專利名稱：氯諾昔康或氯諾昔康類似物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療阿爾茨海默氏病和動脈硬化的藥物組合物的制備方法。
阿爾茨海默氏病(AE)的病原學目前仍不清楚。根據AE的“淀粉樣蛋白假說”，是歸因于淀粉樣蛋白前體(APP)分裂時發生的病變。所謂的β-42肽被沉積，從而形成大腦噬斑。結果，還有所引起的血流灌注不足也導致神經元變性。
目前使用的治療方法都包括服用膽堿能藥物，特別是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，因為AE主要與膽堿能神經元的損失有關，乙酰膽堿酯酶抑制劑提高乙酰膽堿水平，所以剩余神經元保持被活化(“點火”)。不過，該治療可惜不能阻止神經元的漸進性損失。
目前正在討論和測試與AE治療有關的其他目標分子的影響是分泌酶-調節物質，特別是β-和γ-分泌酶抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑、淀粉樣蛋白凝集的抑制劑，免疫方法，特別是用A-β-肽或抗這種肽的抗體，抑制APP表達，提高APP清除率，調節τ蛋白的磷酸化作用并降低血清淀粉P水平(Wolfe，Nat.Rev.藥物Discov.1(2002)859-866)。
在US 2002/0052407A1、US 6187756B1和US 6184248B1中，公開了含有非甾體類消炎藥(NSAID)的物質混合物，用于抑制已知與阿爾茨海默氏病有關的淀粉樣蛋白前體(APP)的異常表達。通過體外和體內測試，實例表明，這些根據發明的物質可以抑制APP的過度表達。所有三篇文件都建議使用僅抑制環加氧酶-2而不抑制環加氧酶-1的非甾體類消炎藥來預防或甚至醫治阿爾茨海默氏病。
此外，在這些文件中只要求保護環加氧酶-2抑制劑。其中沒有公開奧昔康(Oxicam)類，特別是氯諾昔康(Lornoxicam)或類似化合物。
在WO 93/24115A1中描述一種通過服用非甾體類消炎藥治療癡呆，特別是阿爾茨海默氏病的方法。除了一系列其他物質外，還建議使用奧昔康類，特別是吡羅昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)和舒多昔康(sudoxicam)，但沒有建議使用氯諾昔康或類似化合物。
在WO 01/78721 A1中公開一種通過服用減少淀粉樣-β-多肽(Aβ)Aβ42含量的物質來預防或醫治阿爾茨海默氏病的方法。由于高的Aβ42表達率與阿爾茨海默氏病的產生有關，所以通過減少該多肽可以積極影響該疾病的病程。此文件還描述了一種試驗，其中表明了不同NSAIDs對兩種Aβ-多肽、Aβ40和Aβ42表達率的影響。由此得出結論，奧昔康類，特別是美洛昔康(meloxicam)、派諾昔康(peroxicam)、伊索昔康和特諾昔康(tenoxicam)(這里沒有提及lormoxicam或其類似化合物)均不影響Aβ42的表達，或者甚至提高其表達。因此本領域技術人員根據該文件可以推論出，已證實奧昔康類藥物不利于降低Aβ42。
由US 2002/0119193A1提出一種藥物組合物，其尤其含有選擇性環加氧酶-2抑制劑，并用于治療多種疾病，也包括阿爾茨海默氏病。根據該文件，根據發明的環加氧酶-2抑制劑優于常用的非甾體類消炎活性物質。因此，該文件還教導不使用既抑制環加氧酶-1又抑制環加氧酶-2的奧昔康類。
不過，以上描述的方案在有效治療以及特別是在預防AE上都沒有真正能夠實現突破。因此，仍然急需AE的藥物治療和預防方法。
因此，本發明涉及氯諾昔康或氯諾昔康類似物在制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物中的用途。
最近才發現，外周血小板是在大腦噬斑中沉積的β-42肽的主要來源。由于該認知，將AE定義為血管病。該新的病原學解釋得到臨床研究結果的支持，研究結果表明，非甾體類消炎藥(NSAIDs)減輕了AE癥狀。但這些研究還基于這樣的假設，即，AE是一種大腦炎性疾病，再度提及了形成炎性癥狀的多種原因。因此，通過每天服用100到150mg吲哚美辛(indometacin)，6個月期間可以降低約9％的認知性病變。同樣，已知通過降低前列腺素E2誘導的APP表達和同時導致APP分裂的變化，NSAIDs對APP蛋白表達和病變有影響。
