用于治療乳腺炎和耳疾病的可分散的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：用于治療乳腺炎和耳疾病的可分散的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，所述的器官例如產(chǎn)乳動物的乳房或?qū)ο蟮亩?。本發(fā)明也涉及可分散的藥物組合物，其適用于根據(jù)本發(fā)明的方法灌輸入所述器官中，且涉及制備這樣的組合物的方法。
背景技術(shù)：
：乳腺炎是產(chǎn)乳動物(例如奶牛)的乳腺的炎癥，最常見的是由細菌感染造成的。細菌通過動物的乳頭管進入，且可以造成急性的、臨床的或亞臨床的乳腺炎。已經(jīng)將超過135種生物證實為牛乳腺炎的成因病原體。3組主要的病原體是革蘭氏陽性的球菌、革蘭氏陰性的桿菌和革蘭氏陽性的桿菌。衛(wèi)生、環(huán)境因素和源自高產(chǎn)乳量的代謝紊亂相結(jié)合，造成有利于乳腺炎發(fā)作的條件。與乳腺炎有關(guān)的增加的體細胞計數(shù)，與感染正相關(guān)，且與奶生產(chǎn)負相關(guān)。經(jīng)常地，需要將感染的母牛從畜群中分離，并使其不產(chǎn)奶。乳腺炎經(jīng)常終生地影響母牛，除非該疾病得到了適當?shù)闹委?。在典型的畜群中，平均感染率為母牛?0％-30％，每頭母牛的損失是$185-$250/母牛/年。對于奶品工業(yè)，牛乳腺炎是經(jīng)濟代價最大的疾病，僅僅在美國，估計每年的損失在20億美元。主要損失是由于減少的牛奶生產(chǎn)。給產(chǎn)乳動物乳房內(nèi)地施用包含抗生素的組合物用于治療乳腺炎是眾所周知的?？梢詫⑦m用于這種給藥的幾種組合物制成油基制劑。Parizeau的美國專利號3,636,194公開了一種用于通過乳房內(nèi)灌輸治療乳腺炎的組合物，其包含抗生素、植物油、用于促進油在奶中分散的天然卵磷脂磷脂物質(zhì)的醇溶部分，所述的磷脂選自磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺和其混合物，且以至少0.25％的量存在于所述的油中。據(jù)說這樣的組合物會快速分散到奶中和提供較短的斷奶(milkout)時間。英國專利申請?zhí)?,181,527公開了一種用于治療乳腺炎的組合物，其包含活性物質(zhì)和藥學上可接受的油基，所述的組合物含有用于促進組合物在奶中分散的基本上全部由醇溶性物質(zhì)組成的磷脂物質(zhì)。歐洲專利申請?zhí)?222712公開了一種組合物，其含有一種或多種抗微生物劑，它們分散在由棕櫚酸和硬脂酸的甘油三酯以及聚氧乙烯化的鯨蠟醇和硬脂醇的混合物組成的油中，并維持在礦物的、植物的、合成的或混合的提取的油性介質(zhì)中。據(jù)說這樣的組合物會加速抗微生物劑在乳房中的釋放，增強它的生物學潛力和減少斷奶時間。Isakson&Talley的美國專利號5,756,529公開了使用吡唑基苯磺酰胺化合物治療伴侶動物的炎癥的方法。據(jù)說這樣的化合物可以用于治療疼痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)病、跌打損傷、關(guān)節(jié)炎、肌炎、腱炎、馬腹痛、乳腺炎、腹膜炎、皮膚病、燙傷、齦炎、超敏反應(yīng)、結(jié)膜炎、眼炎癥、腫脹和心肌缺血。國際專利公開號WO02/22107公開了包含一種或多種在液體載體中的生物活性劑的組合物，所述載體已經(jīng)被修飾成具有增高水平的氧化產(chǎn)物，其中所述的生物活性劑包括抗感染劑、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和抗炎劑(例如，環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑)?？梢酝ㄟ^腸胃外的(例如，皮下的、乳房內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的或肌肉內(nèi)的)、局部的、陰道內(nèi)的、經(jīng)口的或直腸的途徑，施用這樣的組合物。國際專利公開號WO02/06865公開了包含一種或多種在非水性載體中的生物活性物質(zhì)的組合物，其中所述的組合物已經(jīng)被調(diào)節(jié)成具有約0.2至約0.5的水活度。推薦腸胃外的、局部的、經(jīng)口的、陰道內(nèi)的、直腸的和乳房內(nèi)的給藥途徑。在列出的生物活性劑中有抗感染劑、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和抗炎劑(例如，COX-2抑制劑)。國際專利公開號WO99/20259公開了甲砜氯霉素和雙氯芬酸的組合，其用在治療伴有炎性病癥的感染的獸藥中。國際專利公開號WO01/60409公開了一種糊劑組合物，其包含治療劑、煅制氧化硅、粘度調(diào)節(jié)劑和親水載體；其中所述的治療劑選自殺蟲劑，殺螨劑，殺寄生物藥，抗生素，生長增強劑，油溶性的NSAID，阿維菌素類殺蟲劑，米爾倍霉素，nordulisporicacid，雌激素，黃體酮，苯基吡唑，取代的吡啶基甲基衍生物和COX-2抑制劑。經(jīng)口的、局部的、真皮的和真皮下的給藥途徑適用于該糊劑組合物。據(jù)說這樣的組合物在治療下述疾病的獸醫(yī)實踐中具有用途例如肺炎，乳腺炎，子宮炎，鼻炎和支氣管炎。美國專利申請公開號2002/0032228公開了含有雜環(huán)的化合物(例如二苯基雜環(huán)衍生物)在治療下述疾病中的應(yīng)用腹瀉性痢疾，百日咳，炭疽，平滑肌收縮病和乳腺炎。作為優(yōu)選的二苯基雜環(huán)衍生物，列出了塞來昔布和羅非考昔。來自GattefosséCorporation的Labrafil產(chǎn)品小冊子(公告OL0050/第5版)含有Valette(1957)的論文的摘要，該論文討論了LabrafilTMM-1944CS在耳道中的特征。該論文還描述了一個實驗，涉及將與龍膽紫混合的LabrafilTMM-1944CS注射進母牛乳頭。證實了LabrafilTM能潤濕乳腺實質(zhì)部分的整個表面，并達到乳房后的神經(jīng)節(jié)。Gao等(1995)在PharmaceuticalResearch12(6)，857-868中的2篇文章，″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvitroevaluation″和″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvivoevaluation″，描述了含有左炔諾孕酮、LabrafilTMM-1944CS和棕櫚酰硬脂酰甘油酯的凝膠的制備。在美國最常見的兒童病中，耳疾病僅僅排在感冒之后位列第二。大部分耳疾病是耳感染、變態(tài)反應(yīng)或外傷引起的痛苦炎癥反應(yīng)的結(jié)果。耳感染可以是細菌、真菌或病毒來源的，且實踐中難以確定準確的病原學，因為經(jīng)常難以分離和培養(yǎng)病因生物。外耳炎(外耳感染)，中耳炎(中耳感染)和耳漏(造成溢出的具有穿孔的耳鼓膜的中耳炎)是最流行的耳疾病。外耳炎涉及外耳的耳道部分，它是主要發(fā)生在炎熱潮濕天氣中的常見耳科問題，且在游泳者中的頻率比在非游泳者中高5倍。在初期，癥狀包括耳道的癢和疼痛，以及當壓迫外耳道、拉扯耳垂或活動顎時的壓痛。在后期，耳道發(fā)生化膿，且聽力可能會降低。超過90％的外耳炎病例是由于細菌和真菌感染。病理狀況可以源自，且可以造成，組織表面的氣/液界面表面張力的變化，尤其是上皮表面組織。外耳道襯有上皮。耵聹滲出物一般分泌到外耳道內(nèi)襯的上皮組織上，它會賦予其特別高的表面張力。炎癥副產(chǎn)物可進一步增加這樣的表面張力。增加的表面張力是耳炎的癥狀和治療方面的重要因素。另外，即使在沒有管閉合時，存在于外耳道上皮內(nèi)襯上增加的表面張力趨向于阻止治療劑均勻和/或有效的應(yīng)用。在過去，已經(jīng)通過局部應(yīng)用表現(xiàn)出抗微生物活性以及抗炎作用的治療劑，治療了外耳炎。已經(jīng)使用廣譜的局部有效的抗生素耳懸液來破壞病原細菌，其含有抗菌劑，例如新霉素硫酸鹽，粘菌素硫酸鹽，多粘菌素B，或其組合，它們的作用都是廣譜的。已經(jīng)使用抗真菌的局部作用藥劑來破壞基礎(chǔ)的真菌病，例如制霉菌素和克霉唑。另外，已經(jīng)使用抗病毒劑阿昔洛韋來治療病毒性外耳炎，包括帶狀皰疹。已經(jīng)使用經(jīng)常包含在上述的局部作用的懸浮液中的抗炎劑來控制外耳炎的炎癥過程，所述的抗炎劑包括，例如，氫化可的松，氫化可的松醋酸鹽和地塞米松磷酸鈉。最常見地，組合使用抗微生物劑和抗炎劑來治療病因的、觸發(fā)的疾病，例如細菌感染，以及炎癥過程自身。它們也最常見地作為局部施用給患耳的滴劑形式的懸浮液施用。為了增強和提供這種藥物向外耳道上皮襯的更均勻的輸送，使用由吸收性材料(例如棉花)制成的芯來將懸浮液汲取進耳道。但是，由于滲出物存在于化膿形式的外耳炎中，且耵聹存在于實際上所有的炎癥中，高表面張力會阻礙這種藥物在整個外耳道的均勻分布。在美國，最常見的耳疾病中耳炎是聽力喪失的主要原因，且代表著妨礙兒童期學習過程的重要殘疾。見Estrada(1997)，Infect.Med.14(3)，239-244。每年，中耳炎占所有兒童就診兒科醫(yī)師的35％以上，且代表每年美國醫(yī)療保健費中的35億美元以上。在中耳炎發(fā)作過程中，存在于位于管內(nèi)腔上皮襯上的氣/液界面處的相對較高的表面張力，會增加打開該管道所需的開啟壓力。典型地，以一個療程的抗生素療法治療耳感染性疾病，例如中耳炎。見TheMerckManual，第17版(1999)，Section7，Chapter84。全身施用抗生素通常需要高初始劑量和明顯的滯后時間，以達到耳中的治療水平。通過腸胃外的或經(jīng)口的途徑全身應(yīng)用藥物，雖然最終達到耳咽管和中耳，但可能具有不良的全身作用，且更重要的是，不能將濃縮劑量的適用藥物特別有效地輸送到真正需要它們的地方，直接輸送到靶組織。同時，直接的藥物應(yīng)用已經(jīng)并發(fā)了中耳的密封室解剖。在多篇專利和公開文獻中，包括下面分別引用的那些，已經(jīng)提出將在藥學上可接受的賦形劑中一起配制的抗菌劑和抗炎劑的組合局部地應(yīng)用于耳。Cagle等的美國專利號6,395,746Cagle等的美國專利號6,440,964Cagle等的美國專利號6,509,327Bergamini等的美國專利號5,679,665Purwar&Goldman的美國專利號5,965,549美國專利申請公開號2001/0049366。美國專利申請公開號2002/0142999。美國專利申請公開號2002/0044920公開了通過施用TNF拮抗劑和嘧啶合成抑制劑以及甾族化合物、抗炎化合物(例如，也稱作NSAID的非甾體抗炎藥，或COX-2抑制劑)、細胞毒性化合物、抗腫瘤代謝物或二級抗風濕藥，治療免疫-介導(dǎo)的耳疾病。美國專利申請公開號2002/0076383公開了通過外耳道施用作為氣霧劑的組合物，該組合物包含其量能有效地降低在上皮組織內(nèi)襯上的氣/液界面的表面張力的脂類表面活性劑、擴散劑和推進劑，其中所述的擴散劑選自脂類，甾醇，脂肪酸，膽固醇酯，磷脂，碳水化合物和蛋白，都是粉末形式。據(jù)說該組合物會增加外耳道開放，同時提供對發(fā)生外耳炎的保護。美國專利申請公開號2002/0064503公開了通過外氣道施用作為氣霧劑的組合物，其中所述的組合物包含其量能有效地降低在上皮組織內(nèi)襯上的氣/液界面的表面張力的脂類表面活性劑和選自下述的擴散劑甾醇，脂類，脂肪酸，膽固醇酯，磷脂，碳水化合物和蛋白，都是粉末形式。據(jù)說該組合物會增加耳咽管內(nèi)腔的開放和壓強均衡性能。已經(jīng)預(yù)期滴耳劑作為選擇性COX-2抑制劑的制劑類型，例如在下面分別引用的專利和公開文獻中。Black等的美國專利號6,307,047Adams等的美國專利號6,329,526美國專利申請?zhí)?001/0041726。美國專利申請?zhí)?001/0053764。美國專利申請?zhí)?002/0010146。美國專利申請?zhí)?002/0013318。上面引用的所有專利和公開文獻都在這里引作參考。盡管近來已經(jīng)在理解耳疾病的病因方面取得了進展，它們?nèi)匀辉诤艽蟪潭壬鲜遣豢深A(yù)防的，且難以有效地治療。因此，提供有效的用于預(yù)防和治療耳疾病和與其有關(guān)的并發(fā)癥的方法和組合物是有用的。除了其抗菌活性外，非常少的抗菌劑還具有抗炎、麻醉、解熱或鎮(zhèn)痛性質(zhì)。因此，單獨用抗菌劑治療感染性病癥典型地不會減輕炎癥、疼痛、腫脹、發(fā)熱和經(jīng)常伴隨著這種感染性病癥的其它并發(fā)癥。在用抗菌劑清除感染性病癥的病原生物或?qū)⑵錅p少到亞致病數(shù)量之前，通常不能完全解決這些問題。用單獨的抗炎劑治療具有炎癥組分的感染性病癥，可以減輕炎癥、腫脹、疼痛、發(fā)熱和其它并發(fā)癥，但是不能治療基礎(chǔ)的感染性病癥。意在用于乳房內(nèi)給藥來治療或預(yù)防產(chǎn)乳動物的乳腺炎的組合物以及用于耳部給藥來治療耳疾病的組合物的最常用的包裝容器和輸送裝置，是由可透氧的塑料制成的，例如聚乙烯、聚丙烯等和其混合物。如果該組合物包含易于氧化降解的成分，例如活性藥物或賦形劑，則可透氧的包裝容器和輸送裝置對于抗乳腺炎的組合物和用于治療或預(yù)防耳疾病的組合物的應(yīng)用，提出了裝于其中的組合物的長期化學和/或物理穩(wěn)定性的嚴重問題。盡管上面引用的文獻公開了許多用于治療乳腺炎或用于治療耳疾病的組合物，它們都沒有解決為包裝在可透氧的容器內(nèi)的組合物提供延長的化學和/或物理穩(wěn)定性的問題，其中所述的組合物包含易于氧化降解的藥學活性劑和/或賦形劑。