專利名稱：羧酸衍生物的藥用鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物的某些新鹽，制備這些化合物的方法，它們在治療包括無論是否與胰島素抗性以及代謝綜合癥的其它表現有關的脂質疾病(血脂異常(dyslipidemias))在內的臨床病癥中的應用，它們治療應用的方法以及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
所述的代謝綜合癥包括II型糖尿病，是指一系列表現，包括伴隨高胰島素血癥的胰島素抗性，可能地II型糖尿病，高動脈壓，向心性(內臟)肥胖癥，以脂蛋白水平紊亂形式觀察到的血脂異常，其特征典型地是VLDL(極低密度脂蛋白)升高、低密度LDL顆粒、HDL(高密度脂蛋白)濃度減少以及纖維蛋白溶解減少。
最新的流行病學研究證明，具有胰島素抗性的個體的心血管發病率和死亡率的風險大大增加，尤其是患心肌梗死和中風的風險大大增加。在II型糖尿病中，由動脈粥樣硬化相關的病癥所引發的死亡在死亡總數中高達80％。
在臨床醫學中，意識到需要增加代謝綜合癥患者的胰島素敏感性，由此矯正血脂異常，血脂異常被認為是造成動脈粥樣硬化進程加速的原因。然而，目前這不是一種普遍接受的具有明確藥物治療指標的診斷。
待審PCT申請PCT/GB02/05743公開了式A的化合物
其中n是1或2，以及其光學異構體和外消旋體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、晶型及前藥是高效的PPARα調節劑。PPAR是短過氧化物酶體增殖劑-激活的受體(關于PPARs的論述，參見T.M.Willson等，JMed Chem 2000，Vol 43，527)。這些化合物可有效地治療與胰島素抗性有關的病癥。在PCT/GB02/05743中沒有公開式A化合物的特定的藥學上可接受的鹽。此外，關于如何可以制備式A化合物的晶型以及特別是其鹽沒有提供信息。在本申請中，n是2的化合物以游離酸的形式制備。然而，此化合物是一種糖漿，因此不適合在藥物制劑中使用。因此，需要此化合物的衍生物，其具有適于在藥物制劑中使用的物理和化學性質。人們試圖制備具有許多不同反離子的鹽。然而，由于下列原因之一，大多數是不能令人滿意的。鹽不能以固態形式制備，或者所制得的鹽是無定形的，具有低的玻璃轉變溫度。
在藥物組合物的配制過程中，重要的是藥物物質是一種可方便操作和處理的形式。不僅從獲得商業上可行的制備方法的角度來說，而且從隨后制備含該活性化合物的藥物制劑的角度來說，這都是很重要的。
此外，在制備藥物組合物的過程中，重要的是患者給藥后，提供一種可靠的、可再現的和恒定的藥物血漿濃度曲線。
活性成分的化學穩定性、固態穩定性和“儲存壽命”同樣是非常重要的因素。該藥物物質以及包含它的組合物應該優選能夠有效地儲存相當一段時間，而活性成分的物理化學特性(例如它的化學組成、密度、吸濕性和溶解度)沒有表現出顯著變化。
此外，提供盡可能化學純形式的藥物同樣是非常重要的。
本領域熟練技術人員可以理解，典型地，如果一種藥物可以很容易地以穩定形式獲得，例如穩定的晶型，那么可以提供如下優點易于處理、易于制備合適的藥物制劑以及具有更可靠的溶解特征。
發明描述本發明提供一種化合物，其選自一種或多種選自以下的化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的膽堿鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽；或(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羥甲基)甲胺鹽。
我們現已發現，本發明的某些化合物具有可以制備成晶型的優點。
本發明的另一方面是提供呈基本上晶型的本發明的化合物。
雖然我們現已發現，有可能以大于80％晶體的形式制備本發明的化合物，但是在此的術語“基本上晶體”是指包括大于20％，優選大于30％，更優選大于40％(例如大于50、60、70、80或90％中的任何一種)的晶體。
本發明的另一方面是提供呈部分晶體形式的本發明的化合物。術語“部分晶體”包括5％或5％至20％之間的晶體。
結晶度(％)可以由本領域熟練技術人員使用X-射線粉末衍射(XRPD)進行測定。也可以使用其它技術，例如固態NMR、FT-IR、拉曼光譜、差示掃描量熱法(DSC)和微量熱法進行測定。
當與PCT/GB02/05743中公開的化合物相比時，本發明的化合物特別是本發明的晶體化合物具有改善的穩定性。
在此所定義的術語“穩定性”包括化學穩定性和固態穩定性。
術語“化學穩定性”包括在標準儲存條件下有可能以隔離形式或以摻合藥學上可接受的載體、稀釋劑或佐劑后獲得的制劑形式(例如以口服劑型，如片劑，膠囊等)儲存本發明的化合物，具有微不足道程度的化學降解或分解。
術語“固態穩定性”包括在標準儲存條件下有可能以隔離固體形式或以摻合藥學上可接受的載體、稀釋劑或佐劑后獲得的固態劑型的形式(例如以口服劑型，如片劑、膠囊等)儲存本發明的化合物，具有微不足道程度的固態轉變(例如結晶、重結晶、固態相變、水合、脫水、溶劑化或脫溶劑化)。
“標準儲存條件”的例子包括溫度在-80至+50℃之間(優選在0至40℃之間，更優選在室溫下，例如15-30℃)，壓力在0.1至2巴之間(優選在大氣壓下)，相對濕度在5至95％之間(優選10-60％)和/或暴露于460勒克斯UV/可見光下，經歷更長的時間(即大于或等于6個月)。在這些條件下，本發明的化合物可以發現小于15％，更優選小于10％，尤其是小于5％被化學降解/分解或視情況固態轉化。本領域熟練技術人員知道，上述溫度、壓力和相對濕度的上下限表示標準儲存條件的端值，在標準儲存期間(例如50℃的溫度和0.1巴的壓力)這些端值的某些組合不會經歷。
在有或沒有存在溶劑體系(例如從熔融中，在超臨界條件下，或通過升華獲得結晶)的情況下，有可能獲得式A化合物的結晶鹽。然而，我們優選從合適的溶劑體系中獲得結晶。
根據本發明的另一方面，本發明提供一種制備本發明晶體化合物的方法，包括將本發明的化合物從合適的溶劑體系中結晶出來。
結晶溫度和結晶次數取決于待結晶的鹽、該鹽在溶液中的濃度和所使用的溶劑體系。
結晶還可以通過標準技術方法引發和/或受標準技術方法影響，例如在有或沒有本發明合適的晶體化合物作為晶種的情況下進行結晶。
本發明化合物的各種晶型可以很容易地使用X-射線粉末衍射(XRPD)方法進行表征，例如如下面所述的那樣。
為了保證在沒有其它晶型的情況下制備特定的晶型，結晶優選在所需晶型的晶核和/或晶種存在下并且基本上完全沒有其它晶型的晶核和/或晶種存在下進行。合適化合物的晶種例如可以通過從合適鹽的部分溶液中緩慢蒸發溶劑后制備。
本發明的化合物可以使用本領域熟練技術人員公知的技術進行分離，例如潷析、過濾或離心。
化合物可以使用標準技術進行干燥。
可以使用本領域熟練技術人員公知的技術對本發明的化合物進行進一步提純。例如，雜質可以通過重結晶從合適的溶劑體系中除去。重結晶的合適溫度和次數取決于該鹽在溶液中的濃度和所使用的溶劑體系。
當本發明的化合物如在此所述進行結晶或重結晶時，所得鹽可以是一種上述化學和/或固態穩定性改善的形式。
與現有技術中已知的化合物相比，本發明的化合物更有效、更低毒性、較長的作用時間、作用范圍更大、更有效力、產生更小的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的藥物動力學曲線(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的藥理學、物理或化學性質。此外，與現有技術中已知的化合物相比，本發明的化合物可以以更低的頻率給藥。