在用布洛芬(Ibuprofen)和吲哚美辛進行的研究中還表明，淀粉樣β-42肽比例降低，而非淀粉樣的可溶性APP的比例升高。從血小板是淀粉樣噬斑中蛋白的主要來源的事實以同樣的方式推論出與動脈硬化病的關系。
這里，NSAID引起的血小板中APP表達的減少、血小板-APP分裂隨著血漿A-β的減少和非淀粉樣可溶性APP的增加而變化、腦血管中淀粉樣噬斑的減少以及降低的腦血管血流灌注不足也是該治療效果的基本機理。
因此，本發明基于以下思想，偶發性AE的根本原因是血管病變，并且β-42腦血管沉積的主要來源是外周血小板。
根據本發明的用途，APP在血小板中的表達受到選擇性即制，并且血小板APP的分裂受到影響，其中，血漿A-β含量降低，并且非淀粉樣可溶性APP含量升高。由于腦血管中噬斑形成減少，所以不會發生腦血管血流灌注不足，從而降低了神經元變性。
本發明用途的一個基本前提條件在于，根據本發明的物質，即氯諾昔康或氯諾昔康類似物，抑制二十烷類代謝的兩種主要同功酶，即COX-1和COX-2。特別是同功酶COX-2與炎癥過程有關的事實支持以下普遍的觀點，該觀點建議使用COX-2-選擇性能到達腦的藥物。不過，由于按照以上所述新發現，只有外周血小板表達COX-1才是噬斑蛋白的主要來源，根據本發明，在有效的治療和預防性藥物中必須提供這兩種抑制活性。
由于COX-2在大腦中也是組成型表達的，所以考慮到周圍存在的血小板，必須不僅認為活性物質到達大腦是不希望的，相反甚至認為是不利的，由于組成型表達的酶的抑制通常導致對生理過程的抑制，從而可以產生藥物副作用。因此，根據本發明將要使用的藥物不能穿過血腦屏障的性質也是本發明的重要特征。
考慮到現有技術，特別是也考慮到WO 01/78721A1中的研究結論，氯諾昔康或氯諾昔康類似物在本發明范圍內的效果是驚人的，因為所述文獻中描述的奧昔康類，特別是美洛昔康、派諾昔康、伊索昔康和特諾昔康，不能影響Aβ42的表達，或甚至還提高該表達。
不過，根據本發明證實氯諾昔康及其類似物特別有利于治療，尤其是預防或延緩AE和動脈硬化。“氯諾昔康類似物”在本發明范圍內理解為所有這樣的物質，由氯諾昔康結構衍生的這些物質在外周血小板中對于Aβ-42具有與氯諾昔康相同的基本效果或者與之可比較的效果，即-抑制環加氧酶-1和環加氧酶-2(COX-1和COX-2)，-在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，和-降低前列腺素E2-誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導。
這類氯諾昔康類似物的實例是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物的烯醇醚(例如參見EP0313935A1中所述，特別是由EP 0313935B1要求保護的)，4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基氨基甲酰基)-6-三氟甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2硫因-1，1-二氧化物(如EP 0103142A1中所述，特別是在EP 0103142B1中所要求保護的)；根據EP 0001113A1(B1)的具有以下通式I的噻吩并噻嗪衍生物 其中A與噻嗪環的兩個碳原子一起形成以下基團 或 并且第一種和最后一種情況下存在的虛線表示雙鍵，R1表示低級烷基，R2表示2-噻唑基、4-甲基-2-噻唑基、4，5-二甲基-2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、1，2，4-三嗪-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、5-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、3，4-二甲基-5-異噁唑基、2，6-二甲基-4-嘧啶基、1，2，3，4-四些-5-基或者任選被鹵素、羥基、低級烷基、三氟甲基或低級烷氧基取代的苯基，并且R3表示鹵素，以及它們的鹽，其中術語“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或分支的飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；術語“低級烷氧基”是指具有最多4個碳原子的烴氧基，并且術語“鹵素”是指4種鹵素氯、溴、氟、碘；特別優選地，R3表示氯或溴，其中氯是特別優選的；R1優選表示甲基；R2優選表示2-噻唑基、5-異噁唑基或2-吡啶基；A優選是以下基團 