盡管有上面的教導(dǎo)，本領(lǐng)域仍然需要與用于治療乳腺炎或耳疾病的現(xiàn)有技術(shù)組合物相比具有一種或多種下述優(yōu)點的藥物組合物(a)延長的化學和/或物理穩(wěn)定性，即使當包裝在可透氧的容器和輸送裝置中時，特別是當其中所述的組合物包含易于氧化降解的藥學活性劑或賦形劑時，(b)抗廣泛種類的感染性生物的功效，(c)能有效地治療乳腺炎或耳疾病的炎癥組分以及感染組分，(d)能有效地治療乳腺炎或耳疾病的疼痛、炎癥、發(fā)熱、水腫和感染組分，(e)施用組合物后，最小的刺激或沒有刺激，(f)能將活性劑靶向輸送到感染部位，(g)抗乳腺炎的組合物在奶和乳房液體中的快速分散性，以在感染部位迅速達到有效的藥物水平，(h)對泌乳奶牛在治療乳腺炎后較短的斷奶時間，(i)乳腺炎治療后0天的屠殺肉撤退期(withdrawlperiod)，(j)治療不產(chǎn)乳的母牛的乳腺炎后，產(chǎn)犢后較短的抑乳(milkwithholding)時間，(k)耳組合物在耳的蠟樣濕環(huán)境中的快速分散性，以在感染部位迅速達到有效的藥物水平，(l)上皮組織氣/液界面的表面張力的降低，增加耳道開放，(m)對發(fā)炎的耳粘膜的保護層，(n)活性劑的治療指數(shù)的提高，同時降低了它的全身毒性，并使全身效應(yīng)的危險最小化，(o)減少了減輕具有炎癥組分的感染性病癥所需的時間，(p)減少了副作用，(q)可施用更低劑量的活性劑，同時仍然提供功效，和(r)可施用更高劑量的抗菌劑，而無增加的副作用。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在，已經(jīng)開發(fā)出了具有一些或全部上述有利性質(zhì)的新的治療方法和藥物組合物。更具體地，提供了新的治療和/或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，所述的器官例如產(chǎn)乳動物的乳房或人或動物對象的耳。該方法包括，通過外孔向該器官施用抗菌劑，和在與抗菌劑的聯(lián)合療法中施用第二種藥劑，后者是抗炎劑、麻醉劑、鈉通道阻滯劑、鎮(zhèn)痛劑和/或解熱劑。將抗菌劑作為藥物組合物施用，其除了抗菌劑之外，還包含賦形劑(vehicle)，后者包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。當使其與水性介質(zhì)接觸時，這樣的組合物具有低界面張力。不受理論的限制，認為該低界面張力會使組合物容易地分散到乳房液體(例如奶)中以及耳的更蠟樣的濕環(huán)境中。因此，在一個優(yōu)選的本發(fā)明的方法中，施用給含有液體的器官后，組合物會分散到液體中。該方法可以，例如，包含乳房內(nèi)地灌輸這種組合物用于治療產(chǎn)乳動物的乳腺炎或其它乳房疾病或耳部地灌輸這種組合物用于治療和/或預(yù)防耳疾病，且在涉及廣泛種類的感染生物的廣泛種類的感染性病癥中是有效的。術(shù)語″灌輸″在這里包括任何的操作，其中使液體組合物通過外孔流進含有液體的器官中，例如在乳房內(nèi)灌輸?shù)那闆r下，是乳頭管，或在耳灌輸?shù)那闆r下，是外耳道，無論涉及的時標如何。在上下文中，″灌輸″和″注射″基本上是同義的。例如，通過將乳腺炎注射器的插管噴嘴插入乳頭管外孔中，并通過噴嘴將組合物注射進乳房中，可以乳房內(nèi)地施用組合物。通過不同于抗菌劑的給藥途徑的途徑，可以施用第二種藥劑?；蛘撸梢酝ㄟ^相同的途徑施用2種試劑，即，通過器官的外孔，例如，在乳房的情況下的乳頭管，或在耳的情況下的外耳道。當通過相同的途徑施用時，優(yōu)選地以包含上述賦形劑的液體組合物的形式，通過乳房內(nèi)或耳灌輸施用第二種藥劑和抗菌劑。特別優(yōu)選地，以含有2種藥劑的單一組合物施用抗菌劑和第二種藥劑。因此，另外提供了包含賦形劑的藥物組合物，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。所述賦形劑含有穩(wěn)定地分散在其中的抗菌有效量的抗菌劑和治療有效量的第二種藥劑，后者是抗炎劑、麻醉劑、鈉通道阻滯劑、鎮(zhèn)痛劑、抗水腫劑和/或解熱劑。在一個實施方案中，組合物中的抗菌劑、第二種藥劑和/或賦形劑(excipient)易于氧化降解，且當包裝在具有可透氧的壁的容器或輸送裝置中時，該組合物能表現(xiàn)出延長的化學和/或物理穩(wěn)定性。新的組合物在水性液體中具有低界面張力，由此與常規(guī)的油基制劑相比提高了組合物在奶和乳房液體中的分散性。這導(dǎo)致了組合物遍布乳房的快速分布，由此使抗菌劑和/或第二種藥劑迅速到達感染的組織，在感染部位提供有效水平的藥物。組合物在水性液體中的界面張力決定了使組合物在液體中分散和擴散所需的能量，以及使組合物中懸浮的顆粒穿過油/奶或油/乳房液體界面邊界必需的能量。與常規(guī)組合物相比，組合物的低界面張力也提高了組合物在耳的蠟樣濕環(huán)境中的分散性。所得到的組合物遍布耳道的粘膜和含液體的蠟的快速分布，使抗菌劑和/或第二種藥劑迅速到達感染的組織，在感染部位提供有效水平的藥物。這樣的組合物還可以生成對發(fā)炎的耳粘膜的保護層。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合療法提供了對感染性病癥的感染組分和炎癥組分的有效治療，且可以減少解決感染性病癥和有關(guān)炎癥所需的時間。優(yōu)選地，該方法或組合物提供了對疼痛、炎癥、發(fā)熱、腫脹、水腫、發(fā)紅、熱、增加的粘膜性或粘膜/卡他性分泌、厭食、感覺遲鈍、器官或系統(tǒng)功能的喪失、以及與乳腺炎或耳感染有關(guān)的感染組分的有效治療和/或預(yù)防。與感染性病癥有關(guān)的炎癥可以抑制抗菌劑有效地達到感染部位。在與抗菌劑的聯(lián)合療法中使用選擇性COX-2抑制劑，可以減輕與感染性病癥有關(guān)的炎癥，且可以提高抗菌劑有效地達到感染部位的能力。某些抗菌劑盡管能非常有效地對抗感染性細菌，但是伴有不良副作用的危險，例如短時發(fā)紅、腫脹和炎癥。在實踐中，一些抗菌劑的可接受的劑量會受到使這樣的副作用最小化的要求的限制。本發(fā)明的聯(lián)合療法方法能使這些危險最小化，由此改善乳腺炎和耳疾病的治療。不受理論的限制，認為某些抗菌劑在施用給某些對象時，可以促進內(nèi)毒素的釋放，這又引發(fā)了TNFα(腫瘤壞死因子α)介導(dǎo)的反應(yīng)，還認為，選擇性COX-2抑制劑可以阻斷或減輕這樣的反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合療法能施用更低劑量的治療劑，同時仍然提供功效。另外，根據(jù)本發(fā)明局部施用抗菌劑和任選的第二種藥劑，會提供向感染和/或炎癥部位的靶向輸送。如本文提供的聯(lián)合療法可以通過降低其全身毒性和使全身副作用的危險最小化，提高活性劑的治療指數(shù)。治療指數(shù)是藥物的治療上有效的劑量和有毒的劑量之間的邊界的度量，且典型地表示為LD50(使50％群體致死的劑量)與ED50(在50％群體中治療有效的劑量)的比值。當通過乳房內(nèi)灌輸給藥時，例如在治療乳腺炎時，優(yōu)選的方法和組合物可以具有另外的優(yōu)點。例如，優(yōu)選的方法能合適地實現(xiàn)較短的斷奶時間。泌乳奶牛的斷奶時間是從施用乳腺炎治療至恢復(fù)生產(chǎn)適于銷售的奶的時間段。在這樣的施用后，在認為該奶適于人類消費之前，活性劑在奶中的濃度必須降至適當?shù)墓芾頇C構(gòu)可接受的水平。適當短的斷奶時間會減少由乳腺炎爆發(fā)造成的奶農(nóng)的金錢損失。備選地或另外地，不產(chǎn)乳的母牛乳腺炎治療后，在產(chǎn)犢后，優(yōu)選的方法能實現(xiàn)低抑乳時間，且沒有活性劑殘留在后代中。備選地或另外地，乳腺炎治療后，優(yōu)選的方法能實現(xiàn)零天屠殺肉撤退期。該性質(zhì)是特別重要的，因為它允許農(nóng)夫在任何時間處置經(jīng)治療的母牛，這樣做在財政上是有利的，而不需要在治療后將母牛保持和飼喂特定的時間。術(shù)語″治療″在這里包括向非泌乳動物(例如不產(chǎn)乳的母牛)施用治療劑，所述的動物尚未表現(xiàn)出乳腺炎的臨床征象，但是處于發(fā)生臨床乳腺炎的危險中。因此，本發(fā)明提供了減少處于危險中的未來泌乳動物發(fā)生臨床乳腺炎的危險的方法，該方法包括，在與如本文所述的第二種藥劑的聯(lián)合療法中，給動物乳房內(nèi)地施用抗菌劑，每種都是治療有效量。在一個優(yōu)選的實施方案中，但是，將根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合療法施用給具有乳腺炎臨床征象的產(chǎn)乳動物。因此，本發(fā)明提供了治療產(chǎn)乳動物的臨床乳腺炎的方法，該方法包括，在與如本文所述的第二種藥劑的聯(lián)合療法中，給動物乳房內(nèi)地施用抗菌劑，每種都是治療有效量。當通過耳灌輸給藥時，例如在治療耳感染性疾病時，優(yōu)選的方法和組合物可以具有其它的優(yōu)點。例如，優(yōu)選的方法會增加耳道的開放，由此減少對聲音傳導(dǎo)的阻力，提高聽覺的清晰度和敏感度。備選地或另外地，優(yōu)選的方法在耳的上皮襯上提供了包被層，其可以保護免受水和水載毒素、刺激物和抗原物的有害作用，并幫助預(yù)防耳疾病。本發(fā)明的方法和組合物的另一個優(yōu)點是，無論是乳房內(nèi)還是耳應(yīng)用，它們都可以允許至少抗菌劑向感染和/或炎癥部位的靶向輸送。當使用本發(fā)明的包含抗菌劑和如本文所述的第二種藥劑的組合物時，提供了2種藥劑向感染和/或炎癥部位的靶向輸送。優(yōu)選的組合物的另一個優(yōu)點是，無論是乳房內(nèi)還是耳部給藥，它們在給藥后都僅造成最小的刺激或無刺激。當與常規(guī)的油和水性組合物相比時，本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)點是提高的物理穩(wěn)定性，例如由于改善的組合物再懸浮性。已經(jīng)證實，本發(fā)明的組合物會造成某些藥物的絮凝，由此提高再懸浮性，并消除懸浮液結(jié)塊的問題和可能的次有效或非有效劑量的輸送。提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。該方法包括，以任意合適的次序，混合水可分散的且乙醇不溶的兩親油、微晶蠟、藥學上可接受的非水性載體、抗菌劑和如本文所述的第二種藥劑，提供組合物，這樣的組合物優(yōu)選地具有如本文所述的延長的化學和/或物理穩(wěn)定性。因而，本發(fā)明為本領(lǐng)域的幾個長期存在的問題提供了解決方案，且具有一個或多個超過現(xiàn)有技術(shù)的方法和組合物的優(yōu)點。從下面的描述中，可以明白本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點和益處。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，該方法包括，通過外孔將抗菌劑施用給器官，和在與它的聯(lián)合療法中施用如本文所述的第二種藥劑；其中所述的抗菌劑作為包含抗菌劑和賦形劑的藥物組合物施用，該賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。本發(fā)明也提供了本發(fā)明的組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了在治療或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法中使用的組合物。應(yīng)當明白，這里提到的涉及“抗菌劑”的方法和包含“抗菌劑”的組合物包括這樣的方法和組合物，其中使用了超過一種抗菌劑。另外，超過一種的抗炎劑、麻醉劑、解熱劑、鈉通道阻滯劑、抗水腫劑和/或鎮(zhèn)痛劑可以任選地形成本文的″第二種藥劑″?！甯腥拘圆“Y″在這里包括由致病細菌介導(dǎo)的任何疾病、障礙或狀況，或者它以其它方式對抗菌劑例如抗生素藥物治療有反應(yīng)，無論是否伴有疼痛、發(fā)熱、腫脹或炎癥。但是，本發(fā)明特別集中在這樣的具有疼痛、發(fā)熱、腫脹或炎癥組分的病癥。如本文所預(yù)期的，含有液體的器官包括哺乳器官，例如產(chǎn)乳動物(例如母牛、山羊或綿羊)的乳房。″產(chǎn)乳動物″可以是雌性的任意哺乳動物物種，但是優(yōu)選地是為提供奶的目的而飼養(yǎng)的動物，例如母牛、山羊或綿羊，且包含這樣的動物，無論它們在感染性病癥期間或治療期間是否泌乳。哺乳器官的天然外孔是乳頭管的孔。含有液體的器官也包括人或動物對象的耳。耳的天然外孔是外耳道的孔。如本文所使用的，術(shù)語″抗菌有效量″指，當通過本發(fā)明的方法給藥時，足以減輕、緩解、預(yù)防或延遲所治療的感染性病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作，或足以減少病因生物的數(shù)量和/或活性的抗菌劑的量。術(shù)語″聯(lián)合療法″在這里指治療方案，其中個別地或一起施用抗菌劑和第二種藥劑，其方式能提供來自這些治療劑的共同作用的有益效果。這樣的有益效果可以包括但不限于治療劑的藥物動力學或藥效學共同作用。聯(lián)合療法可以，例如，能施用比在單一療法中正常施用的劑量更低劑量的一種或2種藥劑，從而降低與更高劑量有關(guān)的不良作用的危險或發(fā)生率?；蛘?，聯(lián)合療法可以以在單一療法中的每種藥劑的正常劑量產(chǎn)生提高的治療效果?！迓?lián)合療法″在這里無意包括施用2種或多種治療劑作為分開的單一療法方案的一部分，所述方案偶然地并且任意地產(chǎn)生依次的或同時的治療。典型地，經(jīng)歷特定的時間段(根據(jù)選擇的組合，通常是數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周)，施用抗菌劑和第二種藥劑?？梢砸砸来蔚姆绞?，也就是說，在不同的時間，典型地間隔不超過約24小時，或者以基本上同時的方式，施用這些治療劑。當同時施用時，可以在分開的劑型或在共同制劑(即，以單一劑型)中施用抗菌劑和第二種藥劑。