專利名稱：雙環[2.2.1]庚烷衍生物用于制備神經保護藥物組合物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及雙環[2.2.1]庚烷衍生物的新治療用途。更特別的是，本發明涉及雙環[2.2.1]庚烷衍生物用于制備具有神經保護作用的藥物組合物的用途。
背景技術：
已知，在2位包含苯基、苯基烷基或噻吩基側鏈的1，1，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷衍生物具有抗驚厥、運動力抑制、環己烯巴比妥麻醉加強和止痛作用(GB 2,065,122)。HU 212,547公開了所述化合物組中的一個優秀成員游離堿形式的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷及其藥學上可接受的鹽，尤其是延胡索酸鹽。德倫環烷在不同的焦慮和應激動物模型中顯示了相當大的作用。在Vogel懲處飲水試驗(punished drinking test)中，德倫環烷在口服給予1和10mg/kg后是有活性的[Gacsalyi等，德倫環烷(EGIS-3886)在動物模型中的受體結合圖和抗焦慮活性，Drug Dev.Res.40第338-348頁，(1997)]。在群聚相互接觸模型中，單劑0.7mg/kg口服治療后，化合物增加了群聚相互接觸所花費的時間。在明-暗實驗中，[Crawley，J.N.地西泮對簡單焦慮模型的行為作用的神經藥理學特異性，Pharmacol.Biochem.Behavior，15第695-699頁(1981)]，德倫環烷被證明在單一口服劑量3mg/kg皮下注射時是有活性的。在大理石掩埋實驗，[Broekkamp，C.L.等，在小鼠對大理石掩埋和游泳誘導理毛行為作用的基礎上能區分強安定劑和弱安定劑。Eur.J.Pharmacol.126p.223-229，(1986)]，口服治療后，分子在10和30mg/kg下是有活性的。
德倫環烷在提高的陽性迷津實驗中(elevated plus maze test)是無效的，但是它在這個實驗中能對抗由CCK引起的焦慮[Gacs ályi等，德倫環烷在動物模型中的受體結合圖和抗焦慮活性，Drug Dev.Res.40p.338-348，(1997)]。
除了這些抗焦慮作用外，德倫烷環在獲得性無能實驗中，在1和10mg/kg腹膜下注射劑量下能產生抗抑郁活性，該實驗是已知的抑郁動物模型[Grial等，Biol.Psychiatry，23，237-242(1988)]。
根據其受體圖，德倫環烷主要與中樞5-HT2C和5-HT2A受體結合。德倫環烷的抗焦慮和抗抑郁作用能通過其與這些5-HT受體的親合力得以解釋。
EP1,052,245記載了下式高純度的德倫環烷 其含有小于0.2％的下式(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮。
式II德倫環烷的N-甲基衍生物記載于WO 98/17230中。這個化合物具有有價值的抗焦慮作用。
根據本發明的一個方面，在此提供了通式I的雙環[2.2.1]庚烷衍生物 其中R3表示氫或羥基；R1表示氫或烷基；和R2表示烷基及藥學上可接受的酸加成鹽用于制備具有神經保護作用的藥物組合物的用途。
本發明所基于的認識是通式I化合物對由全腦缺血所導致的神經損傷和隨后的行為參數(自主運動)的病理變化產生了保護作用。這個作用不依賴于其已知的作用方式以及其抗焦慮和降低應激的作用，因為利坦色林，一種5-HT2A/2c拮抗劑，例如，具有能與德倫環烷相比擬的作用方式的化合物，在同樣的局部缺血模型中沒有顯示神經保護活性(Piera，M.J.，等，5-HT2A受體拮抗劑對降低沙鼠暫時性全腦缺血3分鐘后腦損傷沒有效果，Fundana.Clin.Pharmacol，9第562-568頁，1995)。通式I化合物的這個作用使它們適于治療由急性腦損傷和脊髓損傷例如中風、腦血管痙攣引起的疾病，以及由意外導致的頭和脊髓損傷引起的神經元死亡疾病，同時也使它們適于改善由神經元損耗導致的行為參數并且也能治療慢性神經變性疾病例如多發性硬化、運動神經元疾病(amyoptrophic側索硬化，ALS，)Creutzfeld-Jakob疾病等。
除非另有指明，本專利說明書對術語的定義如下。
術語“低級烷基”指的是包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、二級丁基等。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”指的是與藥學上可接受的無毒無機或有機酸形成的鹽。就鹽的構成來說，能被使用的例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、蟻酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、延胡羧酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等。特別優選與延胡羧酸形成的鹽。
