治療劑的制作方法

專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在生物體內(nèi)與胰島素相關(guān)的疾病、例如用于治療或者預(yù)防糖尿病或肥胖癥等的藥物、食品、飲料或飼料。
背景技術(shù)：
胰島素是哺乳動物的正常的碳水化合物、蛋白質(zhì)、及脂肪代謝所必需的激素。I型糖尿病患者由于不能產(chǎn)生足夠支持生命的激素一胰島素，為了生存必須從外部給予胰島素。II型病糖尿病患者的胰島素產(chǎn)生量不足、胰島素抗性等原因引起血糖量異常，為了將該血糖量控制在適當(dāng)?shù)乃剑仨毥o予胰島素、給予胰島素分泌促進藥物。但是，即使在II型糖尿病的患者中，對于由高胰島素血癥或胰島素受體異常、胰島素受體的下游信號的異常等引起的胰島素抗性為主要因素的糖尿病患者來說，即便給予胰島素或胰島素分泌促進藥物也沒有治療效果。
近年來，為了解決胰島素的副作用或上述問題，進行了具有與胰島素同樣的生理功能的物質(zhì)(以下稱為胰島素樣物質(zhì))的開發(fā)，已經(jīng)證明了合成的苯醌衍生物為胰島素樣物質(zhì)(例如，國際公開99/51225號公開小冊子)，及來源于紫根的紫草素為胰島素樣物質(zhì)(例如，Kamei R.等7人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002年，Vol.292，P642-651)。如上所述這些類胰島素樣物質(zhì)不僅對于I型糖尿病患者、對于II型糖尿病患者、進一步對于以胰島素抗性為主要病因的II型糖尿病患者，都表現(xiàn)出與胰島素相同的生理活性，可期待改善其癥狀。
水蓼二醛(Polygodial)為具有二醛的倍半萜，包括水蓼等，具有辣味，因此很早就被用作香辛料。水蓼二醛的藥理作用已知有抗腳癬菌作用(例如，日本特開昭63-156718號公報)、抗腫瘤作用(例如，日本特開平3-25119號公報)、防霉作用(例如，日本特開平7-135942號公報，日本特開平7-285820號公報)等。但是，抗糖尿病作用或抗肥胖作用等胰島素樣作用迄今為止還未有報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為開發(fā)易于攝入的、可適用于食品材料、藥物原料的具有胰島素樣作用的物質(zhì)，并提供使用該組合物或物質(zhì)的藥物、食品、飲料或飼料。
概括本發(fā)明，本發(fā)明的第1方面為一種伴隨胰島素的量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征為包含以選自下述通式(化1)表示的化合物、以下述通式(化2)表示的化合物、以下述通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
(化1) (式中，含有虛線的鍵表示單鍵或雙鍵，R1和R2可相同也可不同，分別表示氫原子、可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、?；?、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，X表示氫原子或碳原子。X表示碳原子時，該碳原子上可以加成有氫原子、鹵素基團、酰基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，另外，R1如果為脂肪族基團，X和R1也可一起形成5～9元環(huán)。該5～9元環(huán)也可為具有共軛結(jié)構(gòu)。另外，通式(化1)中保持除了X和R1的部分的結(jié)構(gòu)的情況下，也可與上述5～9元環(huán)鄰接并形成1或者多個4～6元環(huán)構(gòu)成的多環(huán)結(jié)構(gòu)，在該多環(huán)結(jié)構(gòu)中，也可以加成有選自可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、酰基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基中的至少1個取代基，另外，分子內(nèi)也可含有酮結(jié)構(gòu)和/或環(huán)氧結(jié)構(gòu)。另外，在X和R1一起形成6元環(huán)時，R2如果為脂肪族基團，X和R2也可以一起形成3元環(huán)。)(化2)
(式中，R’1～R’14可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；⒖梢员货セ虮幻鸦牧u基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，或R’1和R’2、R’2和R’3、R’3和R’4、R’4和R’5、R’5和R’6、R’6和R’7、R’7和R’8、R’8和R’9、R’9和R’10、R’10和R’11、R’11和R’12、R’12和R’13、R’13和R’14及R’14和R’1中的1個以上在可能的范圍內(nèi)也可形成分別含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1個以上的環(huán)，進一步在上述環(huán)上也可結(jié)合有可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、?；?、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基。