作為二肽基肽酶抑制劑用于治療或預(yù)防糖尿病的環(huán)己基甘氨酸衍生物的制作方法

專利名稱：作為二肽基肽酶抑制劑用于治療或預(yù)防糖尿病的環(huán)己基甘氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的環(huán)己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(″DP-IV抑制劑″)并且其用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是指一種由多種致病因素引起的疾病過(guò)程，其特征在于在禁食狀態(tài)下或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間服用葡萄糖后，血漿葡萄糖水平升高或高血糖癥。持續(xù)或非受控性高血糖癥與過(guò)早發(fā)病和死亡率提高有關(guān)。經(jīng)常性異常的葡萄糖體內(nèi)平衡直接和間接與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的改變以及其它代謝性和血液動(dòng)力性疾病有關(guān)。因此，II型糖尿病患者大大增加了患大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述的并發(fā)癥包括冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，在糖尿病的臨床管理和治療的過(guò)程中，葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝和高血壓的治療性控制是非常重要的。
糖尿病通常有兩種形式。在I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)種，患者幾乎或完全不產(chǎn)生胰島素，該激素調(diào)節(jié)葡萄糖的利用。在II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，與非糖尿病患者相比，患者的血漿胰島素水平常常相同或更高；然而，這些患者在主要的胰島素敏感性組織(它們是肌肉、肝和脂肪組織)中的胰島素對(duì)葡萄糖和脂類代謝的刺激作用已形成抗性，并且雖然血漿胰島素水平升高，但是仍不足以克服顯著的胰島素抗性。
胰島素抗性不主要是由于胰島素受體數(shù)目的減少，而是由于尚未知曉的后胰島素受體結(jié)合缺陷。對(duì)胰島素應(yīng)答的這種抗性導(dǎo)致肌肉內(nèi)對(duì)葡萄糖攝取、氧化和儲(chǔ)存的胰島素激活不夠，以及對(duì)脂肪組織中脂解和對(duì)肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制的不適當(dāng)。
多年來(lái)基本未變的對(duì)II型糖尿病的現(xiàn)有治療方法已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了它的局限性。雖然體育鍛煉和膳食熱量攝取的減少可以顯著改善糖尿病的癥狀，但是由于完全束縛的坐著的生活方式以及過(guò)量的食物消耗(尤其是含大量飽和脂肪的食物)，照此治療是極為不利的。通過(guò)給予刺激胰腺β-細(xì)胞以分泌更多胰島素的磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸失效時(shí)通過(guò)注射胰島素，來(lái)提高血漿的胰島素水平，可以導(dǎo)致胰島素濃度高到足以刺激高胰島素抗性的組織。然而，危險(xiǎn)的低水平的血漿葡萄糖可以由給予胰島素或胰島素促泌劑(磺酰脲類或氯茴苯酸)引起，并且由于更高的血漿胰島素水平，可能出現(xiàn)高水平的胰島素抗性。雙胍類能胰島素敏感性，從而高血糖癥在一定程度上得到緩和。然而，所述的兩種雙胍，苯乙雙胍和二甲雙胍，都可能誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍副作用低，因此經(jīng)常作為治療II型糖尿病的處方藥。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是新近公開的有效改善II型糖尿病多種癥狀的一類化合物。在II型糖尿病的幾個(gè)動(dòng)物模型中，這些藥物顯著提高了肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感性，從而使高血漿葡萄糖水平得到部分或完全的修正而不出現(xiàn)低血糖。目前銷售的格列酮類是過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)(主要是PPAR-γ亞型)的激動(dòng)劑。PPAR-γ的激動(dòng)作用通常被認(rèn)為是用格列酮類觀察到的胰島素敏化提高的原因。正在測(cè)試用于治療II型糖尿病的更新的PPAR激動(dòng)劑是α、γ或δ亞型激動(dòng)劑或這些的組合，它們?cè)诤芏嗲闆r下在化學(xué)上不同于格列酮類(即，它們不是噻唑烷二酮類)。一些格列酮類如曲格列酮已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用(例如肝中毒)。
治療所述疾病的其它方法尚在研究中。最近引入或尚在研究的新的生化方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑進(jìn)行的治療。
作為藥物的化合物其是二肽基肽酶-IV(″DP-IV″或″DPP-IV″)的抑制劑也在研究之中，它們可以用于治療糖尿病，特別是II型糖尿病。例如參見WO 97/40832、WO 98/19998、美國(guó)專利號(hào)5,939,560、Bioorg.Med.Chem.Lett.，61163-1166(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.，62745-2748(1996)。DP-IV抑制劑在治療II糖尿病中的用途是基于體內(nèi)DP-IV很容易滅活胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事實(shí)。GLP-1和GIP是腸降血糖素，它們?cè)谙氖澄飼r(shí)產(chǎn)生。所述的腸降血糖素刺激胰島素生成。DP-IV的抑制導(dǎo)致腸降血糖素的滅活下降，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致腸降血糖素在刺激通過(guò)胰腺產(chǎn)生胰島素的效果方面得到提高。因此，DP-IV抑制導(dǎo)致血清胰島素水平提高。有利地，由于腸降血糖素只有當(dāng)食物消耗時(shí)才由身體產(chǎn)生，因此不期望在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間如兩餐之間DP-IV抑制提高胰島素水平，其可能導(dǎo)致血糖過(guò)低(低血糖)。因此，期望DP-IV的抑制能增加胰島素而沒(méi)有增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，低血糖是與胰島素促泌劑的使用有關(guān)的一種危險(xiǎn)副作用。
DP-IV抑制劑還具有在此所述的其它治療用途。到目前為止，還沒(méi)有對(duì)DP-IV抑制劑進(jìn)行廣泛研究，尤其是尚未對(duì)除糖尿病以外的用途進(jìn)行研究。對(duì)于糖尿病以及潛在的其它疾病和病癥的治療，需要新的化合物以發(fā)現(xiàn)改善的DP-IV抑制劑。DP-IV抑制劑治療II型糖尿病的治療潛力在D.J.Drucker，Exp.Opin.Invest.Drugs，1287-100(2003)中和K.Augustyns，等，在Exp.Opin.Ther.Patents，13499-510(2003)中所述。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的環(huán)己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(″DP-IV抑制劑″)并且其用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這些與二肽基肽酶-IV酶有關(guān)的疾病中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制劑的新的環(huán)己基甘氨酸衍生物。本發(fā)明的化合物通過(guò)結(jié)構(gòu)式I描述
其中每個(gè)n獨(dú)立地是0、1、2或3；W選自CH2、CHF和CF2；X選自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；Y和Z每個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S、N和NR7，條件是Y和Z中的至少一個(gè)是N；R1是氫或氰基；R2選自氫，鹵素，氰基，羥基，C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOC1-6烷基，(CH2)n-CONR3R4，(CH2)n-NR3R4，(CH2)n-NR6SO2R5，(CH2)n-NR6CONR3R4，(CH2)n-NR6COR6，(CH2)n-NR6CO2R5，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，
其中R2中的任何亞甲基(CH2)碳原子獨(dú)立地是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；或R3和R4與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；每個(gè)R5獨(dú)立地選自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，以及其中R5中的任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；每個(gè)R6是氫或R5；以及R7選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代。
在本發(fā)明化合物的一種實(shí)施方案中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIa中所述的構(gòu)型 其中W、X、Y、Z、R1和R2如上文定義。
在本發(fā)明化合物的第二種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是S以及Z是N，如式IIb所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIc中所述的構(gòu)型
在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發(fā)明化合物的第三種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是S，如式IId所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIe中所述的構(gòu)型
在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發(fā)明化合物的第四種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是O以及Z是N，如式IIf所述 其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIg中所述的構(gòu)型 在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發(fā)明化合物的第五種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是O，如式IIh所述
其中X、R1和R2如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIi中所述的構(gòu)型 在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發(fā)明化合物的第六種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是N以及Z是NR7，如式IIj所述 其中X、R1，R2和R7如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIk中所述的構(gòu)型 在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
在本發(fā)明化合物的第七種實(shí)施方案中，W是CH2，Y是NR7以及Z是N，如式IIl所述 其中X、R1，R2和R7如上文所定義。