我們的發明的一個優選實施方案是使用通式I化合物或其酸加成鹽來制備適合減小急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷后果，尤其是各種類型的中風或腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、神經元損耗以及在由意外導致的頭和脊髓損傷中的機能性后果的藥物組合物。
我們的發明的另一個優選實施方案是使用通式I化合物或其酸加成鹽來制備適合治療神經變性疾病的藥物組合物。
我們的發明的另一個優選實施方案是使用通式I化合物或其酸加成鹽來制備適合治療運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化或Creutzfeld-Jakob疾病的藥物組合物。
我們的發明的另一個優選實施方案是使用通式I化合物或其酸加成鹽來制備適合預防中風，在首次中風事件后就能開始預防性治療的藥物組合物。
通式I化合物的神經保護性劑量能在很寬的范圍內變化，并取決于多種因素例如所給活性成分的活性、受治患者的體重、年齡和狀況、受治疾病的嚴重度，給藥形式，這些始終由大夫決定。日神經保護劑量優選在約0.1mg/kg到150mg/kg之間，特別優選在約1mg/kg到約150mg/kg之間，特別有利的是在約10mg/kg到約150mg/kg之間。
至于通式I化合物，優選被使用的是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽，尤其是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽。
根據本發明能被優選使用的其它通式I化合物是以下物質(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7三甲基-雙環[2.2.1]庚烷；(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-甲基氨基乙氧基)-7-羥甲基-1，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷；或(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-乙基氨基乙氧基)-7-羥甲基-1，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷或以上化合物的藥學上可接受的酸加成鹽。
根據本發明最優選的實施方案，式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽，尤其是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽能被用于制備神經保護藥物組合物。
根據本發明特別優選的實施方案，對于通式I化合物，使用了式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中包含了不超過0.2％的式III的(IR，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮或其藥學上可接受的酸加成鹽。
根據本發明以上實施方案的非常優選的變體，對于通式I化合物，使用了(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽，其中包含了不超過0.2％的(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮-延胡索酸鹽。
根據本發明的另一個方面，在此提供了包含作為活性成分的通式I化合物(其中R1、R2和R3如上所述)或其藥學上可接受的酸加成鹽與藥學上可接受的固體或液體藥物載體和/或賦形劑混合的神經保護藥物組合物。
本發明的藥物組合物能通過制藥工業已知的方法制備。這樣，可以通過混合通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽以及惰性固體或液體藥物載體和/或賦形劑并將該混合物形成蓋倫制劑形式來制備。
根據本發明的神經保護藥物組合物能通過口服給予(片劑、包衣片、硬或軟明膠膠囊、溶液、混懸液等)、非胃腸道給予(例如皮下、肌肉、靜脈注射)、直腸給予(例如栓劑)或鼻腔給予(例如氣霧劑)。活性成分能從藥物組合物中快速輸送，這種情況下的治療效果的持續時間由活性成分本身的持續時間來決定。然而，本發明的神經保護藥物組合物也能被制成緩釋形式，其中治療效果的持續時間也受組合物的形式所影響(調節、持續或延緩活性成分輸送的藥物組合物)。
本發明的藥物組合物能通過制藥領域的常規方法制備。