或 特別優選是以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環戊[1，2-c]吡啶衍生物 或者以下通式的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-衍生物 其中Z表示單鍵或CH2，R1表示氫或者直鏈或分支的，任選不飽和的低級烷基，其也可以被全氟化，R2和R3獨立地表示氫，直鏈或分支的，任選不飽和的低級烷基，其也可以被全氟化，低級烷氧基，低級烷基-硫或鹵素，以及它們的光學純的對映體和藥學上可用的鹽。
通式(II)和(III)化合物的制備，是通過將以下化合物
其中R2和R3如上定義，還原性轉化為通式II或III的化合物，其中Z＝單鍵，并且R1＝氫，任選其與對映體純的1-苯基乙基-異氰酸酯反應成以下通式的化合物 或 通過結晶，從由此得到的非對映體混合物回收難溶的非對映體，在合適的條件下將由此得到的通式(Va)或(Vb)的非對映體純的化合物拆分成對映體純的通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝單鍵并且R1＝氫，任選其在烷基化條件下反應為通式(II)或(III)的化合物，其中Z＝CH2，并任選將通式(II)或(III)的化合物以及其外消旋混合物轉化為其藥學上可用的鹽，其中術語“低級烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基；術語“低級烷氧基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或分支的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基；術語“低級烷基硫”是指具有1-4個碳原子的直鏈或分支的烷基硫基團，例如甲基硫、乙基硫、正丙基硫和異丙基硫，正丁基硫、異丁基硫和叔丁基硫；術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
最好這樣進行本發明的反應，將通式(IVa)或(IVb)化合物溶解在極性溶劑中，例如乙酸乙酯、二噁烷、乙醇或甲醇中，與1-5當量合適的催化劑反應，例如W2-蘭尼鎳或蘭尼鈷等，并在40到70℃下氫化為至化學計量的氫占有。為了分離對映體，在惰性溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或丙酮中，將由此得到的其中Z＝單鍵并且R1＝氫的通式(II)或(III)外消旋化合物與1當量(+)或(-)1-苯基乙基異氰酸酯進行反應，以獲得通式(Va)或(Vb)的化合物，并通過結晶從由此得到的非對映體混合物回收難溶的非對映體。為了進行分裂，將由此得到的非對映體純的通式(Va)或(Vb)化合物溶于高沸點醇，例如丙醇、丁醇、戊醇、甘醇等或它們的含水混合物中，并與5-20當量的堿例如丙醇鈉、丁醇鈉、戊醇鈉或氫氧化鈉加熱1-24小時至沸。由此獲得對映體純的通式(II)或(III)化合物，其中Z＝單鍵并且R1＝氫，以及其外消旋形式，任選為了烷基化而溶于惰性溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺等中，與1-20當量下式化合物R1-CHO(VI)，(其中R1具有以上定義)和1.5-4當量還原劑(例如氰基硼氫化鈉等)反應，并在-20℃到100℃反應1到24小時。
在該反應中得到的通式(II)或(III)化合物是堿性化合物，可以以常規方式用無機或有機酸將其轉化為它們的藥學上可接受的鹽。例如可以通過將式(II)或(III)的化合物溶解在合適的溶劑，例如水、低級脂肪醇、THF、二噁烷、苯、二乙醚、DMF或DMSO中，加入等當量所希望的酸，以進行良好混合，從而形成鹽，當形成鹽完成后真空除去溶劑。任選地，分離后可以對鹽進行重結晶。
本發明的氯諾昔康類似物的其他優選的實例是AT 400567B和AT 400437B的主題，特別是在AT 400567B的權利要求2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12和AT 400437B的權利要求2、3或4中描述的物質。根據本發明優選的其他氯諾昔康類似物公開在EP 0657459A1中，特別是其權利要求2、3和4要求保護的物質。
