藥物持續釋放顆粒及其制備方法

專利名稱：藥物持續釋放顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及用于持續釋放藥物的顆粒，具體是持續釋放茶堿的顆粒，及制備該顆粒的方法。
背景技術：
為了控制藥物釋放的速率并提高貯存穩定性和味覺屏蔽效果，已經公開了將低熔點物質(例如，脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯)用作基質材料的各種藥物制劑。
例如，日本專利No.2893191公開了得到球狀顆粒的方法，包括熔化含脂肪酸聚甘油酯的基質、將熔化的基質與藥物混合和通過噴霧冷凍將該混合物造粒的步驟。根據該專利，由于采用脂肪酸聚甘油酯，使得可以制備具有穩定受控藥物釋放的藥物制劑。該專利還公開了通過調節脂肪酸聚甘油酯的HLB(親水親脂平衡)，可以控制藥物釋放速率。
日本未審查專利公開No.505841/1996公開了基本無味的藥物遞送系統，其包含具有不愉快味道的藥物、低熔點物質和憎水聚合物。
日本已審查專利公開No.47531/1994公開了持續釋放鹽酸普魯卡因胺的顆粒，其制備方法是利用加熱將鹽酸普魯卡因胺附著至低熔點物質核表面，同時使溫度保持在低熔點物質的熔點或更高，并且將滑石附著至其表面。該持續釋放顆粒據稱具有優異的持續釋放性能、外觀、強度、穩定性等。
日本專利No.3124063公開了通過加熱熔點為40-80℃的粒狀脂肪酸聚甘油酯和粉末使其流化而制備顆粒，因而據報道能夠使包含在粉末中的活性成分穩定釋放并使活性成分長期穩定。

發明內容
然而，作為前述現有技術中藥物制劑本身研究的結果，本發明發現下述缺點
(a)日本專利No.2893191公開了制備基質配方顆粒的方法，包括下列步驟加熱并混合藥物活性物質和含有脂肪酸聚甘油酯的基質，以得到熔融的混合物；和通過噴霧冷凍將所述熔融的混合物造粒。在該方法中，發現當茶堿用作藥物活性成分時，所得熔融混合物表現出明顯的高粘度，因而使得均勻攪拌和混合困難。具體而言，當含有高比例的脂肪酸聚甘油酯作為基質時，該趨勢更為明顯。因此，幾乎不可能制備茶堿均勻分散在每個核心顆粒的基質中的核心顆粒，并且所得核心顆粒達不到穩定可控的藥物釋放性(例如參見試驗實施例1)。
(b)本發明人制備含藥物活性物質和基質材料的核心顆粒，其中基質材料由日本專利No.2893191所公開的具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯組成，并試圖在加熱和攪拌下用滑石等微細粉末對核心顆粒進行熔融包覆。本發明人發現在產品溫度到達熔點之前，即核心顆粒用微細粉末包覆之前，核心顆粒靜電附著在混合機/造粒機的內壁上，并且附著的核心顆粒聚積變厚，從而降低組分的攪拌效率，減小向核心顆粒的導熱性，并使得微細粉末難以完全熔融包覆核心顆粒表面，從而導致產品產率下降(例如參見試驗實施例2)。
因此，本發明的主要目的是克服缺點(a)，即通過降低含有脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物的粘度來增加混合效率，并得到具有穩定可控藥物釋放性(溶解性)的基質配方的均勻顆粒。本文中，短語“穩定可控藥物釋放性(溶解性)”是指藥品制劑經長期貯存后，藥物釋放(溶解)速率基本不表現出時間依賴性變化，因而保持持續釋放(溶解)的性能。
本發明的另一主要目的是克服缺點(b)，即當微細粉末通過熔融包覆而涂覆至含有作為基質材料的脂肪酸聚甘油酯的核心顆粒上時，阻止核心顆粒由于基質材料而靜電附著在造粒機內壁上，從而有效進行熔融包覆過程，并得到具有穩定可控藥物釋放性(溶解性)的基質配方的顆粒。
本發明人進行深入的研究以克服缺點(a)，發現通過將特定量的乙基纖維素(下文中有時稱為“EC”)加入脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中，熔融混合物的粘度會急劇下降。本發明人基于該發現進行進一步的研究，完成了本發明。
具體而言，本發明提供茶堿持續釋放顆粒及其制備方法(下文中有時稱為“第一實施方案”)如下項目1.一種制備茶堿持續釋放顆粒的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；和通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒。
項目2.根據項目1的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，得到球狀核心顆粒；和通過熔融包覆，將微細粉末涂覆在核心顆粒上。
項目3.根據項目2的方法，其中所述核心顆粒具有約8-約50重量％的茶堿含量和約0.01-約5重量％的乙基纖維素含量，并且微細粉末以每100重量份核心顆粒約5-約50重量份的量涂覆至核心顆粒上。
項目4.根據項目2或3的方法，其中所述核心顆粒的平均粒徑為250μm或更小，并且通過熔融包覆得到的茶堿持續釋放顆粒的平均粒徑為450μm或更小。
項目5.根據項目1-4中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
項目6.根據項目1-5中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。
項目7.根據項目1或2的方法，其中所述基質材料還包含脂肪酸甘油酯。
項目8.根據項目7的方法，其中脂肪酸甘油酯是選自山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油酯的至少一員。
項目9.根據項目8的方法，其中脂肪酸甘油酯是山崳酸甘油酯。
項目10.根據項目2-9中任一項的方法，其中所述熔融包覆采用攪拌方法進行。
項目11.根據項目2-10中任一項的方法，其中所述熔融包覆在基質材料的熔點或軟化點溫度附近進行。
項目12.根據項目1-11中任一項的方法，其中所述基質材料的羥基值為約60或更大。
項目13.根據項目2-12中任一項的方法，其中所述微細粉末是選自滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員。
項目14.根據項目2制備茶堿持續釋放顆粒的方法，還包括在熔融包覆之后進行熱處理的步驟。
項目15.根據項目2的方法，還包括在熔融包覆之前，對核心顆粒進行熱處理的步驟。
項目16.根據項目14或15的方法，其中所述熱處理在約40℃至基質材料的熔點或軟化點附近的溫度下進行。
項目17.通過項目1-16中任一項的方法得到的茶堿持續釋放顆粒。
項目18.顆粒，包含含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，所述茶堿和乙基纖維素均勻分散在整個基質材料中。
項目19.茶堿持續釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的項目18的顆粒和含微細粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。
項目20.根據項目17-19中任一項的茶堿持續釋放顆粒，具有2小時約15-約55％的茶堿溶解速率，4小時約25-約70％的茶堿溶解速率和6小時約50-約95％的茶堿溶解速率，根據日本藥典，第14版，溶解測試(第二種方法，槳葉(Paddle)法)，在75rpm的攪拌速度下使用水或0.5％聚山梨糖醇酯80水溶液作為測試溶液來測量。
此外，本發明人進行深入研究以克服缺點(b)，并發現使用具有特定羥基值的基質材料，可以防止熔融包覆時發生核心顆粒的靜電附著。本發明人基于該發現進行進一步研究，完成了本發明。
具體而言，本發明提供藥物持續釋放顆粒及其制備方法(下文中有時稱為“第一項目22.根據項目21的方法，包括加熱藥學活性物質和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料，以得到液化混合物；通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，以得到球狀核心顆粒；和通過熔融包覆，將微細顆粒涂覆在核心顆粒上。
項目23.根據項目21或22的方法，其中所述熔融包覆在基質材料的熔點或軟化點附近溫度下進行。
項目24.根據項目21-23中任一項的方法，其中基質材料具有約80-約350的羥基值。
項目25.根據項目21-24中任一項的方法，還包括在熔融包覆之后進行熱處理的步驟。
項目26.根據項目21-24中任一項的方法，還包括在熔融包覆之前，對核心顆粒進行熱處理的步驟。
項目27.根據項目25或26的方法，其中所述熱處理在約40℃至基質材料的熔點或軟化點附近的溫度下進行。
項目28.根據項目21-27中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
項目29.根據項目21-27中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。
項目30.通過項目21-29中任一項的方法得到的藥物持續釋放顆粒。
項目31.顆粒，包含藥學活性物質和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料，所述藥學活性物質均勻分散在整個基質材料中。