片劑和膠囊能包含乳糖(一水合物、無水、粉末、干燥態等)、甘露醇、纖維素類(粉末、微晶等)作為填充劑。明膠、聚乙烯吡咯烷酮(具有不同的分子量)、纖維素醚類(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素等)、水解淀粉、植物膠(阿拉伯膠、瓜耳膠等)能被用于水溶液中或與具有1-4個碳原子的脂族醇形成的溶液中與所述溶劑混合作為粘合劑。使用的崩解劑能是淀粉(土豆淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉等)或所謂的優級崩解劑例如羧甲基纖維素(商品名為Ac-di-sol)、羧甲基淀粉鈉(商品名為Primojel、Ultraamilopektin、Explo-Tab)、聚乙烯吡咯烷酮(商品名為Poliplasdone)等。至于潤滑劑，能被使用的有例如堿性硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣)、脂肪酸(例如硬脂酸)、甘油酯(商品名為Precirol，Cutina H)、石蠟油、硅油、硅油emergents(滑石粉、硅石等)。可以制備活性成分和賦形劑以用在液體或干燥制粒過程的壓制和抗膠囊化步驟或濾過粉末勻化中。
調節或延緩釋放的固體藥物組合物能通過制藥領域已知的方法制備。這種組合物可以是包含各種緩釋成分[例如親水聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸衍生物、多糖(例如瓜耳膠、黃原膠)等及其混合物]或疏水聚合物(例如乙基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇縮丁醛等)及其混合物的片劑。在本發明的其它神經保護藥物組合物中，緩釋效果通過使用含有親水和疏水聚合物的混合物或聚合物與脂肪物質的混合物的基質來實現的。片劑也能被制成多層的形式，其中活性成分被混合到單獨的層中，這樣活性成分的溶解性就能被更好地調節到其特定的藥動學特征。
本發明的緩釋神經保護藥物組合物也能被制成包衣小片的形式。小片的制備能獨立于活性成分或活性成分的混合物而進行。小片的制備能通過擠出或片狀槽制粒或輪轉制粒(spheronificationrotogranulating)法或在安慰劑小片上包層衣來進行。小片的包衣能在旋轉液化裝置中進行。能使用水不溶性聚合物與有機溶劑(優選包含1-3個碳原子的脂族醇和/或包含1-2個碳原子的氯化烴和/或丙酮和/或乙酸乙酯或其混合物)形成的包衣劑溶液或分散劑(dispersents)。
根據本發明的神經保護藥物組合物也能被制成滲透性或擴散-滲透組合物的形式并以該形式使用。能制備包含活性成分和親水聚合物(例如羥丙甲基纖維素)的片劑，其中活性成分被半透性(例如醋酸纖維素)或滲透性(例如氨基甲基丙烯酸酯共聚物)膜層包被，此后，在所述層上形成孔口，活性成分通過該孔被光學地(optically)推出進入水性介質中。
根據本發明的另一個方面，在此提供了通式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽作為神經保護藥學活性成分的用途。
通式化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽能被特別用于降低急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷的后果，尤其是各種類型的中風或腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、神經元損耗以及在由意外導致的頭和脊髓損傷中的機能性后果；或用于治療神經變性疾病；或用于治療運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化或Creutzfeld-Jakob疾病；或用于預防中風；由此在首次中風事件后就能開始預防性治療。
根據本發明的另一個方面，在此提供了神經保護的治療方法，其包含給予需要這種治療的患者藥學上可接受量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，優選式II(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽。
通式I化合物的神經保護作用通過以下實驗顯示。對于通式化合物，使用的是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽(德倫環烷延胡索酸鹽)。
德倫環烷的神經保護作用在由雙側頸動脈閉塞導致的全腦缺血模型中予以證明。在我們的實驗中，使用了體重為50-80g的雄性蒙古沙鼠。德倫環烷在手術前60分鐘、術后30和90分鐘時以3×30mg/kg的量經腹膜內給予。德倫環烷被混懸在0.4％的甲基纖維素溶液中。在醚麻醉中，通過前中線頸切口暴露右和左側頸總動脈并從迷走神經和周圍組織中分離。頸動脈血流的完全停止通過緊固動脈瘤夾3分鐘來實現。手術期間，在加熱毯和加熱燈的幫助下將動物的體溫保持在個體術前的水平上(37.5±0.5℃)。