藥學上可用的鹽是那些強無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，但還包括那些有機酸，例如富馬酸、檸檬酸、癸二酸等。
優選地，服用該物質不應帶來任何不希望的嚴重后果，即應該不產生副作用。因此，為了防止AE或動脈硬化，預防性攝入該物質可以不使患者產生不希望有的副反應。建議預防性治療主要針對那些特別有AE或動脈硬化的危險人群，是由遺傳引起的情形(這種病的家族性集中)或由其他因素引起的。為了定義本發明的無副作用性，可以求助于在相關藥物課本和標準文獻中所下的定義。例如，在應用觀察時發現的副作用應該低于1％，優選低于0.5％，更優選低于0.1％，特別是低于0.05％。任選本發明的物質可以與其他藥物聯用，特別是那些可以抵制負面作用例如刺激胃粘膜性的藥物(例如抗酸藥、H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑，...)。主要是在長期使用情況下必須要考慮這點。
除了氯諾昔康以外，本發明范圍內特別優選使用的物質主要是
6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲酰基)-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[(3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽。
根據本發明，使用氯諾昔康以及氯諾昔康類似物的主要優點是由該活性物質的藥效學性質和藥物動力學性質特別有利的組合產生的。
根據本發明，本發明條件下氯諾昔康或氯諾昔康類似物的藥效學特性如下使氯諾昔康具有特別根據本發明的適用性的一個特別重要的性質在于以下事實，該活性物質抑制二十烷類代謝的兩種主要同功酶，即COX-1和COX-2。只表達COX-1的外周血小板是噬斑蛋白的主要來源的既成事實是氯諾昔康及其類似物(都明顯抑制抑制COX-1)根據本發明的應用的優越性的原因。
氯諾昔康還一種固有活性特別高的活性物質。由于預防AE或動脈硬化的治療必須持續較長時間進行，因此活性物質在體內低含量是又一優點。
此外，氯諾昔康不能穿過血腦屏障(Pruss等人，3.Interscience WorldConference on Inflammation，蒙特卡洛(1989)，摘要41)。
由于用氯諾昔康預防性治療AE的時間較長，所以氯諾昔康的血漿半衰期短是特別有利的，因為由此在血液中不會累積。同樣，非常重要的是已知的該活性物質具有較好的胃腸耐受性和其他耐受性。這樣，在一百萬處方中只出現不到10例不希望的嚴重后果，或者在應用觀察過程出現的副作用遠低于0.05％(迄今所有的副作用情形都可以再次恢復)。
活性物質氯諾昔康藥效學性質和藥物動力學性質的所述聯合在對于治療AE和動脈硬化癥目的而言具有特別有利的相互作用，其還沒有以可比較方式在任何其他至今已知的物質中發現。
通過以下實施例以及附圖更詳細解釋本發明，但本發明并不受其限制。
附圖為，
圖1、2和3表示花生四烯酸路徑及其與COX-1和COX-2的關系；圖4表示一些物質的COX-抑制作用；圖5表示口服單一劑量后，氯諾昔康醫治年輕志愿者的藥物動力學；圖6表示在凝結期間，通過氯諾昔康抑制來自全血的由COX-1-衍生的TXB2；圖7表示通過氯諾昔康抑制在HEL細胞(COX-1)和LPS-刺激的Mono Mac 6-細胞(COX-2)中的二十烷類的形成。
實施例實施例1氯諾昔康對體外和體內APP病變的效果1.1.對體外APP分裂特定影響的表征1.1.1.氯諾昔康對神經細胞系(SH-SY5Y)中APP病變的影響淀粉樣β-42肽的釋放(被NSAIDs降低)非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放(被NSAIDs增加)APP全蛋白的表達(被NSAIDs降低)1.2.人的血小板的表征作為用于氯諾昔康對神經細胞的作用的外周模型在患有阿爾茨海默氏病的患者的外周血小板中證明同樣減少了非淀粉樣sAPPα蛋白的產生(Colciaghi等人，Mol.Med.8(2002)，67-74)。通過NSAIDs可以增加神經細胞中非淀粉樣sAPPα的表達(Avramovich等人，J.Biol.Chem.277(2002)，31466-73)。兩項研究結果表明，非淀粉樣sAPPα蛋白非常適合于外周觀察氯諾昔康的特別作用。
