬、毛癬菌屬(Trichophyton屬)、表皮癬菌屬(Epidermophyton屬)、小孢子癬菌屬(Microsporum屬)、馬拉色氏霉菌屬(Malassezia屬)、Pseudallesheria屬、Sporothrix屬、Rhinosporidum屬、Fonsecaea屬、Wangiella屬、瓶霉屬(Phialophora屬)、Exophiala屬、枝孢霉菌屬(Cladosporium屬)、鏈格孢屬(Alternaria屬)、短梗霉屬(Aureobasidium屬)、毛殼屬(Chaetomium屬)、彎孢霉屬(Curvularia屬)、內臍蠕孢屬(Drechslera屬)、Mycocentrospora屬、莖點霉屬(Phoma屬)、Hendersonula屬、Scytalidium屬、Corynespora屬、細球腔菌屬(Leptosphaeria屬)、馬杜拉分支菌屬(Madurella屬)、Neotestudina屬、足放線病菌屬(Scedosporium屬)、棘殼孢屬(Pyrenochaeta屬)、地霉屬(Geotrichum屬)、絲孢酵母屬(Trichosporon屬)、金孢霉菌屬(Chrysosporium屬)、鬼傘屬(Coprinus屬)、裂褶菌屬(Schizophyllum屬)、Pneumocystis屬、耳霉屬(Conidiobolus屬)、Bacidiobolus屬、擬青霉屬(Paecilomyces屬)、青霉屬(Penicillium屬)、頂孢霉屬(Acremonium屬)、鐮刀菌屬(Fusarium屬)、短柄帚霉(Scopulariopsis屬)、酵母屬(Saccharomyces屬)、頭孢霉屬(Cephalosporium屬)、Loboa屬、根霉屬(Rhizopus屬)、根毛霉屬(Rhizomucor屬)、犁頭霉屬(Abs idia屬)等的真菌類具有優異的抗真菌活性。
本發明是(1)含有三唑化合物(I)或其可藥用的酯或它們的可藥用鹽、以及可藥用堿性物質的藥物組合物，或(2)含有可藥用的抗氧劑的(1)所述的藥物組合物。
本發明優選在(1)或(2)的藥物組合物中，(3)Ar1為有1～3個取代基的苯基(該取代基表示鹵素原子或三氟甲基)的藥物組合物、(4)Ar1為有1～2個取代基的苯基(該取代基表示氟原子、氯原子或三氟甲基)的藥物組合物、(5)Ar2是苯基、5～6元芳香族雜環基(該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子)或有1～3個取代基的苯基或5～6元芳香族雜環基{該取代基表示低級烷基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子}的藥物組合物、(6)Ar2是苯基、5～6元芳香族雜環基(該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子)或有1～3個取代基的苯基或5～6元芳香族雜環基{該取代基表示低級烷基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環基具有1個氮、氧或硫原子}的藥物組合物、(7)Ar2是苯基、5～6元芳香族雜環基(該芳香族雜環基具有1個氮或硫原子)或有1～2個取代基的苯基或5～6元芳香族雜環基{該取代基表示低級烷基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)，該芳香族雜環基具有1個氮或硫原子}的藥物組合物、(8)Ar2是苯基、吡啶基或有1～2個取代基的苯基、吡啶基或噻吩基{該取代基表示低級烷基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基或-S(O)mR6基(R6表示可被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)}的藥物組合物、(9)R0是氫原子、甲基、乙基或丙基的藥物組合物、(10)R0是氫原子、甲基或乙基的藥物組合物、(11)R0是氫原子或甲基的藥物組合物、(12)R1是甲基、乙基或丙基的藥物組合物、(13)R1是甲基或乙基的藥物組合物、(14)R1是甲基的藥物組合物、(15)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氫原子、低級烷基、被氟或氯原子取代的低級烷基的藥物組合物、(16)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氫原子、甲基、乙基、丙基、被氟或氯原子取代的甲基、乙基或丙基的藥物組合物、(17)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氫原子、甲基、乙基或被氟或氯原子取代的甲基或乙基的藥物組合物、或(18)R2、R3、R4以及R5相同或不同，是氫原子、甲基或氟原子取代的甲基的藥物組合物。
更優選三唑化合物(I)是選自上述(3)或(4)的Ar1、選自上述(5)～(8)的Ar2、選自上述(9)～(11)的R0、選自上述(12)～(14)的R1、以及選自上述(15)～(18)的R2、R3、R4以及R5任意組合得到的化合物的藥物組合物。
例如，在上述(1)或(2)的藥物組合物中，(19)更優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的化合物。
此外，本發明優選上述(1)或(2)的藥物組合物中，(20)堿性物質是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸二氫鹽、堿金屬磷酸一氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸二氫鹽、堿土金屬磷酸一氫鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿土金屬氧化物、氧化鋁、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合硅酸-鋁化合物、復合鋁-鎂化合物、堿性氨基酸、堿性高分子、胺類或它們的混合物的藥物組合物，(21)堿性物質是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸一氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸一氫鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿土金屬氧化物、堿土金屬硅酸鹽、