本發明的化合物還具有下面的好處它們是一種操作更方便的形式。此外，本發明的化合物可以制備成化學和/或固態穩定性改善(包括例如具有低的吸濕性)的形式。因此，當在更長的時間內儲存時，本發明的這些化合物可以是穩定的。
本發明的化合物還可以以良好收率、高純度、快速、方便和低成本進行結晶。
本發明的化合物具有作為藥物的活性。特別地，所述的化合物是PPARα的非常有效的激動劑。此外，所述的化合物還是PPARr的激動劑。在此所使用的術語激動劑包括部分激動劑。
還可以理解，本發明的某些晶體化合物可以以溶劑化物如水合物以及非溶劑化物的形式存在。可以理解，本發明包括所有這些溶劑化物和非溶劑化物。
本發明還提供下列實施方案。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基1-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽，其通過X射線粉末衍射圖表征，d-值在20.0、11.0、6.5、4.41、4.04和3.90處具有峰。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽，具有基本上與圖A中所示一樣的XRPD圖形。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽，具有基本上與圖B一樣的XRPD圖形。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽，其通過X射線粉末衍射圖表征，d-值在18.7、11.5、5.9、5.5、4.71和4.08處具有峰。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽，具有基本上與圖C一樣的XRPD圖形。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷基胺鹽。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽，具有基本上與圖D一樣的XRPD圖形。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽；具有基本上與圖E一樣的XRPD圖形。
制備方法本發明的化合物如下制備在0-100℃的溫度范圍，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸溶解在惰性溶劑中，然后以純的形式或在惰性溶劑中的溶液形式加入合適的胺，接著分離所得的固體鹽。通過冷卻所述反應溶液并任選用所需產物對該溶液進行種晶和/或濃縮該溶液，可以分離得到該鹽。任選地，該產物可以通過向產物在惰性溶劑中的溶液中加入逆溶劑進行分離。所得固體可以通過本領域熟練技術人員已知的方法如過濾或離心進行收集。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與叔丁胺在惰性溶劑特別是丙酮中反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的叔丁胺。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺在惰性溶劑特別是乙酸乙酯中反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺在惰性溶劑特別是乙酸乙酯或乙酸異丙酯中反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與L-精氨酸在惰性溶劑特別是乙醇或丙-2-醇中反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的L-精氨酸。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與膽堿在惰性溶劑中反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的膽堿。
本發明的另一方面是提供可通過(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸與三(羥甲基)甲胺反應接著分離所得產物而獲得的化合物。特別是使用一當量的三(羥甲基)甲胺。
術語“惰性溶劑”是指不與起始物質、試劑、中間體或產物發生如下反應的溶劑，該反應在某種意義上不利地影響所需產物的收率。
藥物制劑本發明的化合物通常通過口服、腸胃外、靜脈注射、肌內注射、皮下注射或其它可注射途徑、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻路徑和/或通過吸入，以藥物制劑的形式以及以藥學上可接受的劑型給藥。取決于所治療的疾病和患者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同的劑量給藥。
在治療性治療人體中，本發明化合物的合適日劑量約為0.0001-100mg/kg體重，優選0.001-10mg/kg體重。
口服制劑特別優選是片劑或膠囊，其可以通過本領域熟練技術人員已知的方法進行配制，以便提供在0.5mg-500mg范圍內的活性化合物的劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
因此，根據本發明的另一方面，本發明提供一種藥物制劑，包括本發明的化合物以及與之混和的藥學上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體。
藥理學性質本發明的化合物可用于預防和/或治療與內在的或誘發的胰島素敏感性降低(胰島素抗性)相關代謝疾病(亦稱為代謝綜合癥)有關的臨床病癥。這些臨床病癥包括，但不限于，全身性肥胖癥、腹部肥胖癥、動脈高壓、高胰島素血癥、高血糖、II型糖尿病以及特征表現為胰島素抗性的血脂異常。這種血脂異常，亦稱為致動脈粥樣化脂蛋白分布，通過如下進行表征非酯化脂肪酸適當升高、極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯富集顆粒增加、高Apo B水平、與低apoAI顆粒水平有關的低高密度脂蛋白(HDL)水平以及在小量、稠密、低密度脂蛋白(LDL)顆粒表型B存在下的高Apo B水平。
期望本發明的化合物可用于治療合并或混合高脂血癥或各種程度的高甘油三酯血癥以及有或者沒有代謝綜合癥的其它表現的飯后血脂異常的患者。由于它們的抗血脂異常和抗炎性，期望用本發明化合物進行的治療可以降低與動脈粥樣硬化有關的心血管發病和死亡率。所述的心血管疾病病癥包括造成心肌梗死、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢外周動脈機能不全的各種內部器官的大血管疾病。由于它的胰島素敏化作用，所以還期望所述的化合物可以預防或延遲由代謝綜合癥和妊娠糖尿病而導致的II型糖尿病的形成。因此，期望其可延遲糖尿病中與慢性高血糖有關的長期并發癥的形成，所述的長期并發癥例如是造成腎病、視網膜損傷和下肢外周血管疾病的微血管病。此外，所述的化合物可用于治療無論是否與胰島素抗性有關的心血管系統外的各種病癥，如多囊卵巢綜合癥、肥胖、癌癥和炎性疾病狀態，包括神經變性疾病如輕度認知缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和多發性硬化。
期望本發明的化合物可用于控制II型糖尿病患者的葡萄糖水平。
本發明提供一種治療或預防血脂異常、胰島素抗性綜合癥和/或代謝性疾病(如上所定義)的方法，包括給予需要的哺乳動物(特別是人)本發明的化合物。
本發明提供一種治療或預防II型糖尿病的方法，包括給予需要的哺乳動物(特別是人)有效量的本發明的化合物。