項目32.藥物持續釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的項目31的顆粒和含微細粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。


圖1是示出比較例17的經熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。
圖2是示出實施例28的經熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。
圖3是示出實施例25的未經熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。
圖4是示出實施例28的未經熱處理的熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的圖。
圖5是利用攪拌方法熔融包覆顆粒的茶堿溶解性與通過流化床方法熔融包覆顆粒的茶堿溶解性的對比圖。
具體實施例方式
以下說明茶堿持續釋放顆粒及其制備方法(第一實施方案)和藥物持續釋放顆粒及其制備方法(第二實施方案)。
A.茶堿持續釋放顆粒及其制備方法(第一實施方案)本發明的茶堿持續釋放顆粒為含有茶堿的基質配方形式。該持續釋放基質配方為顆粒形式，并且由于茶堿均勻分散在整個基質中而具有穩定可控的茶堿釋放性。本發明的茶堿持續釋放顆粒包括在基質中含有茶堿的核心顆粒、通過對該核心顆粒熔融包覆微細顆粒如滑石粉等制備的熔融包覆顆粒和經歷任意必要的稀釋過程的類似顆粒。
A-1.核心顆粒茶堿本發明的持續釋放顆粒的核心顆粒含有作為藥學活性物質的茶堿。茶堿可以是結晶或無定形形式。核心顆粒具有的茶堿濃度為約8-約50重量％，優選約15-約50重量％，更優選約20-約50重量％。
基質本發明的核心顆粒的基質包含基質材料，該基質材料含有作為主要成分的脂肪酸聚甘油酯，還含有乙基纖維素，需要的話還含有其它添加劑。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基質材料還可含有脂肪酸甘油酯。
脂肪酸聚甘油酯用作基質材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。
聚甘油的具體實例有聚合度為2-10、優選3-10的聚甘油。可用的例如有二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。
可用的脂肪酸例如有具有12-22個碳原子、優選18-22個碳原子的飽和或不飽和高級脂肪酸。棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山崳酸等可用作該脂肪酸。具體而言，一般采用硬脂酸、油酸、山崳酸、蓖麻油酸等具有18-22個碳原子的飽和與不飽和高級脂肪酸。
可用的脂肪酸聚甘油酯是其中C12-22脂肪酸連接至至少殘留有一個羥基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具體實例是山崳酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山崳酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山崳酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山崳酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山崳酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山崳酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山崳酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山崳酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。這些酯可單獨或作為2種或更多物質的混合物使用。根據聚甘油中的羥基數目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸單酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。
在這些脂肪酸聚甘油酯中，優選脂肪酸聚甘油半酯。具體而言，更優選使用山崳酸三甘油半酯、山崳酸四甘油半酯、山崳酸五甘油半酯、山崳酸六甘油半酯、山崳酸七甘油半酯、山崳酸八甘油半酯、山崳酸九甘油半酯、山崳酸十甘油半酯等山崳酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最優選使用山崳酸三甘油半酯。
在本說明書和權利要求書中，聚甘油中所有羥基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油“全”酯，聚甘油中大約一半羥基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油“半”酯。對于除了“脂肪酸聚甘油全酯”外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羥基沒有限制；任何給定的羥基均可被酯化。
具體而言，“脂肪酸聚甘油半酯”是指脂肪酸聚甘油酯或其混合物，其中聚甘油中酯化的羥基數目(NE)約為未酯化聚甘油中存在的羥基數目(N)的一半。該脂肪酸聚甘油半酯具有0.3≤NE/N≤0.7，優選0.35≤NE/N≤0.65。
例如，山崳酸三甘油半酯是指2-3個山崳酸以酯鍵連接具有5個羥基的三甘油的酯或其混合物，亦即山崳酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油為三個甘油分子脫水縮合而成。
脂肪酸聚甘油酯的分子量通常為200-5000，優選300-2000，更優選500-2000。優選的是，脂肪酸聚甘油酯在常溫下(約15℃)為固體并具有15-90℃、更優選45-80℃的熔點。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2種或更多化合物的混合物。在此，甚至當部分包含液體脂肪酸聚甘油酯時，只要該混合物在常溫下整體為固體就可用。核心顆粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量為約20-約90重量％，優選約25-約80重量％，更優選約30-約70重量％。
脂肪酸甘油酯任選用作基質材料第二組分的脂肪酸甘油酯是C12-22脂肪酸甘油單-、二-、三酯。優選的脂肪酸甘油酯包括山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯等。如果必要，基質材料中可以使用2種或更多的脂肪酸甘油酯。在這些酯中，優選山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油酯。具體實例是硬脂酸甘油單酯、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯、山崳酸甘油三酯等。其中，優選山崳酸甘油酯，尤其優選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。
核心顆粒具有的脂肪酸甘油酯的含量為0-約60重量％，優選約1-約50重量％，更優選2-約40重量％。本發明中優選的基質材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯。
基質材料的羥基值本發明中可用的基質材料可以制備成羥基值為約60或更高，優選約80-約350，更優選約100-約300。由于這種羥基值，使得可以在下述熔融包覆過程中阻止核心顆粒靜電附著至造粒機的內壁上，從而允許高效熔融包覆并生產具有穩定可控的藥物釋放性的基質配方顆粒。本文所用術語“羥基值”定義在Syokuhin Tenkabutsu Kouteisho“Yushirui Shiken Hou”(日本食品添加劑標準“脂肪和油的測試方法”)，HirokawaShoten，1999，B-195中。具體而言，術語“羥基值”是指當1g樣品中的羥基被乙酰化時，中和與乙酰基團等量的乙酸所需的氫氧化鉀(KOH)的量(mg)。
對于持續釋放藥學活性物質的藥物制劑而言，一般認為優選對于基質采用具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制從核心顆粒的溶解。然而，當基質的HLB低時，因而羥基值也低，這導致熔融包覆時靜電附著至造粒機內壁上的趨勢更加明顯。為了防止該靜電附著，有必要采用幾乎不聚集靜電荷的核心顆粒。作為解決該問題的方法，使用羥基值優選為60或更大的基質材料。
脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油單酸酯(單酯)，其高羥基值導致幾乎不靜電附著于造粒機。然而，脂肪酸甘油酯等脂質經歷結晶轉變，從而難以制備穩定的藥物制劑。為了阻止結晶轉變，優選在基質材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基質材料中脂肪酸聚甘油酯的羥基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羥基值應該控制為優選約60或更高，更優選約80-約350，尤其優選約100-約300。