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物的藥物組合物，(22)堿性物質是堿土金屬氫氧化物、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物的藥物組合物，(23)堿性物質是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鋇、磷酸一氫鎂、磷酸一氫鈣、磷酸一氫鋇、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇、氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、硅酸鋰、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鋇、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸-氧化鋁、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂、L-精氨酸、L-賴氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺或它們的混合物的藥物組合物，(24)堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸一氫鈣、磷酸鈣、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂或它們的混合物的藥物組合物，(25)堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸一氫鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物的藥物組合物，(26)堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物的藥物組合物，或(27)組成成分的堿性物質是氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物的藥物組合物。
更優選三唑化合物(I)是選自上述(3)或(4)的Ar1、選自上述(5)～(8)的Ar2、選自上述(9)～(11)的R0、選自上述(12)～(14)的R1、以及選自上述(15)～(18)的R2、R3、R4以及R5任意組合得到的化合物[優選上述(19)的化合物]，組成成分的堿性物質是選自上述(20)～(27)的物質的藥物組合物的組合。
進一步，本發明優選上述(2)的藥物組合物中，(28)抗氧劑是亞硫酸鹽、依地酸類、抗壞血酸類、異抗壞血酸類、生育酚類、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或它們的混合物的藥物組合物，(29)抗氧劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸四鈉、抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或它們的混合物的藥物組合物，(30)抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物的藥物組合物，或(31)抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物的藥物組合物。
更優選三唑化合物(I)是選自上述(3)或(4)的Ar1、選自上述(5)～(8)的Ar2、選自上述(9)～(11)的R0、選自上述(12)～(14)的R1、以及選自上述(15)～(18)的R2、R3、R4以及R5任意組合得到的化合物[優選上述(19)的化合物]，組成成分的堿性物質是選自上述(20)～(27)的物質，含有抗氧劑作為組成成分時，該抗氧劑是選自上述(28)～(31)的物質的藥物組合物的組合。
例如，在上述(1)～(31)的藥物組合物中，(32)更優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鋇、磷酸一氫鎂、磷酸一氫鈣、磷酸一氫鋇、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇、氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、硅酸鋰、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鋇、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸-氧化鋁、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂、L-精氨酸、L-賴氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺或它們的混合物的藥物組合物，(33)更優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸一氫鈣、磷酸鈣、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂或它們的混合物的藥物組合物，(34)特別優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸一氫鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物的藥物組合物，(35)最優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物的藥物組合物。