當順序地或在分開的劑型中施用2種藥劑時，可以通過任意合適的途徑和在任意藥學上可接受的劑型中施用第二種藥劑，例如通過不同于抗菌劑使用的途徑和/或劑型。或者，類似于抗菌劑，可以將第二種藥劑分散在賦形劑中，其包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體，并通過含有液體的器官的天然外孔施用。在一個優(yōu)選的實施方案中，將2種藥劑共同分散在相同的賦形劑中，并在單一操作中施用。如本文所使用的，術(shù)語″治療有效量″指，當通過本發(fā)明的方法給藥時，足以減輕、緩解、預(yù)防或延遲所治療的病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作，或足以減少病因生物的數(shù)量和/或活性的活性劑的量。短語“治療有效量的每種”指，當根據(jù)本發(fā)明的方法在聯(lián)合療法中給藥時，抗菌劑的量和第二種藥劑的量足以提供抗菌作用和選自下述的作用抗炎、麻醉、鈉通道阻滯劑、抗水腫、鎮(zhèn)痛和/或解熱作用。這樣的量可以等于、大于或小于在單一療法中使用時治療上有效的抗菌劑的量或第二種藥劑的量?！宓诙N藥劑″在這里是具有抗炎、麻醉、抗水腫、鎮(zhèn)痛、鈉通道阻滯劑和/或解熱性質(zhì)的活性藥物。優(yōu)選地，當根據(jù)本發(fā)明給藥時，這樣的藥劑至少表現(xiàn)出抗炎作用。包含抗菌劑、且在某些實施方案中包含第二種藥劑的藥物組合物是液體的可注射的或可灌輸?shù)慕M合物，例如適用于乳房內(nèi)或耳灌輸?shù)慕M合物，具有分散在如本文所述的賦形劑中的藥劑。在上下文中的術(shù)語″分散″指溶解(即，分子性分散)或膠體性分散，例如作為乳狀液或懸浮液。典型地，至少一種治療劑是以固體顆粒形式懸浮在賦形劑中。賦形劑包含3種基本成分，任選地與其它成分一起。第一種基本成分是水可分散的且乙醇不溶的兩親油?！鍍捎H油″定義為具有含明顯極性區(qū)域和明顯非極性區(qū)域的分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。兩親油的這2個區(qū)域在結(jié)構(gòu)上足夠地遠離，使2個區(qū)域的的獨特性質(zhì)明顯分開。術(shù)語″乙醇不溶的″指兩親油在20℃基本上不溶于乙醇。賦形劑的第二種基本成分是微晶蠟。賦形劑的第三種基本成分是藥學上可接受的非水性載體。載體典型地是油，如下文更完整地描述的。在提供能在施用給含有液體的器官后分散到液體中的組合物時，賦形劑組分的選擇是重要的。不受理論的限制，認為這種在器官內(nèi)的液體中的分散會將抗菌劑和任選的第二種藥劑靶向輸送到器官的感染部位。當本發(fā)明的方法包含通過乳頭管將組合物注射或灌輸進乳房時，即本文描述為″乳房內(nèi)灌輸″的過程，無論涉及的時標如何，它可以有效地治療乳腺炎、其它乳房疾病和/或與乳房疾病有關(guān)的狀況。當本發(fā)明的方法包含通過外耳道將組合物注射或灌輸進耳時，即本文描述為″耳灌輸″的過程，無論涉及的時標如何，它可以有效地治療和/或預(yù)防耳疾病和/或與其有關(guān)的并發(fā)癥。患有這樣的耳疾病或與其有關(guān)的并發(fā)癥的對象可以是人、伴侶動物、馬、家畜等。這種耳疾病的實例包括但不限于外耳炎(外耳感染)，中耳炎(中耳感染)，包括急性、分泌性、漿液性和慢性形式的中耳炎，耳漏(造成溢出的具有穿孔的耳鼓膜的中耳炎)，急性乳突炎，與耳手術(shù)過程(例如鼓膜造孔術(shù)等)有關(guān)的感染，耳硬化癥，耳痛，耳疼痛，耳炎癥，耳出血，萊穆瓦耶綜合征，梅尼埃爾氏病，前庭神經(jīng)元炎，良性陣發(fā)性位置眩暈，耳帶狀皰疹，拉姆齊·亨特綜合征，病毒性神經(jīng)元炎，神經(jīng)節(jié)炎，膝狀皰疹，迷路炎，包括化膿性迷路炎和病毒性內(nèi)淋巴迷路炎，外淋巴瘺，老年性耳聾，藥物誘導(dǎo)的耳毒性，聽神經(jīng)瘤，航空性中耳炎，感染性鼓膜炎，大皰性鼓膜炎，耳瘤，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，其它耳癌，癌前耳疾病，非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤，化學感受器瘤，頸靜脈球腫瘤，鼓室球腫瘤，軟骨膜炎，耳濕疹樣皮炎，惡性外耳炎，軟骨膜下血腫，耵聹腺瘤，嵌塞性耵聹，皮脂囊腫，骨瘤，瘢痕瘤，耳鳴，眩暈，鼓膜感染，鼓室炎，耳癤，巖錐炎，傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性耳聾，硬膜外膿腫，橫竇血栓形成，硬腦膜下積膿，耳原性腦積水，丹迪綜合征，大皰性鼓膜炎，彌漫性外耳炎，異物，阻塞性角化病，耳真菌病，外傷，急性氣壓中耳炎，急性耳咽管阻塞，與任意上述感染有關(guān)的并發(fā)癥(例如聽力喪失，腦膿腫，發(fā)熱，膽脂瘤，中耳和內(nèi)耳的鈣化，穿孔的耳鼓膜，腦膜炎，面神經(jīng)麻痹等)，手術(shù)后的耳痛等。本發(fā)明的方法特別適用于治療外耳炎，中耳炎，耳漏，和與耳手術(shù)過程有關(guān)的具有炎癥組分的感染。在一個實施方案中，耳疾病是瘤形成。這樣的瘤形成的實例包括但不限于耳瘤形成，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，惡性外耳炎，惡性非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤，惡性頸靜脈瘤，惡性鼓室球瘤，癌前耳疾病等。抗菌劑和第二種藥劑一起的聯(lián)合療法提供了與單獨施用抗菌劑或第二種藥劑相比增強的治療選項。如上所述，抗菌劑分散在賦形劑中，其包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體，且通過例如乳房內(nèi)的或耳的灌輸施用，而第二種藥劑是配制成任意的可接受的速釋或持續(xù)釋放的藥物劑型。第二種藥劑的合適的劑型包括但不限于懸浮液，溶液，乳狀液，片劑，膠囊，丸劑，粉末，顆粒，酏劑，酊劑，糖漿，錠劑，糖衣丸，凝膠，軟膏，可涂開的糊劑，漿劑，氣霧劑，滴耳劑，滴鼻劑，滴眼劑，栓劑，植入物等，且可以通過任意途徑施用，包括但不限于經(jīng)口的，包括經(jīng)口服的和口內(nèi)的，例如，舌下的，口含的等；腸胃外的，例如，肌肉內(nèi)的，皮下的，靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，真皮內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，胸內(nèi)的，髓內(nèi)的，滑膜內(nèi)的，鞘內(nèi)的，心內(nèi)的，腦室內(nèi)的，囊內(nèi)的，顱內(nèi)的，等；乳房內(nèi)的，局部的，透皮的，鼻內(nèi)的，耳的，粘膜的，直腸的，陰道內(nèi)的，肺的等。優(yōu)選地，將第二種藥劑配制在藥學上可接受的賦形劑中，且將抗菌劑和第二種藥劑施用到同一含有液體的器官中，例如通過乳房內(nèi)的或耳的灌輸。當以本文所需的量作為組合物組分施用時，藥學上可接受的載體或介質(zhì)是對動物沒有不可接受地有害的或有毒的作用。這樣的載體或介質(zhì)的賦形劑成分不會以有害的方式與組合物中的另一種賦形劑或治療劑反應(yīng)。任選地，可以另外與其它生物活性劑和非藥物治療組合，施用上述的治療劑。例如，用于治療癌癥的或癌前的耳狀況(例如耳瘤形成，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，惡性外耳炎，惡性非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤，惡性頸靜脈瘤，惡性鼓室球瘤，癌前耳疾病等)，可以將抗腫瘤藥加入本發(fā)明的聯(lián)合療法中。這種抗腫瘤藥包括但不限于阿那曲唑，碳酸鈣，卡培他濱，卡波鉑，順鉑，多西他賽，依氟鳥氨酸，依托泊苷，依西美坦，fluoxymestrine，吉西他濱，戈舍瑞林，伊立替康，酮康唑，來曲唑，亞葉酸，左旋咪唑，megsetrol，紫杉醇，雷洛昔芬，視黃酸，硒(硒蛋氨酸)，舒林酸砜，他莫昔芬，塞替派，拓樸替康，托瑞米芬，長春堿，長春新堿，長春瑞濱等，和其組合。在本發(fā)明的所有實施方案中，至少抗菌劑是局部地施用。局部感染性病癥(例如乳腺炎)的成功治療的一個必備要求是，抗菌劑必須以接近或高于最低抑菌濃度的濃度到達感染部位，且這樣的濃度必須維持特定的最小時間?？咕鷦┑竭_感染部位(例如，在乳房中)的能力存在顯著差異，且這些大于它們固有的抗菌活性的差異。根據(jù)本發(fā)明的局部施用的一個優(yōu)點是，抗菌劑和優(yōu)選地第二種藥劑能優(yōu)先指向它們的作用部位，從而與其它給藥途徑(例如肌肉內(nèi)的、皮下的和經(jīng)口的途徑)相比，更快地產(chǎn)生治療作用和更完全地輸送到感染部位。局部施用可以允許對于特定效果的總治療劑量降低，并避免肝首過效應(yīng)。另外，局部施用會降低或消除在感染部位以外的部位的繼發(fā)效應(yīng)，特別是與一種或2種活性劑有關(guān)聯(lián)的那些。局部施用活性劑也可以通過降低其全身毒性和使不期望的全身效應(yīng)的危險最小化，提高其治療指數(shù)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了適于乳房內(nèi)灌輸?shù)陌x形劑的藥物組合物，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體；所述的賦形劑中穩(wěn)定地分散有抗菌有效量的抗菌劑和治療有效量的如本文所述的第二種藥劑。這樣的組合物適用于單次施用，提供根據(jù)本發(fā)明的方法的聯(lián)合療法。優(yōu)選地，這樣的組合物會降低與耳疾病有關(guān)的上皮組織氣/液界面的高表面張力，從而增加耳道的開放。上皮襯氣/液界面的表面張力的降低，可以使液體積聚最小化，且在一些情況下，能排空耳道內(nèi)由于升高的表面張力而存留的液體，和/或可以分離開耳道近端的相對的上皮壁(由于組織的升高的表面張力，經(jīng)?？拷揭黄?，由此改善聲音傳導(dǎo)。如本文所使用的術(shù)語″增加開放″指打開耳道和減少或消除耳道的阻塞，從而形成開放的管道。對聲音傳導(dǎo)的阻力來自體積的縮小、部分阻塞或完全堵塞耳道，這是因為炎癥引起的上皮壁腫脹、分泌在上面的增加量的耵聹的積聚和/或其中液體的積集，包括含有免疫應(yīng)答的廢品或外生水的液體。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，組合物成分(抗菌劑和/或第二種藥劑和/或賦形劑成分)易于氧化降解。這樣的組合物會表現(xiàn)出延長的化學和/或物理穩(wěn)定性，即使當包裝在可透氧的容器或輸送裝置中時。術(shù)語″延長的化學和/或物理穩(wěn)定性″在這里指，本實施方案的組合物具有比包含相同濃度的相同藥物的參照組合物更大的化學和/或物理穩(wěn)定性。在上下文中，″參照組合物″指沒有兩親油和微晶蠟中的一種或2種、但在其它方面類似于本發(fā)明組合物的組合物?？赏秆醯娜萜骰蜉斔脱b置可以由任意合適的熱塑性材料制成。這種材料的實例包括但不限于以下物質(zhì)的聚合物和共聚物聚苯乙烯，聚丙烯腈，聚氯乙烯，和特別是聚烯烴。聚烯烴包括，例如，聚乙烯，聚丙烯，聚丁烯，聚異戊二烯，聚戊烯，其共聚物和其混合物。用于乳房內(nèi)施用的組合物一般是包裝在注射器中，該注射器具有用于插入乳頭的插管噴嘴，以便通過乳頭管將組合物直接擠壓進乳腺中。乳房內(nèi)懸浮制劑通常是制備在增稠的賦形劑中，以防止藥物顆粒沉積在插管噴嘴中，否則會造成噴嘴堵塞，不能完全擠出組合物。頭孢菌素是一類抗菌物質(zhì)，其中的許多具有廣譜的對抗革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌的活性。在申請人開發(fā)頭孢菌素頭孢噻呋的乳房內(nèi)懸浮液的早期工作中，將12.5mg/ml頭孢噻呋鹽酸鹽懸浮在增稠的賦形劑中，后者包含20mg/ml在花生油中的單硬脂酸甘油酯。盡管臨床上是有效的，當包裝在聚乙烯注射器中時，在室溫儲存小于18個月后，該組合物的效力降至低于標簽值的90％。確定了頭孢噻呋鹽酸鹽的氧化降解是該效力降低的主要原因。乳房內(nèi)懸浮液需要能將至少90％標簽效力保留最小24個月的室溫保存期限。然后，將許多頭孢噻呋鹽酸鹽懸浮液組合物制備在多種增稠的賦形劑中，并包裝在可透氧的聚乙烯注射器中。生產(chǎn)了濃度為12.5mg/ml的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑。所有賦形劑都是基于棉籽油，其具有下述的附加組分1)50mg/ml微晶蠟。2)70mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。3)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。4)40mg/mlGelucireTM62/05+10mg/mlGelucireTM33/01。5)70mg/mlLexemulTMAR。6)2.5mg/mlCoagulanTMGP-1。7)10mg/ml微晶蠟+5mg/mlHydrofolGlyceridesTMT57L。8)30mg/mlDrewpolTM10-10-S。9)15mg/ml蜂蠟混合物。10)60mg/mlDrewpolTM10-10-S。11)10mg/ml蜂蠟混合物+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。12)100mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。13)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS。14)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。