乙基纖維素在本發明的核心顆粒的基質中含有乙基纖維素。如發明內容(a)中所述，當將茶堿加入通過加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料而制備的熔融混合物時，熔融混合物的粘度過量增加，使得難以均勻混合。當茶堿作為藥物時，該現象尤為突出。然而，如果將少量乙基纖維素加入含有茶堿的熔融混合物中，則該混合物的粘度迅速下降，從而極大地改善在攪拌、混合、流體泵送等方面的加工性，并使得生成均勻混合的熔融混合物。通過噴霧冷卻該熔融混合物，可以得到具有穩定可控藥物釋放性(溶解性)的基質配方的均勻顆粒。
以在80％甲苯和20％乙醇中的5％乙基纖維素溶液測定(25℃)的乙基纖維素的粘度一般優選為約1-約100cps，尤其優選約2-約50cps。
核心顆粒通常應該制備成具有乙基纖維素濃度為約0.01-約5重量％，優選約0.1-約3重量％。當乙基纖維素的含量處于上述范圍內時，可以觀察到熔融混合物中所希望的粘度下降。
添加劑只要本發明的作用和效果不受負面影響，除了上述化合物之外，常用于持續釋放藥物制劑領域的添加劑也可用在本發明的核心顆粒基質中。實例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蠟、微晶蠟、地蠟、氫化油、日本蠟、可可油脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、硬脂酸鈦、油酸鈣等。包含在核心顆粒中的這些添加劑的量為50重量％或更少，優選40重量％或更少。
核心顆粒的優選形式本發明的持續茶堿釋放藥物制劑的核心顆粒的優選形式如下。
雖然基質材料可只由脂肪酸聚甘油酯組成，但是優選也可含有脂肪酸甘油酯。山崳酸聚甘油半酯是優選的脂肪酸聚甘油酯，尤其優選山崳酸三甘油半酯。山崳酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是優選的脂肪酸甘油酯，特別優選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。
甚至當使用該基質材料時，優選確保核心顆粒中基質材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯。基質材料中滿足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是約50/50-約95/5，優選約50/50-約90/10。
核心顆粒含有茶堿的含量為約15-約50重量％，優選約20-約50重量％，更優選約25-約45重量％。核心顆粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量為約25-約80重量％，優選約30-約70重量％。核心顆粒含有脂肪酸甘油酯的含量為約1-約50重量％，優選約2-約40重量％，更優選約5-約35重量％。核心顆粒含有乙基纖維素的含量為約0.01-約5重量％，優選約0.1-約3重量％。
A-2.核心顆粒的制備方法前述核心顆粒可制備如下將含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素加熱成液化混合物(或熔融混合物)。將該液化混合物噴霧冷卻造粒得到球狀核心顆粒。該液化混合物包括懸浮混合物。
該含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料的熔化溫度高，在基質材料熔點(下文有時稱為“Tm”)以上，優選(Tm+10)℃以上，只要該溫度不損害茶堿的穩定性即可。當基質材料是混合物時，可以不表現出確定的熔點。因此，該混合物的軟化溫度(軟化點，下文有時稱為“Ts”)可以替代上述Tm。
下文中，基質材料的熔點(Tm)或軟化點(Ts)有時可稱為“T”，即T＝Tm或Ts。
為了能夠均勻溶解(熔化)或分散在整個基質材料中，常用平均粒徑為約0.1-約200μm、優選約0.5-約150μm的粉末乙基纖維素。
為了能夠均勻分散在整個基質材料中，常用平均粒徑為約0.1-約100μm、優選約0.5-約50μm的粉末茶堿。
平均粒徑可以根據已知方法如激光光散射等來測量。
在熔融混合物的制備中，茶堿和乙基纖維素向熔融基質材料的加入順序并不固定。可以在茶堿溶解或分散于熔融混合物中之后，將乙基纖維素溶解(熔化)在其中。同樣，可以在乙基纖維素溶解(熔化)或分散在熔融混合物中之后，將茶堿溶解或分散在其中。而且，茶堿在熔融混合物中的溶解或分散以及乙基纖維素的溶解或分散可以同時進行。
當本發明的茶堿持續釋放顆粒的劑型為粉劑、粒劑、微粒、干糖漿、片劑、膠囊等時，優選采用的熔融混合物制備方法是加熱和熔化基質材料，將乙基纖維素和茶堿加入基質材料中，并且將乙基纖維素和茶堿溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。具體優選方法的實例是將預混合的乙基纖維素和茶堿加入熔融基質材料中，并且溶解或分散以得到熔融混合物。
核心顆粒成分的含量如上面“A-1.核心顆粒”中所述。如本文所述，在本發明的方法中，熔融混合物的粘度通過加入少量乙基纖維素而明顯降低，因而使得攪拌和混合容易。因此，茶堿可以均勻分散在整個基質材料中，使得制備具有穩定可控的藥物釋放性(溶解性)的基質配方均勻顆粒成為可能。
核心顆粒可以通過噴霧冷卻上述熔融混合物來制備。熔融混合物的噴霧冷卻可以根據傳統方法使用例如配備轉動盤、壓力噴嘴、雙流體噴嘴等的噴霧冷卻器來進行。冷卻通常可以在室溫下進行。適當控制噴霧條件可以得到所期望顆粒直徑。
根據該冷卻造粒得到的核心顆粒為球狀，其平均粒徑一般為250μm或更小，優選200μm或更小，更優選約30-約200μm，尤其優選約50-約180μm。核心顆粒的平均粒徑可以根據已知方法如篩分來測量。
雖然上述所得核心顆粒可以直接用于熔融包覆過程中，但在熔融包覆之前可以對其進行熱處理。該熱處理的條件為溫度約40℃-約T℃，在該溫度下核心顆粒在2-48小時(尤其是約3-24小時)內不熔化和不附著。由于該熱處理，基質材料的結晶轉變可以增加并完成，從而使所得產物的茶堿釋放性能夠得以穩定，并因而得到持續釋放顆粒的出色貯存穩定性。
如上所得本發明核心顆粒具有茶堿和乙基纖維素均勻分散在整個基質材料中的結構。具體而言，不是茶堿和乙基纖維素位于或鄰近基質材料顆粒表面的層狀結構；而是茶堿和乙基纖維素在分子水平上或作為微細顆粒均勻分散在整個基質材料顆粒中，亦即遍布在顆粒結構表面上和內部。
本文中，短語“在分子水平上均勻分散”是指茶堿、乙基纖維素和酯基質形成固體均勻混合物(固體分散體)。短語“作為微細顆粒均勻分散”是指茶堿和乙基纖維素作為微細顆粒均勻分散基本遍布整個基質。
如上所述，由于茶堿均勻分散在整個基質中，導致本發明的核心顆粒可以掩蓋茶堿的苦味，盡管其平均粒徑為約30-約200μm(優選約50-約180μm)非常小，因此可以得到穩定可控的藥物釋放性。此外，基質材料存在于核心顆粒的表面。該結構適合于下述熔融包覆。
A-3.熔融包覆熔融包覆將微細粉末通過熔融包覆涂覆至上述所得核心顆粒，以進一步制備本發明的茶堿持續釋放顆粒。選自例如滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員可以用作該微細粉末。優選滑石和乙基纖維素。尤其優選滑石。此外，如果必要，為了消除熔融包覆期間可能聚集在顆粒上的任何靜電荷，可以加入輕無水硅酸等。與噴霧包覆不同，在熔融包覆中不使用有機溶劑。
當加熱和熔化根據“A-2.核心顆粒的制備方法”得到的核心顆粒時，熔融基質材料作為熔融流體向核心顆粒滲透。由于在此熔融流體的粘附性，導致熔融流體附近的任何微細粉末均附著其上。本發明所采用的熔融包覆是利用熔融基質材料的粘附性在核心顆粒表面上形成含有微細粉末的包衣(覆蓋)層的技術。
微細粉末的平均粒徑根據待熔融包覆的核心顆粒的粒徑而變，但通常小于核心顆粒的直徑。一般選擇為約20μm或更小，優選約1-約15μm，更優選約1-約10μm。
核心顆粒和微細粉末的混合比可以根據所希望的茶堿釋放速率、核心顆粒直徑和茶堿持續釋放顆粒成品所希望的直徑來確定。微細粉末的通常用量為每100重量份核心顆粒中約5-約50重量份，優選約10-約50重量份，更優選約10-約45重量份。
熔融包覆可以根據已知方法進行。例如，微細粉末可以與上述核心顆粒混合并在攪拌的同時加熱。加熱溫度為基質材料的熔點(Tm)或軟化點(Ts)附近，即約T。短語“約T”是指(T-15)℃-T℃，，優選(T-10)℃-T℃。例如，當基質材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯組成時，“約T”是指約40℃-約90℃，優選約45℃-約80℃。熔融包覆的持續時間取決于生產規模，通常為約5分鐘-約5小時。
在本發明中，推薦在攪拌的同時通過熔融包覆將微細粉末涂覆于核心顆粒，例如使用攪拌法。日本專利公開No.3124063公開了在流化床中將粉末熔化并附著于脂肪酸聚甘油酯的方法。然而，在流化床中，為了將核心顆粒加熱至其熔點溫度附近，需要溫度高于其熔點的熱空氣，并且由于流化床設備的高溫(側壁、底部孔眼部分等)，核心顆粒熔化、附著在設備上并聚結，導致降低產率。此外，為了持續藥物釋放的目的，實際上不可能將粉末緊密且完全固定在核心顆粒上。相反，當采用攪拌法時，混合器的容器溫度(夾套溫度)可以如所希望的那樣控制在基本等于核心顆粒溫度的溫度下。此外，通過將冷卻水導入夾套，可以快速冷卻整個設備。因此，核心顆粒幾乎不會過熱，徹底防止核心顆粒由于熔化和附著至側壁而聚結。