在這種實(shí)施方案的一類中，X是CH2、CHF或CF2。在這類的一個(gè)子類中，R1是氫。在這種實(shí)施方案的另一類中，用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIm中所述的構(gòu)型
在這類的一個(gè)子類中，X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
如在此所使用的，可以使用下列定義。
″烷基″以及具有前綴″alk″的其它基團(tuán)如烷氧基和烷酰基，是指線性或分枝的碳鏈及其組合，除非該碳鏈另有定義。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中允許指定的碳原子數(shù)，例如C3-10，所述的術(shù)語(yǔ)烷基還包括環(huán)烷基，以及線性或分枝烷基鏈與環(huán)烷基結(jié)構(gòu)的組合。當(dāng)沒(méi)有指定碳原子數(shù)時(shí)，是指C1-6。
″環(huán)烷基″是烷基的子集并且是指具有指定碳原子數(shù)的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。除非另有說(shuō)明，環(huán)烷基通常是單環(huán)的。除非另有說(shuō)明，環(huán)烷基通常是飽和的。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數(shù)的醇化物(例如，C1-10烷氧基)，或在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。
術(shù)語(yǔ)″烷硫基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數(shù)的烷基硫化物(例如，C1-10烷硫基)，或在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。
術(shù)語(yǔ)″烷基氨基″是指直鏈或分枝的具有指定碳原子數(shù)的烷基胺(例如，C1-6烷基氨基)，或在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁氨基等]。
術(shù)語(yǔ)″烷基磺?；迨侵钢辨溁蛑ф湹木哂兄付ㄌ荚訑?shù)的烷基砜(例如，C1-6烷基磺?；?，或在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲基磺酰基(MeSO2-)、乙磺?；?、異丙磺酰基等]。
術(shù)語(yǔ)″烷氧羰基″是指直鏈或支鏈的具有指定碳原子數(shù)的本發(fā)明羧酸衍生物的酯(例如，C1-6烷氧羰基)，或在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]。
″芳基″是指含有碳環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳香族環(huán)系。優(yōu)選的芳基是單環(huán)或雙環(huán)的6-10元芳香族環(huán)系。苯基和萘基是優(yōu)選的芳基。最優(yōu)選的芳基是苯基。
″雜環(huán)″和″雜環(huán)基″是指飽和或不飽和的含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的非芳族環(huán)或環(huán)系，還包括硫的氧化形式，即SO和SO2。雜環(huán)的例子包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑啉、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環(huán)戊烷、二硫戊環(huán)、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫代嗎啉等。
″雜芳基″是指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的芳香族或部分芳香族的雜環(huán)。雜芳基還包括與其它類型的環(huán)如芳基、環(huán)烷基和不是芳香族的雜環(huán)稠合的雜芳基。雜芳基的例子包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羥基-吡啶基)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a ]吡啶基、吡唑[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a ]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氫-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑基等。對(duì)于雜環(huán)基和雜芳基，包括含有3-15個(gè)原子的環(huán)和環(huán)系，形成1-3個(gè)環(huán)。
″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是優(yōu)選的。當(dāng)烷基或烷氧基被鹵素取代時(shí)，氟是最優(yōu)選的取代基(例如CF3O和CF3CH2O)。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以以外消旋體和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體的形式出現(xiàn)。在式Ia中，本發(fā)明的化合物在用*標(biāo)記的碳原子處具有一個(gè)不對(duì)稱中心。取決于分子中各種取代基的性質(zhì)，可以存在其它的不對(duì)稱中心。每一個(gè)這樣的不對(duì)稱中心獨(dú)立地生成兩種光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體混合物以及純的或部分純的化合物。本發(fā)明包括這些化合物的所有這些異構(gòu)形式。
在此所述的一些化合物含有烯屬雙鍵，除非另有說(shuō)明，本發(fā)明包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
在此所述的一些化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，其通過(guò)一個(gè)或多個(gè)雙鍵移動(dòng)伴隨有不同的氫連結(jié)點(diǎn)。例如，酮及其烯醇式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。單個(gè)互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。
式I表示沒(méi)有優(yōu)選立體化學(xué)的那類化合物的結(jié)構(gòu)。式Ia表示與α-氨基酸的氨基相連的碳原子上的優(yōu)選立體化學(xué)，從中制備這些化合物。
如本領(lǐng)域已知的通過(guò)對(duì)在此公開的方法進(jìn)行合適的改進(jìn)，可以實(shí)現(xiàn)這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。通過(guò)晶體產(chǎn)物或晶體中間體(如有必要，用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑衍生)的X-射線晶體衍射，可以確定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如果需要的話，可以分離所述化合物的外消旋混合物，以便分離單一對(duì)映體?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行分離，例如化合物的外消旋混合物與對(duì)映體純的化合物偶合以形成非對(duì)映體混合物，接著通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法如分級(jí)結(jié)晶法或色譜法分離各個(gè)非對(duì)映體。使用對(duì)映體純的酸或堿的偶合反應(yīng)通常生成鹽。然后，通過(guò)加入手性殘基的裂解，將所述的非對(duì)映體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映體。所述化合物的外消旋混合物還可以通過(guò)使用手性固定相的色譜法進(jìn)行直接分離，該方法在本領(lǐng)域中是公知的。
或者，使用已知構(gòu)型的光學(xué)純的原材料或試劑，通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，通過(guò)立體選擇性合成可以獲得化合物的任何對(duì)映體。
可以理解，在此所使用的結(jié)構(gòu)式I化合物還包括藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上不可接受的鹽，這些藥學(xué)上不可接受的鹽在作為前體使用時(shí)用于釋放化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或其它合成變換。
本發(fā)明的化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的鹽″是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸(包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)或有機(jī)酸)制得的鹽。包含在術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的鹽″中的堿性化合物的鹽是指本發(fā)明化合物的無(wú)毒鹽，其通常通過(guò)游離堿與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)制備。本發(fā)明堿性化合物的代表性鹽包括，但不局限于，下列乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、hexylresorcinate、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。此外，如果本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分的話，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，衍生于無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽、衍生于藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒性堿的鹽包括伯、仲和叔胺，環(huán)胺，堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
另外，在本發(fā)明的化合物中存在羧酸(-COOH)基或醇基的情況中，可以使用羧酸衍生物如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基的藥學(xué)上可接受的酯，或醇的乙酰衍生物如乙酸酯或馬來(lái)酸酯。包括本領(lǐng)域已知的用于改變持續(xù)釋放或前藥制劑的溶解度或水解特性的那些酯和酰基。
結(jié)構(gòu)式I化合物的溶劑化物特別是水合物同樣包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明舉例說(shuō)明在實(shí)施例和本文中公開的化合物的用途。
本發(fā)明的化合物在需要這種抑制的患者如哺乳動(dòng)物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中使用，包括給予有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及在此公開的化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的用途。
除靈長(zhǎng)目動(dòng)物如人外，本發(fā)明的方法可用于治療多種其它哺乳動(dòng)物。例如，可以治療的哺乳動(dòng)物包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛、綿羊、馬、犬、貓科、嚙齒動(dòng)物或鼠科物種。然而，該方法還可以用于其它物種如禽類物種(例如，小雞)。