此外，在上述(2)～(31)的藥物組合物中，(36)進一步優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鋇、磷酸一氫鎂、磷酸一氫鈣、磷酸一氫鋇、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇、氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、硅酸鋰、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鋇、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸-氧化鋁、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂、L-精氨酸、L-賴氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺或它們的混合物，抗氧劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉、依地酸鈉、依地酸四鈉、抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或它們的混合物的藥物組合物，(37)特別優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸一氫鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物，抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物的藥物組合物，(38)最優選三唑化合物(I)是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，堿性物質是氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物，抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物的藥物組合物。
進一步，本發明優選，(39)上述(1)～(38)中任意一項所述的藥物組合物，其中藥物組合物是真菌疾病的治療劑，(40)上述(1)～(38)中任意一項所述的藥物組合物，其中藥物組合物是真菌疾病的預防劑，(41)(39)或(40)所述的藥物組合物，其中，藥物組合物用于恒溫動物，或(42)(39)或(40)所述的藥物組合物，其中，藥物組合物用于人。
本發明藥物組合物的組成成分三唑化合物(I)或其可藥用的酯或它們的可藥用的鹽，可按照公知的方法(例如日本專利第2902345號公報、日本專利第3240129號公報等)或基于它們的方法容易地制備。
本發明的藥物組合物可用三唑化合物(I)或其可藥用酯或它們的可藥用鹽、可藥用的堿性物質以及添加劑，按照用水混練、濕法制粒等周知的方法容易地制備。例如，可在三唑化合物(I)或其可藥用的酯或它們的可藥用鹽中添加賦形劑、崩解劑以及堿性物質，用高速攪拌造粒機混合，向所得混合物中加入粘合劑的水溶液混合，所得混合物用流化床干燥機干燥，用破碎造粒機使干燥過的造粒物強制地過篩，加入潤滑劑在V型混合機中混合，所得混合物通過壓片，或裝入膠囊，制成片劑或膠囊劑。
所得片劑根據需要，可包糖衣或包薄膜衣(優選薄膜衣)。例如，可通過在包衣鍋中向所得片劑噴霧含有羥丙甲基纖維素、滑石粉、氧化鈦、黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵以及水的包衣液，由此進行薄膜包衣。
此外，可通過將上述所得的混合物用擠出造粒機制成顆粒后，用柵式干燥機干燥，用破碎造粒機使干燥過的造粒物強制地過篩制備顆粒劑。
本發明的藥物組合物可用于恒溫動物(特別是人)，其組成成分三唑化合物(I)或其可藥用的酯或它們的可藥用的鹽的給藥量，可因各種藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而變化，對于成人，口服時，每次下限為1mg(優選5mg)，上限為2000mg(優選1000mg)，靜脈給藥時，每次下限為0.1mg(優選0.5mg)，上限為600mg(優選500mg)，根據癥狀每日給藥1～6次。
具體實施例方式
以下，列舉實施例、參考例以及試驗例進一步詳細地說明本發明，但本發明的范圍不限定于此。另外，作為試驗化合物，使用(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
(實施例1)片劑用表1所示的種類和量的成分，按照以下的方法制備含有試驗化合物的片劑。
向試驗化合物中添加賦形劑(乳糖或D-甘露糖醇)、崩解劑(低取代羥丙基纖維素)、堿性物質(合成鋁碳酸鎂或氫氧化鎂)，用高速攪拌造粒機混合，向所得混合物中添加粘合劑(羥丙基纖維素)的水溶液混合。所得混合物用箱型通氣式箱型干燥機干燥，用破碎造粒機使干燥過的造粒物強制地過篩，加入潤滑劑(硬脂酸鎂)在V型混合機中混合。所得混合物用直徑9mm的沖成形，得到250mg的片劑。
表1

(參考例)比較對照用片劑用表2所示的種類和量的成分，按照以下方法制備含有試驗化合物的比較對照用片劑。
向試驗化合物中添加賦形劑(乳糖或D-甘露糖醇)、崩解劑(低取代羥丙基纖維素)，用高速攪拌造粒機混合，向所得混合物中添加粘合劑(羥丙基纖維素)的水溶液并混合。所得混合物用箱型通氣式箱型干燥機)干燥，用破碎造粒機使干燥過的造粒物強制過篩，加入潤滑劑(硬脂酸鎂)在V型混合機中混合。所得混合物用直徑9mm的沖成形，得到250mg的片劑。
表2

(試驗例1)穩定性試驗將實施例所得的試驗片劑和參考例所得比較對照用片劑放入褐色玻璃瓶中，在密閉狀態、60℃下靜置，3周后用高效液相色譜測定片劑中的雜質。高效液相的測定條件如下所示色譜柱Develosil ODS-MG-5(4.6mm ID×25cm，野村化學制)柱溫40℃流動相A乙腈/水混合液(3/2)流動相B乙腈/水混合液(3/1)流速每分鐘約1mL梯度條件進樣后25分鐘以流動相A 100％送液，接著的15分鐘(從進樣后25分鐘至40分鐘)流動相B的比例以線性梯度從0％變為100％，接著的30分鐘(進樣后40分鐘至70分鐘)以流動相B 100％送液。
檢測波長220nm由所得色譜圖求雜質的峰面積，計算相對于試驗化合物的峰面積的面積比。用乳糖作賦形劑時片劑中的雜質的總量(％)如表3所示，用D-甘露糖作賦形劑時片劑中的雜質的總量(％)如表4所示。
表3

表4

如表3和表4所示，含有堿性物質的本發明的藥物組合物，與不含堿性物質的藥物組合物相比，具有優異的保存穩定性，可用作藥物制劑。
產業實用性本發明的藥物組合物具有優異的保存和處理穩定性，因此可用作恒溫動物用(特別是人用)的藥物制劑[特別是真菌性疾病的治療劑或預防劑(優選治療劑)]。
權利要求