熔融包覆后的核心顆粒為球狀并且通常平均粒徑為450μm或更小，優選約400μm或更小，更優選約30-約400μm，尤其優選約50-約350μm。
由此獲得的熔融包覆的核心顆粒是在核心顆粒周圍具有含微細粉末的包衣層的茶堿持續釋放顆粒。
熱后處理雖然上述所得熔融包覆顆粒可以直接用于后續過程，但優選在此之前對熔融包覆顆粒進行熱處理。熱處理條件為溫度約40℃-約T℃，在此溫度下熔融包覆顆粒不熔化和簇集并持續2-48小時(優選約3-約24小時)。由于該熱處理，基質材料的結晶轉變可以增加并完成，從而使所得產物的茶堿釋放性能夠得以穩定，并且甚至在長時間貯存之后保持穩定和長期的茶堿釋放。
具體而言，熔融包覆之后，在支架干燥器、夾套釜、夾套混合器、夾套旋渦混合器或流化床中進行熱處理。加熱方法不限。加熱溫度根據基質材料的成分而變。例如，熱處理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系統可以在約40-約50℃下進行。對于含有山崳酸聚甘油酯和山崳酸甘油酯的系統，熱處理可以在約40-約60℃下進行，有時約45-約55℃是有效的。
對于藥物制劑如公開于日本專利公開No.2893191中的藥物制劑，即包含通過噴霧冷卻造粒藥學活性物質和脂肪酸聚甘油酯與脂質混合物的熔融混合物得到的核心顆粒的藥物制劑，當該藥物制劑貯存在40或50℃下一段時間后，藥學活性物質的釋放速率隨時間而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可觀察到該現象。換言之，當脂肪酸聚甘油酯與甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂質組合使用時，高溫貯存期間的結晶轉變發生，從而改變藥學活性物質釋放速率。
相反，由于熔融包覆顆粒的結晶轉變可以通過主動熱處理而增強并完成，因此本發明的茶堿持續釋放顆粒即使在長期貯存后也具有穩定可控的茶堿釋放性(參見例如試驗實施例4)。
A-4.稀釋過程通過加入賦形劑和如果必要的話加入粘合劑；根據已知方法混合；以及造粒，在某些情況下壓制，上述根據“A-3.熔融包覆”得到的茶堿持續釋放顆粒可以配制成粉末、微細粉末、粒劑、干糖漿、片劑和膠囊。
對于賦形劑，常用于本技術領域的賦形劑可以廣泛應用于本發明，包括甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等糖類；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉；無水磷酸氫鈣、磷酸鈣等無機鹽；結晶纖維素、羧甲基淀粉鈉；糊精；聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)等。
對于粘合劑，常用于本技術領域的粘合劑可以廣泛應用于本發明，包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、支鏈淀粉、聚乙二醇(例如聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)、α-淀粉、部分α-淀粉等。
在根據上述方法生產含有本發明持續茶堿釋放的藥物制劑中，除前述賦形劑和粘合劑外，還可以使用崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、增塑劑、甜味劑、著色劑和各種藥物載體。
對于崩解劑，常用于本技術領域的崩解劑可以廣泛應用于本發明，包括低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、結晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮等。
對于表面活性劑，常用于本技術領域的表面活性劑可以廣泛應用于本發明，包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。
對于潤滑劑，常用于本技術領域的潤滑劑可以廣泛應用于本發明，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯、滑石、脂肪酸蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷等。
對于增塑劑，常用于本技術領域的增塑劑可以廣泛應用于本發明，包括輕無水硅酸等。
對于甜味劑，常用于本技術領域的甜味劑可以廣泛應用于本發明，包括阿斯巴甜、果糖、木糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖(saccharose)、砂糖(sucrose)、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、索馬甜、赤藻糖醇等。
對于著色劑，常用于本技術領域的著色劑可以廣泛應用于本發明，包括煤焦油顏料等。
調味劑如薄荷、橙味劑等可以加入根據上述方法獲得的本發明持續釋放藥物制劑中。
根據所用藥物類型和所希望得到的藥物制劑來適當選擇賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增塑劑、甜味劑、著色劑、調味劑等的用量。
稀釋加工之后的茶堿持續釋放顆粒的平均粒徑為約500μm或更小，優選410μm或更小，更優選約30-約400μm，尤其優選約50-約400μm。
此外，本發明的茶堿持續釋放顆粒具有穩定可控的茶堿釋放性(溶解性)。例如，當對應于100mg茶堿的持續釋放顆粒根據日本藥典，第14版，溶解試驗(第二種方法，槳葉法)，在75rpm的攪拌速度下，使用水或0.5％的聚山梨糖醇酯水溶液作為測試溶液進行茶堿溶解實驗時，2小時茶堿溶解速率為約15-約55％，4小時溶解速率為約25-約70％，6小時溶解速率為約50-約95％。優選的是，2小時溶解速率為約20-約50％，4小時溶解速率為約30-約65％，6小時溶解速率為約55-約90％。
本發明的茶堿持續釋放顆粒可用作例如粉末、微細粉末、粒劑、干糖漿、片劑、膠囊等形式的藥物制劑。
B.藥物持續釋放顆粒及其制備方法(第二實施方案)本發明的藥物持續釋放顆粒為含有藥學活性物質的基質配方形式。并且其基質材料具有60或更大的羥基值。使用該基質材料允許高效熔融包覆和生產具有穩定可控的藥物釋放性的顆粒狀持續釋放基質配方。本發明的藥物持續釋放顆粒包括在基質中含有藥學活性物質的核心顆粒；通過對該核心顆粒熔融包覆微細顆粒如滑石、藥學活性物質等制備的熔融包覆顆粒和經歷任意必要的稀釋過程的類似顆粒。
B-1.核心顆粒基質本發明的核心顆粒的基質包含基質材料，該基質材料的羥基值為60或更大并且含有作為主要成分的脂肪酸聚甘油酯，需要的話還含有乙基纖維素、其它添加劑等。除脂肪酸聚甘油酯之外，所述基質材料還可含有脂肪酸甘油酯。在此，由脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯組成的基質材料的羥基值依然為60或更大。
當茶堿用作藥物活性物質時，優選的是，核心顆粒包含乙基纖維素，因為核心顆粒的制備中使用乙基纖維素顯著增加基質材料和茶堿的熔融混合物的混合效率。
脂肪酸聚甘油酯用作基質材料的脂肪酸聚甘油酯是聚甘油的脂肪酸酯。脂肪酸聚甘油酯優選具有60或更大的羥基值。
聚甘油的具體實例有聚合度為2-10、優選3-10的聚甘油。可用的例如有二甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。尤其可用的是三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油等。
可用的脂肪酸例如有具有12-22個碳原子、優選18-22個碳原子的飽和或不飽和高級脂肪酸。棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、肉豆蔻酸、月桂酸、蓖麻油酸、山崳酸等可用作該脂肪酸。具體而言，一般采用硬脂酸、油酸、山崳酸、蓖麻油酸等具有18-22個碳原子的飽和與不飽和高級脂肪酸。
可用的脂肪酸聚甘油酯是其中C12-22脂肪酸連接至至少殘留有一個羥基的前述聚甘油的脂肪酸聚甘油酯。脂肪酸聚甘油酯的具體實例是山崳酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、山崳酸四甘油酯、硬脂酸四甘油酯、山崳酸五甘油酯、硬脂酸五甘油酯、山崳酸六甘油酯、硬脂酸六甘油酯、山崳酸七甘油酯、硬脂酸七甘油酯、山崳酸八甘油酯、硬脂酸八甘油酯、山崳酸九甘油酯、硬脂酸九甘油酯、山崳酸十甘油酯、硬脂酸十甘油酯等。這些酯可單獨或作為2種或更多物質的混合物使用。根據聚甘油中的羥基數目，脂肪酸聚甘油酯可分成脂肪酸單酯、二酯、三酯、四酯、五酯、六酯、半酯等。
在這些脂肪酸聚甘油酯中，優選脂肪酸聚甘油半酯。具體而言，更優選使用山崳酸三甘油半酯、山崳酸四甘油半酯、山崳酸五甘油半酯、山崳酸六甘油半酯、山崳酸七甘油半酯、山崳酸八甘油半酯、山崳酸九甘油半酯、山崳酸十甘油半酯等山崳酸聚甘油半酯；和硬脂酸三甘油半酯、硬脂酸四甘油半酯、硬脂酸五甘油半酯、硬脂酸六甘油半酯、硬脂酸七甘油半酯、硬脂酸八甘油半酯、硬脂酸九甘油半酯、硬脂酸十甘油半酯等硬脂酸聚甘油半酯。最優選使用山崳酸三甘油半酯。