本發明的另一方面是提供本發明化合物作為藥物的用途。
本發明的另一方面是提供本發明化合物在制備用于治療胰島素抗性和/或代謝性疾病的藥物中的用途。
聯合治療本發明的化合物可以與用于治療與動脈粥樣硬化的形成和發展有關的疾病如高血壓、高血脂癥、血脂異常、糖尿病和肥胖癥的另一種藥物聯用。本發明的化合物可以與降低LDL∶HDL比值的另一種藥物或造成LDL-膽固醇循環水平降低的藥物聯用。在糖尿病患者中，本發明的化合物還可以與治療與微血管病相關的并發癥的藥物聯用。
本發明的化合物可以與治療代謝綜合癥或II型糖尿病及其相關并發癥的其它治療劑聯用，這些包括雙胍類藥物，例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍，胰島素(合成胰島素類似物，糊精)和口服抗高血糖藥(這些被分成膳食性葡萄糖調節劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。α-葡糖苷酶抑制劑的實例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食性葡萄糖調節劑的實例是瑞格列奈或那格列奈。
在本發明的另一方面中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與PPAR調節劑一起給藥。PPAR調節劑包括但不局限于PPARα和/或γ和/或δ激動劑、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這些鹽的溶劑化物或其前藥。合適的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這些鹽的溶劑化物或其前藥在本領域中是公知的。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO 01/040172、J MedChem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是列于該專利申請的第634頁中所述的化合物)和J MedChem，2000，43，527中描述的化合物，所有這些文獻在此引入作為參考。PPARα和/或γ和/或δ激動劑特別是指muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環丙貝特、匹格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激動劑特別是指tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧代苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學上可接受的鹽。
此外，本發明的化合物可以與磺酰脲類如格列美脲、格列本脲(優降糖)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、降糖嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲聯用。所述的磺酰脲類優選是格列美脲或格列本脲(優降糖)。所述的磺酰脲類更優選是格列美脲。本發明包括本發明的化合物與在此聯合部分中所述的一種、兩種或多種現有治療劑一起給藥。用于治療II型糖尿病及其相關并發癥的其它現有治療劑的劑量在本領域中是已知的并且已經獲得了管理機構如FDA的批準，并且可以在FDA出版的橙皮書中找到。或者，由于聯合用藥的結果，可以使用更小的劑量。本發明還包括本發明的化合物與降膽固醇藥的聯用。在本申請中，所述的降膽固醇藥包括但不局限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶)抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑合適地是一種他汀，其選自阿伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達伐他汀、氟伐地汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、帕伐他汀和辛伐他汀，或其藥學上可接受的鹽尤其是鈉或鈣鹽，或溶劑化物，或所述這種鹽的溶劑化物。一種特別的他汀是阿伐他汀或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥。更特別的他汀是阿伐他汀鈣鹽。然而，特別優選的他汀是化學名稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸的化合物[亦稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或這種鹽的溶劑化物。該化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其鈣鹽和鈉鹽在歐洲專利申請公告EP-A-0521471和在Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444中公開。后一種他汀現在是已知的，其通用名稱為羅蘇伐他汀。
在本申請中，術語“降膽固醇藥”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾物，如酯、前藥和代謝物，不管它們有沒有活性。
本發明還包括與膽汁酸螯合劑如考來替泊或消膽胺或考來膠聯用的本發明的化合物。
本發明還包括與回腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)聯用的本發明的化合物。
已經對具有IBAT抑制活性的合適化合物進行了描述，例如參見在WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595和EP 624596中所述的化合物，這些專利申請的內容在此引入作為參考。其它具有IBAT抑制活性的合適化合物已經在WO94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 869121、EP 1070703和EP 597107中進行了描述，這些專利申請的內容在此引入作為參考。
適合在本發明中使用的IBAT抑制劑的特定類型是苯并硫氮雜類，以及在WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882(這些文獻在此引入作為參考)的權利要求中特別是在權利要求1中所述的化合物。IBAT抑制劑的其它合適類型是1，2-苯并硫氮雜類、1，4-苯并硫氮雜類和1，5-苯并硫氮雜類。IBAT抑制劑的其它合適類型是1，2，5-苯并硫二氮雜類。
一種具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜-8-基口-D-吡喃葡萄糖醛酸(EP864582)。其它合適的IBAT抑制劑包括下面中的一種1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羥基乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲基硫乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羥基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這些鹽的溶劑化物或其前藥。