1.2.1.氯諾昔康體外人血小板中APP病變的影響●活化的血小板的非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放1.2.2.氯諾昔康對體內阿爾茨海默氏病的人血小板APP表達的影響●APP-全蛋白的表達(如果氯諾昔康對APP病變沒有特別影響，則該參數有意義，因為在額皮層中APP全蛋白的表達增加(Golde等人，Nueron 4(1990)，253-267)，而NSAIDs可以減少其表達。在正在進行的研究中還表明，在阿爾茨海默患者血小板上APP全蛋白表達增加)。
●用氯諾昔康治療前和治療后阿爾茨海默氏病患者的血小板的APP比值。
●活化的血小板非淀粉樣sAPPα蛋白的釋放這些研究的目的是針對氯諾昔康對神經細胞認定的作用進行體內-監測外周血的血小板。
2.2.體內服用氯諾康后人血小板的蛋白-外形(protein-profiling)(蛋白組學)阿爾茨海默氏病和健康個體在氯諾昔康給藥前和給藥后血小板蛋白質組的比較。
這些研究的目的是氯諾昔康對人血小板作用的體內-蛋白外形。
2.3.氯諾昔康對體外人血小板的藥理蛋白組學的影響用氯諾昔康體外培養后人血小板的蛋白-外形(蛋白組學)用氯諾昔康處理的血小板與未處理的對照血小板的血小板蛋白質組的比較。
該實施例的目的是表征被環加氧酶-抑制劑氯諾昔康直接影響的血小板蛋白。
權利要求
1.氯諾昔康或氯諾昔康類似物，其-抑制環加氧酶1和環加氧酶2(COX 1和COX 2)，-在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，和-降低前列腺素E2-誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導，在制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物中的的用途。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于，服用所述物質不帶來任何不希望的嚴重后果。
3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于，氯諾昔康類似物選自以下物質6-氯-4-(1-(乙氧基氨基甲酰氧基)-乙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并-(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧酸酰胺-1，1-二氧化物，6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶基-氨基甲酰基)-2H-噻吩并[3，2-e]1，2-噻嗪-1，1-二氧化物，(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[3′，2′4，5]-環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(-)-[(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽；(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-環戊[1，2-b]吡啶-二鹽酸鹽；和(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氫-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]環戊[1，2-c]吡啶-二鹽酸鹽。
全文摘要
本發明涉及氯諾昔康或其類似物的用途，其抑制環加氧酶1和環加氧酶2(COX 1和COX 2)，在生理學條件下不能穿過血/腦屏障，并降低前列腺素E2－誘導的淀粉樣蛋白前體(APP)的誘導，用于制備用于治療或預防阿爾茨海默氏病(AE)或動脈硬化的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4439GK1842338SQ200480014344
公開日2006年10月4日 申請日期2004年5月27日 優先權日2003年5月27日
發明者D·賓德爾 申請人:伊夫·賓德爾