15)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。16)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。17)50mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。18)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。19)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。20)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒食子酸丙酯。21)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。22)50mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。LabrafilTMM-1944CS是可分散在水中，且在20℃基本上不溶于乙醇中的兩親油。GelucireTM62/05和GelucireTM33/01是基本上惰性的賦形劑，其源自天然的氫化的食用級脂肪和油。LexemulTMAR是酸穩(wěn)定的陽離子型自乳化的單硬脂酸甘油酯。″蜂蠟混合物″指含有白蠟、巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟的混合物。CoagulanTMGP-1是N-?；劝彼岫０?，它是油的氨基酸膠凝劑。DrewpolTM是修飾的甘油酯。最令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)在可透氧的聚乙烯注射器中室溫儲存24個月后，只有含LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟兩者的那些頭孢噻呋鹽酸鹽組合物提供了能維持至少90％標簽效力的制劑。與不含有LabrafilTMM-1944CS的可比較的制劑的估計室溫保存期限相比，包含在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑的估計室溫保存期限高2.4-3.7倍。另外，盡管在可透氧的聚乙烯注射器中在室溫儲存24個月后，包含在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和蜂蠟混合物的頭孢噻呋鹽酸鹽組合物具有小于90％的效力，在相同的條件下儲存24個月后，包含在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的具有可比較粘度的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑表現(xiàn)出了大于90％標簽值的效力。包含頭孢菌素、水可分散的且乙醇不溶的兩親油、微晶蠟和非水性載體的組合物，除了能提供延長的化學和/或物理穩(wěn)定性外，還可以提供對抗廣泛種類的感染生物的功效，使組合物迅速分散在奶和乳房液體中，以迅速在感染部位達到有效的藥物水平，對泌乳奶牛較短的斷奶時間，零天屠殺肉撤退期，不產(chǎn)乳的母牛治療后產(chǎn)犢后較短的抑乳時間，和施用后最小的刺激至無刺激?？梢赃m用于根據(jù)本發(fā)明的用途的抗菌劑包括任何能有效地治療和/或預(yù)防乳房疾病和/或耳疾病和/或與其有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑。合適的抗菌劑包括但不限于β-內(nèi)酰胺抗菌劑例如天然的和合成的青霉素類藥劑，包括青霉烷青霉素(例如芐青霉素，苯氧基青霉素，coxacillin，奈夫西林，甲氧西林，苯唑西林，阿莫西林，替莫西林，替卡西林等)，青霉素酶-穩(wěn)定的青霉素，酰氨基和羧基青霉素(例如哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，羧芐青霉素，替莫西林，替卡西林等)，和更廣譜的青霉素(例如鏈霉素，新霉素，新霉素B，慶大霉素，阿泊拉霉素，丁胺卡那霉素，壯觀霉素，阿莫西林，氨芐青霉素等)，頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類(例如泰樂菌素，替米考星，aivlosin，紅霉素，阿奇霉素，螺旋霉素，交沙霉素，北里霉素等)，林可胺類(例如林肯霉素，氯林肯霉素，吡利霉素等)，截短側(cè)耳素(例如硫姆林，伐奈莫林等)，多肽，糖肽(例如萬古霉素等)，多粘菌素(例如多粘菌素B，多粘菌素E等)，磺胺類(例如磺胺二甲基嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶銀，磺胺曲沙唑，磺胺甲氧噠嗪，氨苯磺胺，磺胺甲基異噁唑，磺胺異噁唑，磺胺甲二唑，磺胺米隆等，單獨地或與三甲氧芐二氨嘧啶組合)，氯霉素，甲砜氯霉素，氟苯尼考，四環(huán)素類藥(例如四環(huán)素，金霉素，土霉素，甲氯環(huán)素，強力霉素，二甲胺四環(huán)素等)，喹諾酮和氟喹諾酮(例如環(huán)丙沙星，依諾沙星，格帕沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，司帕沙星，曲伐沙星，cinocacin，萘啶酸等)，硫姆林，粘菌素，美羅培南，舒巴坦，三唑巴坦，美他環(huán)素，乙胺嘧啶，磺胺醋酰，噁唑烷酮，例如，依哌唑胺，利奈唑胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟代乙基)-3-氧-1-哌嗪基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，2，2-二氟-N({(5S-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基}硫代乙酰胺，(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽等，氨基糖苷類(卡那霉素，妥布霉素，乙基西梭霉素等)，氨基環(huán)多醇，amphenicol，安沙霉素，碳青霉烯，頭霉素，利福平，單酰胺菌素，氧頭孢烯類，鏈霉殺陽菌素(例如奎奴普丁，達福普汀等)，環(huán)絲氨酸，莫匹羅星，脲氧肟酸鹽，葉酸類似物(例如三甲氧芐二氨嘧啶等)，抗生素類抗腫瘤藥(例如阿柔比星，放線菌素D，actinoplanone，aeroplysinin衍生物，NipponSoda茴香霉素，蒽環(huán)霉素，Azino-micyin-A，busucaberin，博來霉素硫酸鹽，苔蘚抑素-1，刺孢霉素，chromoximycin，更生霉素，柔紅霉素，ditrisarubicinB，阿霉素，阿霉素-纖維蛋白原，elsamicin-A，表柔比星，erbstatin，依索比星，esperamicin-Alb，福司曲星，glidobactin，gregatin-A，grincamycin，除莠霉素，黃膽素，隱杯傘霉素，貝殼松，kesarirhodins，美諾立爾，絲裂霉素，mitoxantorone，突變霉素，霉酚酸酯，neoenactin，噁溶菌素，oxaunomycin，培洛霉素，pilatin，吡柔比星，porothramycin，pyrindamycinA，雷帕霉素，根霉素，羅多比星，西班米星，siwenmycin，sorangicin-A，稀疏霉素，斯堡霉素B，他利霉素，terpentecin，thrazine，tricrozarinA，佐柔比星，全身性抗菌劑(例如2，4-二氨基嘧啶)，硝基呋喃砜，馬波沙星等，和其組合。應(yīng)當理解，本文中提及的任何具體藥物化合物包括該化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物和前藥，且不特指該藥物的任一種固體狀態(tài)形式，除非上下文要求這樣。優(yōu)選的抗菌劑是頭孢菌素，包括但不限于頭孢噻呋鹽酸鹽，頭孢噻呋游離酸，例如，頭孢噻呋晶體游離酸，頭孢噻呋鈉，其它頭孢噻呋鹽，頭孢氨芐，頭孢拉啶，頭孢喹肟，頭孢乙腈，頭孢洛寧，頭孢呋辛，cefazidime，頭孢哌酮，sodiumcephemethcarboxylate，頭孢烯七水合物，頭孢菌素二水合物或三水合物，頭孢羥氨芐一水合物，頭孢唑啉鈉一水合物，cefiximine，ceftaxime，頭孢唑肟，頭孢曲松，鄰甲酰頭孢羥唑，3-乙酸基甲基-7-(亞氨基乙酰氨基)-頭孢菌素酸衍生物的鹽，7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-甲酸的一水合物，順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰基)氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的鹽酸鹽，頭孢烯酸加成鹽，(新戊酰氧)甲基7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-甲酸鹽，頭孢氨芐，頭孢氨芐一水合物，7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸四水合物等。最優(yōu)選的用于根據(jù)本發(fā)明的用途的頭孢菌素是頭孢噻呋和其藥學上可接受的鹽。特別優(yōu)選的是頭孢噻呋游離酸，最特別地是以晶體形式，和頭孢噻呋鹽酸鹽。當抗菌物質(zhì)是頭孢噻呋或其鹽、其它形式時，優(yōu)選的在本發(fā)明的組合物中的濃度范圍是約1至約1000mg/ml，更優(yōu)選地約5至約750mg/ml，且更優(yōu)選地約10至約100mg/ml。對于除頭孢噻呋以外的抗菌物質(zhì)，在公開的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定抗菌方面等效的合適的濃度范圍。第二種藥劑可以具有抗炎、麻醉、鈉通道阻滯劑、抗水腫、鎮(zhèn)痛和解熱性質(zhì)中的一種或多種。具有抗炎、鎮(zhèn)痛和/或解熱性質(zhì)的藥劑的實例包括但不限于醋氯芬酸，阿西美辛，e-乙酰氨基己酸，醋氨酚，醋氨沙羅，乙酰苯胺，乙酰基水楊酸(阿司匹林)，S-腺苷甲硫氨酸，阿氯芬酸，阿氯米松，阿芬太尼，阿爾孕酮，烯丙羅定，阿明洛芬，阿洛潑林，阿法羅定，二(乙酰水楊酸鹽)鋁，安西縮松，氨芬酸，氨基氯西諾嗪，3-氨基-4-羥基丁酸，2-氨基-4-甲基吡啶，氨丙吡酮，氨基吡啉，阿米曲林，水楊酸銨，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼利定，安替比林，安曲非寧，阿扎丙宗，氯地米松，芐達酸，貝諾酯，苯噁洛芬，氰苯咪哌啶，芐哌吡酮，芐達明，芐嗎啡，柏莫洛芬，倍他米松，貝齊米特，α-紅沒藥醇，溴芬酸，對溴乙酰苯胺，5-溴水楊酸醋酸鹽，溴水楊醇，布西丁，布氯酸，布可隆，布地奈德，丁苯羥酸，布馬地宗，丁丙諾啡，布他西丁，布替布芬，布托啡諾，卡馬西平，卡比芬，卡洛芬，卡沙蘭，塞來昔布，三氯叔丁醇，氯潑尼松，氯西諾嗪，三水楊酸膽堿鎂，水楊酸膽堿，辛可芬，桂美辛，cinnoxicam，西拉馬朵，環(huán)氯茚酸，氯倍他索，氯可托龍，氯美辛，氯尼他秦，氯尼辛，氯吡酸，氯潑尼醇，丁香，可待因，可待因甲基溴化物，可待因磷酸鹽，可待因硫酸鹽，可的松，可的伐唑，克羅丙胺，克羅乙胺，環(huán)佐辛，地夫可特，去氫睪酮，地拉考昔，地素嗎啡，地奈德，去羥米松，地塞米松，右奧沙屈，右嗎拉胺，右丙氧芬，地佐辛，diamorphone，地恩丙胺，雙氯芬酸，二苯米唑，聯(lián)苯吡胺，二氟拉松，二氟可龍，二氟尼柳，二氟潑尼酯，二氫可待因，二氫可待因酮烯醇醋酸鹽，二氫可待因磷酸鹽，二氫嗎啡，乙酰基水楊酸二羥基鋁，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，苯海拉明鹽酸鹽，地匹哌酮，diprocetyl，安乃近，地他唑，dl-氯苯吡胺，屈噁昔康，依莫法宗，苯乙氨茴酸，甘草次酸，依匹唑，依他佐辛，依特柳酯，乙水楊胺，依索庚嗪，依托度酸，依托沙秦，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托度酸，依托芬那酯，依托尼秦，艾托考昔，丁香酚，聯(lián)苯乙酸，芬布芬，芬氯酸，芬克洛酸，芬度柳，非諾洛芬，芬太尼，芬替酸，非普地醇，非普拉宗，夫洛非寧，氟扎可特，氟氯奈德，氟滅酸，二氟美松，氟尼縮松，氟尼辛，氟諾洛芬，氟輕松，醋酸氟輕松，氟輕松，氟考丁酯，氟可龍，氟苯乙砜，氟米龍，氟培龍，氟吡汀，氟潑尼定，氟潑尼龍，氟洛芬，氟丙喹宗，氟氫縮松，氟雄諾龍，氟比洛芬，氟替卡松，福莫可他，磷柳酸，呋羅芬酸，龍膽酸，格拉非寧，葡美辛，乙二醇水楊酸鹽，愈創(chuàng)藍油烴，哈西奈德，halobetasol，鹵米松，鹵潑尼松，海洛因，氫可酮，氫可他酯，氫化可的松，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異丁芬酸，布洛芬，異丁普生，水楊酸咪唑，吲哚美辛，吲哚洛芬，三苯唑酸，異氟潑尼松醋酸酯，isoladol，異美沙酮，異尼辛，伊索克酸，伊索昔康，凱托米酮，酮洛芬，酮咯酸，對乳酰乙氧苯胺，利非他明，烯丙左嗎喃，羥甲左嗎南，左芬嗎烷，洛芬太尼，氯那唑酸，氯諾昔康，洛索洛芬，賴氨酸乙酰基水楊酸鹽，溶菌酶氯化物，馬潑尼酮，甲氯滅酸，甲羥孕酮，甲芬那酸，美洛昔康，哌替啶，甲潑尼松，美普他酚，美沙拉秦，美他佐辛，美沙酮，左美丙嗪，甲基麻黃素鹽酸鹽，甲基氫化潑尼松，水楊酸甲酯，甲嗪酸，甲氧夫啉，美托酮，咪洛芬，莫非布宗，莫苯唑酸，莫米松，嗎拉宗，嗎啡，嗎啡鹽酸鹽，嗎啡硫酸鹽，嗎啉水楊酸鹽，麥羅啡，萘丁美酮，納布啡，丙烯嗎啡，1-萘基水楊酸鹽，萘普生，那碎因，奈福泮，尼可嗎啡，尼芬那宗，尼氟酸，尼美舒利，5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺，去甲左啡諾，去甲美沙酮，去甲嗎啡，諾匹哌酮，那可丁，奧沙拉秦，阿片，奧沙西羅，oxametacine，奧沙普秦，奧昔平酸，羥考酮，羥嗎啡酮，羥布宗，阿片全堿，帕拉米松，瑞尼托林，帕瑞考昔，帕沙米特，噴他佐辛，哌立索唑，非那西丁，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，非那吡啶鹽酸鹽，非諾可，苯哌利定，非諾吡酮，苯基乙?