由于已知全腦缺血能引起動物過度興奮，其被發現與海馬損傷的嚴重度密切相關(Gerhardt，S.C.等，沙鼠腦缺血后運動活性的變化與海馬中神經元變性的程度有關，Behav.Neurosci.102.第301-303頁，1988)，因此在術后四天，在對稱的Y-迷宮(臂長40cm寬10cm高21.5cm)中測定動物的運動力。將蒙古沙鼠置于迷宮的中央然后記錄5分鐘內進入三個臂中的次數。我們定義，當動物進入臂內并前進至少為其身體長度的距離時，就為完成了臂進入。當沙鼠完全離開臂時就認為其退出了臂。組間的差別通過Kruskal-WallisANOVA進行統計學評價。在p＜0.05顯著性的情況下，使用Mann-Whitney U-檢驗進行配對比較。
行為實驗后，用60mg/kg i.p.的戊巴比妥(10ml/kg)對動物進行麻醉并先用鹽水通過心臟灌注然后用固定液灌注30分鐘，其中固定液包含存在于0.1M磷酸鹽緩沖液pH 7.4中的0.1％戊二醛、4％多聚甲醛和0.2％苦味酸。從顱骨中除去腦并于4℃下在相同的固定液中后固定至少1周。
用microtone從不同水平的背海馬中切取另外60μm厚的冠狀縫切片。不斷用0.1M的磷酸鹽緩沖液洗滌該切片然后通過銀滲透染色。
在光學顯微鏡下對切片進行檢測，并以6-點量度對兩側海馬中海馬CA1子域中所有的神經元損傷進行評分(0)未損傷，(1)＜10％，(2)10-30％，(3)30-50％，(4)50-70％，(5)70-90％和(6)90-100％細胞損失。藥物治療組和賦形劑治療組之間的差異通過Mann-Whitney U-檢驗進行統計學分析。我們的結果匯總在表1中。
表1德倫環烷對海馬CA1錐體細胞死亡以及由雙側頸動脈閉塞(BCO)3分鐘導致的全腦缺血后動物運動亢進的影響
++p＜0.01統計學顯著性，與假手術組相比(Mann-Whitney U-檢驗，在Kruskal-Wallis ANOVA后)**p＜0.01統計學顯著性，與BCO組相比(Mann-Whitney U-檢驗，在Kruskal-Wallis ANOVA后)。
以上結果證明了所用劑量下的德倫環烷能顯著降低海馬CA1區域中細胞死亡的比例并使動物的活動力降低到正常范圍內，同時改善組織學得分。德倫環烷不僅能保護神經元細胞免于死亡而且還能使臨床重要的行為異常有效地正常化。
基于我們對動物實驗的觀察，德倫環烷保護了由全腦缺血導致的神經元損耗以及在神經元死亡后發展的行為異常。德倫環烷這個令人驚奇的作用是不能被預測的，因為利坦色林，也具有5-HT2A/2C作用模式并在動物實驗中顯示抗焦慮作用，但它不能在這個模型中產生神經保護作用。
概括地說，根據本發明描述的認識，德倫環烷具有神經保護活性，因為該化合物顯著降低了海馬CA1區域的神經元細胞死亡并降低了過度活動，這是由蒙古沙鼠雙側頸動脈閉塞導致的全腦缺血后四天所觀察到的神經元死亡的后果。基于前述的所有內容，德倫環烷的治療性應用能用于治療急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷，例如各種形式的中風、腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、與意外有關的頭和脊髓損傷等，其能降低神經元破壞的程度從而降低由神經元損失引起的功能缺陷的危險性，此外，還能治療慢性神經變性疾病例如側索硬化(ALS)、多發性硬化和Creutzfeld-Jakob疾病等，就是說能減慢或停止神經元死亡的速度，由此減慢在所有疾病狀態或狀況(其中一些或所有神經元或它們的一部分都被損害或殺滅)中的疾病進展。
本發明的其它細節將能在以下實施例中找到，但所述實施例并不對保護范圍構成限制。
實施例1具有以下組成的片劑能通過制藥領域已知的方法制備成分量，mg/片德倫環烷20玉米淀粉90聚乙烯吡咯烷酮 68硬酯酸鎂2總重180實施例2
具有以下組成的明膠膠囊能通過制藥領域已知的方法制備成分 量，mg/膠囊德倫環烷 20玉米淀粉 212Aerosil5硬酯酸鎂 3總重 240
權利要求
1.通式化合物 其中R3表示氫或羥基；R1表示氫或烷基；和R2表示烷基以及藥學上可接受的酸加成鹽用于制備具有神經保護作用的藥物組合物的用途。
2.根據權利要求1的用途，用于制備適于降低急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷后果，尤其是各種類型的中風或腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、神經元損耗以及在由意外導致的頭和脊髓損傷情況中的功能性后果的藥物組合物。
3.根據權利要求1的用途，用于制備具有慢性神經變性作用的藥物組合物。
4.根據權利要求3的用途，用于制備適于治療運動神經元疾病(ALS)、硬化多發性或Creutzfeld-Jakob疾病的藥物組合物。
5.根據權利要求1-4任一項的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷(德倫環烷)或藥學上可接受的酸加成鹽作為通式I化合物。