本文中，聚甘油中所有羥基均被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油“全”酯，聚甘油中大約一半羥基被脂肪酸酯化的脂肪酸聚甘油酯稱為脂肪酸聚甘油“半”酯。對于除了“脂肪酸聚甘油全酯”外的脂肪酸聚甘油酯而言，聚甘油中酯化的羥基沒有限制；任何給定的羥基均可被酯化。
具體而言，“脂肪酸聚甘油半酯”是指聚甘油中酯化的羥基數目(NE)約為未酯化聚甘油中存在的羥基數目(N)的一半的脂肪酸聚甘油酯或其混合物。該脂肪酸聚甘油半酯具有0.3≤NE/N≤0.7，優選0.35≤NE/N≤0.65。
例如，山崳酸三甘油半酯是指2-3個山崳酸以酯鍵連接具有5個羥基的三甘油的酯或其混合物，亦即山崳酸三甘油(二或三)酯，其中三甘油為三個甘油分子脫水縮合而成。
脂肪酸聚甘油酯的分子量通常為200-5000，優選300-2000，更優選500-2000。優選的脂肪酸聚甘油酯在常溫下(約15℃)為固體并具有15-90℃、更優選45-80℃的熔點。本文中可用的脂肪酸聚甘油酯可以是2種或更多化合物的混合物。在此，甚至當部分包含液體脂肪酸聚甘油酯時，只要該混合物在常溫下整體為固體就可用。核心顆粒含有的脂肪酸聚甘油酯的含量為約20-約99.999重量％，優選約25-約95重量％，更優選約30-約90重量％。
脂肪酸甘油酯任選用作基質材料第二組分的脂肪酸甘油酯是C12-22脂肪酸甘油酯。優選的脂肪酸甘油酯包括山崳酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯等。如果必要，基質材料中可以使用2種或更多的脂肪酸甘油酯。在這些酯中，優選山崳酸甘油酯和/或硬脂酸甘油酯。具體實例是硬脂酸甘油單酯、硬脂酸甘油二酯、硬脂酸甘油三酯、山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯、山崳酸甘油三酯等。其中，優選山崳酸甘油酯，尤其優選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。
核心顆粒具有的脂肪酸甘油酯的含量為0-約60重量％，優選約1-約50重量％，更優選2-約40重量％。本發明優選的基質材料包含脂肪酸甘油酯和脂肪酸聚甘油酯。
基質材料的羥基值本發明中可用的基質材料具有約60或更高的羥基值，優選約80-約350，更優選約100-約300。由于這種羥基值，使得可以在下述熔融包覆過程中阻止核心顆粒靜電附著至造粒機的內壁上，從而允許高效熔融包覆并生產具有穩定可控的藥物釋放性的基質配方顆粒。本文所用術語“羥基值”定義在Syokuhin Tenkabutsu Kouteisho“Yushrui Shiken Hou”(日本食品添加劑標準“脂肪和油的測試方法”)，HirokawaShoten，1999，B-195中。具體而言，術語“羥基值”是指當1g樣品中的羥基被乙酰化時，中和與乙酰基團等量的乙酸所需的氫氧化鉀(KOH)的量(mg)。
對于持續釋放藥學活性物質的藥物制劑而言，一般認為優選對于基質采用具有低親水親脂平衡(HLB)的脂肪酸聚甘油酯，以抑制從核心顆粒的溶解。然而，當基質的HLB低時，羥基值也低，這導致熔融包覆時靜電附著至造粒機內壁上的趨勢更加明顯。為了防止該靜電附著，有必要采用幾乎不聚集靜電荷的核心顆粒。作為解決該問題的方法，使用羥基值優選為60或更大的基質材料。
脂肪酸甘油酯自身，尤其是甘油單酸酯(單酯)，其高羥基值導致幾乎不靜電附著于造粒機。然而，脂肪酸甘油酯等脂質經歷結晶轉變，從而難以制備穩定的藥物制劑。為了阻止結晶轉變，優選在基質材料中含有50重量％或更多的脂肪酸聚甘油酯。因此，基質材料中脂肪酸聚甘油酯的羥基值尤其重要。因而，脂肪酸聚甘油酯的羥基值應該控制為優選約60或更高，更優選約80-約350，尤其優選約100-約300。
藥學活性物質可用于本發明的藥物持續釋放顆粒中的藥學活性物質沒有限制，可以廣泛使用已知物質。該藥學活性物質的實例包括通常用于各種藥物制劑的那些，如抗生素、抗真菌藥、抗血脂藥、循環系統藥物、抗血小板藥(血小板凝聚抑制劑)、抗腫瘤藥、解熱藥、鎮痛藥、消炎藥、止咳/咳痰藥、鎮定藥、肌肉松弛劑、抗癲癇藥、抗潰湯藥、抗抑郁藥、抗過敏藥、強心藥、抗心律不齊藥、血管擴張藥、降壓利尿藥、糖尿病藥、抗凝血藥、止血藥、抗結核藥、激素藥、抗麻醉藥、骨重吸收抑制劑、血管形成抑制劑、抗痛風藥等。
具體實例包括茶堿、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、雷巴米特、阿立哌唑等。上述藥學活性物質的組可單獨或組合使用。
核心顆粒含有藥學活性物質的含量為約0.001-約60重量％，優選約0.01-約55重量％，更優選約0.1-約50重量％。
乙基纖維素乙基纖維素可包含在本發明的核心顆粒的基質中。具體而言，當將茶堿用作藥學活性物質時，可以使用乙基纖維素。如發明內容(a)中所述，當將茶堿加入通過加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料而制備的熔融混合物時，熔融混合物的粘度過量增加，使得難以均勻混合。當茶堿作為藥物時，該現象尤為突出。然而，如果將少量乙基纖維素加入含有茶堿的熔融混合物中，則該混合物的粘度迅速下降，從而極大地改善在攪拌、混合、流體泵送等方面的加工性，并允許生產均勻混合的熔融混合物。通過噴霧冷卻該熔融混合物，可以得到具有穩定可控藥物釋放性(溶解性)的基質配方的均勻顆粒。
以在80％甲苯和20％乙醇中的5％乙基纖維素溶液測定(25℃)的乙基纖維素的粘度一般優選為約1-約100cps，尤其優選約2-約50cps。
當將茶堿用作藥學活性物質時，核心顆粒通常應該制備成具有乙基纖維素含量為約0.01-約5重量％，優選約0.1-約3重量％。當乙基纖維素的含量處于上述范圍內時，可觀察到熔融混合物中所希望的粘度下降。
添加劑只要本發明的作用和效果不受負面影響，除了上述化合物之外，還可在本發明的核心顆粒基質中使用常用于持續釋放藥物制劑領域的添加劑。實例包括脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸山梨糖醇酯、石蠟、微晶蠟、地蠟、氫化油、日本蠟、可可油脂、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、卵磷脂、鯨蠟醇、硬脂醇、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、硬脂酸鈦、油酸鈣等。包含在核心顆粒中的這些添加劑的量為50重量％或更少，優選40重量％或更少。
核心顆粒的優選形式本發明的持續茶堿釋放藥物制劑的核心顆粒的優選形式實例如下。
藥學活性物質的實例是茶堿、西洛他唑、葛帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、雷巴米特、阿立哌唑等，其中特別優選茶堿。雖然基質材料可只由脂肪酸聚甘油酯組成，但是優選也可含有脂肪酸甘油酯。山崳酸聚甘油半酯是優選的脂肪酸聚甘油酯，尤其優選山崳酸三甘油半酯。山崳酸甘油酯或硬脂酸甘油酯是優選的脂肪酸甘油酯，特別優選山崳酸甘油單酯、山崳酸甘油二酯及其混合物。
甚至當使用該基質材料時，優選確保核心顆粒中基質材料全部重量的50重量％或更多是脂肪酸聚甘油酯。基質材料中滿足需要的脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是約50/50-約99/1，優選約50/50-約90/10。
核心顆粒含有藥學活性物質的含量(優選茶堿含量)為約15-約50重量％，優選約20-約50重量％，更優選約25-約45重量％。核心顆粒含有脂肪酸聚甘油酯的含量為約25-約80重量％，預選約30-約70重量％。核心顆粒含有脂肪酸甘油酯的含量為約1-約50重量％，優選約2-約40重量％，更優選約5-約35重量％。具體而言，當使用茶堿時，核心顆粒含有乙基纖維素的含量為約0.01-約5重量％，優選約0.1-約3重量％。
當核心顆粒含有較低比例的活性成分時，每一成分的含量可配置在以下范圍內。例如，當核心顆粒含有約0.001-約10重量％的活性成分時，核心顆粒可以含有約90-約99.999重量％的基質材料。當核心顆粒含有約0.01-約10重量％的活性成分時，核心顆粒可以含有約90-約99.99重量％的基質材料。基質材料中脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比可以是50/50-95/1，優選50/50-90/10。
B-2.核心顆粒的制備方法前述核心顆粒可制備如下將含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、藥學活性物質加熱成液化混合物(或熔融混合物)。將該液化混合物噴霧冷卻造粒得到球狀核心顆粒。該液化混合物包括懸浮混合物。
該含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料的熔化溫度高，在基質材料熔點(下文有時稱為“Tm”)以上，優選(Tm+10)℃以上，只要該溫度不損害藥物活性物質的穩定性即可。當基質材料是混合物時，可以表現出不確定的熔點。因此，該混合物的軟化溫度(軟化點，下文有時稱為“Ts”)可以替代上述Tm。
下文中，基質材料的熔點(Tm)或軟化點(Ts)有時可稱為“T”，即T＝Tm或Ts。