本發(fā)明還涉及制備用于抑制人和動(dòng)物二肽基肽酶-IV酶活性的藥物的方法，包括本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明方法的治療對(duì)象通常是需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，男性或女性。術(shù)語(yǔ)″治療有效量″是指由研究人員、獸醫(yī)、主治醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師所尋求的將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的本發(fā)明化合物的數(shù)量。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″組合物″是指包括含有特定數(shù)量的特定成分的產(chǎn)物，以及任何直接或間接來(lái)自特定數(shù)量的特定成分的組合的產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)″藥物組合物″是指包括含活性成分、構(gòu)成載體的惰性成份以及任何產(chǎn)品的產(chǎn)物，其直接或間接地由任何兩種或多種成分混合、絡(luò)合或聚集，或由一種或多種成分分解，或由一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用得到。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合獲得的任何組合物。術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的″是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對(duì)受試者沒(méi)有毒害。
術(shù)語(yǔ)″給予化合物″和/或″化合物的給藥″應(yīng)該理解為向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
本發(fā)明化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的實(shí)用性可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法證明。抑制常數(shù)如下測(cè)定。使用帶底物Gly-Pro-AMC的連續(xù)熒光測(cè)定法，其通過(guò)DP-IV裂解而釋放熒光AMC離去基團(tuán)。描述這種反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示Km＝50μM；kcat＝75s-1；Kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在100μl總反應(yīng)體積中，典型反應(yīng)包含約50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和緩沖液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。使用360nm的激發(fā)波長(zhǎng)和460nm的發(fā)射波長(zhǎng)，在96孔板熒光計(jì)中連續(xù)監(jiān)測(cè)AMC的釋放。在這些條件下，在25℃下，在30分鐘內(nèi)生成約0.8μM AMC。用于這些研究中的酶是在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中生成的可溶性(跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)充除外)人蛋白。發(fā)現(xiàn)Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解動(dòng)力學(xué)常數(shù)與天然酶的文獻(xiàn)值相符。為了測(cè)定化合物的解離常數(shù)，向含有酶和底物(最終DMSO濃度是1％)的反應(yīng)中加入抑制劑在DMSO中的溶液。所有實(shí)驗(yàn)都是在室溫下使用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件進(jìn)行的。為了測(cè)定解離常數(shù)(Ki)，通過(guò)非線性回歸將反應(yīng)速率擬合至競(jìng)爭(zhēng)性抑制的Michaelis-Menton方程式中。解離常數(shù)再現(xiàn)的誤差典型地小于兩倍。
特別地，下列實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，通常IC50小于約1μM。這種結(jié)果表明所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的固有活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白。它具有廣泛的組織分布(腸、腎、肝、胰、胎盤、胸腺、脾、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴和骨髓細(xì)胞、血清)，以及不同的組織和細(xì)胞類型表達(dá)水平。DP-IV被確定為T細(xì)胞激活標(biāo)記CD26，它能在體外裂解大量免疫調(diào)節(jié)的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)病學(xué)的肽。這表明這種肽酶在人體或其它物種中的各種疾病過(guò)程中的潛在作用。
因此，本發(fā)明的化合物可以用于下列疾病、障礙和病癥的預(yù)防或治療的方法中。
II型糖尿病及相關(guān)疾病現(xiàn)已完全確定，腸降血糖素GLP-1和GIP在體內(nèi)被DP-IV快速失活。對(duì)DP-IV(-/-)有缺陷的小鼠和初期臨床試驗(yàn)表明DP-IV抑制增加了GLP-1和GIP的穩(wěn)態(tài)濃度，導(dǎo)致葡萄糖耐量提高。與GLP-1和GIP類似，其它涉及葡萄糖調(diào)節(jié)的胰高血糖素族肽同樣被DP-IV(例如，PACAP)滅活。這些肽被DP-IV的滅活還可以在葡萄糖體內(nèi)平衡中起作用。因此，本發(fā)明的DP-IV抑制劑可用于治療II型糖尿病以及用于治療和預(yù)防II型糖尿病通常所伴隨的許多病癥，包括代謝綜合癥X、反應(yīng)性低血糖和糖尿病性血脂異常。下文所述的肥胖癥是經(jīng)常發(fā)現(xiàn)伴隨II型糖尿病的另一種癥狀，它對(duì)本發(fā)明的化合物的治療有響應(yīng)。
下列疾病、障礙和病癥與II型糖尿病有關(guān)，因此可以通過(guò)用本發(fā)明的化合物治療來(lái)治療、控制或在一些情況中預(yù)防(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質(zhì)疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過(guò)敏性腸綜合征、(15)腸炎包括局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經(jīng)變性疾病、(20)視網(wǎng)膜病、(21)腎病、(22)神經(jīng)病、(23)X綜合癥、(24)雄激素過(guò)多癥(多囊卵巢綜合癥)以及其它具有胰島素抗性的障礙。
肥胖癥DP-IV抑制劑可用于治療肥胖癥。這是基于觀察到的GLP-1和GLP-2對(duì)食物攝入和胃排空的抑制作用。人體外源性給予GLP-1能顯著降低食物攝入和減緩胃排空(Am.J.Physio.，277R910-R916(1999))。對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行GLP-1的ICV給藥同樣對(duì)食物攝入具有深遠(yuǎn)影響。(Nature Medicine，21254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中沒(méi)有觀察到這種進(jìn)食抑制，表明這些用作是通過(guò)腦GLP-1受體調(diào)節(jié)的。與GLP-1類似，GLP-2也可能受DP-IV調(diào)節(jié)。類似于用GLP-1觀察到的效果，GLP-2的ICV給藥同樣抑制食物攝入(Nature Medicine，6802-807(2000))。此外，對(duì)有DP-IV缺陷的小鼠的研究表明，這些動(dòng)物抗飲食誘發(fā)的肥胖癥以及相關(guān)的病狀(例如高胰島素血癥)。
生長(zhǎng)激素缺乏癥基于假說(shuō)即生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)-一種刺激生長(zhǎng)激素從垂體前葉中釋放的肽-在體內(nèi)被DP-IV酶裂解(WO00/56297)，DP-IV抑制可用于治療生長(zhǎng)激素缺乏。下列數(shù)據(jù)提供了GRF是內(nèi)源性底物的證據(jù)(1)GRF在體外被有效裂解，生成失活產(chǎn)物GRF[3-44](BBA 1122147-153(1992))；(2)GRF在血漿中快速降解成GRF[3-44]；這被DP-IV抑制劑diprotin A阻止；以及(3)在人GRF轉(zhuǎn)基因豬的血漿中發(fā)現(xiàn)GRF[3-44](J.Clin.Invest.，831533-1540(1989))。因此，DP-lV抑制劑可用于生長(zhǎng)激素促泌劑所認(rèn)定的相同范圍的適應(yīng)癥。
腸損傷研究結(jié)果表明胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)，一種DP-IV的可能內(nèi)源性底物，可對(duì)腸上皮表現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)性作用，這一研究結(jié)果說(shuō)明使用DP-IV抑制劑可以潛在用于治療腸損傷(Regulatory Peptides，9027-32(2000))。GLP-2的給藥導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物小腸重量增加，并且減弱了在結(jié)腸炎和腸炎的嚙齒動(dòng)物模型中的腸損傷。
免疫抑制基于有關(guān)T細(xì)胞激活和趨化因子加工中的DP-IV酶的研究以及疾病體內(nèi)模型中DP-IV抑制劑的效力，DP-IV抑制可用于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。DP-IV已經(jīng)證明等同于CD26，一種激活免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記物。CD26的表達(dá)通過(guò)免疫細(xì)胞的分化和激活狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為在T細(xì)胞激活的體外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。許多趨化因子在倒數(shù)第二位置中含有脯氨酸，估計(jì)可能是防止它們被非特異性氨基肽酶降解。這些中的許多已證明在體外受DP-IV加工。在若干情況中(RANTES，LD78-β，MDC，嗜酸細(xì)胞活化趨化因子，SDF-1α)，裂解導(dǎo)致趨藥性河信號(hào)測(cè)定方面的活性的變化。在某些情況下，受體的選擇性也可被改變(RANTES)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)內(nèi)已證實(shí)有大量趨化因子的多個(gè)N未端去尾形式，包括預(yù)期到的DP-IV水解產(chǎn)物。
已表明DP-IV抑制劑是移植和關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中的有效免疫抑制劑。普羅地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸鹽)，一種DP-IV單向抑制劑，被證明能將大鼠心臟同種異體移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation 63，1495-1500(1997))。已在大鼠的膠原和烷基二胺誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎中測(cè)試了DP-IV抑制劑，結(jié)果表明在所述模型中后爪的抖動(dòng)非常顯著地減弱[Int.J.Immunopharmacology 1915-24(1997))和Immunopharmacology，4021-26(1998)]。在許多自身免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、毒性彌散性甲狀腺腫和甲狀腺炎腫，DP-IV被上調(diào)(Immunology Today 20，367-375(1999))。
HIV感染DP-IV抑制可用于治療或預(yù)防HIV感染或AIDS，因?yàn)橐种艸IV細(xì)胞進(jìn)入的許多趨化因子是DP-IV的潛在底物(Immunology Today 20367-375(1999))。在SDF-1α的情況中，裂解減少了抗病毒活性(PNAS，956331-6(1998))。因此，希望通過(guò)抑制DP-IV穩(wěn)定SDF-1α而減少HIV感染。