；畻钏猁}，苯基丁氮酮，苯基丙醇胺鹽酸鹽，水楊酸苯酯，非尼拉朵，吡酮洛芬，匹米諾定，哌布宗，哌立酮，piprofen，吡拉唑酸，哌腈米特，吡羅昔康，普拉洛芬，潑尼卡酯，氫化潑尼松，潑尼松，強的松龍戊酸酯，潑尼立定，吡洛芬，吡羅昔康，丙谷美辛，普羅庚嗪，二甲哌替啶，丙帕他莫，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧基苯，異丙安替比林，普羅喹宗，丙替嗪酸，普羅沙唑，雷米那酮，瑞芬太尼，甲硫利馬唑，羅非考昔，醋水楊胺，水楊苷，水楊酰胺，水楊酰胺鄰醋酸，水楊酸，水楊酸硫酸酯，雙水楊酯，沙維林，沙雷菌肽酶，西美曲特，舒多昔康，舒芬太尼，柳氮磺吡啶，舒林酸，超氧化物歧化酶，舒洛芬，琥布宗，他尼氟酯，替尼達普，替諾昔康，特羅芬那酯，粉防己堿，thiazolinobutazone，噻洛芬酸，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替諾立定，硫平酸，硫噁洛芬，替可的松，托滅酸，托美丁，曲馬多，曲安西龍，tropesin，伐地考昔，維米醇，聯(lián)苯丁酸，希莫洛芬，扎托洛芬，齊多美辛，佐美酸等，和其組合。在一個實施方案中，第二種藥劑是甾體抗炎劑。合適的甾族化合物包括但不限于阿氯米松，安西縮松，倍他米松，倍他米松17-戊酸鹽，氯倍他索，丙酸氯倍他索，氯可托龍，可的松，去氫睪酮，脫氧皮質(zhì)甾酮，地奈德，去羥米松，地塞米松，地塞米松21-異煙酸鹽，二氟拉松，醋酸氟輕松，氟輕松，氟米龍，氟氫縮松，氟替卡松，哈西奈德，halobetasol，氫化可的松，氫化可的松醋酸酯，氫化可的松環(huán)戊丙酸酯，氫化可的松半琥珀酸酯，氫化可的松21-賴氨酸酯，氫化可的松琥珀酸酯，異氟潑尼龍，異氟潑尼松醋酸酯，甲基氫化潑尼松，甲基氫化潑尼松醋酸酯，甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉，甲基氫化潑尼松suleptnate，莫米松，潑尼卡酯，氫化潑尼松，氫化潑尼松醋酸酯，氫化潑尼松半琥珀酸酯，氫化潑尼松磷酸鈉，氫化潑尼松琥珀酸鈉，氫化潑尼松戊酸酯-醋酸酯，潑尼松，曲安西龍，曲安奈德等，和其組合。在另一個實施方案中，第二種藥劑是鎮(zhèn)痛藥，它選自例如阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，環(huán)佐辛，地素嗎啡，右嗎拉胺，右丙氧芬，地佐辛，地恩丙胺，diamorphone，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，烯丙左嗎喃，羥甲左嗎南，左芬嗎烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，丙烯嗎啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，去甲嗎啡，諾匹哌酮，阿片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非那佐辛，非諾啡烷，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，普羅庚嗪，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧基苯，舒芬太尼，替利定，曲馬多等，和其組合。在另一個實施方案中，第二種藥劑是NSAID，它選自例如水楊酸衍生物(例如水楊酸，乙?；畻钏?，水楊酸甲酯，二氟尼柳，奧沙拉秦，雙水楊酯，柳氮磺吡啶等)，吲哚和茚醋酸(例如吲哚美辛，依托度酸，舒林酸等)，芬那酯(例如etofenamicacid，甲氯芬那酸，甲芬那酸，氟滅酸，尼氟酸和托滅酸等)，雜芳基醋酸(例如阿西美辛，阿氯芬酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，酮咯酸，oxipinac，硫平酸，托美丁，齊多美辛，佐美酸等)，芳基醋酸和丙酸衍生物(例如阿明洛芬，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，萘普生鈉，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，硫噁洛芬等)，烯醇酸(例如昔康衍生物安吡昔康，cinnoxicam，屈噁昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康，和吡唑酮衍生物氨基比林，安替比林，阿扎丙宗，安乃近，羥布宗，苯基丁氮酮等)，對氨基苯酚衍生物(例如醋氨酚等)，烷酮(例如萘丁美酮等)，尼美舒利，普羅喹宗等，和其組合。在優(yōu)選的實施方案中，第二種藥劑是選擇性COX-2抑制劑類的抗炎劑。選擇性COX-2抑制劑是能選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)活性的化合物。術(shù)語″選擇性COX-2抑制劑″和″選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑″可互換地指能選擇性地抑制環(huán)加氧酶的COX-2同工型、且不顯著抑制環(huán)加氧酶-1(COX-1)的治療性化合物。如本文所使用的，術(shù)語″選擇性COX-2抑制劑″也指前藥或鹽，其可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成能相對于COX-1選擇性地抑制COX-2的化合物。優(yōu)選的選擇性COX-2抑制劑表現(xiàn)出的選擇性因數(shù)是至少約10，更優(yōu)選地，至少約50，且更優(yōu)選地，至少約100，其中″選擇性因數(shù)″定義為IC50(COX-1)/IC50(COX-2)，IC50是在體外或體內(nèi)實驗中，產(chǎn)生酶活性的50％抑制的化合物濃度?？捎糜诒景l(fā)明的選擇性COX-2抑制劑包括但不限于下述的化合物，且包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物、前藥和其組合?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的任何這樣的選擇性COX-2抑制性藥物或前藥。本文可使用的優(yōu)選的選擇性COX-2抑制性藥物是式(I)的化合物或其前藥或藥學上可接受的鹽，其中A是選自下述的取代基部分不飽和的或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和的或不飽和的碳環(huán)，優(yōu)選選自下述的雜環(huán)基吡唑基，呋喃酮基，異噁唑基，吡啶基，環(huán)戊烯酮基和噠嗪酮基；X是O，S或CH2；n是0或1；R1是至少一個選自下述的取代基雜環(huán)基，環(huán)烷基，環(huán)烯基和芳基，且任選地在可取代的位置被一個或多個選自下述的基團取代烷基，鹵代烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，羥基，羥烷基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亞磺?；?，鹵素，烷氧基和烷硫基；R2是甲基，氨基或氨基羰基烷基；R3是一個或多個選自下述的基團氫，鹵素，烷基，鏈烯基，炔基，氧代，氰基，羧基，氰基烷基，雜環(huán)基氧，烷基氧，烷硫基，烷基羰基，環(huán)烷基，芳基，鹵代烷基，雜環(huán)基，環(huán)烯基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，?；榱蚧榛?，羥烷基，烷氧羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，芳烯基，烷氧基烷基，芳基硫代烷基，芳基氧烷基，芳烷基硫烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基芳烷氧基烷基，烷氧羰基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基，N-芳基氨基羰基，N-烷基-N-芳基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羧基烷基，烷基氨基，N-芳基氨基，N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，N-芳基氨基烷基，N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳基氨基烷基，芳基氧，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；被酋；?，烷基氨基磺?；?，N-芳基氨基磺?；?，芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺?；琑3任選地在可取代的位置被一個或多個選自下述的基團取代烷基，鹵代烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，羥基，羥烷基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亞磺酰基，鹵素，烷氧基和烷硫基；且R4選自氫和鹵素。一組特別優(yōu)選的選擇性COX-2抑制性藥物是具有式(II)的化合物其中R5是甲基或氨基，R6是氫或C1-4烷基或烷氧基，X′是N或CR7，其中R7是氫或鹵素，且Y和Z獨立地是碳或氮原子，它們定義了5元至6元環(huán)的鄰近原子，所述的環(huán)任選地在一個或多個位置被氧、鹵素、甲基或鹵代甲基取代，或其異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，藥學上可接受的鹽或前藥。優(yōu)選的這種5元至6元環(huán)是在不超過一個位置被取代的環(huán)戊烯酮，呋喃酮，甲基吡唑，異噁唑和吡啶環(huán)。另一組特別優(yōu)選的選擇性COX-2抑制性藥物是具有式(III)的化合物其中X″是O，S或N-低級烷基；R8是低級鹵代烷基；R9是氫或鹵素；R10是氫，鹵素，低級烷基，低級烷氧基或鹵代烷氧基，低級芳烷基羰基，低級二烷基氨基磺?；?，低級烷基氨基磺酰基，低級芳烷基氨基磺?；图夒s芳烷基氨基磺?；?，或5元或6元含氮雜環(huán)磺?；?；且R11和R12獨立地是氫，鹵素，低級烷基，低級烷氧基，或芳基；和其藥學上可接受的鹽。特別有用的式(III)化合物是(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。另-組特別優(yōu)選的選擇性COX-2抑制性藥物是5-烷基-2-芳基氨基苯基醋酸和其衍生物。這類的特別有用的化合物是lumiracoxib和其藥學上可接受的鹽。例示說明性地，在本發(fā)明的方法和組合物中可以使用塞來昔布，地拉考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，羅非考昔，艾托考昔，lumiracoxib，2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮，(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(也稱作abelacoxib)，1-芐基-4-[(4-氧代哌啶-1-基)磺?；鵠哌啶-4-甲酸叔丁酯，4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺和它們的鹽，更特別是塞來昔布，地拉考昔，伐地考昔，帕瑞考昔和它的鹽，羅非考昔，艾托考昔，lumiracoxib，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，1-芐基-4-[(4-氧代哌啶-1-基)磺?；鵠哌啶-4-甲酸叔丁酯，和4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。通過任何已知的方法，例如以Talley等的美國專利號5,633,272所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的伐地考昔。通過任何已知的方法，例如以Talley等的美國專利號5,932,598所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的帕瑞考昔和其鹽。通過任何已知的方法，例如以Ducharme等的美國專利號5,474,995所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的羅非考昔。通過任何已知的方法，例如以國際專利公開號WO98/03484所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的艾托考昔。通過任何已知的方法，例如以歐洲專利號0863134所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮。通過任何已知的方法，例如以Talley等的美國專利號5,466,823所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的地拉考昔。通過任何已知的方法，例如以國際專利公開號WO00/24719所述的方式，可以制備用在本發(fā)明的組合物中的2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮。通過任何已知的方法，包括在公開這些藥物的專利公開文本中所述的方法，例如在塞來昔布的情況下，在上面引用的美國專利號5,466,823或在Zhi等的美國專利號5,892,053中所述的方法，可以制備用其它選擇性COX-2抑制性藥物。上面引用的所有專利和公開文獻都在這里引作參考。當?shù)诙N藥劑是選擇性COX-2抑制劑時，優(yōu)選的在本發(fā)明的組合物中的濃度范圍是約0.01至約1000mg/ml，更優(yōu)選地約0.1至約750mg/ml，且更優(yōu)選地約5至約250mg/ml。對于除了選擇性COX-2抑制劑以外的第二種藥劑，在公開的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定合適的濃度范圍。在另一個實施方案中，第二種藥劑是麻醉劑。麻醉劑包括但不限于氨布卡因，阿莫拉酮，阿米卡因，奧布卡因，苯佐卡因，貝托卡因，珍尼柳酯，布比卡因，布他卡因，氨苯丁酯，氨苯丁酯苦味酸鹽，布坦卡因，丁胺卡因，丁托西卡因，卡鐵卡因，氯普魯卡因，乙基苯酰愛康寧，可卡因，環(huán)甲卡因，狄步卡因，奎尼卡因，二甲卡因，地哌冬，聯(lián)苯羥基胺，達克羅寧，芽子定，芽子堿，氯乙烷，依替卡因，β-優(yōu)卡因，福嗎卡因，己卡因，氫普魯卡因，羥基普魯卡因，羥丁卡因，異布卡因，對氨基苯甲酸異丁酯，凱托卡因，亮氨卡因，左沙屈爾，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，美布卡因，間布他明，麥替卡因，奧他卡因，奧索卡因，羥乙卡因，對乙氧卡因，芬那卡因，苯酚，哌羅卡因，匹多卡因，聚桂醇400，普莫卡因，丙胺卡因，普魯卡因，間丁氧卡因，丙美卡因，丙哌卡因，丙氧卡因，偽可卡因，吡咯卡因，replivicane，羅哌卡因，水楊醇，丁卡因，托利卡因，美索卡因，利多卡因等，和其組合。優(yōu)選的麻醉劑包括利多卡因，布比卡因，丙胺卡因，羅哌卡因，和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物，前藥和其組合。在另一個實施方案中，第二種藥劑是鈉通道阻滯劑。用于本發(fā)明的鈉通道阻滯劑包含能通過任意機制補充抗炎劑作用的那些，包括但不限于減輕疼痛、減少水腫等。根據(jù)本發(fā)明使用的鈉通道阻滯劑可以選自下面的非限制性列表NaV1.8(PN3)亞型鈉通道阻滯劑，NaV1.3(III型)亞型鈉通道阻滯劑，氨甲酰，芬那酯，昔康類，丙酰胺，吡嗪酰胍縮氨基脲，氨基脲，等。或者，可根據(jù)本發(fā)明使用的鈉通道阻滯劑可以選自下面的非限制性列表氨氯吡脒，4-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2，3，5-三氯苯基)嘧啶，amitryptiline，脫水脫氧豚毒素，安搏律定，天青A，benzamil，苯并噻唑，benzoxazinate，卡維地洛，脫氧豚毒素，雙異丙吡胺，恩卡尼，乙氧基脫氧豚毒素，尤普羅辛，非那可明，fluarizine，加巴噴丁，異氟烷，利法里嗪，勞卡尼，1-甲磺?；?3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑，甲氧氟烷利多卡因，甲氧基河豚毒素，氯代甲烷，2-甲基-1-[3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑]丙酮，美西律，N-苊-5-基-N′-4-甲氧基萘基胍，納依卡因，N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-4-吡啶基脲，N-[3-(2，6-二甲基-1-哌啶基)]-α-苯基苯乙酰胺，N-甲基士的寧，1-[3-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑]乙酮，奧卡西平，oxesazeine，oxyburocaine，oxythazaine，帕烏龍，phenamil，苯基苯并噻唑，苯妥英，普加巴林，普魯卡因胺，普羅帕酮，丙泮卡因，雷利托林，利魯唑，蛤蚌毒素，tekacaine，tetrodiaminotoxin，河豚毒酸，河豚毒素，托吡酯，5-(2，3，5-三氯苯基)-2，4-二氨基-嘧啶，6-(2，3，5-三氯苯基)-1，2，4三嗪-5-基胺，維拉帕米，唑拉明，唑尼沙胺等，和其組合。適用于本發(fā)明的兩親油包括所有的水可分散的、且乙醇不溶的兩親油。優(yōu)選的這種兩親油是通過天然甘油三酯與聚乙二醇的醇解反應(yīng)制備的聚乙二醇化的甘油酯，實例包括但不限于下面的Gattefossé油或來自其它生產(chǎn)商的基本上等同的油LabrafilTMM-1944CS，LabrafilTMM-1966CS，LabrafilTMM-1969CS，LabrafilTMM-1980CS，LabrafilTMM-2125CS，LabrafilTMWL-2609BS，LabrafilTMISO和其組合。更優(yōu)選的兩親油是如上制備的聚乙二醇化的甘油酯，其包含油酸或亞油酸的主要脂肪酸組分，實例包括但不限于下面的Gattefossé油或來自其它生產(chǎn)商的基本上等同的油LabrafilTMM-1944CS，LabrafilTMM-1966CS，LabrafilTMM-1969CS，LabrafilTMM-1980CS，LabrafilTMM-2125CS，LabrafilTMWL-2609BS和其組合。更優(yōu)選的兩親油是如上制備的聚乙二醇化的甘油酯，其包含油酸的主要脂肪酸組分，實例包括但不限于下面的Gattefossé油或來自其它生產(chǎn)商的基本上等同的油LabrafilTMM-1944CS，LabrafilTMM-1966CS，LabrafilTMM-1980CS和其組合。最優(yōu)選的兩親油是pegicol5-油酸酯，例如GattefosséCorporation的LabrafilTMM-1944CS。兩親油在本發(fā)明的組合物中的優(yōu)選濃度范圍是約0.01％至約99％重量/體積，更優(yōu)選地約1％至約80％重量/體積，且更優(yōu)選地約3％至約25％重量/體積。微晶蠟如在例如HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版或在NationalFormulary，第19版(NF19)中所定義的，且可以從許多生產(chǎn)商得到，包括WitcoCorporation。微晶蠟在本發(fā)明的組合物中的優(yōu)選濃度范圍是約0.001％至約50％重量/體積，更優(yōu)選地約0.1％至約40％重量/體積，且更優(yōu)選地約1％至約15％重量/體積。本發(fā)明的藥學上可接受的非水性載體可以是完全飽和的，或部分或完全不飽和的。非水性載體的實例包括但不限于植物油，礦物油，合成油和其組合。完全飽和的非水性載體的實例包括但不限于中鏈至長鏈脂肪酸的酯(例如鏈長約C6至約C24的脂肪酸甘油三酯)。脂肪酸的混合物是從天然油(例如椰子油，棕櫚仁油，巴巴蘇油，等)中分離和精煉的。在一些實施方案中，中鏈(約C8至約C12)甘油三酯是有用的。例示解釋性的飽和的非水性載體包含癸酸(約20％至約45％)和辛酸(約45％至約80％)。其它完全飽和的非水性載體包括但不限于飽和的椰子油(其典型地包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、癸酸和己酸的混合物)，包括Huls以商標名MiglyolTM銷售的商品號為810,812,829和840的那些)。另外指出的是DrewChemicals銷售的NeoBeeTM產(chǎn)品。肉豆蔻酸異丙酯是在本發(fā)明的組合物中使用的非水性載體的另一個實例。合成油的實例包括具有6-24個碳原子的飽和的或不飽和的脂肪酸的甘油三酯和丙二醇二酯，所述脂肪酸例如己酸，辛酸(羊脂酸)，正壬酸(壬酸)，癸酸(羊蠟酸)，十一酸，月桂酸，十三酸，十四酸(肉豆蔻酸)，十五酸，十六酸(棕櫚酸)，十七酸，十八酸(硬脂酸)，十九酸，十七酸，花生酸，二十一酸，二十二酸和二十四酸，等。不飽和羧酸的實例包括油酸、亞油酸和亞麻酸，等。應(yīng)當明白，非水性載體可以包含脂肪酸的甘油單、二和三酯，或混合的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一個甘油分子已經(jīng)用不同碳原子長度的脂肪酸酯化。在本發(fā)明的組合物中用作載體的“非油”的非限制性實例是聚乙二醇。優(yōu)選的非水性載體是植物油例如棉籽油，玉米油，芝麻油，大豆油，橄欖油，分級的椰子油，花生油，葵花油，紅花油，杏仁油，鱷梨油，棕櫚油，棕櫚仁油，巴巴蘇油，山毛櫸堅果油，亞麻子油，菜子油等。最優(yōu)選的非水性載體是棉籽油。作為實例，可以從SigmaChemicalCo得到70％不飽和脂肪酸制品形式的棉籽油。非水性載體在本發(fā)明的組合物中的優(yōu)選濃度范圍是約0.5％至約99％重量/體積，更優(yōu)選地約10％至約95％重量/體積，且更優(yōu)選地約40％至約90％重量/體積。本發(fā)明的組合物可以任選地另外包含任意的常規(guī)的藥物賦形劑(excipient)，其不會與組合物的基本成分發(fā)生有害反應(yīng)。這樣的賦形劑包括但不限于抗氧化劑，防腐劑，懸浮劑，穩(wěn)定劑，溶解劑，潤濕劑，潤滑劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，著色劑，醇類，等滲劑，滲透劑，抗刺激劑，緩沖劑和其組合。通過將乳腺炎注射器的插管噴嘴插入產(chǎn)乳動物乳房的乳頭管外孔，并將組合物灌進乳房中，可以施用包含抗菌劑和任選的第二種藥劑的組合物，來治療或預(yù)防乳腺炎。通過將耳注射器、滴耳液分配器或其它適當?shù)亩斔脱b置的噴嘴插入對象耳的外耳道，并將組合物灌進耳中，可以施用包含抗菌劑和任選的第二種藥劑的組合物，來治療或預(yù)防耳疾病。應(yīng)當明白，在特定情況下要施用的組合物的優(yōu)選量隨使用的具體組合物、應(yīng)用方式、治療的具體位置和生物和其它因素而變化。應(yīng)用常規(guī)的考慮因素，例如，通過常規(guī)對比主題組合物和已知藥劑的活性差異，例如，通過適當?shù)某Ｒ?guī)藥學方案，可以確定用于特定目的的劑量。例示說明性的本發(fā)明的含有抗菌劑(例如，頭孢噻呋鹽酸鹽)和第二種藥劑(例如，選擇性COX-2抑制劑地拉考昔)的懸浮組合物具有下述組成抗菌劑1-150mg/ml第二種藥劑1-350mg/mlLabrafilTMM-1944CS1-75％微晶蠟0.1-25％棉籽油適量至100％(所有百分比均為重量/體積)。實施例下面的實施例說明了本發(fā)明的一些方面，但是不應(yīng)當理解為限制。實施例1制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在鍋中將微晶蠟和大約27％總量的棉籽油加熱到85-98℃。在混合下，在生產(chǎn)罐中將剩余的棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將鍋中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移到裝有棉籽油的生產(chǎn)罐中，并徹底混合。將得到的混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽加入賦形劑中，并混合得到的組合物，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。在39℃，使用去離子水的液滴體積技術(shù)，通過對比用在棉籽油中的70mg/ml微晶蠟但是沒有LabrafilTMM-1944CS制備的參照懸浮液，確定了上面懸浮液的界面張力。含有在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的懸浮液的界面張力是6.5達因/cm，這比參照懸浮液(22.5達因/cm)低約3.4倍。在與以4mg/kg體重/天的劑量腸胃外注射的在磷酸鹽緩沖鹽水介質(zhì)中的100mg/ml帕瑞考昔鈉的聯(lián)合療法中，通過乳房內(nèi)灌輸，以125mg/quarter/天的劑量(2-8天)將上述懸浮液施用給泌乳奶牛。該聯(lián)合療法可以有效地治療泌乳奶牛乳腺炎。實施例2制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。在39℃，使用去離子水的液滴體積技術(shù)，通過對比用在棉籽油中的100mg/ml微晶蠟但是沒有LabrafilTMM-1944CS制備的參照懸浮液，確定了上面懸浮液的界面張力。含有在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的懸浮液的界面張力是7.1達因/cm，這比參照懸浮液(28.1達因/cm)低約4.0倍。在與以4mg/kg體重/天的劑量腸胃外注射的在磷酸鹽緩沖鹽水介質(zhì)中的200mg/ml帕瑞考昔鈉的聯(lián)合療法中，通過乳房內(nèi)灌輸，125mg/quarter/天的劑量(2-8天)將上述懸浮液施用給泌乳奶牛。該聯(lián)合療法可以有效地治療泌乳奶牛乳腺炎。實施例3制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS200mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。在39℃，使用去離子水的液滴體積技術(shù)，通過對比用在棉籽油中的100mg/ml微晶蠟但是沒有LabrafilTMM-1944CS制備的參照懸浮液，確定了上面懸浮液的界面張力。含有在棉籽油中的LabrafilTMM-1944CS和微晶蠟的懸浮液的界面張力＜1達因/cm，這比參照懸浮液(28.1達因/cm)低了超過28倍。在與以4mg/kg體重/天的劑量腸胃外注射的在15％聚乙二醇磷酸鹽緩沖鹽水介質(zhì)中的100mg/ml帕瑞考昔鈉的聯(lián)合療法中，通過乳房內(nèi)灌輸，以125mg/quarter/天的劑量(2-8天)將上述懸浮液施用給泌乳奶牛。該聯(lián)合療法可以有效地治療泌乳奶牛乳腺炎。