專利名稱：用于口服給藥的包含伊曲康唑的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于口服給藥的包含伊曲康唑的組合物，更精確地說，一種用于口服給藥的組合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的檸檬酸和0.1-0.5重量份的羥丙基甲基纖維素。
背景技術：
伊曲康唑[(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮]是一種三環吡咯化合物，其顯示對真菌病優良的治療效果。它的分子式為C35H30C12N8O4，分子量為705.649g/mol。伊曲康唑是具有白色或淺黃色的粉末。它幾乎不溶于水(小于1μg/ml)，極微溶于乙醇(300μg/ml)但自由溶于二氯甲烷(239mg/ml)。由于伊曲康唑是一種弱堿性藥物(pKa＝3.7)，它是離子化的并可完全溶于低pH溶液，諸如胃液中。在個體之間伊曲康唑的生物利用度顯示大的變化，可能是因為食物的作用。
在藥物制劑方面，由于伊曲康唑是不溶于水的化合物并具有依賴pH的溶解性，難于將伊曲康唑制成有效的劑型。因此，伊曲康唑的制劑研究已經集中到提高其在水中的溶解度從而提供藥物的生物利用度上。
利用環糊精及其衍生物的復合物配劑在WO No.85/02767和美國專利號4,764,604中進行了描述。但是，伊曲康唑的溶解性和生物利用度不能通過已有方法進行提高。并且它在實際的生產線上需要復雜的多步處理。
在WO No.94/05263中描述了利用水溶性聚合物將伊曲康唑生產成珠形。Janssen Pharmaceutica Co.已經發展了珠形的三層結構并進入市場(產品名稱Sporanox膠囊)。它通過包被核心的步驟而進行生產，所述核心由藥學惰性糖、環糊精和淀粉組成，具有伊曲康唑和親水性聚合物，并還用另一種聚合物諸如聚乙二醇進一步包被。不過，該方法仍然在生產過程中存在問題。即，因為核心小到600-700μm，核心趨于聚集一起。此外，該方法需要特定的機器和高度復雜的操作方法。
在WO No.97/44014中介紹了利用水溶性聚合物制備固體分散體以及利用熔體擠出法制備藥物。這種方法有利于提高伊曲康唑的生物利用度，而不會受攝取食物的影響，而這一直是市場上傳統產品的一個問題。不過，伊曲康唑的熔體擠出在245-265℃的極高溫度上進行，難以將藥物均勻地分散于聚合物中。此外，一部分伊曲康唑可能不會完全融化，因而可能會影響其溶解或吸收，表明難以生產均一特性的伊曲康唑產品。
在韓國專利公開號10-1999-1565中介紹了利用有機酸和伊曲康唑制備低共熔混合物而在韓國專利公開號10-1999-51527中介紹了利用糖和藥物制備熔融混合物。不過，那些方法也有一個問題，即，它們只有用至少等量的添加劑才能夠通過制備固體分散體來提高溶解性。
在韓國專利公開號10-2001-2590中介紹了利用磷酸和伊曲康唑制備熔融分散體。在這種情況中，將強酸磷酸用于提高溶解度和溶出速率，從而使它們在口服給藥時可能會損傷胃。
根據上面提及的以前記述，以前的方法在將伊曲康唑發展成劑型中具有限制，因為它們需要大量的添加劑，這使得病人難以吞咽并導致低的可重復性。
在本發明人進行了所有努力以克服以上問題后，本發明人通過確定伊曲康唑、檸檬酸和羥丙基甲基纖維素的最佳混合比例而完成了本發明，其中將伊曲康唑制劑成易于吞咽和可重復生產的水溶性制劑。
發明概述本發明的目的是提供一種包含伊曲康唑、檸檬酸和羥丙基甲基纖維素的用于口服給藥的組合物。
優選實施方案的詳述本發明提供一種包含伊曲康唑、檸檬酸和羥丙基甲基纖維素的用于口服給藥的組合物。
下文中，對本發明進行詳細介紹。
本發明提供一種用于口服給藥的組合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的檸檬酸和0.1-0.5重量份的羥丙基甲基纖維素。
當本發明組合物中檸檬酸和羥丙基甲基纖維素的含量小于0.1重量份時，伊曲康唑的溶解度沒有令人滿意地得到提高，導致仍然低的溶出速率和低的生物利用度。當它們的含量超過0.5重量份時，吸濕性提高得太快以致于不能無顏色變化的穩定地貯存所述組合物，即使伊曲康唑的溶解度令人滿意地得到提高。
當本發明的組合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的檸檬酸和0.25重量份的羥丙基甲基纖維素時，溶解度、溶出速率和穩定性都十分優良，表示它是最佳的條件。
按照本發明的固體分散體可以通過如下的噴霧干燥法進行制備。
首先，通過將伊曲康唑、檸檬酸和羥丙基甲基纖維素溶解于有機溶劑中制備一種溶液(8％(W/W))。將溶液在噴霧干燥器或在流化床成粒機中進行干燥，產生固體分散體。