血細(xì)胞生成因?yàn)镈P-IV可能涉及血細(xì)胞生成，因此DP-IV抑制可用于治療或預(yù)防血細(xì)胞生成。在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的中性白細(xì)胞減少的小鼠模型中，DP-IV抑制劑(Val-Boro-Pro)刺激血細(xì)胞生成(WO99/56753)。
神經(jīng)元疾病因?yàn)樵S多與各種神經(jīng)元過(guò)程相關(guān)的肽在體外被DP-IV裂解，因此DP-IV抑制可用于治療或預(yù)防各種神經(jīng)元疾病或精神疾病。因此，DP-IV抑制劑在治療神經(jīng)元疾病中具有治療好處。Endomorphin-2、β-casomorphin和P物質(zhì)都已經(jīng)表明是DP-IV的體外底物。在所有情況中，體外裂解是效率很高的，kcat/Km約106M1s-1或更大。在大鼠的痛覺喪失電擊跳躍測(cè)試模型中，DP-IV抑制劑表現(xiàn)出顯著的作用，該作用與外源性endomorphin-2的存在無(wú)關(guān)(BrainResearch，815278-286(1999))。
DP-IV抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)再生作用還被抑制劑如下能力所證實(shí)防止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮中毒性細(xì)胞死亡，當(dāng)與MPTP同時(shí)給藥時(shí)防止多巴胺能神經(jīng)元的紋狀體神經(jīng)分布，以及當(dāng)接著進(jìn)行MPTP治療的方式給予時(shí)促進(jìn)促進(jìn)紋狀體神經(jīng)分布密度的復(fù)原。[參見Yong-Q.Wu等，″Neuroprotective Effects of Inhibitors of DipeptidylPeptidase-IV In Vitro and InVivo，″Int.Conf.On DipeptidylAminopeptidasesBasic Science and Clinical Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。
腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移DP-IV抑制可用于治療或預(yù)防腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移，因?yàn)樵谡＜?xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化過(guò)程中，已經(jīng)觀察到幾種外肽酶(包括DP-IV)表達(dá)的增加或減少(J.Exp.Med.，190301-305(1999))。這些蛋白的上調(diào)或下調(diào)似乎是組織和細(xì)胞類型特異性的。例如，在T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞性白血病、細(xì)胞衍生的甲狀腺癌、基底細(xì)胞癌和乳腺癌上已經(jīng)觀察到CD26/DP-IV表達(dá)增加。因此，DP-IV抑制劑可用于治療薩奇癌癥。
良性前列腺肥大DP-IV抑制可用于治療良性前列腺肥大，因?yàn)樵贐PH患者的前列腺組織中觀察到DP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30333-338(1992))。
精子活力/男性避孕因?yàn)樵诰褐?，prostatosomes、前列腺衍生的對(duì)精子活力重要的細(xì)胞器具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于改變精子活力和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30333-338(1992))。
齦炎因?yàn)樵邶l縫流體和某些與牙周病嚴(yán)重程度相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)DP-IV活性，所以DP-IV抑制可用于治療齦炎(Arch.Oral Biol.，37167-173(1992))。
骨質(zhì)疏松癥因?yàn)镚IP受體存在于成骨細(xì)胞中，所以DP-IV抑制可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防一種或多種下列病癥或疾病(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質(zhì)疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過(guò)敏性腸綜合征、(15)腸炎，包括局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經(jīng)變性病、(20)視網(wǎng)膜病、(21)腎病、(22)神經(jīng)病、(23)X綜合癥、(24)卵巢雄激素過(guò)多癥(多囊性卵巢綜合癥)、(25)II型糖尿病、(26)生長(zhǎng)激素缺乏癥、(27)中性白細(xì)胞減少、(28)神經(jīng)元疾病、(29)腫瘤轉(zhuǎn)移、(30)良性前列腺肥大、(32)牙齦炎、(33)高血壓、(34)骨質(zhì)疏松癥，以及其它可通過(guò)抑制DP-IV治療或預(yù)防的疾病。
本發(fā)明的化合物還可以與其它藥物聯(lián)用，用于上述疾病、紊亂合癥狀的預(yù)防或治療的方法中。
本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其它藥物聯(lián)用，用于式I化合物或所述其它藥物可發(fā)揮作用的疾病或癥狀的治療、預(yù)防、抑制或緩解，其中所述藥物聯(lián)合比單一藥物更安全或更有效?？蓪⑦@些其它藥物與式I化合物同時(shí)或相繼通過(guò)一種途徑并以其常用量給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)給藥時(shí)，優(yōu)選為含所述其它藥物合式I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，所述的聯(lián)合治療還可以包括其中將式I的化合物和一種或多種其它藥物在不同的交錯(cuò)療程中給藥的療法。還考慮在與一種或多種其它活性成分聯(lián)合用藥時(shí)，可以使用比各自單獨(dú)用藥時(shí)更低的劑量的本發(fā)明的化合物和其它活性成分。因此，除式I的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物包括含有一種或多種其它活性成分的那些。
可與式I的化合物聯(lián)合用藥及或分別給藥或在同一藥用組合物中給藥的其它活性成分的例子包括，但不局限于(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素致敏劑(insulin sensitizer)包括(i)PPARγ激動(dòng)劑如格列酮類(例如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)以及其它PPAR配體，包括PPARα/γ雙激動(dòng)劑，如KRP-297，和PPARα激動(dòng)劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(ii)雙胍類，例如二甲雙胍和苯乙雙胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或胰島素模擬物(mimetic)；(d)磺酰脲類以及其它胰島素促泌劑，例如甲苯磺丁脲優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸，例如瑞格列奈；(e)α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖和米格列醇)；(f)胰高血糖素受體拮抗劑例如在WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公開的那些；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑例如在WO00/42026和WO 00/59887中公開的那些；(h)GIP和GIP模擬物例如在WO 00/58360中公開的那些，以及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體激動(dòng)劑例如在WO01/23420中公開的那些；(j)降膽固醇藥例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、伊伐他汀和羅蘇伐他汀以及其它他汀類)，(ii)螯合劑(消膽胺、考來(lái)替泊和交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動(dòng)劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)PPARα/γ雙激動(dòng)劑，例如KRP-297，(vi)膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇和依澤替米貝，(vii)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，例如阿伐麥布，以及(viii)抗氧化劑，例如普羅布考；(k)PPARδ激動(dòng)劑，例如在WO 97/28149中公開的那些；(l)抗肥胖癥化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反激動(dòng)劑和拮抗劑、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑特別是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)用于炎癥的藥物例如阿斯匹林、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺胺吡啶和選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑；以及(o)抗高血壓藥例如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)，β阻滯劑和鈣通道阻滯劑。
可以與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合用藥的二肽基肽酶-IV抑制劑包括在WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)和WO 03/000181(2003年1月3日)中公開的那些。具體的DP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸t(yī)hiazolidide；NVP-DPP728；P32/98和LAP 237。
可以與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合用藥的抗肥胖癥化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑特別是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。關(guān)于可與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合用藥的抗肥胖癥化合物的評(píng)述，參見S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressingagentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，″Emerging antiobesitydrugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8217-237(2003)。
可以與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合用藥的神經(jīng)肽Y5拮抗劑包括在美國(guó)專利號(hào)6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公開的那些；并且具體的化合物稱為GW 59884A；GW 569180A；LY366377和CGP-71683A。