1.含有通式(I)的三唑化合物或其可藥用酯或它們的可藥用鹽，以及可藥用堿性物質的藥物組合物， [式中，Ar1表示苯基或有1～3個取代基的苯基(該取代基表示鹵素原子或三氟甲基)，Ar2表示苯基、5～6元芳香族雜環基(該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子)或有1～3個取代基的苯基或5～6元芳香族雜環基{該取代基表示低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-S(O)mR6基(R6表示可以被鹵素原子取代的低級烷基，m表示0、1或2)或NHCOR7基(R7表示低級烷基)，該芳香族雜環基具有至少1個氮、氧或硫原子}，R0表示氫原子或低級烷基，R1表示低級烷基，R2、R3、R4以及R5相同或不同，表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子取代的低級烷基，q和/或s表示2時，R2、R3、R4以及R5分別獨立地表示相同或不同的基團，p表示0或1，q、r和s表示0、1或2，A表示1，3-二噁烷]。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其含有可藥用的抗氧劑。
3.權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，三唑化合物是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
4.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸二氫鹽、堿金屬磷酸一氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸二氫鹽、堿土金屬磷酸一氫鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿土金屬氧化物、氧化鋁、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、復合硅酸-鋁化合物、復合鋁-鎂化合物、堿性氨基酸、堿性高分子、胺類或它們的混合物。
5.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸一氫鹽、堿金屬磷酸鹽、堿土金屬磷酸一氫鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿土金屬氧化物、堿土金屬硅酸鹽、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物。
6.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是堿土金屬氫氧化物、復合鋁-鎂化合物或它們的混合物。
7.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鋰、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鈣、磷酸二氫鋇、磷酸一氫鎂、磷酸一氫鈣、磷酸一氫鋇、磷酸鎂、磷酸鈣、磷酸鋇、氧化鋇、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋁、硅酸鋰、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鋇、硅酸鎂、硅酸鈣、硅酸-氧化鋁、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂、L-精氨酸、L-賴氨酸、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、單乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺、乙二胺或它們的混合物。
8.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸一氫鈣、磷酸鈣、氧化鎂、氧化鈣、硅酸鎂、硅酸鈣、鋁碳酸鎂、合成鋁碳酸鎂、硅酸鋁酸鎂、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂鋁、氫氧化鋁鎂或它們的混合物。
9.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物。
10.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是氫氧化鎂、氫氧化鈣、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物。
11.權利要求1～3中任意一項所述的藥物組合物，其中，堿性物質是氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂或它們的混合物。
12.權利要求2～11中任意一項所述的藥物組合物，其中，抗氧劑是亞硫酸鹽、依地酸類、抗壞血酸類、異抗壞血酸類、生育酚類、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或它們的混合物。
13.權利要求2～11中任意一項所述的藥物組合物，其中，抗氧劑是亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、依地酸四鈉、抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或它們的混合物。
14.權利要求2～11中任意一項所述的藥物組合物，其中，抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸硬脂酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、天然維生素E、dl-α-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物。
15.權利要求2～11中任意一項所述的藥物組合物，其中，抗氧劑是抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚琥珀酸鈣或它們的混合物。
16.權利要求1～15中任意一項所述的藥物組合物，其中，藥物組合物是真菌疾病的治療劑。
17.權利要求1～15中任意一項所述的藥物組合物，其中，藥物組合物是真菌疾病的預防劑。
18.權利要求16或17中所述的藥物組合物，其中，藥物組合物用于恒溫動物。
19.權利要求16或17中所述的藥物組合物，其中，藥物組合物用于人。
全文摘要
含有具有通式(I)所示結構的三唑化合物或其可藥用酯或它們的可藥用鹽，以及可藥用堿性物質的藥物組合物，式中，Ar
文檔編號A61P31/10GK1829512SQ20048002186
公開日2006年9月6日 申請日期2004年6月4日 優先權日2003年6月6日
發明者矢田修一, 大內裕子 申請人:三共株式會社