本發明的另一方面是提供一種聯合治療，其包括任選地與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起給予有效量的式A的本發明的化合物以及同時、依次或單獨給予一種或多種下列藥劑CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑，例如在WO 00/38725(其在此引入作為參考)第7頁第22行-第10頁第17行中所引用和描述的那些；膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環丁烷酮類如SCH58235和在US5,767,115(其在此引入作為參考)中描述的那些；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998(其在此引入作為參考)中描述的那些；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產品，例如，煙酸(煙堿酸)、阿西莫司和煙酸戊四醇酯；植物甾醇類化合物，例如甾烷醇；普羅布考；ω-3脂肪酸，例如OmacorTM；抗肥胖化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓藥化合物，例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑、例如美托洛爾、混合α/β腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、促尿食鹽排泄藥、利尿藥或血管舒張藥；CB1拮抗劑或反激動劑，例如WO 01/70700和EP65635中所述的那些；阿斯匹林；黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調節劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起給予需要這種治療的溫血動物如人。
特定的ACE抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，包括活性代謝物，其可與本發明的化合物聯合使用，包括但不局限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、血管緊張肽轉化酶抑制肽、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilic acid、glycopril、hemorphin-4、伊曲普利、咪達普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muracein C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。在本發明中使用的優選ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。在本發明中使用的更優選的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
與本發明的化合物聯用的優選的血管緊張素II拮抗劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥包括但不局限于下面的化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。在本發明中使用的特別優選的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此，本發明的另一特征是提供一種治療需要這種治療的溫血動物如人的II型糖尿病及其有關并發癥的方法，其包括給予所述動物有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，并且同時、依次或單獨給予有效量的一種在聯合部分所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥。
因此，本發明的另一特征是提供一種治療需要這種治療的溫血動物如人的治療高血脂病癥的方法，其包括給予所述動物有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，并且同時、依次或單獨給予有效量的一種在聯合部分所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥。
本發明的另一方面是提供一種藥物組合物，其包含本發明的化合物以及在聯合部分中所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明的另一方面是提供一種試劑盒，其包含本發明的化合物以及在聯合部分中所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥。
本發明的另一方面是提供一種試劑盒，包含a)第一單位劑型的本發明的化合物；b)第二單位劑型形式的一種在此聯合部分中所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥；和c)用于包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
本發明的另一方面是提供一種試劑盒，包含a)第一單位劑型形式的與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的本發明的化合物，b)第二單位劑型形式的一種以及此聯合部分中所述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，和
c)用于包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
本發明的另一特征是提供本發明的化合物和一種在此聯合部分中所述的其它化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動物如人的代謝綜合癥或II型糖尿病及其有關并發癥的藥物中的用途。
本發明的另一特征是提供本發明的化合物和一種在此聯合部分中所述的其它化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動物如人的高血脂病癥的藥物中的用途。
本發明的另一方面是提供一種聯合治療，包括給予需要這種治療的溫血動物如人有效量的本發明的化合物任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起，以及同時、依次或單獨給予有效量的在此聯合部分中所述的一種其它化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起。
實驗1H NMR和13C NMR測量是用Varian Mercury 300或VarianUNITY加400、500或600光譜儀進行的，其分別是在300、400、500和600MHz的1H頻率下和75、100、125和150MHz的13C頻率下進行的。測量是以δ刻度(δ)為基礎進行的。
除非另有說明，化學位移以ppm給出，使用溶劑作為內標。
X-射線粉末衍射分析(XRPD)是使用可變狹縫根據標準方法制備的樣品在有和/或沒有使用內標的情況下進行的。標準方法例如在Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，OxfordUniversity Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction toX-Ray Powder Diffractometry，John Wiley & Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley and Sons，New York中描述。X-射線分析使用西門子D5000衍射儀或菲利普X′Pert MPD進行。X-射線分析使用Cu-輻射西門子D5000衍射儀和菲利普X′Pert MPD進行。下圖中X軸是2-θ，Y軸是強度。