可以與式I的化合物聯(lián)合用藥的大麻素CB1受體拮抗劑包括在PCT公布WO 03/007887；美國(guó)專利號(hào)5,624,941，例如利莫那班；PCT公布WO 02/076949，例如SLV-319；美國(guó)專利號(hào)6,028,084；PCT公布WO 98/41519；PCT公布WO 00/10968；PCT公布WO 99/02499；美國(guó)專利號(hào)5,532,237和美國(guó)專利號(hào)5,292,736中公開的那些。
可以與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合用藥的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑包括在WO 03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)和WO 01/70337(2001年9月27日)中公開的那些以及在J.D.Speake等，″Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，″Expert Opin.Ther.Patents，121631-1638(2002)中公開的那些。
當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除本發(fā)明的化合物外還含有這些其它藥物的藥物組合物。因此，除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物包括還含有一種或多種其它活性成分的那些。
本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化并且取決于每一成分的有效劑量。通常，將使用每個(gè)的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它藥物聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物與其它藥物的重量比通常在約1000∶1-約1∶1000的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約200∶1-約1∶200的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物以及其它活性成分的聯(lián)合用藥通常也在上述范圍之內(nèi)，但是在每種情況下，應(yīng)該使用每種活性成分的有效劑量。
在這些聯(lián)合用藥中，本發(fā)明的化合物以及其它活性劑可以分開給藥或同時(shí)給藥。此外，可以將一種成分在給予其它藥物之前、期間或之后給藥。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)口服、腸胃外(例如，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)、通過(guò)吸入噴霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑，可以單獨(dú)或一起配制成含適于每種給藥途徑的常規(guī)無(wú)毒藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑的合適劑量單位制劑。除治療溫血?jiǎng)游锶缧∈蟆⒋笫?、馬、牛、羊、狗、貓、猴等外，本發(fā)明的化合物可以有效地用于人體。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥物組合物可以方便地以單位劑型的形式存在，并且可以通過(guò)制藥領(lǐng)域公知的任何方法進(jìn)行制備。所有方法都包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體混合在一起的步驟。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)碎固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后如果需要，制成所需制型，這樣可以制得所述的藥物組合物。在所述的藥物組合物中，所述的活性目標(biāo)化合物的量足以對(duì)疾病的病程或病癥產(chǎn)生預(yù)期效果。在此所使用的術(shù)語(yǔ)″組合物″是指包括含有具體數(shù)量的特定成分的產(chǎn)物，以及任何直接或間接來(lái)自具體數(shù)量的特定成分的組合的產(chǎn)物。
含所述活性成分的藥物組合物可以是一種適于口服的形式，例如片劑、含片、錠劑、含水或含油懸浮液、可分散性粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。口服組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法進(jìn)行制備，并且這些組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑以便提供藥學(xué)上精美的和可口的制劑。片劑含有與適于制備片劑的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合的活性成分。這些賦形劑例如可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是未包衣的或者用已知技術(shù)進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并因此在一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供一種持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可以使用美國(guó)專利號(hào)4,256,108；4,166,452和4,265,874中所述的技術(shù)進(jìn)行包衣，以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑。
口服制劑還可以是硬膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以是軟膠囊，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液含有與適于制備水混懸液的賦形劑混合在一起的活性物質(zhì)。這些賦形劑是懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪族醇的縮合產(chǎn)物如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與來(lái)源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與來(lái)源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述的水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯酸乙酯或?qū)αu基苯酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
含油懸浮液可以通過(guò)如下配制將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或?qū)⒒钚猿煞謶腋≡诘V物油如液體石蠟中。含油懸浮液可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的甜味劑和調(diào)味劑，以提供一種可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸進(jìn)行保存。
適于通過(guò)加入水制備水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑如下制備將活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑摻合。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑是上述舉例說(shuō)明的那些。還可以存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑的形式。所述的油相可以是植物油如橄欖油或花生油或礦物油如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及來(lái)源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖配制。這些制劑還可以含有濕潤(rùn)劑、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑。
所述的藥物組合物可以以無(wú)菌可注射含水懸浮液或含油懸浮液的形式存在。根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑，可以配制這種懸浮液。無(wú)菌可注射制劑還可以是一種在一種無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水、林格溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌固定油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在可注射的制劑中使用脂肪酸例如油酸。
本發(fā)明的化合物還可以以栓劑的形式用于直腸給藥。這些組合物可以通過(guò)將藥物與合適的無(wú)刺激性賦形劑混合進(jìn)行制備，這些組合物在常溫下為固體，但其在肛溫下為液體，因此在直腸中融化以釋放藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部給藥，可以使用含本發(fā)明化合物的乳劑、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。(對(duì)這種應(yīng)用來(lái)說(shuō)，局部給藥應(yīng)該包括漱口藥和洗口藥)。
本發(fā)明的藥物組合物和方法含可以包含在此所述的其它治療活性化合物，其通常用于上述病理學(xué)癥狀的治療中。
在治療或預(yù)防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病癥中，合適的劑量水平通常約為0.01-500mg每kg患者體重每天，其可以以單劑量或多劑量給藥。優(yōu)選地，所述的劑量水平約為0.1-約250mg/kg每天；更優(yōu)選約為0.5-約100mg/kg每天。合適的劑量水平可以約為0.01-250mg/kg每天，約0.05-100mg/kg每天，或約0.1-50mg/kg每天。在此范圍內(nèi)，所述的劑量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。對(duì)于口服給藥，所述的組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑含有1.0-1000mg的活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。所述化合物可以以每天1-4次，優(yōu)選每天一次或兩次的給藥方案給藥。
當(dāng)治療或預(yù)防糖尿病和/或高血糖癥或高甘油三酯血癥或本發(fā)明的化合物可以治療的其它疾病時(shí)，當(dāng)本發(fā)明的化合物以約0.1mg-約100mg每千克動(dòng)物體體重的日劑量給藥，優(yōu)選單一日劑量或每天2-6次的分劑量給藥，或以緩釋形式給藥。對(duì)于最大的哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝考s為1.0mg-約1000mg，優(yōu)選約1mg-約50mg。在70kg成年人的情況中，總?cè)談┝客ǔ＜s為7mg-約350mg?？梢哉{(diào)節(jié)這種劑量制度以提供最佳的治療反應(yīng)。
然而，可以理解，任何特定患者的具體劑量水平和給藥次數(shù)可以變化，取決于各種因素包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用持續(xù)時(shí)間、宿主的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速度、聯(lián)合用藥以及具體病癥的嚴(yán)重程度和宿主經(jīng)歷的治療。
下面方案和實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明化合物的幾種制備方法。初始物質(zhì)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法后本文所述的方法進(jìn)行制備。