為了能夠均勻分散在整個基質材料中，常用平均粒徑為約0.1-約100μm，優選約0.5-約50μm的粉末狀藥學活性物質。
平均粒徑可以根據已知方法如激光光散射等來測量。
加熱基質材料和藥學活性物質的方法沒有限制。用來制備熔融混合物的示例性方法是加熱和熔化基質材料，將藥學活性物質和必要的其它成分加入熔融基質材料中，并且溶解或分散在其中，以得到熔融混合物。
核心顆粒的成分的含量如上面“B-1.核心顆粒”中所述。當茶堿用作藥學活性物質時，優選使用乙基纖維素。核心顆粒通常制備成含有乙基纖維素的含量為約0.01-約5重量％，優選約0.1-約3重量％。熔融混合物的粘度通過加入少量乙基纖維素而明顯降低，因而使得攪拌和混合容易。因此，茶堿可以均勻分散在整個基質材料中，使得制備具有穩定可控的藥物釋放性(溶解性)的基質配方均勻顆粒成為可能。
核心顆粒可以通過噴霧冷卻上述熔融混合物來制備。噴霧冷卻熔融混合物可以根據傳統方法使用例如配備轉動盤、壓力噴嘴、雙流體噴嘴等的噴霧冷卻器來進行。冷卻通常可以在室溫下進行。適當控制噴霧條件可以得到所期望的顆粒直徑。
根據該冷卻造粒得到的核心顆粒為球狀，其平均粒徑一般為250μm或更小，優選200μm或更小，更優選約30-約200μm，尤其優選約50-約180μm。核心顆粒的平均粒徑可以根據已知方法如篩分來測量。
雖然上述所得核心顆粒可以直接用于隨后的熔融包覆過程中，但在熔融包覆之前其可進行熱處理。該熱處理的條件為溫度約40℃-約T℃，在該溫度下核心顆粒不熔化和不附著并持續2-48小時(尤其是約3-約24小時)。由于該熱處理，基質材料的結晶轉變可以增強和完成，從而使所得產物的藥學活性物質的釋放性能夠得以穩定，并因而得到持續釋放顆粒的出色貯存穩定性。
如上所得本發明核心顆粒具有藥學活性物質均勻分散在整個基質材料中的結構。具體而言，不是藥學活性物質位于或鄰近基質材料顆粒表面的層狀結構；而是藥學活性物質在分子水平上或作為微細顆粒均勻分散在整個基質材料顆粒中，亦即遍布在顆粒結構表面上和內部。
本文中，短語“在分子水平上均勻分散”是指茶堿、乙基纖維素和酯基質形成固體均勻混合物(固體分散體)。短語“作為微細顆粒均勻分散”是指茶堿和乙基纖維素作為微細顆粒均勻分散基本遍布整個基質。
如上所述，由于藥學活性物質均勻分散在整個基質中，導致本發明的核心顆粒可以掩蓋其苦味，盡管其平均粒徑為約30-約200μm(優選約50-約180μm)并且非常小，因此可以得到穩定可控的藥物釋放性。此外，基質材料存在于核心顆粒的表面。該結構適合于下述熔融包覆。
B-3.熔融包覆熔融包覆將微細粉末通過熔融包覆涂覆至上述所得核心顆粒，以進一步制備本發明的藥物持續釋放顆粒。對于該微細粉末而言，可以使用(a)選自例如滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員，或(b)藥學活性物質。(b)藥學活性物質的實例是描述在以上“B-1.核心顆粒”中的那些。此外，如果必要，為了消除熔融包覆期間可能聚集在顆粒上的任何靜電荷，可以加入輕無水硅酸等。與噴霧包覆不同，在熔融包覆中不使用有機溶劑。
當加熱和熔化根據“B-2.核心顆粒的制備方法”得到的核心顆粒時，熔融基質材料作為熔融流體向核心顆粒滲透。由于這里的熔融流體的粘附性，導致熔融流體附近的微細粉末均附著其上。本發明所采用的熔融包覆是利用熔融基質材料的粘附性在核心顆粒表面上形成含有微細粉末的包衣(覆蓋)層的技術。
微細粉末的平均粒徑根據待熔融包覆的核心顆粒的粒徑而變，但通常小于核心顆粒的直徑。一般選擇為約20μm或更小，優選約1-約15μm，更優選約1-約10μm。
核心顆粒和微細粉末的混合比可以根據所希望的藥物釋放速率、核心顆粒直徑和藥物持續釋放顆粒成品所希望的顆粒直徑來確定。微細粉末的通常用量為每100重量份核心顆粒中約5-約50重量份，優選約10-約50重量份，更優選約10-約45重量份。
熔融包覆可以根據已知方法進行。例如，微細粉末可以與上述獲得的核心顆粒混合并在攪拌的同時加熱。加熱溫度為基質材料的熔點(Tm)或軟化點(Ts)附近，即約T。短語“約T”是指(T-15)℃-T℃，優選(T-10)℃-T℃。例如，當基質材料由脂肪酸聚甘油酯和脂肪酸甘油酯組成時，“約T”是指約40℃-約90℃，優選約45℃-約80℃。熔融包覆的持續時間取決于生產規模，通常為約5分鐘-約5小時。
在本發明中，以微細粉末熔融包覆核心顆粒可以利用攪拌(攪拌法)或流化床(流化床法)來進行。當在攪拌的同時進行包覆時，可以使用傳統混合機/造粒機。當在流化床中進行包覆時，可以使用傳統的流化床造粒機。
在流化床中，為了將核心顆粒加熱至其熔點溫度附近，需要溫度高于其熔點的熱空氣，并且由于流化床設備的高溫(側壁、底部孔眼部分等)，核心顆粒熔化、附著在設備上并簇集，導致降低產率。此外，為了持續藥物釋放的目的，有時實際上不可能將粉末緊密且完全固定在核心顆粒上。相反，當采用攪拌法時，混合器的容器溫度(夾套溫度)可以如所希望的那樣控制在基本等于核心顆粒溫度的溫度下。此外，通過將冷卻水導入夾套，可以快速冷卻整個設備。因此，核心顆粒幾乎不會過熱，徹底防止核心顆粒由于熔化和附著至側壁而聚結。
熔融包覆后的核心顆粒為球狀并且通常平均粒徑為450μm或更小，優選約400μm或更小，更優選約30-約400μm，尤其優選約50-約350μm。
所得熔融包覆顆粒是圍繞其核心顆粒具有含微細粉末的包衣層的茶堿持續釋放顆粒。
熱后處理雖然上述所得熔融包覆顆粒可以直接用于后續過程，但優選在此之前對熔融包覆顆粒進行熱處理。熱處理條件為溫度約40℃-基質材料的熔點(軟化點)附近，在此溫度下熔融包覆顆粒不熔化和簇集并持續2-48小時(優選約3-約24小時)。由于該熱處理，基質材料的結晶轉變可以增加和完成，從而使所得產物的藥物活性物質的釋放性能夠得以穩定，甚至在長時間貯存之后保持穩定和長期的藥物活性物質釋放。
具體而言，熔融包覆之后，在夾套混合器、夾套旋渦混合器或流化床中進行前述熱處理。加熱方法不限。加熱溫度根據基質材料的成分而變。例如，熱處理含有硬脂酸聚甘油酯和硬脂酸甘油酯的系統可以在約40-約50℃下進行，對于含有山崳酸聚甘油酯和山崳酸甘油酯的系統，熱處理可以在約40-約60℃下進行，有時約45-約55℃是有效的。
對于藥物制劑如公開于日本專利公開No.2893191中的藥物制劑，即包含通過噴霧冷卻造粒藥學活性物質和脂肪酸聚甘油酯與脂質混合物的熔融混合物得到的核心顆粒的藥物制劑，當該藥物制劑貯存在40或50℃下一段時間后，藥學活性物質的釋放速率隨時間而下降。只要脂肪酸聚甘油酯/脂肪酸甘油酯的重量比是50/50-90/10，就可觀察到該現象。換言之，當脂肪酸聚甘油酯與甚至是少量的脂肪酸甘油酯或其他脂質組合使用時，高溫貯存期間的結晶轉變發生，從而改變藥學活性物質釋放速率。
相反，由于熔融包覆顆粒的結晶轉變可以通過主動熱處理而增強和完成，因此本發明的茶堿持續釋放顆粒即使在長期貯存后也具有穩定可控的茶堿釋放性(參見例如試驗實施例4)。
B-4.稀釋過程由上述“B-3.熔融包覆”得到的持續藥物釋放藥物制劑可進行稀釋過程。該稀釋過程如以上“A-4.稀釋過程”所述。
稀釋加工之后的藥物持續釋放顆粒的平均粒徑為約500μm或更小、優選410μm或更小、更優選約30-約350μm，尤其優選約50-約350μm。
此外，本發明的藥物持續釋放顆粒具有保留藥物活性物質延時釋放(溶解性)的特性。例如，當對應于100mg藥物活性物質的持續釋放顆粒根據日本藥典，第14版，溶解試驗(第二種方法，槳葉法)，在75rpm的攪拌速度下使用水或0.5％的聚山梨糖醇酯水溶液作為測試溶液進行茶堿溶解實驗時，2小時溶解速率為約15-55％，4小時溶解速率為約25-70％，6小時溶解速率為約50-95％。優選的是，2小時溶解速率為約20-50％，4小時溶解速率為約30-65％，6小時溶解速率為約55-90％。
本發明的藥物持續釋放顆粒可用作例如粉末、微細粉末、粒劑、干糖漿、片劑、膠囊等形式的藥物制劑。
本發明最佳實施方式以下給出實施例來更詳細說明本發明，但本發明的范圍并不限于這些實施例。除非另有說明，表中符號“％”表示“重量％”，。
<實施例所用成分>
茶堿Poem B-100Riken Vitamin Co.，Ltd.，山崳酸甘油單酯Poem B-200Riken Vitamin Co.，Ltd.，山崳酸甘油酯(包括單酯和二酯)單硬脂酸甘油酯P-100Riken Vitamin Co.，Ltd.，單硬脂酸甘油酯J-46BRiken Vitamin Co.，Ltd.，六山崳酸四甘油酯TR-HBRiken Vitamin Co.，Ltd.，山崳酸三甘油半酯TR-FBRiken Vitamin Co.，Ltd.，山崳酸三甘油全酯TR-2BRiken Vitamin Co.，Ltd.，單山崳酸三甘油酯DI-FBRiken Vitamin Co.，Ltd.，山崳酸二甘油全酯DDB-750Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，七山崳酸+甘油酯HB-750Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，十二山崳酸+甘油酯乙基纖維素(EC)(7cps)Dow Chemical Company，乙基纖維素7cps乙基纖維素(EC)(10cps)-FPDow Chemical Company，乙基纖維素10cps-FP滑石輕無水硅酸蔗糖(磨細的)