差示掃描量熱法(DSC)使用Mettler DSC820、Mettler DSC820E或Perkin Elmer DSC 7儀進行，采用標準方法，例如在Hhne，G.W.H.等(1996)，Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中所述的那些。
熱重分析(TGA)使用Mettler Toledo TGA850、Mettler ToledoTG851或Perkin Elmer TGA 7儀進行。
本領域熟練技術人員可以理解，本發明化合物的晶體形式可以類似地通過在此所述的和/或根據下面實施例中所述的方法進行制備，并且表現出與在此公開的那些基本上相同的XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA溫譜圖。關于措辭“基本上相同的”XRPD衍射圖和/或DSC和/或TGA溫譜圖，我們包括那些情況，當從相關圖和/或溫譜圖(考慮到實驗誤差)中明顯看出，形成基本上相同的晶體形式。當提供時，DSC起始溫度可以在±5℃(例如±2℃)的范圍內變化，以及XRPD距離值可以在最小數位上的±2的范圍內變化。本領域熟練技術人員可以理解，當測量基本上相同的晶體形式時，由于各種原因例如包括擇優取向，XRPD強度可能變化。
縮寫NMR 縮寫t三重峰s單峰d雙峰q四重峰m多重峰bs 寬單峰XRPD 縮寫XRPD X-射線粉末衍射d-值 在晶格中兩個連續平行的hkl平面間的距離
TGA 熱重分析DSC 差示掃描量熱法實施例原材料的制備方法1(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氧基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(i)(2S)-3-{4-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯向(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(23.8g，100mmol，如WO 99/62872中所述制備)在乙腈(200mL)中的溶液中加入無水碳酸鉀(31.9g，231mmol)，接著加入溴代乙酸芐基酯(17.4mL，110mmol)，然后將所得反應混合物回流過夜。將所述反應混合物冷卻至室溫，濾掉不溶性鹽，接著將所得溶液在真空中進行濃縮。所得殘余物導入到乙酸乙酯(300mL)中，有機相用碳酸氫鈉水溶液(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，在無水硫酸鎂中干燥，接著在真空中進行濃縮。在硅膠上提純，用二氯甲烷洗脫，收集純餾分，得到22.4g(58％)黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.93-2.97(m，2H)，3.35(m，3H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.32-7.39(m，5H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.2，38.6，60.9，65.6，66.3，67.0，80.4，114.6，128.5，128.6，128.7，130.6，135.3，156.7，169.0，172.6.
(ii){4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸向(2S)-3-{4-[2-(芐氧基)-2-氧代乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯在新蒸餾的THF(209mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，3.1g)，接著將所得反應混合物在大氣壓下在室溫氫化過夜。所得混合物通過硅藻土塞過濾，濾液在真空中進行濃縮，得到16.6g(97％)的淺黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，2.93-2.98(m，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.97(m，1H)，4.16(q，2H)，4.65(s，2H)，6.84(d，2H)，7.17(d，2H)，8.48(bs，1H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，15.1，38.5，61.0，65.1，66.4，80.3，114.6，130.7，130.9，156.4，172.7，173.7(iii)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯向{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙酸(0.110g，0.37mmol)在二氯甲烷(3.7mL)中的溶液中加入N-己基-2-苯乙胺(0.080g，0.39mmol)和DMAP(0.045g，0.37mmol)，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.071g，0.37mmol)，然后將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。所述混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，所得有機相用5％ HCl(3×25mL)、NaHCO3水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，在Na2SO4中干燥，接著在真空中進行濃縮。在硅膠預填充柱(IsoluteSPE柱，5g Si/25mL)上提純，用甲醇(0-1％梯度)在二氯甲烷中進行洗脫，得到0.125g(70％)無色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，3H)，1.16(t，3H)，1.19-1.33(m，9H)，1.45-1.65(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，3.12-3.21和3.29-3.42(2m，3H，旋轉異構體)3.50-3.65(m，3H)，3.95(m，1H)，4.16(q，2H)，4.39和4.65(2s，2H，旋轉異構體)，6.75和6.86(2d，2H，旋轉異構體)，7.10-7.34(m，7H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，14.3，15.1，22.6，26.5，26.7，27.4，29.0，31.5，31.6，33.9，35.3，38.5，45.9，48.1，48.3，48.9，60.8，66.2，67.5，80.4，114.5，126.4，126.9，128.5，128.9，130.1，130.2，130.5，130.5，138.3，139.2，156.9，157.0，167.6，167.8，172.5.