方案1 式Ia化合物的制備，其中R1是氫和Z是氮，在方案1中進(jìn)行說(shuō)明。酯1，其可以市購(gòu)或很容易由相應(yīng)的氨基酸通過(guò)如用二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保護(hù)接著在含酸如鹽酸的甲醇或乙醇中酯化進(jìn)行制備，使用催化劑如氧化鉑在溶劑如乙酸中在高達(dá)50psi的壓力下進(jìn)行催化氫化2-16h，得到環(huán)己基類似物2?？梢猿セ衔?中的酯官能團(tuán)，得到羧酸3。在酯如甲酯或乙酯的情況中，這可以通過(guò)使用堿如含水氫氧化鋰在極性溶劑如四氫呋喃、甲醇或類似溶劑的混合物中的皂化反應(yīng)獲得。酸3在標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下與雜環(huán)胺4，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)和堿，一般為N，N-二異丙基乙胺，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在環(huán)境溫度下偶合3-48h，得到中間體5。例如使用Dess-Martinperiodinane試劑在二氯甲烷中在環(huán)境溫度下氧化1-5h，可以將所述醇氧化成所述酮，得到中間體6。在環(huán)境溫度下，在溶劑如THF中，被保護(hù)的酮6用苯基三甲基過(guò)溴化銨處理5-20小時(shí)，得到中間體7。然后，在高溫下，α-溴酮7可以用伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒8在溶劑如DMF中處理3-48h，得到中間體9(Y分別為O、S或N)。當(dāng)P＝Boc時(shí)，雜環(huán)9可以通過(guò)所述化合物與酸如TFA或HCl在溶劑如二氯甲烷或二噁烷中在環(huán)境溫度下攪拌0.5-3h進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)P＝Cbz時(shí)，9可以用三甲基碘硅烷在溶劑如乙腈中在0℃或在環(huán)境溫度下反應(yīng)0.5-2h進(jìn)行脫保護(hù)。9脫保護(hù)后得到最終化合物Ia，其中R1是氫。如有必要，通過(guò)重結(jié)晶、研磨、制備性薄層色譜法、硅膠快速色譜法如使用Biotage裝置或反相HPLC，從產(chǎn)物中除去不需要的副產(chǎn)物。通過(guò)HPLC提純的化合物可以以相應(yīng)鹽的形式分離。非對(duì)映體混合物可以使用ChiralCel柱(AD、AS、OD或OJ型)進(jìn)行拆分。中間體的提純同樣以相同的方式進(jìn)行。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，對(duì)于對(duì)映體純的式Ia化合物的制備，可以使用對(duì)映體純的α氨基酸1。這些化合物的相關(guān)路徑可以在下面參考文獻(xiàn)中找到Nutt等，PeptidesStructure andFunction，Proceed.of the 9thAmer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒8是市場(chǎng)上可買到的，在文獻(xiàn)中已知的或可以通過(guò)通常為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行制備。
方案2 式Ib化合物的的合成，其中R1是氰基和Z是氮，在方案2中進(jìn)行說(shuō)明。酸3，如方案1中所述制備，在標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下，例如使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)和堿，一般為N，N-二異丙基乙胺，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在環(huán)境溫度下與雜環(huán)胺10進(jìn)行偶合3-48h，得到中間體11。如方案1中所述，將中間體11轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的雜環(huán)14。然后，在0-50℃下，雜環(huán)14用脫水劑如氰尿酰氯在極性溶劑如二甲基甲酰胺中處理1-16h，得到腈。然后，例如用三氟乙酸在二氯甲烷中除去保護(hù)基，得到所需產(chǎn)物Ib。
方案3 式Ic化合物的的合成，其中R1是氫和Y是氮，在方案3中進(jìn)行說(shuō)明。酯15，其可以市購(gòu)或很容易由相應(yīng)的氨基酸通過(guò)用如二碳酸二叔丁酯(P＝Boc)保護(hù)，接著在含酸如鹽酸的甲醇或乙醇中酯化進(jìn)行制備，使用催化劑如氧化鉑在溶劑如乙酸中在高達(dá)50psi的壓力下進(jìn)行催化氫化2-16h，得到環(huán)己基類似物16。如方案1中所述，將中間體16轉(zhuǎn)化為如上所述的所需雜環(huán)Ic。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，對(duì)于對(duì)映體純的式Ic的α化合物的制備，可以使用對(duì)映體純的α氨基酸15。這些化合物的相關(guān)路徑可以在下面參考文獻(xiàn)中找到Nutt等，PeptidesStructure and Function，Proceed.of the 9thAmer.Pept.Symp.，eds C.Deber等，Pierce Chemical Co.Rockford，II，441(1985)和Banfi等，Syn.Commun.，19，1787-1799(1989)。
伯酰胺、伯硫代酰胺或伯脒21是市場(chǎng)上可買到的，在文獻(xiàn)中已知的或可以通過(guò)通常為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行制備。
方案4 化合物Id的的合成，其中R1是氰基和Y是氮，在方案4中進(jìn)行說(shuō)明。酸17，如方案3中所述制備，如方案2所述轉(zhuǎn)化為雜環(huán)Id。
方案5 雜環(huán)10是市場(chǎng)上可買到的，在文獻(xiàn)中已知的或可以方便地通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的各種方法進(jìn)行制備。一種常見路線在方案5中給出，包括用N-羥基琥珀酰亞胺和EDC或其它合適的偶合劑在溶劑如二氯甲烷中處理酸271-16h，其中P是氨基甲酸酯保護(hù)基如Boc或Cbz。然后，所得產(chǎn)物28用氨水在溶劑如二噁烷中進(jìn)行處理。例如在Boc的情況下通過(guò)用TFA在二氯甲烷中處理或在Cbz的情況下在催化氫化條件下除去保護(hù)基，得到中間體10。酸衍生物27是市場(chǎng)上可買到的，在文獻(xiàn)中已知的或可以方便地通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的各種方法進(jìn)行制備。例如，當(dāng)X是CHF或CF2時(shí)，27的甲酯的合成描述在Demange等，Tetrahedron Lett.，39，1169，(1998)中。
在一些情況中，在上面方案中所述的產(chǎn)物I或合成中間體可以進(jìn)一步修飾，例如，通過(guò)變換R2或R7上的取代基。這些變換可以包括，但不局限于，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的取代、還原、氧化、烷基化、酰化和水解反應(yīng)。
方案6 等一種這樣的變換表示在方案6中，其中在環(huán)境溫度下，氨基雜環(huán)30例如用?；取⒒罨人峄蚧酋Ｂ仍趬A如吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中?；?-48h，得到R取代的氨基雜環(huán)。例如在Boc的情況下通過(guò)用TFA在二氯甲烷中處理或在Cbz的情況下用三甲基碘硅烷在乙腈中處理以除去保護(hù)基，得到最終的式Ie的化合物。
方案7 另一種這樣的例子表示在方案7中。中間體31，其中Y和Z是N和N-H，用烷基鹵化物如烷基溴或烷基碘處理。脫保護(hù)得到產(chǎn)物，典型地以異構(gòu)體混合物的形式，If和Ig。
在一些情況中，進(jìn)行上述反應(yīng)方案的順序可以改變以促進(jìn)反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下面的實(shí)施例，以便更充分地理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，不應(yīng)該理解為以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
中間體1 (2S-[(叔丁氧羰基)氨基](4-羥基環(huán)己基)乙酸甲酯在0℃下，向20mL(230mmol)乙酰氯在400mL甲醇的溶液中加入20g(120mmol)的(S)-4-羥苯基甘氨酸。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h，在40℃加熱2h，冷卻，接著在真空中進(jìn)行濃縮。加入水，所得混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮，得到粗的甲酯。將這種物質(zhì)溶于400mL二氯甲烷中，加入28.8g(132mmol)的二碳酸二叔丁酯和31.4mL(180mmol)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20h，在真空中進(jìn)行濃縮，然后溶于400mL乙酸乙酯中。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮。將所得粗固體用200mL 1∶4的醚∶己烷研磨，得到30g叔丁氧羰基氨基甲酸酯，其溶于300mL乙酸中。向所得溶液中加入2.2g氧化鉑(IV)，在氫氣(48psi)氛下?lián)u動(dòng)反應(yīng)2h，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。將所得粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮。用快速色譜(硅膠，含20-40％乙酸乙酯的己烷)提純，得到順式標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(bd，1H，J＝12Hz)，4.33-4.27(m，1H)，4.05(bs，1H)，3.78(s，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.63-1.38(m，16H)。繼續(xù)洗脫，得到反式標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDC13)δ5.04(bd，1H，J＝12Hz)，4.30-4.23(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59-3.51(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.50(m，3H)，1.43(s，9H)，1.33-1.04(m，4H)。
中間體2 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(4-羥基環(huán)己基)-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯向10g(35mmol)中間體1在525mL THF和175mL甲醇中的溶液中加入174mL(174mmol)1N氫氧化鋰水溶液。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，然后在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物用400mL5％的鹽酸水溶液酸化，所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次，每次400mL。合并的有機(jī)萃取液依次用500mL 5％的鹽酸水溶液和500mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。將所述粗酸的2.5g樣品(9.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，接著加入978mg(11mmol)(S)-2-氟吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，9.6mmol)、EDC(1.2g，9.2mmol)、HOBt(1.2g，9.2mmol)和DIEA(1.7mL，9.6mmol)。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下在氮?dú)庵袛嚢?2h。然后，加入二氯甲烷(300mL)，所得反應(yīng)混合物依次用400mL 5％的鹽酸水溶液、400mL的飽和碳酸氫鈉水溶液和400mL鹽水洗滌，然后在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。用快速色譜(硅膠，100％乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)提純，得到標(biāo)題化合物。MS 367.2(M+23)。