另外，在R’3和R’4、R’6和R’7、R’8和R’9、R’10和R’11及R’12和R’13中的1個以上，也可與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)。)(化3) (式中，R”1～R”16可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；⒖梢员货セ虮幻鸦牧u基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，或R”1和R”2、R”2和R”3、R”3和R”4、R”4和R”5、R”5和R”6、R”6和R”7、R”7和R”8、R”8和R”9、R”9和R”10、R”10和R”11、R”11和R”12、R”12和R”13、R”13和R”14、R”14和R”15、R”15和R”16、R”16和R”1中的1個以上在可能的范圍內(nèi)也可形成分別含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1個以上的環(huán)，進一步在上述環(huán)上也可結(jié)合有鹵素基團、酰基、可以被酯化或被醚化的羥基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基。另外，在R”1和R”2、R”5和R”6、R”8和R”9、R”10和R”11、R”12和R”13及R”14和R”15中的1個以上，也可與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)。)作為以上述通式(化1)表示的化合物，優(yōu)選例如選自以下述通式(化4)表示的化合物、以下述通式(化5)表示的化合物及以下述通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物。
(化4) (式中，Y表示0或1個碳原子。Y為0個碳原子時，R13和R14不存在。R1和R2互相不同，表示氫原子或者醛基。R1表示醛基時，鍵a表示單鍵，鍵b表示雙鍵。R2表示醛基時，鍵a表示雙鍵，鍵b表示單鍵。R3～R15可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基(其中，R3有不存在的情況)。另外，在R3和R4中，它們也可以與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成3元環(huán)。另外，在R4和R5、R7和R8、R9和R10、R11和R12、R13和R14中的1個以上中，也可與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成酮結(jié)構(gòu)、和/或形成環(huán)氧基的3元環(huán)結(jié)構(gòu)。)(化5) (式中，R””1和R””2互相不同，表示氫原子或者醛基。R””1表示醛基時，鍵a’表示單鍵，鍵b’表示雙鍵。R””2表示醛基時，鍵a’表示雙鍵，鍵b’表示單鍵。R””3～R””27可相同也可不同、分別表示氫原子、鹵素基團、酰基、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基(其中，R””3有不存在的情況)。另外，在R””3和R””4中，它們也可以與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成3元環(huán)。另外，在R””4和R””5、R””8和R””9、R””10和R””11、R””13和R””14、R””15和R””16、R””17和R””18、R””19和R””20、R””23和R””24、及R””25和R””26中的1個以上中，也可與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成酮結(jié)構(gòu)、和/或形成環(huán)氧基的3元環(huán)結(jié)構(gòu)。)(化6) (式中，R””’1～R””’4可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、酰基、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基。另外，式中加成于右環(huán)的2個醛基加成于該環(huán)中相鄰的碳原子上。)作為上述通式(化2)所表示的化合物，優(yōu)選的情況是，在該化合物中R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基，作為上述通式(化3)表示的化合物，在該化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
作為上述通式(化2)表示的化合物，優(yōu)選為下述通式(化7)表示的化合物。
(化7) (式中，R”””1～R”””5可以相同也可不同，分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。)作為上述通式(化3)表示的化合物，優(yōu)選為下述通式(化8)表示的化合物。
(化8)