(由于旋轉異構體的原因，峰數目比碳原子數目更大。)(iv)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸向(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.081g，0.17mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中加入4.3mL0.10M的LiOH溶液，將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。所述的反應混合物用2M HCl酸化，接著用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有機相用鹽水(25mL)洗滌，在Na2SO4中干燥，接著在真空中進行濃縮，得到0.073g(96％)無色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82-0.93(m，3H)，1.15(t，3H)，1.20-1.35(m，6H)，1.47-1.62(m，2H)，2.80-2.99(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.11-3.21和3.31-3.44(2m，3H，旋轉異構體)，3.50-3.67(m，3H)，4.01(m，1H)，4.40和4.66(2s，2H，旋轉異構體)，6.75和6.85(2d，2H，旋轉異構體)，7.10-7.35(m，7H)，8.86(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，14.1，15.1，22.6，22.6，26.6，26.7，27.3，28.9，31.5，31.6，33.8，35.2，38.1，46.1，48.3，48.4，49.0，66.7，67.4，79.9，114.6，126.4，127.0，128.6，128.9，130.0，130.1，130.6，130.7，138.2，139.1，156.9，157.0，168.1，168.2，175.6.
(由于旋轉異構體的原因，峰數目比碳原子數目更大。)方法2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸a)在甲苯(100ml)中的苯乙胺(30.0g)用6M氫氧化鈉水溶液(61.5ml)處理。在溫度控制下，加入氯乙酰氯(28.0g)在甲苯(50ml)中的溶液。完成反應后，溫熱反應淤漿直到得到一種完全的溶液為止，接著除去水相。有機相用氯化氫水溶液和水洗滌。蒸發減少所得甲苯相的體積，接著向該甲苯溶液中加入二異丙醚。將所得溶液冷卻，過濾收集1-氯-N-苯乙基乙酰胺(42.3g)，洗滌并干燥。產物用LC(99.8面積％)和NMR分析。
1H NMRδH(400MHz，CDCl3)2.88(t，2H)，3.60(dd，2H)，4.05(s，2H)，6.62(bs，1H)，7.19-7.58(m，5H).
b)攪拌碳酸鉀(31.5g)、1-氯-N-苯乙基乙酰胺(15.0g)、(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(18.1g)(參見WO 99/62871)和乙腈(150ml)的混合物，在回流下使該混合物產生沸騰。完成反應后，冷卻所述混合物，濾掉無機鹽，接著用乙腈洗滌。剩余溶液通過蒸餾減少體積，產物用乙酸乙酯和己烷結晶。過濾收集(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(24.5g)，洗滌并干燥。產物用LC(98.6面積％)和NMR分析。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.86(t，2H)，2.96-3.01(m，2H)，3.37(dq，1H)，3.58-3.68(m，3H)，4.00(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.47(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.79(dm，2H)，7.14-7.36(m，7H).
c)將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}-苯基)丙酸乙酯(36.0g)在THF(270ml)中的溶液加入到氫氧化鋰(6.51g)溶于水(360ml)中的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌。完成反應后，所述混合物在蒸發減壓下以除去THF。蒸發后，將所得反應混合物冷卻至室溫，然后用鹽酸酸化。所得酸化產物用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯溶液用水洗滌，接著蒸發至減少的體積。產物用乙酸乙酯和二異丙醚結晶。濾出(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯乙基)氨基]乙氧基}苯基)-丙酸(28.0g)，用二異丙醚洗滌，接著在真空中干燥。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)1.20(t，3H)，2.85(t，2H)，3.00(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.46(dq，1H)，3.56-3.71(m，3H)，4.07(dd，1H)，4.45(s，2H)，6.68(bs，1H)，6.78(dm，2H)，7.10-7.38(m，7H).
d)將二甲亞砜(DMSO)(2750mL)、氫氧化鉀粉末(244g)和(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-氧代-2-[(2-苯基乙基)氨基]乙氧基}苯基)丙酸(250g)在約18℃下攪拌約20分鐘。在2.5小時內加入1-溴己烷(344g，292mL)。將所得反應混合物攪拌約10分鐘。加入二異丙醚(1000mL)，接著過濾，萃取和分離該混合物。所得DMSO層進一步用二異丙醚(2×1000mL)萃取。所得DMSO層用4M HCl(水溶液)(950mL)酸化。加入二異丙醚(3000mL)和水(2500mL)，接著萃取。分離層(pH～2的水層)，二異丙醚層用水(2500mL)洗滌。所述二異丙醚層在真空中濃縮至澄清、非常粘性的油。收率317g，分析88.1％，校正收率91.1％，LC-純度97.2％，e.e.97.8％。LC-純度和kiral LC按照參考樣品。
1H NMR δH(400MHz，CDCl3)0.75-0.85(m，3H)，1.10(t，3H)，1.14-1.29(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，2.76-2.93(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.06-3.14和3.28-3.43(2m，3H，旋轉異構體)，3.45-3.58(m，3H)，3.98(m，1H)，4.32和4.59(2s，2H，旋轉異構體)，6.68和6.80(2dm，2H，旋轉異構體)，7.02-7.31(m，8H).