中間體3 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代環(huán)己基)乙基]氨基甲酸叔丁酯向2.0g(5.9mmol)中間體2在100mL二氯甲烷中的溶液中加入2.7g(7.4mmol)Dess-Martin periodinane試劑。所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h，然后用50mL飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅。將這種混合物攪拌5分鐘，然后加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，接著將所得混合物再攪拌15分鐘。然后，有機(jī)層依次用100mL的飽和亞硫酸鈉水溶液、100mL飽和碳酸氫鈉水溶液和100mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。用快速色譜(硅膠，80％乙酸乙酯/己烷-2％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)提純，得到標(biāo)題化合物。MS243.1(M+1-BOC)。
中間體4 [2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-(4-氧代環(huán)己基)乙基]氨基甲酸芐酯向1.6g(4.7mmol)中間體3中加入20mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的溶液混合物。將所得溶液攪拌30分鐘，然后在真空中進(jìn)行濃縮。向所得粗殘余物中加入60mL THF，接著加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和0.67mL(4.7mmol)氯甲酸芐基酯。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。加入乙酸乙酯(200mL)，接著所得溶液依次用200mL水、200mL 5％的鹽酸水溶液和200mL鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。用快速色譜(硅膠，60％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯，梯度洗脫)提純，得到標(biāo)題化合物。MS377.2(M+1)。
中間體5 [1-(3-溴-4-氧代環(huán)己基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基甲酸芐基酯在0℃下，向0.69g(1.8mmol)在25mL THF中的中間體4中加入1.32g(3.5mmol)苯基三甲基過(guò)溴化銨。攪拌所得反應(yīng)混合物，接著將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(35mL)，所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次60mL。合并的有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS 456.2(M+1)。
中間體6 {[(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸芐基酯向0.085g(0.19mmol)中間體5中加入2mL無(wú)水乙醇和0.029g(0.38mmol)硫脲，然后將所得反應(yīng)混合物在80℃在氮?dú)庵袛嚢柽^(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)物直接在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘)上提純，得到氨基噻唑。MS 433.3(M+1)。
中間體7 [(1S)-1-(2-氨基-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氧基甲酸叔丁酯基本上按照制備中間體5和6的方法，由中間體3制備中間體7。使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分所得非對(duì)映體混合物。對(duì)于較快洗脫的非對(duì)映體，MS 399.5(M+1)。對(duì)于較慢洗脫的非對(duì)映體，MS 399.5(M+1)。
實(shí)施例1 6-[(S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-胺，二-三氟乙酸鹽使用ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(70％乙醇/己烷)拆分中間體6，得到中間體6的每個(gè)純的非對(duì)映體。
向18mg(0.042mmol)的溶于1mL乙腈中的較快洗脫出的非對(duì)映體中加入0.036mL(0.25mmol)三甲基碘硅烷。將所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后在真空中進(jìn)行濃縮。所得粗產(chǎn)物直接在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘)上提純，獲得標(biāo)題化合物的一個(gè)非對(duì)映體。MS299.0(M+1)。從中間體6的較慢洗脫出來(lái)的非對(duì)映體中，使用相同的方法，獲得標(biāo)題化合物的另一個(gè)非對(duì)映體。MS299.0(M+1)。
實(shí)施例2 [(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-(2-甲基-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基]胺，三氟乙酸鹽向0.17g(0.38mmol)在2mL DMF中的α-溴酮中間體5中加入42mg(0.56mmol)的硫代乙酰胺。將所得反應(yīng)混合物在80℃下在氮?dú)庵袛嚢杓s16h。所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接著將所得有機(jī)相用水洗滌兩次，每次50mL，然后用50mL鹽水洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得產(chǎn)物用快速色譜(硅膠，梯度洗脫，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提純，得到45mg的非對(duì)映體混合物。所得混合物通過(guò)ChiralCel OJ 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進(jìn)行拆分。所得純的非對(duì)映體用三甲基碘硅烷脫保護(hù)，基本上按照實(shí)施例1所述的方法進(jìn)行。所得粗產(chǎn)物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純，得到每個(gè)非對(duì)映體。較快洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 298.1(M+1)。較慢洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 298.1(M+1)。
實(shí)施例3 [(1S)-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代-1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-6-基]乙基]胺，三氟乙酸鹽向0.070g(0.15mmol)在2mLDMF中的α-溴酮中間體5中加入47mg(0.23mmol)的4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。所得反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵袛嚢?6h，然后用20mL水稀釋。所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次25mL，接著將合并的有機(jī)物用水洗滌兩次，每次50mL，然后用50mL鹽水洗滌一次，在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，接著在真空中進(jìn)行濃縮。所得產(chǎn)物用快速色譜(硅膠，梯度洗脫，25％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)提純，得到35mg的非對(duì)映體混合物。所得混合物通過(guò)HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進(jìn)行拆分。所得純的非對(duì)映體如實(shí)施例1那樣使用三甲基碘硅烷進(jìn)行脫保護(hù)。所得產(chǎn)物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純，得到標(biāo)題化合物的每個(gè)非對(duì)映體。較快洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 428.3(M+1)。較慢洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 428.3(M+1)。
實(shí)施例4 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽將中間體6(40mg，0.092mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.048mL(0.28mmol)DIEA，接著加入0.021mL(0.14mmol)4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯。所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。所得反應(yīng)混合物通過(guò)200mg PSA Bond Elut樹脂過(guò)濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純。所得非對(duì)映體混合物通過(guò)HPLC使用ChiralCel AS 4.6×250mm 10微米柱(50％乙醇/己烷)進(jìn)行拆分。使用三甲基碘硅烷按照實(shí)施例1的方法除去保護(hù)基，然后，產(chǎn)物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純，獲得標(biāo)題化合物的每個(gè)非對(duì)映體。較快洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 489.2(M+1)。較慢洗脫的非對(duì)映體的產(chǎn)物，MS 489.2(M+1)。
實(shí)施例5 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，三氟乙酸鹽將中間體7的較快洗脫出的非對(duì)映體(19mg，0.075mmol)溶于含0.040mL(0.23mmol)DlEA和0.011mL(0.15mmol)乙酰氯的1mL二氯甲烷中。所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后，所述反應(yīng)混合物通過(guò)200mg PSA Bond Elut樹脂過(guò)濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進(jìn)行濃縮，接著在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純。所得產(chǎn)物溶于5mL1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接著在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。所得反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮，殘余物在Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)上提純，獲得標(biāo)題化合物。MS 341.1(M+1).