(式中，R”””’1～R”””’5可相同也可不同，分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。)另外，作為上述通式(化1)表示的化合物，優(yōu)選為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial[12-(乙酰氧基)-4，4，8-三甲基高雄(homoandrost)-16-烯-17，17a-二甲醛]、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛(miogadial)中的至少一種化合物；作為上述通式(化2)表示的化合物，優(yōu)選為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；作為上述通式(化3)表示的化合物，優(yōu)選為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
本發(fā)明的第2～5方面涉及胰島素樣作用劑、伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的治療用或預(yù)防用的食品、飲料或飼料、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑、向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，其特征為分別含有本發(fā)明的第1方面的有效成分。
本發(fā)明的第6方面涉及新型化合物3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇或其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，可提供一種如上所述的伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的治療用或預(yù)防用的藥物、食品、飲料、飼料等。該藥物可用于糖尿病或肥胖癥等伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的治療劑或調(diào)節(jié)劑。另外，該食品或飲料可通過作為日常的飲食品被攝入，從而可能改善伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的癥狀等。因此，含有本發(fā)明中使用的化合物的飲食品可被稱為功能性飲食品，通過該胰島素樣作用，可被用于維持生物體的穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明的飼料也可期待具有同樣效果。


圖1為表示水蓼二醛的促進葡萄糖攝入作用的圖。
圖2為表示12-epi-scalaradial的促進葡萄糖攝入作用的圖。
圖3為萘-2，3-二甲醛的促進葡萄糖攝入活性示意圖。
圖4為表示化合物(P001)的1H NMR圖譜的圖。
圖5為表示化合物(P001)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖6為表示化合物(P002)的1H NMR圖譜的圖。
圖7為表示化合物(P002)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖8為表示化合物(P003)的1H NMR圖譜的圖。
圖9為表示化合物(P003)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖10為表示化合物(P004)的1H NMR圖譜的圖。
圖11為表示化合物(P004)的葡萄糖攝入促進作用的圖。
圖12為表示化合物(P004)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖13為表示化合物(P005)的1H NMR圖譜的圖。
圖14為表示化合物(P005)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖15為表示化合物(P006)的1H NMR圖譜的圖。
圖16為表示化合物(P006)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖17為表示化合物(P007)的1H NMR圖譜的圖。
圖18為表示化合物(P007)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖19為表示化合物(P008)的1H NMR圖譜的圖。
圖20為表示化合物(P008)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的圖。
圖21為表示水蓼二醛和胰島素產(chǎn)生的促進葡萄糖攝入的協(xié)同作用的圖。
圖22為表示松胞菌素B抑制水蓼二醛促進葡萄糖攝入作用的圖。
圖23為表示化合物(P003)的促進葡萄糖攝入作用的圖。
圖24為表示異絨白乳菇醛的促進葡萄糖攝入作用的圖。
圖25表示表水蓼二醛的促進葡萄糖攝入作用的圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提供的藥物、食品、飲料或飼料等，以選自下述物質(zhì)中的至少1種為有效成分上述通式(化1)表示的化合物、上述通式(化2)表示的化合物、上述通式(化3)表示的化合物、及它們的衍生物及它們的可藥用的鹽。以下所述的本發(fā)明所期望的效果，是基于該有效成分發(fā)揮的胰島素樣作用而實現(xiàn)的。
本發(fā)明中的胰島素樣作用只要為表現(xiàn)出胰島素具有的生理活性中的至少一種，并無特別限制，例如可例舉出促進細(xì)胞中糖、氨基酸的攝入、糖原、蛋白質(zhì)合成及分解抑制等代謝調(diào)節(jié)作用。另外，胰島素樣作用的有無，可通過下述的實施例1或5中所述的方法進行簡便的測定。
本說明書中的鹵素基團并無特別限定，例如可舉出氟基、氯基、溴基、碘基、碘氧基、碘?；?、二氯碘基等。