可將多種有機溶劑用作本發明的有機溶劑。優選二氯甲烷和乙醇的混合溶劑，并且特別地，更加優選6∶4比例(重量對重量比)的二氯甲烷和乙醇的混合溶劑。
利用噴霧干燥器進行噴霧干燥的操作條件如下進口溫度為50～60℃，吸氣器為-25mbar，氣流速度為600～800N1/h。利用流化床成粒機進行噴霧干燥的操作條件如下進口溫度是50～60℃，出口溫度為30～40℃，和顆粒溫度為25～35℃。
通過與藥學等級的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等混合可以將本發明的固體分散體制成口服的劑型。
可以將淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣等用作本發明中的稀釋劑。
可以將淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、纖維素衍生物諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等用作本發明中的粘合劑。
可以將淀粉、淀粉衍生物如淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素衍生物諸如羧甲基纖維素鈣和交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等用作本發明中的崩解劑。
可以將硬脂酸及其堿金屬鹽或胺鹽、膠體二氧化硅、硅酸鹽、滑石等用作本發明中的潤滑劑。
利用常規方法可以將按照本發明的固體分散體制劑成各種口服的劑型，諸如片劑、粉末、顆粒和膠囊。
無論劑型如何，本發明的組合物的重量為包含100mg伊曲康唑的大約300mg。所以，本發明提供一種方便給藥的劑型，克服了常規大尺寸產品在給藥中的不適并特別有助于難以吞咽該制劑的患者或其他人。
實施例如在下列實施例中所示對本發明的實際的和當前優選的實施方案進行舉例說明。
不過，應當理解的是本領域那些技術人員，參考本說明書，可以在本發明的精神和范圍內進行修改和改善。
實施例1～3利用噴霧干燥法制備固體分散體實施例1將10g伊曲康唑、1g檸檬酸和1g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液。將該溶液在噴霧干燥機(Model；B-191，Buchi)中進行干燥，形成固體分散體。
所述噴霧干燥的條件如下；進口溫度55℃，吸氣器-25mbar，氣流速度650N1/h。
實施例2將10g伊曲康唑、2.5g檸檬酸和2.5g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液。隨后，利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
實施例3將10g伊曲康唑、5g檸檬酸和5g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液。隨后，利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
實施例4利用流化床成粒機制備固體分散體顆粒將239g乳糖、18g聚乙烯吡咯烷酮(pirrolidone)和60g淀粉羥乙酸鈉置于流化床成粒機(Model；GPCG-1，Glatt)中。同時，將200g伊曲康唑、40g檸檬酸和40g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液。將溶液噴入流化床成粒機中，得到固體分散體顆粒。
所述噴霧干燥的條件如下；進口溫度55℃，出品溫度是35℃，顆粒溫度是30℃。
實施例5～6片劑的制備實施例5將150重量份的上面實施例2中制備的固體分散體、118.5重量份的乳糖和30重量份的sodium crosschamelose混合在一起，向其加入純水以制備顆粒。將混合物于50℃干燥并篩成合適的大小。隨后向其中加入1.5重量份的硬脂酸鎂。包含伊曲康唑的片劑的總重量為300mg(100mg為伊曲康唑)。
實施例6將1.5重量份的硬脂酸鎂加入到298.5重量份的如上面實施例4中制備的固體分散體中并進行片劑化。包含伊曲康唑的片劑的總重量為300mg(100mg為伊曲康唑)。
比較例1將10g伊曲康唑、0.5g檸檬酸和0.5g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例2將10g伊曲康唑、10g檸檬酸和10g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例3