6.根據權利要求5的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽(德倫環烷-延胡索酸鹽)作為通式I化合物。
7.根據權利要求1的用途，其中使用包含不超過0.2％的式III的(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-酮 或藥學上可接受的酸加成鹽的式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷 或藥學上可接受的酸加成鹽作為通式I的化合物。
8.根據權利要求7的用途，其中使用包含不超過0.2％的(1R，3S，4R)-3-[2-(N，N-二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷-2-酮-延胡索酸鹽的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽作為通式I的化合物。
9.根據權利要求1-4任一項的用途，其中使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7三甲基-雙環[2.2.1]庚烷、(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-甲基氨基乙氧基)-7-羥甲基-1，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷或(1R，2S，7R)-2-苯基-2-(2-乙基氨基乙氧基)-7-羥甲基-1，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽作為通式I的化合物。
10.神經保護藥物組合物，含有作為活性成分的通式I化合物，其中R1、R2和R3如權利要求1所述，或其藥學上可接受的酸加成鹽與惰性藥學上可接受的固體或液體藥物活性成分和/或輔形劑混合。
11.根據權利要求10的藥物組合物，適于降低急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷的后果，尤其是各種類型的中風或腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、神經元損耗以及在由意外導致的頭和脊髓損傷情況中的功能性后果。
12.根據權利要求10的藥物組合物適于治療神經變性疾病。
13.根據權利要求11的藥物組合物適于治療運動神經元疾病(ALS)、硬化多發性或Creutzfeld-Jakob疾病。
14.根據權利要求10-13任一項的藥物組合物，其含有式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或藥學上可接受的酸加成鹽作為通式I化合物。
15.根據權利要求14的藥物組合物，其含有(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽作為通式I化合物。
16.其中R1、R2和R3如權利要求1所述的通式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽作為神經保護藥物活性成份的用途。
17.根據權利要求16的用途，用于降低急性局部缺血或創傷性頭和脊髓損傷的后果，尤其是各種類型的中風或腦血管痙攣、嚴重的腦血管閉塞、神經元損耗以及在由意外導致的頭和脊髓損傷情況中的功能性后果。
18.根據權利要求16的用途，用于治療慢性神經變性疾病。
19.根據權利要求16的用途，用于治療運動神經元疾病(ALS)、硬化多發性或Creutzfeld-Jakob疾病。
20.式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷及其藥學上可接受的酸加成鹽在根據權利要求16-19的適應癥中的用途。
21.(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-延胡索酸鹽在根據權利要求16-19的適應癥中的用途。
22.神經保護的治療性方法，其包含給予需要這種治療的患者治療有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，優選式II的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發明涉及通式(I)化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽用于制備具有神經保護作用的藥物組合物的用途，其中R
文檔編號A61P25/00GK1812778SQ200480017745
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月22日 優先權日2003年6月23日
發明者I·高恰伊, G·吉格萊爾, L·G·哈爾辛, G·萊沃伊, K·莫里茨, A·希莫, G·塞內西 申請人:埃吉斯藥物工廠