實(shí)施例6
N-(6-{(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-4，5，6，7-四氧-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺，三氟乙酸鹽將中間體7的較快洗脫出的非對(duì)映體(60mg，0.15mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入0.24mL吡啶(3mmol)，接著加入0.17mL(1.5mmol)2，2，2-三氟乙磺酰氯。所得反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。所得反應(yīng)混合物通過(guò)200mg PSA Bond Elut樹脂過(guò)濾。所述樹脂用10mL 10％的甲醇/二氯甲烷洗滌，接著濾液在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物通過(guò)Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)提純。所得產(chǎn)物溶于5mL 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中，接著混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后，所得反應(yīng)混合物在真空中進(jìn)行濃縮。殘余物通過(guò)Gilson反相制備HPLC(YMC-Pack Pro C18，梯度洗脫，10％乙腈/水-90％乙腈/水，在9分鐘內(nèi)，以20mL/分鐘的速度)提純，得到標(biāo)題化合物。MS 445.1(M+1)。
實(shí)施例7 N-[6-[(1S)-1-氨基-2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基[-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并噻唑-2-基]甲磺酰胺，三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物由中間體7的較快洗脫出的非對(duì)映體和甲磺酰氯9基本上按照實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行制備。MS 377.2(M+1)。
藥物制劑的實(shí)施例作為口服藥物組合物的一種具體實(shí)施方案，100mg有效片劑由100mg本發(fā)明的任何化合物、268mg微晶纖維素、20mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉和4mg硬脂酸鎂組成。首先，將活性組分、微晶纖維素和交聯(lián)甲羧纖維素混合在一起。然后，將所得混合物用硬脂酸鎂潤(rùn)滑，接著壓成片劑。
雖然通過(guò)某些具體實(shí)施方案已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述和說(shuō)明，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明的方法和方案進(jìn)行各種修改、變化、修飾、替換、刪除或增加。例如，可將有效劑量看作是用上述本發(fā)明的化合物來(lái)治療哺乳動(dòng)物的任何所述癥狀的響應(yīng)的變化結(jié)果，而不是本文前面所述的具體劑量。根據(jù)和取決于所選擇的具體活性化合物或是否含有藥物載體以及所用的制劑類型和給藥方式，可觀察到具體的藥理學(xué)響應(yīng)應(yīng)會(huì)變化，而且這些結(jié)果中所預(yù)期的變化或差別與本發(fā)明的目的和實(shí)現(xiàn)一致。因此，本發(fā)明通過(guò)下面的權(quán)利要求書進(jìn)行定義，并且這些權(quán)利要求盡可能以廣義解釋。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 其中每個(gè)n獨(dú)立地是0、1、2或3；W選自CH2、CHF和CF2；X選自S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF和CF2；Y和Z每個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S、N和NR7，條件是Y和Z中的至少一個(gè)是N；R1是氫或氰基；R2選自氫，鹵素，氰基，羥基，C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，C1-6烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-COOH，(CH2)n-COOC1-6烷基，(CH2)n-CONR3R4，(CH2)n-NR3R4，(CH2)n-NR6SO2R5，(CH2)n-NR6CONR3R4，(CH2)n-NR6COR6，(CH2)n-NR6CO2R5，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、CO2H、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-6烷氧基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，其中R2中的任何亞甲基(CH2)碳原子獨(dú)立地是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；或R3和R4與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；每個(gè)R5獨(dú)立地選自(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環(huán)烷基和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，以及其中R5中的任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)所取代，其中C1-4烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；每個(gè)R6是氫或R5；以及R7選自氫，(CH2)n-苯基，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代以及其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIa中所述的立體化學(xué)構(gòu)型
3.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式IIb
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIc中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式Id
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIe中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式IIf
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIg中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式IIh
13.權(quán)利要求12的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIi中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式IIj
16.權(quán)利要求15的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIk中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其為結(jié)構(gòu)式IIl
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中用*標(biāo)記的碳原子具有如式IIm中所述的立體化學(xué)構(gòu)型 其中X是CH2、CHF或CF2以及R1是氫。
21.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
22.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療非胰島素依賴性(II型)糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療高血糖癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療一種或多種選自血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL的脂質(zhì)疾病的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療一種或多種選自下列疾病的方法(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)胰島素抗性、(4)肥胖癥、(5)脂質(zhì)疾病、(6)血脂異常、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)過(guò)敏性腸綜合征、(15)腸炎包括局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、(16)其它炎癥、(17)胰腺炎、(18)腹部肥胖癥、(19)神經(jīng)變性疾病、(20)視網(wǎng)膜病、(21)腎病、(22)神經(jīng)病、(23)X綜合癥、(24)卵巢雄激素過(guò)多癥(多囊卵巢綜合癥)以及其它具有胰島素抗性的障礙，其中所述方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.權(quán)利要求21的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種選自下面的其它活性成分(a)第二種二肽基肽酶IV抑制劑；(b)選自PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ雙激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑、雙縮胍和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑的胰島素致敏劑；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類或其它胰島素促泌劑；(e)α-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1模擬物或GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物或GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物或PACAP受體激動(dòng)劑；(j)降膽固醇藥例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動(dòng)劑，(v)PPARα/γ雙激動(dòng)劑，(vi)膽固醇吸收抑制劑，(vii)酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑以及(viii)抗氧化劑；(k)PPARδ激動(dòng)劑；(l)抗肥胖癥化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)抗炎藥；以及(o)抗高血壓劑。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中PPARα/γ雙激動(dòng)劑是KRP-297。
30.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及PPARα/γ雙激動(dòng)劑KRP-297。
31.一種在需要的哺乳動(dòng)物中控制或治療糖尿病的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及胰島素致敏劑或胰島素促分泌劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的環(huán)己基甘氨酸衍生物，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制劑(“DP－IV抑制劑”)并且其用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶－IV酶有關(guān)的疾病如糖尿病特別是II型糖尿病。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這些與二肽基肽酶－IV酶有關(guān)的疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/428GK1809544SQ200480016974
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者S·D·埃蒙森, A·馬斯特拉基奧, E·R·帕米 申請(qǐng)人:麥克公司