實施例1(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(12-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽在室溫下，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(1.51g)溶于乙酸乙酯(15ml/g)中。然后，向該溶液中加入(1R，2S)-(+)-順-氨基-2-茚滿醇(1摩爾當量)，接著加入晶種。在室溫下攪拌所得淤漿，濾出產物(1.89g)，得到經XRPD和NMR證實的標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.5(1H，d)，7.4-7.1(10H，m)，6.8(1H，d)，6.6(1H，d)，6.4(4H，brs)，4.6(2H，m)，4.4(2H，m)，3.9(1H，m)，3.5(3H，m)，3.4-3.2(2H，m)，3.2-3.0(3H，m)，2.9(4H，m)，1.5(2H，brm)，1.3(6H，br s)，1.1(3H，m)，0.9(3H，m).
實施例2(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(109mg)和(1R，2S)-(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇(36mg)溶于乙酸乙酯(1.4mL)中，并在室溫下進行攪拌。當已析出鹽時，加入乙酸乙酯(3.2ml)。在室溫下攪拌所得淤漿，過濾，所得固體用乙酸乙酯(1ml)洗滌，接著通過抽吸干燥。產物通過LC和XRPD證實為(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-銨鹽。
實施例3(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(1.00g)和(1R，2S)-(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇(0.27g)溶于乙酸異丙酯(40ml)中，并在室溫下進行攪拌。當析出鹽時，過濾所得淤漿，所得固體用乙酸異丙酯(20ml)洗滌，通過抽吸干燥，得到0.97g標題化合物。
實施例4
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽在60℃下，將L-精氨酸(11.32g)溶于25ml蒸餾水中。在攪拌下，將L-精氨酸在水中的熱澄清溶液加入到(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(33g)在2-丙醇(150ml)中的溶液中。所得溶液蒸發至一種油，其在攪拌下通過加入150ml乙酸異丙酯析出。濾出無定形鹽，接著在真空中在40℃干燥。收率是36g。將少量物質溶于熱乙酸丁酯中，通過加入環己烷再析出。這種物質在40℃在真空中干燥，然后被用來NMR分析。
1H-NMR(400MHz，MeOD)7.2(7H，m)，6.9(1H，d)，6.7(1H，d)，4.7(1H，s)，4.4(1Hs)，3.8(1H，m)，3.6(4H，m)，3.4(1H，t)，3.2(4H，m)，2.9(4H，m)，1.9(2H，m)，1.7(2H，m)，1.6(2H，br m)，1.3(6H，br s)，1.1(3H，t)，0.9(3H，t)實施例5(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基丙酸的L-精氨酸鹽將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.197g)溶于95％乙醇中，將L-精氨酸(1摩爾當量)加入到所述溶液中。所得溶液在環境溫度下攪拌，接著蒸發至干，然后加入異辛烷(10ml/g)。所得淤漿在室溫下攪拌，接著濾出所得產物，然后用XRPD分析。
實施例6(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.49g)和叔丁胺(0.077g)在丙酮(8ml/g)中混合，接著加入異辛烷(8ml/g)，然后在室溫下進行攪拌。濾出所得產物(0.36g)，用異辛烷(4ml/g)洗滌，然后在室溫下干燥。產物用NMR和XRPD證實。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.0(7H，m)，6.7(1H，d)，6.6(1H，d)，4.6(1H，s)，4.3(1H，s)，3.7(1H，m)，3.6(1H，m)，3.5(2H，m)，3.3(1H，t)，3.1(2H，m)，2.9(1H，m)，2.7(3H，m)，1.5(2H，br m)，1.3(9H，br s)，1.2(6H，br s)，1.0(3H，t)，0.8(3H，m)性質(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽的性質的例子DSC表明吸熱，外推起始溫度為104℃。TGA表明在24-75℃之間的重量損失為0％ w/w。對更純樣品重復DSC分析，可以得到更高的熔點。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽的晶體(通過上面實施例和/或通過其它方法獲得)用XRPD分析，結果在下表列出并表示在圖A中 圖A，(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽的XRPD圖
d-值強度(埃)(相對)20.0S12.6M11.0Vs10.4M10.0M8.1 m7.6 m6.5 s6.3 w6.1 m6.0 m5.9 s5.8 s5.7 s5.7 m5.2 m5.1 s4.79m4.74m4.49m4.41s4.29m4.20m4.16w4.04s4.00w3.96m3.90s3.79m
3.74m3.66s3.59w3.56w3.49w3.46w3.32w3.29w3.23w3.14w2.99w2.96w2.87m2.80w2.75w2.29w(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽的例子將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.197g)溶于95％乙醇中，將L-精氨酸(1摩爾當量)加入到所述溶液中。所得溶液在環境溫度下攪拌，接著蒸發至干，然后加入異辛烷(10ml/g)。所得淤漿在室溫下攪拌，接著濾出所得產物，然后用XRPD分析。
圖B(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽的XRPD圖(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽的性質的例子DSC表明吸熱，外推起始溫度為107℃。TGA表明在102-236℃之間的重量損失為12.7％ w/w。對更純樣品重復DSC分析，可以得到更高的熔點。(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽的晶體(通過上面實施例和/或通過其它方法獲得)用XRPD分析，結果在下表列出并表示在圖C中
圖C，(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽的XRPD圖d-值強度(埃)(相對)18.7vs11.5m10.4w8.7 w8.1 m7.3 m6.9 m6.7 w6.3 w5.9 s5.8 m5.5 s5.2 w5.1 w