將10g伊曲康唑、30g檸檬酸和30g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例4將10g伊曲康唑和2.5g檸檬酸溶解于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例5將10g伊曲康唑和2.5g羥丙基甲基纖維素溶于二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例6將10g伊曲康唑溶解二氯甲烷與乙醇的混合溶劑(6∶4重量對重量比率)中，產生8％(w/w)溶液，并利用與實施例1中所述的相同方法制備固體分散體。
比較例7將110重量份的上面實施例1中制備的固體分散體、158.5重量份的乳糖和30重量份的sodium crosschamelose混合在一起，向其加入純水以制備顆粒。將混合物于50℃干燥并篩成合適的大小。隨后向其中加入1.5重量份的硬脂酸鎂。包含伊曲康唑的片劑的總重量為300mg(100mg為伊曲康唑)。
實驗性實施例1溶解性測試將等同于30mg伊曲康唑的樣品加至10ml的測試溶液中。所述的測試溶液為韓國藥典的溶出測試用溶出介質(pH 1.2)。在將樣品超聲波處理30分鐘后，將它們于25℃搖動24小時。隨后，將它們于3000rpm離心20分鐘。利用0.45μm的薄膜濾器過濾獲得的上清液，隨后用甲醇稀釋10倍。通過HPLC測量伊曲康唑的含量。
結果顯示于表1中。
表1
如表1中所示，當按照本發明的組合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的檸檬酸和0.25重量份的羥丙基甲基纖維素時，它顯示最佳的溶解度(實施例2)。相反，當包括的檸檬酸和羥丙基甲基纖維素小于0.1重量份時，即使有1重量份的伊曲康唑，溶解度也小得多(比較例1)。當對于1重量份的伊曲康唑，包括的檸檬酸和羥丙基甲基纖維素各自多于1重量份時，組合物顯示高溶解度但是伴隨著顏色變化而顯示低穩定性(比較例2，比較例3)。
總之，只有當以1∶0.1～0.5∶0.1～0.5重量對重量比例包括伊曲康唑，檸檬酸和羥丙基甲基纖維素時，按照本發明的組合物才能夠具有最佳的條件，例如，最好的溶解度和最高的穩定性。
實驗性實施例2溶出度測試(dissolution test)選擇六種片劑進行韓國藥典的溶出度測試(Paddle法)。所用的介質為溶出介質(pH 1.2)。介質的溫度和攪拌器的旋轉速度分別為37℃和100rpm。在45分鐘時，取出介質并利用0.45μm的薄膜濾器進行過濾。通過HPLC測量介質中的伊曲康唑含量。
結果顯示于表2中。
表2
(平均值±SD，n＝6)如表2中所示，當本發明的組合物包括1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的檸檬酸和0.25重量份的羥丙基甲基纖維素時，它顯示最高的溶解百分比。因而，以上伊曲康唑，檸檬酸和羥丙基甲基纖維素的比例被證明是本發明有效組合物的最佳比例。
工業應用性本發明的組合物通過減少用于使得伊曲康唑可以溶于水的添加劑的量，通過縮短噴霧干燥處理時間降低生產價格，提高溶解度和溶出速率，以及提供優良的可重復性和保存穩定性而提供了藥物方便施用的極大益處。
權利要求
1.一種用于口服給藥的組合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1-0.5重量份的檸檬酸和0.1-0.5重量份的羥丙基甲基纖維素。
2.如權利要求1中所述的用于口服給藥的組合物，其中所述組合物包含1重量份的伊曲康唑，0.25重量份的檸檬酸和0.25重量份的羥丙基甲基纖維素。
3.一種權利要求1的用于口服給藥的組合物的制備方法，其包括下列步驟在有機溶劑中溶解1重量份的伊曲康唑，0.1～0.5重量份的檸檬酸和0.1～0.5重量份的羥丙基甲基纖維素；并通過對其進行噴霧干燥而制備固體分散體。
4.如權利要求3中所述的制備方法，其中利用一種噴霧干燥器或流化床成粒機對所述溶液進行干燥。
全文摘要
本發明涉及一種用于口服給藥的包含伊曲康唑的組合物，更精確地說，一種用于口服給藥的組合物，其包含1重量份的伊曲康唑，0.1－0.5重量份的檸檬酸和0.1－0.5重量份的羥丙基甲基纖維素。本發明的組合物具有通過減少用于使得伊曲康唑可以溶于水的添加劑的量而減輕給藥不適，縮短噴霧干燥處理時間降低生產價格，高溶解度和溶出速率，優良的可重復性和穩定性的優點。
文檔編號A61K9/14GK1798562SQ200480014877
公開日2006年7月5日 申請日期2004年7月15日 優先權日2004年4月13日
發明者李圭賢, 樸銀錫, 池相哲 申請人:Fdl株式會社