D-甘露醇聚山梨糖醇80十二烷基硫酸鈉試驗實施例1(通過加入EC降低熔融混合物的粘度)加熱和熔化脂肪酸聚甘油酯，必要的話，還有脂肪酸甘油酯。使用均化機將藥物(茶堿、西洛他唑或葛帕沙星)分散在其中。利用粘度計模式C測量熔融混合物的粘度。同樣，熔融混合物以相同方式制備，除了另外添加EC(7cps)或醋酸纖維素。同樣測量這些熔融混合物的粘度。下表1-6示出實施例1-12、比較例1-9和參考例1-7的結果。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

當考慮表1所示比較例1和實施例1以及表2所示比較例3和實施例5時，乙基纖維素在減低粘度方面的作用是明顯的。換言之，當基質材料只由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)組成時，熔融混合物表現出高粘度(比較例1中為4000，比較例3中為3800)。因此，難以將藥物均勻分散在各基質中。相反，當加入少量EC時，熔融混合物的粘度大大下降(實施例1中為2000，實施例5中為1600)。
根據表1所示比較例2和實施例2-4的結果和表2所示比較例4和實施例6-8的結果，當基質材料由脂肪酸聚甘油酯(TR-HB或HB-750)和山崳酸甘油酯(B-100)組成時，熔融混合物表現出高粘度。然而，當加入少量EC時，熔融混合物的粘度大大下降。
根據表1-3所示的結果，優選以相對于熔融混合物的特定比例加入EC。當EC用量過量時，粘度上升。換言之，當包含在熔融混合物中的茶堿、脂肪酸聚甘油酯和根據需要的脂肪酸甘油酯的比例恒定時，加入特定比例的EC可以觀察到熔融混合物粘度的明顯下降。
如表4所示，當用醋酸纖維素代替EC時，未觀察到熔融混合物粘度的下降。
如表5和6所示，當用其它藥學活性物質(西洛他唑和葛帕沙星)即代替茶堿時，未觀察到熔融混合物粘度的下降。亦即，僅當將EC加入到含有脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中時，熔融混合物的粘度才下降。
當將EC加入含茶堿以外藥物的熔融混合物中時，和將乙基纖維素以外的聚合物加入含茶堿的熔融混合物中時，沒有觀察到粘度的下降。
實施例13-18(核心顆粒的制備)根據實驗實施例1的結果，實施例13的核心顆粒制備如下加熱和熔化6750g山崳酸三甘油半酯(羥基值130，商品名TR-HB)和1800g單山崳酸甘油酯(羥基值280，商品名Poem B-100)，并將450g乙基纖維素(7cps，Dow Chemical Company生產)和6000g茶堿混入其中，得到15kg熔融混合物。將該熔融混合物通過在噴霧器上配備有直徑2.5米的轉盤的噴霧冷卻機(ODT-25，Okawara Mfg Co.，Ltd.制造)，在15000rpm的速度下噴霧冷卻，并且將所得顆粒用355μm篩進行篩分，從而得到平均粒徑為130μm的含茶堿核心顆粒。
根據表7所示結果，實施例14-18按照與實施例13相同的方法制備類似的核心顆粒。
在所有情況下，熔融混合物均可以有效混合，并且得到其中成分均勻分散的含茶堿的核心顆粒。
表7

試驗實施例2(羥基值與靜電附著的關系)使用不含藥學活性物質的低熔點物質的顆粒作為核心顆粒，研究熔融包覆過程中羥基值與核心顆粒靜電附著的關系。
將低熔點物質(750g)和滑石(105g)的顆粒裝入夾套高剪切混合機/造粒機(垂直造粒機，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時以夾套溫度約70℃加熱，從而進行熔融包覆。當滑石的微細粉末消失時，在夾套中加入水來冷卻，從而得到參考例8的熔融包覆顆粒。
對于參考例9-11和比較參考例1和2，以上述相同方法進行熔融包覆。核心顆粒靜電附著在造粒機內壁的程度示于表8。
表8示出在比較參考例1和2的熔融包覆中，顆粒的羥基值低，核心顆粒在造粒機內壁的靜電附著非常嚴重，導致低產率，即沒有得到所希望的顆粒滿意度。
表8

實施例19-21(熔融包覆滑石+EC)根據試驗實施例2的結果，將實施例17中得到的750g核心顆粒、18g乙基纖維素(10cps-FP，Dow Chemical Company生產)和162g滑石裝入夾套高剪切混合機/造粒機(垂直造粒機，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時以夾套溫度約70℃加熱，從而進行熔融包覆。當滑石和EC已附著在核心顆粒上時，通過降低夾套溫度來冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無水硅酸之后，所得顆粒用355μm篩進行篩分，從而得到實施例19的持續釋放顆粒。
對于實施例20和21，以上述相同方法進行熔融包覆。
在實施例19-21的熔融包覆過程中，根本不發生核心顆粒在造粒機內壁上的靜電附著，得到約99％的產率。
表9

實施例22-32(熔融包覆滑石)使用表10和11中所示的配方，將核心顆粒(750g)和滑石裝入夾套高剪切混合機/造粒機(垂直造粒機，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時以夾套溫度約70℃加熱，從而進行熔融包覆。當滑石已附著在核心顆粒上時，通過降低夾套溫度來冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無水硅酸之后，所得顆粒用355μm篩進行篩分，從而得到持續釋放顆粒。
在實施例22-32的熔融包覆過程中，根本不發生核心顆粒在造粒機內壁上的靜電附著，得到約99％的產率。
在表10和11中，“滑石(％)”是指滑石包衣相對于核心顆粒重量的重量％。
表10

表11

實施例33-36(熔融包覆滑石)使用表12中所示的配方，將核心顆粒(750g)和滑石裝入夾套高剪切混合機/造粒機(垂直造粒機，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時以夾套溫度約70℃加熱，從而進行熔融包覆。當滑石已附著在核心顆粒上時，通過降低夾套溫度來冷卻顆粒，從而得到熔融包覆顆粒。在加入并混合輕無水硅酸之后，所得顆粒用355μm篩進行篩分，從而得到持續釋放顆粒。
在實施例33-36的熔融包覆過程中，根本不發生核心顆粒在造粒機內壁上的靜電附著，得到約99％的產率。
在表12中，“滑石(％)”是指滑石包衣相對于核心顆粒重量的重量％。
表12

比較例17(具有低羥基值的基質材料)加熱和熔化山崳酸三甘油全酯TR-FB(8400g，羥基值15)，與1200g EC和6400g茶堿混合，通過噴霧冷卻造粒，從而得到平均粒徑130μm的核心顆粒。將這些核心顆粒(700g)和滑石(350g)裝入夾套高剪切混合機/造粒機(垂直造粒機，FM-VG-05，Powrex公司制造)，并且在攪拌的同時以夾套溫度約70℃加熱，從而進行熔融包覆。
加熱過程中，滑石在徹底附著在核心顆粒上之前，靜電附著在造粒機的內壁上。當繼續加熱和攪拌時，核心顆粒熔化并附著在內壁上，得到顆粒沒有完全熔融包覆。
試驗實施例3使用比較例17所得的熔融包覆顆粒進行溶解試驗。
該溶解試驗根據日本藥典，第14版，溶解試驗(第二種方法，槳葉法)進行。
試驗條件包括槳葉攪拌速度75rpm，試驗溶液900ml 0.5％的聚山梨糖醇酯80水溶液，和樣品茶堿對應于100mg茶堿的特定藥物制劑。圖1示出結果。
由圖1清楚可見，比較例17的熔融包覆顆粒沒有表現出可控(持續)的茶堿釋放。
試驗實施例4(熱處理)將實施例28所得的熔融包覆顆粒在50℃下進行12小時的熱處理，隨后冷卻至室溫。將這些顆粒裝入玻璃瓶中并在50℃貯存2個月。在熱處理后立刻(貯存前)、貯存1個月后和貯存2個月后對顆粒進行溶解試驗的結果示出貯存前(熱處理后)和貯存后的顆粒的釋放速率沒有明顯不同(見圖2)。
前述溶解試驗根據日本藥典，第14版，溶解試驗(第二種方法，槳葉法)，在與試驗實施例3相同的條件下進行。
相反，將實施例25得到的未熱處理的熔融包覆顆粒裝入玻璃瓶中并在40或50℃下貯存。如圖3所示，熔融包覆后(貯存前)、貯存2周后和貯存1月后的顆粒如上進行溶解試驗的結果表明與貯存前的顆粒相比，貯存后的顆粒的溶解速率表現出下降。這可能是因為熔融包覆顆粒的基質材料在貯存期間發生結晶轉變所致。
此外，將實施例28所得的未熱處理的熔融包覆顆粒裝入玻璃瓶中并在40或50℃下貯存。如圖4所示，熔融包覆后(貯存前)、貯存2周后和貯存1月后的顆粒如上進行溶解試驗的結果表明與貯存前的顆粒相比，貯存后的顆粒的溶解速率表現出下降。這可能是因為熔融包覆顆粒的基質材料在貯存期間發生結晶轉變所致。
試驗實施例5(利用攪拌法和流化床法的熔融包覆)將實施例16所得的核心顆粒(800g)和滑石(160g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，進行熔融包覆。供應75-90℃的空氣以加熱和流化。在產品被加熱至67℃之后，將空氣供應加熱器關閉并逐漸冷卻，從而得到熔融包覆顆粒。當取出這些顆粒時，觀察到熔融物質附著在容器下部的孔眼部分上，并且存在許多粗糙顆粒。將回收顆粒用355μm篩進行篩分并與1.5g輕無水硅酸混合，以得到本發明的流化床熔融包覆的顆粒。
將利用攪拌法熔融包覆的實施例28的顆粒和利用流化床法熔融包覆的前述顆粒進行溶解試驗。溶解試驗根據日本藥典，第14版，溶解試驗(第二種方法，槳葉法)，在與試驗實施例3相同的條件下進行。圖5示出結果。
如圖5所示，與利用流化床法熔融包覆的顆粒相比，利用攪拌法熔融包覆的實施例28的顆粒表現出明顯增強的持續茶堿釋放。