實施例4制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋晶體游離酸(微粉化的)25mg/ml地拉考昔170mg/mlLabrafilTMM-1966CS100mg/ml微晶蠟NF50mg/ml玉米油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和玉米油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至30-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1966CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋晶體游離酸和地拉考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。以500mg頭孢噻呋晶體游離酸/quarter和3,400mg地拉考昔/quarter的劑量，通過乳房內(nèi)灌輸，將上述懸浮液施用給不產(chǎn)乳母牛的所有四個quarter。該懸浮液能有效地治療不產(chǎn)乳母牛的乳腺炎。實施例5制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液吡利霉素25mg/ml羅非考昔25mg/mlLabrafilTMM-1980CS500mg/ml微晶蠟NF0.10mg/ml沒食子酸丙酯1.0mg/ml礦物油適量在混合下，在鍋中將微晶蠟和大約27％總量的礦物油加熱到85-98℃。在混合下，在生產(chǎn)罐中將剩余的棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將鍋中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移到裝有礦物油的生產(chǎn)罐中，并徹底混合。將得到的混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加LabrafilTMM-1980CS。在混合下，向生產(chǎn)罐中加入沒食子酸丙酯，形成賦形劑。然后，將吡利霉素和羅非考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入20ml聚丙烯容器。以2.5mg吡利霉素/kg體重和2.5mg羅非考昔/kg體重的劑量，通過灌輸入狗耳施用上述懸浮液。該懸浮液能有效地治療狗外耳炎。實施例6制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)50mg/ml地拉考昔300mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在鍋中將微晶蠟和大約27％總量的棉籽油加熱到85-98℃。在混合下，在生產(chǎn)罐中將剩余的棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將鍋中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移到裝有棉籽油的生產(chǎn)罐中，并徹底混合。將得到的混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽和地拉考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。以500mg頭孢噻呋鹽酸鹽/quarter和12,000mg地拉考昔/quarter的劑量，通過乳房內(nèi)灌輸，將上述懸浮液施用給不產(chǎn)乳母牛的所有四個quarter。該懸浮液能有效地治療不產(chǎn)乳母牛的乳腺炎。實施例7制備了具有下述組成的通過乳房內(nèi)灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鈉(微粉化的)25mg/ml伐地考昔1.5mg/mlLabrafilTMWL-2609BS75mg/ml微晶蠟NF100mg/mlMiglyolTM812適量在混合下，在鍋中將微晶蠟和大約30％總量的MiglyolTM812加熱到85-98℃。在混合下，在生產(chǎn)罐中將剩余的MiglyolTM812加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將鍋中的微晶蠟/MiglyolTM812混合物轉(zhuǎn)移到裝有MiglyolTM812的生產(chǎn)罐中，并徹底混合。將得到的混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMWL-2609BS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鈉和伐地考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入12ml高密度聚乙烯乳腺炎注射器。通過劑量為25-40kGy的γ輻射，最終滅菌包裝的產(chǎn)品。以500mg頭孢噻呋鈉/quarter和30mg伐地考昔/quarter的劑量，通過乳房內(nèi)灌輸，將上述懸浮液施用給不產(chǎn)乳母牛的所有四個quarter。該懸浮液能有效地治療不產(chǎn)乳母牛的乳腺炎。實施例8制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)100mg/ml地拉考昔100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.05mg/ml礦物油適量在混合下，在鍋中將微晶蠟和大約27％總量的礦物油加熱到85-98℃。在混合下，在生產(chǎn)罐中將剩余的礦物油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將鍋中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移到裝有礦物油的生產(chǎn)罐中，并徹底混合。將得到的混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽和地拉考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入50ml聚丙烯容器。以4mg頭孢噻呋鹽酸鹽/kg體重和4mg地拉考昔/kg體重的劑量，通過灌輸?shù)綄ο蟮亩┯蒙鲜鰬腋∫骸Ｔ搼腋∫耗苡行У刂委熀?或預(yù)防中耳炎。實施例9制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.1mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入60ml聚丙烯容器。在與每天2次經(jīng)口施用200mgCelebrex(塞來昔布)膠囊的聯(lián)合療法中，以4mg頭孢噻呋鹽酸鹽/kg體重的劑量，通過灌輸入對象的耳施用上述懸浮液。該聯(lián)合療法能有效地治療和/或預(yù)防外耳炎。實施例10制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)75mg/mlLabrafilTMM-1944CS750mg/ml微晶蠟NF0.05mg/ml礦物油適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和礦物油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入20ml聚丙烯輸送裝置。在與每天1次經(jīng)口施用10mgBextra(伐地考昔)片劑的聯(lián)合療法中，以2mg頭孢噻呋鹽酸鹽/kg體重的劑量，通過灌輸入對象的耳施用上述懸浮液。該聯(lián)合療法能有效地治療感染性鼓膜炎。實施例11制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化的)100mg/ml帕瑞考昔游離酸100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.1mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將頭孢噻呋鹽酸鹽和帕瑞考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入60ml聚丙烯容器。以4mg頭孢噻呋鹽酸鹽/kg體重和4mg帕瑞考昔/kg體重的劑量，通過灌輸入對象的耳施用上述懸浮液。該聯(lián)合療法能有效地治療和/或預(yù)防外耳炎。實施例12制備了具有下述組成的通過耳灌輸施用的懸浮液利多卡因100mg/ml利奈唑胺100mg/ml帕瑞考昔游離酸100mg/mlLabrafilTMM-1944CS700mg/ml微晶蠟NF0.1mg/ml棉籽油NF適量在混合下，在生產(chǎn)罐中將微晶蠟和棉籽油加熱到85-98℃。微晶蠟完全熔化后，將混合物冷卻至38-45℃，在混合下，向生產(chǎn)罐中加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后，將利奈唑胺、利多卡因和帕瑞考昔加入得到的賦形劑中，并混合，形成均勻的懸浮液。將懸浮液過篩，并裝入60ml聚丙烯容器。以4mg利奈唑胺/kg體重、4mg利多卡因/kg體重和4mg帕瑞考昔/kg體重的劑量，通過灌輸入對象的耳施用上述懸浮液。該聯(lián)合療法能有效地治療和/或預(yù)防外耳炎。已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明，并參考了其優(yōu)選實施方案，顯然可以作出修改和變化，而不偏離所附權(quán)利要求書的范圍。權(quán)利要求1.治療和/或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，該方法包括，通過外孔將抗菌劑施用給器官，和在與所述抗菌劑的聯(lián)合療法中施用選自麻醉劑、鈉通道阻滯劑和抗水腫劑的第二種藥劑；其中所述的抗菌劑作為包含所述抗菌劑和賦形劑的藥物組合物施用，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的感染性病癥是產(chǎn)乳動物的乳房疾病，且其中通過乳房內(nèi)灌輸施用包含抗菌劑的組合物。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的疾病是乳腺炎。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的感染性病癥是對象的耳疾病或與這種病相關(guān)的并發(fā)癥且其中通過耳灌輸施用包含抗菌劑的組合物。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的疾病選自外耳炎，中耳炎，耳漏，急性乳突炎，耳硬化癥，耳疼痛、耳出血，耳炎癥、萊穆瓦耶綜合征，梅尼埃爾氏病，前庭神經(jīng)元炎，良性陣發(fā)性位置眩暈，耳帶狀皰疹，拉姆齊·亨特綜合征，病毒性神經(jīng)元炎，神經(jīng)節(jié)炎，膝狀皰疹，迷路炎，化膿性迷路炎，外淋巴瘺，老年性耳聾，藥物誘導(dǎo)的耳毒性，聽神經(jīng)瘤，航空性中耳炎，感染性鼓膜炎，大皰性鼓膜炎，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，癌前耳疾病，非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤，化學感受器瘤，頸靜脈球腫瘤，鼓室球腫瘤，軟骨膜炎，耳濕疹樣皮炎，惡性外耳炎，軟骨膜下血腫，耵聹腺瘤，嵌塞性耵聹，皮脂囊腫，骨瘤，瘢痕瘤，耳痛，耳鳴，眩暈，鼓膜感染，鼓室炎，耳癤，巖錐炎，傳導(dǎo)性和感覺神經(jīng)性耳聾，硬膜外膿腫，橫竇血栓形成，硬腦膜下積膿，耳原性腦積水，丹迪綜合征，大皰性鼓膜炎，彌漫性外耳炎，異物，阻塞性角化病，耳瘤，耳真菌病，外傷，急性氣壓中耳炎，急性耳咽管阻塞，手術(shù)后的耳痛，膽脂瘤，與耳手術(shù)過程有關(guān)的感染，和與任何所述疾病相關(guān)的并發(fā)癥。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的疾病選自外耳炎，中耳炎，耳漏和與耳手術(shù)過程有關(guān)的感染。7.權(quán)利要求4的方法，其中所述的疾病是瘤形成。8.權(quán)利要求7的方法，還包含與抗腫瘤藥和抗炎劑的聯(lián)合療法。9.權(quán)利要求1的方法，其中通過與抗菌劑的給藥途徑不同的途徑施用所述的第二種藥劑。10.權(quán)利要求1的方法，其中通過與抗菌劑相同的途徑施用所述的第二種藥劑。11.權(quán)利要求1的方法，其中第二種藥劑是作為包含所述第二種藥劑和賦形劑的藥物組合物施用，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的藥物組合物還包含第二種藥劑。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗菌劑選自天然的和合成的青霉素類抗生素，頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯，林可胺類，截短側(cè)耳素，多肽，多粘菌素，磺胺類，氯霉素，甲砜氯霉素，氟苯尼考，四環(huán)素類抗生素，喹諾酮，氟喹諾酮，硫姆林，環(huán)丙沙星，粘菌素，甲氯環(huán)素，磺胺米隆，美他環(huán)素，諾氟沙星，氧氟沙星，乙胺嘧啶，磺胺嘧啶銀，磺胺醋酰，磺胺異噁唑，妥布霉素，vanemulin，噁唑烷酮，糖肽，氨基糖苷和氨基環(huán)多醇，amphenicol，安沙霉素，碳青霉烯，頭霉素，萬古霉素，單酰胺菌素，氧頭孢烯類，全身性抗菌劑，抗生素型抗腫瘤藥，硝基呋喃砜，馬波沙星，和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物和前藥。