5.00w4.86w4.71s4.44w4.24m4.08s4.02w3.77m3.74w3.67w3.53w3.14w3.06w生物學活性化合物A按照WO 03/051821中所述的測試法進行測試。
本發明化合物對于PPARα的EC50小于0.5μmol/l，優選化合物對PPARα的EC50小于0.05μmol/l。本發明的化合物對PPARα比對PPARγ更有效。人們相信，這種關系對化合物的藥理學活性以及它們的治療特征是重要的。
此外，本發明的化合物表現出改善的DMPK(藥物代謝和藥物動力學)性質，例如它們在體外表現出改善的代謝穩定性，以及在體內表現出有利的劑量響應曲線。所述化合物還具有理想的毒理學特征。
(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的鹽的其它例子實施例7(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷胺鹽在圓底燒瓶中，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.32g，0.7mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中。將金剛烷胺(0.11g，0.7mmol)溶于小部分二氯甲烷(2ml)中，然后將所得溶液加入到所述的圓底燒瓶中。讓溶劑在室溫下緩慢蒸發，直到溶劑剩余四分之一為止。過濾分離晶體，然后在真空下進行干燥。
實施例8(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.49g)和N-芐基-2-苯乙胺(0.24ml)在丙酮(4ml)中混合。然后，加入異辛烷(4ml)，所得淤漿在室溫下攪拌過夜，然后濾出。產物的結晶度用XRPD證實。
圖D(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽的XRPD圖。
d-值()相對強度13.3vs4.62s4.51m4.42s4.33s4.18w4.08w3.64w3.49m3.40w3.22m使用的定義％相對強度*定義60-100vs(非常強)30-60 s(強)11-30 m(中等)5-11 w(弱)＜5 vw(非常弱)*所述的相對強度來自用可變狹縫測得的衍射圖。
實施例9(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.98g)和N-芐基-2-苯乙胺(0.52ml)在IPA(1ml)中混合。然后加入乙酸正丁酯(4ml)，接著加入晶種。所得淤漿在室溫下攪拌＞72小時，然后幾乎蒸發至干燥，接著過濾。產物通過LC分析加以證實。
實施例10(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.98g)和N，N′-二芐基乙二胺(0.46ml)在異丙醇(1ml)中混合。然后加入乙酸正丁酯(4ml)。所得淤漿在室溫下攪拌＞72小時，然后濾出。產物通過LC分析加以證實。所述產物用XRPD進行分析。
圖E(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽的XRPD圖。
d-值()相對強度16.2vs8.1 m4.03vs3.66w3.30w3.22w2.30w
使用的定義％相對強度*定義60-100vs(非常強)30-60 s(強)11-30 m(中等)5-11 w(弱)＜5 vw(非常弱)*所述的相對強度來自用可變狹縫測得的衍射圖。
實施例11(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸(0.98g)和N，N′-二芐基乙二胺(0.52ml)在IPA(1ml)中混合。然后加入乙酸正丁酯(4ml)，接著加入晶種。所得淤漿在室溫下攪拌＞72小時，然后幾乎蒸發至干燥，接著過濾。產物通過LC分析加以證實。
權利要求
1.化合物，其選自下面一種或多種的化合物(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的膽堿鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽；或(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羥甲基)甲胺鹽。
2.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自下面一種或多種(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的膽堿鹽；或(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羥甲基)甲胺鹽。
3.權利要求1的化合物，其中所述的化合物選自(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-苯基乙銨鹽；或(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的N-芐基-2-(芐基氨基)乙銨鹽。
4.化合物，選自(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)-2-羥基茚滿-1-胺鹽；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的L-精氨酸鹽；或(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽。
5.權利要求1-4任一項所述的鹽，其是溶劑化物、水合物、混合溶劑化物/水合物、非溶劑化物或非水合物。
6.權利要求1-5任一項所述的鹽，其為晶體或部分晶體形式。
全文摘要
選自下面的一種或多種化合物(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的(1R，2S)－2－羥基茚滿－1－胺鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的L－精氨酸鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的叔丁胺鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的膽堿鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的金剛烷胺鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的N－芐基－2－苯基乙銨鹽；(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的N－芐基－2－(芐基氨基)乙銨鹽；或(2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯基乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羥甲基)甲胺鹽。
文檔編號A61P3/00GK1809529SQ200480016948
公開日2006年7月26日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年6月18日
發明者C·－J·奧雷爾, M·達爾斯特倫, E·－L·林斯特德特－阿爾斯特馬, A·米尼迪斯, B·奧爾松, E·施塔勒 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司