實施例37(稀釋過程)將實施例27得到的熔融包覆顆粒(290.5g)、蔗糖(100.5g)和D-甘露醇(70g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用蔗糖水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
實施例38(稀釋過程)將實施例32得到的熔融包覆顆粒(313g)、蔗糖(90g)和D-甘露醇(55g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用80g蔗糖和2g聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
實施例39(稀釋過程)將實施例28得到的熔融包覆顆粒(300.5g)、蔗糖(95g)和D-甘露醇(63.5g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用120g蔗糖和1.5g聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
實施例40(稀釋過程)將實施例29得到的熔融包覆顆粒(300.5g)、蔗糖(105g)和D-甘露醇(73.5g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用40g蔗糖和1g聚山梨糖醇酯80的水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
實施例41(稀釋過程)將實施例31得到的熔融包覆顆粒(288g)、蔗糖(101.5g)和D-甘露醇(80g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用30g蔗糖和0.5g十二烷基硫酸鈉的水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
實施例42(稀釋過程)將實施例33得到的熔融包覆顆粒(313g)、蔗糖(100g)和D-甘露醇(81.5g)裝入流化床造粒機(MP-01，Powrex公司制造)，使用4％的羥丙基纖維素水溶液作為粘合劑溶液來進行流化床造粒。所得顆粒經干燥、以850μm篩篩分和與0.5g輕無水硅酸混合，從而得到本發明的茶堿持續釋放顆粒。
本說明書中所引用的所有參考文獻均通過引用并入本文。
本發明的效果根據本發明的茶堿持續釋放顆粒的制備方法，通過將乙基纖維素加入脂肪酸聚甘油酯和茶堿的熔融混合物中，來降低熔融混合物的粘度。從而增強混合效率。
此外，根據本發明的方法，采用通過攪拌進行的熔融包覆可以高產率生產所希望的熔融包覆顆粒，而不像在流化床熔融包覆中那樣，沒有熔融物質附著在設備壁上。
此外，根據本發明的方法，熔融包覆顆粒可經歷熱處理，以增強和完成結晶轉變，使得能夠生產釋放速率不隨時間改變的穩定藥物制劑。
根據前述方法得到的本發明茶堿持續釋放顆粒是其中茶堿均勻分散的均勻基質配方，其具有優異的持續藥物釋放性(溶解性)和出色的貯存穩定性。此外，其有效掩蓋藥物的不愉快味道。
另外，在本發明中，使用具有特定羥基值的基質材料。因此，當通過熔融包覆將微細粉末涂覆到核心顆粒上時，有效防止由于基質材料而發生的核心顆粒靜電在混合機/造粒機的內壁上的附著，使得可以高效生產具有持續藥物釋放的顆粒狀藥物制劑。
權利要求
1.一種制備茶堿持續釋放顆粒的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；和通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒。
2.根據權利要求1的方法，包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，以得到液化混合物；通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，得到球狀核心顆粒；和通過熔融包覆，將微細粉末涂覆在核心顆粒上。
3.根據權利要求2的方法，其中所述核心顆粒具有約8-約50重量％的茶堿含量和約0.01-約5重量％的乙基纖維素含量，并且微細粉末以每100重量份核心顆粒約5-約50重量份的量涂覆至核心顆粒上。
4.根據權利要求2或3的方法，其中所述核心顆粒的平均粒徑為250μm或更小，并且通過熔融包覆得到的茶堿持續釋放顆粒的平均粒徑為450μm或更小。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
6.根據權利要求1-5中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。
7.根據權利要求1或2的方法，其中所述基質材料還包含脂肪酸甘油酯。
8.根據權利要求7的方法，其中脂肪酸甘油酯是選自山崳酸甘油酯和硬脂酸甘油酯的至少一員。
9.根據權利要求8的方法，其中脂肪酸甘油酯是山崳酸甘油酯。
10.根據權利要求2-9中任一項的方法，其中所述熔融包覆采用攪拌方法進行。
11.根據權利要求2-10中任一項的方法，其中所述熔融包覆在基質材料的熔點或軟化點溫度附近進行。
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中所述基質材料的羥基值為約60或更大。
13.根據權利要求2-12中任一項的方法，其中所述微細粉末是選自滑石、硬脂酸鎂、氧化鈦、乙基纖維素、硬脂酸鈣和醋酸纖維素的至少一員。
14.根據權利要求2的方法，還包括在熔融包覆之后進行熱處理的步驟。
15.根據權利要求2的方法，還包括在熔融包覆之前，對核心顆粒進行熱處理的步驟。
16.根據權利要求14或15的方法，其中所述熱處理在約40℃至基質材料的熔點或軟化點附近的溫度下進行。
17.通過權利要求1-16中任一項的方法得到的茶堿持續釋放顆粒。
18.顆粒，包含含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料、茶堿和乙基纖維素，所述茶堿和乙基纖維素均勻分散在整個基質材料中。
19.茶堿持續釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的權利要求18的顆粒和含微細粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。
20.根據權利要求17-19中任一項的茶堿持續釋放顆粒，具有2小時約15-約55％的茶堿溶解速率，4小時約25-約70％的茶堿溶解速率和6小時約50-約95％的茶堿溶解速率，根據日本藥典，第14版，溶解測試(第二種方法，槳葉法)，在75rpm的攪拌速度下使用水或0.5％聚山梨糖醇酯80水溶液作為測試溶液來測量。
21.一種制備藥物持續釋放顆粒的方法，包括通過熔融包覆將微細粉末涂覆于含有藥學活性物質和基質材料的核心顆粒上，所述基質材料的羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯。
22.根據權利要求21的方法，包括加熱藥學活性物質和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料，以得到液化混合物；通過噴霧冷卻將所述液化混合物造粒，得到球狀核心顆粒；和通過熔融包覆，將微細顆粒涂覆在核心顆粒上。
23.根據權利要求21或22的方法，其中所述熔融包覆在基質材料的熔點或軟化點附近溫度下進行。
24.根據權利要求21-23中任一項的方法，其中所述基質材料具有約80-約350的羥基值。
25.根據權利要求21-24中任一項的方法，還包括在熔融包覆之后進行熱處理的步驟。
26.根據權利要求21-24中任一項的方法，還包括在熔融包覆之前，對核心顆粒進行熱處理的步驟。
27.根據權利要求25或26的方法，其中所述熱處理在約40℃至基質材料的熔點或軟化點附近的溫度下進行。
28.根據權利要求21-27中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是脂肪酸聚甘油半酯。
29.根據權利要求21-27中任一項的方法，其中脂肪酸聚甘油酯是山崳酸三甘油半酯。
30.通過權利要求21-29中任一項的方法得到的藥物持續釋放顆粒。
31.顆粒，包含藥學活性物質和羥基值為60或更高并且含有脂肪酸聚甘油酯的基質材料，所述藥學活性物質均勻分散在整個基質材料中。
32.藥物持續釋放顆粒，每一所述顆粒包含作為核心顆粒的權利要求31的顆粒和含微細粉末并形成在核心顆粒周圍的包衣層。
全文摘要
提供茶堿持續釋放顆粒，其是包含脂肪酸聚甘油酯作為基質的茶堿持續釋放顆粒，具有均勻的核心顆粒結構，可有效掩蓋藥物的不愉快味道，并且具有控制藥物釋放(溶出)的優異性能和高貯存穩定性。更具體而言，提供一種茶堿持續釋放顆粒的制備方法，其特征在于包括加熱含有脂肪酸聚甘油酯的基質、茶堿和乙基纖維素，以得到液體混合物；噴霧冷卻液體混合物得到平均粒徑為250μm或更小的球狀核心顆粒；然后用微粉末等熔融包覆核心顆粒。
文檔編號A61K47/22GK1812793SQ20048001811
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月17日 優先權日2003年6月27日
發明者友平裕三 申請人:大塚制藥株式會社