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的頭孢菌素選自頭孢噻呋，頭孢氨芐，頭孢拉啶，頭孢喹肟，頭孢乙腈，頭孢泊肟，cefovecin，頭孢洛寧，頭孢呋辛，cefazidime，頭孢哌酮，sodiumcephemethcarboxylate，頭孢烯，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉鈉，cefiximine，ceftaxime，頭孢唑肟，頭孢曲松，鄰甲酰頭孢羥唑，以下物質(zhì)的鹽3-乙酸基甲基-7-(亞氨基乙酰氨基)-頭孢菌素酸衍生物，7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-甲酸，順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；?氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的鹽酸鹽，頭孢烯酸，(新戊酰氧)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-甲酸鹽，頭孢氨芐，7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸，和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物和前藥，和其組合。15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋或其藥學上可接受的鹽或形式。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋鹽酸鹽。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋晶體游離酸。18.權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗菌劑包含選自下述的噁唑烷酮依哌唑胺，利奈唑胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟代乙基)-3-氧-1-哌嗪基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺和(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽，和其組合。19.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種藥劑包含麻醉劑。20.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種藥劑包含鈉通道阻滯劑。21.權(quán)利要求1的方法，其中所述的第二種藥劑包含抗水腫劑。22.治療和/或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，該方法包括，通過外孔將抗菌劑施用給器官，和在與所述抗菌劑的聯(lián)合療法中施用包含抗炎劑和麻醉劑的第二種藥劑；其中所述的抗菌劑作為包含所述抗菌劑和賦形劑的藥物組合物施用，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的第二種藥劑包含選擇性COX-2抑制劑和麻醉劑。24.權(quán)利要求22的方法，其中所述的抗菌劑是頭孢噻呋或其藥學上可接受的鹽或形式；抗炎劑選自地拉考昔，帕瑞考昔，塞來昔布，伐地考昔，羅非考昔，艾托考昔，lumiracoxib，2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮，(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，1-芐基-4-[(4-氧代哌啶-1-基)磺酰基]哌啶-4-甲酸叔丁酯，4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其鹽和前藥；且麻醉劑是利多卡因。25.權(quán)利要求22的方法，其中所述的抗菌劑是利奈唑胺，且第二種藥劑包含選擇性COX-2抑制劑和利多卡因。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述的藥物還包含第二種藥劑。27.包含賦形劑的藥物組合物，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體；所述的賦形劑具有穩(wěn)定地分散在其中的抗菌有效量的抗菌劑和治療有效量的選自麻醉劑、鈉通道阻滯劑和抗水腫劑的第二種藥劑。28.權(quán)利要求27的組合物，其適用于通過乳房內(nèi)灌輸施用給產(chǎn)乳動物的乳房，以治療和/或預(yù)防乳房的細菌性疾病。29.權(quán)利要求28的組合物，其中所述的細菌性疾病是乳腺炎。30.權(quán)利要求27的組合物，其適用于耳部給藥，以治療和/或預(yù)防耳感染。31.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌劑選自頭孢噻呋，頭孢氨芐，頭孢拉啶，頭孢喹肟，頭孢乙腈，頭孢泊肟，cefovecin，頭孢洛寧，頭孢呋辛，cefazidime，頭孢哌酮，sodiumcephemethcarboxylate，頭孢烯，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉鈉，cefiximine，ceftaxime，頭孢唑肟，頭孢曲松，鄰甲酰頭孢羥唑，以下物質(zhì)的鹽3-乙酸基甲基-7-(亞氨基乙酰氨基)-頭孢菌素酸衍生物，7-(D-α-氨基-α-(對羥苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-甲酸，順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；?氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸的鹽酸鹽，頭孢烯酸，(新戊酰氧)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)-3-頭孢烯-4-甲酸鹽，頭孢氨芐，7-(D-2-萘基甘氨酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對映體、鹽、水合物和前藥，和其組合。32.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋或其藥學上可接受的鹽或形式。33.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋鹽酸鹽。34.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌劑包含頭孢噻呋晶體游離酸。35.權(quán)利要求32的組合物，其中所述的抗菌劑的濃度是1-1000mg/ml。36.權(quán)利要求32的組合物，其中所述的抗菌劑的濃度是5-750mg/ml。37.權(quán)利要求32的組合物，其中所述的抗菌劑的濃度是10-100mg/ml。38.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的抗菌劑包含選自下述的噁唑烷酮依哌唑胺，利奈唑胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟代乙基)-3-氧-1-哌嗪基)苯基-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺和(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽。39.權(quán)利要求27-38中任一項的組合物，其中所述的兩親油是通過天然甘油三酯與聚乙二醇的醇解反應(yīng)制備的聚乙二醇化的甘油酯。40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的聚乙二醇化的甘油酯包含油酸或亞油酸的主要脂肪酸組分。41.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的聚乙二醇化的甘油酯包含油酸的主要脂肪酸組分。42.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的聚乙二醇化的甘油酯是pegicol5-油酸酯。43.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的兩親油占組合物的0.01％-99％重量/體積。44.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的兩親油占組合物的1％-80％重量/體積。45.權(quán)利要求39的組合物，其中所述的兩親油占組合物的3％-25％重量/體積。46.權(quán)利要求27-38中任一項的組合物，其中所述的微晶蠟占組合物的0.001％-50％重量/體積。47.權(quán)利要求27-38中任一項的組合物，其中所述的微晶蠟占組合物的0.1％-40％重量/體積。48.權(quán)利要求27-38中任一項的組合物，其中所述的微晶蠟占組合物的1％-15％重量/體積。49.權(quán)利要求27-38中任一項的組合物，其中所述的非水性載體選自植物油，礦物油，中鏈至長鏈脂肪酸和其烷基酯，中鏈至長鏈脂肪酸的丙二醇二酯，脂肪酸的單、二和三甘油酯，聚乙二醇，和其組合。50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體是選自下述的植物油棉籽油，玉米油，芝麻油，大豆油，橄欖油，椰子油，分級的椰子油，花生油，葵花油，紅花油，杏仁油，鱷梨油，棕櫚油，棕櫚仁油，巴巴蘇油，山毛櫸堅果油，亞麻子油，菜子油和其組合。51.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體是棉籽油。52.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體包含量為20％-45％的癸酸和量為45％-80％的辛酸，以非水性載體的重量為基數(shù)。53.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體占組合物的0.5％-99％重量/體積。54.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體占組合物的10％-95％重量/體積。55.權(quán)利要求49的組合物，其中所述的非水性載體占組合物的40％-90％重量/體積。56.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的第二種藥劑是麻醉劑。57.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的第二種藥劑是鈉通道阻滯劑。58.權(quán)利要求25-36中任一項的組合物，其還包含至少一種選自下述的賦形劑抗氧化劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，潤滑劑，乳化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，著色劑，醇類和緩沖劑。59.包含賦形劑的藥物組合物，所述賦形劑包含(a)水可分散的且乙醇不溶的兩親油，(b)微晶蠟，和(c)藥學上可接受的非水性載體；所述的賦形劑具有穩(wěn)定地分散在其中的抗菌有效量的抗菌劑和治療有效量的包含抗炎劑和麻醉劑的第二種藥劑。60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述的兩親油是pegicol5-油酸酯；非水性載體是棉籽油；抗菌劑包含頭孢噻呋或其藥學上可接受的鹽或形式；抗炎劑選自地拉考昔，帕瑞考昔，塞來昔布，伐地考昔，羅非考昔，艾托考昔，lumiracoxib，2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮，(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，1-芐基-4-[(4-氧代哌啶-1-基)磺?；鵠哌啶-4-甲酸叔丁酯，4-[5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其鹽和前藥；且麻醉劑是利多卡因。61.制品，其包含具有可透氧的壁的容器或輸送裝置，且具有裝在其中的權(quán)利要求27的組合物。62.權(quán)利要求61的制品，其中所述的壁是由包含聚乙烯的可透氧的材料制成的。63.權(quán)利要求61的制品，其中所述的組合物表現(xiàn)出延長的化學和/或物理穩(wěn)定性。全文摘要本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防具有天然外孔的含有液體的器官的感染性病癥的方法，所述的器官例如產(chǎn)乳動物的乳房或?qū)ο蟮亩?。本發(fā)明還涉及可分散的藥物組合物，其適于根據(jù)本發(fā)明的方法灌輸入所述器官中，且還涉及制備這樣的組合物的方法。文檔編號A61K45/06GK1812814SQ200480018300公開日2006年8月2日申請日期2004年7月19日優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日發(fā)明者N·J·布里滕,N·A·沃爾德倫,J·L·沃茨,J·W·哈爾貝格,J·W·伯恩斯二世申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責任公司