酰基并無特別限定，可舉出例如醛基、羧基、甲氧羰基、乙?；⒎减；取?br> 作為可以被酯化或被醚化的羥基并無特別限定，可舉出例如羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、芐氧基、四氫吡喃氧基、異戊烯氧基、香葉氧基、法呢氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、丁基羰氧基、芐基羰氧基、環(huán)己烯基羰氧基、2，4，6-辛三烯酰氧基、對香豆酰氧基、2-乙酰氧基癸酰氧基、2-羥基癸酰氧基、2-羥基辛酰氧基、2-羥基壬酰氧基、3-羥基丁酰氧基、2-己酰氧基等。
脂肪族基團指，也可加成有任意官能團(包括取代基)的，飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴。此處的烴并無特別限定，但優(yōu)選例如碳原子數(shù)為1～30的直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、直鏈狀鏈烯基、支鏈狀鏈烯基、環(huán)狀烷基等烴。另外，本說明書中的脂肪族基團也包括在這些脂肪族基團上加成有可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、?；?、氨基、硝基、過氧羥基的物質(zhì)、或在分子內(nèi)含有環(huán)氧結(jié)構(gòu)或酮結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。
即，作為本說明書中的脂肪族基團，例如可舉出甲基、亞甲基(CH2＝)、羧甲基、乙酰氧甲基、羥甲基、乙基、亞乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、反-1-丙烯基、順-1-丙烯基、甲基丁基、異戊烯基、異己烯、香葉基、法呢基、異丙烯基、順-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基、反-1-乙基-1-丙烯基、金剛烷基(アダマンチル)、(2，2-二甲基-6-亞甲基環(huán)己基)甲基、(2，6，6-三甲基-2-環(huán)己烯基)甲基、1，5-二甲基-4-己烯基、1-(乙酰氧甲基)-5-甲基-4-己烯基、1-甲酰基-2-(2，6-二甲基-1，5-庚二烯)-環(huán)丙基、1-甲酰基乙烯基、1，4-二甲基-3-己烯基、4-羥基-4-甲基-2-戊烯基、5-羥基-4-甲基-3-己烯基、3，4-二甲基-4-戊烯基、2-亞甲基-5，5，8a-三甲基全氫化-1-萘甲基、2，2-(環(huán)氧亞甲基)-5，5，8a-三甲基全氫化-1-萘甲基、1，2，4a，5-四甲基-1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-1-萘甲基、5-亞甲基-1，2，4a-三甲基全氫化-1-萘甲基、7-羥基-3，7-二甲基-1，3，5-辛三烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯-4-炔基。
另外，脂肪族基團為亞甲基(CH2＝)時，由加成于同一碳原子的2個官能團一起形成該基團。
上述通式(化4)～(化6)中的碳原子數(shù)為1～10的飽和或不飽和的烴基并無特別限定，例如可舉出甲基、亞甲基(CH2＝)、乙基、亞乙基、丙基、丁基、戊基、異戊烯基、異己烯基、甲基丁基、香葉基、1，4-二甲基-3-己烯基、4-羥基-4-甲基-2-戊烯基、5-羥基-4-甲基-3-己烯基、3，4-二甲基-4-戊烯基等。
另外，作為芳香基團可舉出例如苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、聯(lián)苯基、此外還有吡咯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、甲苯基、二甲苯基等。另外，本說明書中的芳香基也包含在上述芳香基上加成有可以被酯化或被醚化的羥基或鹵素基團、?；被?、硝基、過氧羥基等的化合物。
作為芳香族脂肪基團可舉出例如具有碳原子為1～20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴基(脂肪族部分)的芳香族脂肪基團，例如可舉出烷基的碳原子數(shù)為1～20的苯基烷基(例如芐基、苯乙基)、2-苯基乙烯基、2-(4-羥基苯基)乙烯基、2-(2-呋喃基)乙烯基、2-(2-噻吩基)乙烯基、4-苯基-1，3-丁二烯基、苯乙烯基、肉桂基等。另外，本說明書中的芳香族脂肪基團也包含在上述芳香族脂肪基團上加成有可以被酯化或被醚化的羥基或鹵素基團、酰基、硝基、氨基、過氧羥基等的物質(zhì)。
作為構(gòu)成糖殘基的糖可舉出例如葡萄糖、蘇糖、核糖、芹菜糖、阿洛糖、鼠李糖、阿拉伯吡喃糖、核酮糖、木糖、半乳糖、3，6-脫水半乳糖、甘露糖、塔羅糖、巖藻糖、果糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸等單糖；龍膽二糖、新橙皮糖、蕓香糖、瓊脂二糖、異麥芽糖、蔗糖、木二糖、黑曲糖、麥芽糖、乳糖等二糖；瓊脂糖、巖藻多糖、淀粉等多糖等。另外，糖殘基不僅包含糖以糖苷鍵結(jié)合于O-、N-、S-、或C-的化合物，還包含與糖的環(huán)原性末端以外的碳原子以C-C鍵結(jié)合的化合物。另外，本說明書中的糖殘基也包含在上述糖殘基上加成有可以被酯化或被醚化的羥基、或鹵素基團、?；?、硝基、氨基、過氧羥基、硫酸基、磷酸基等的物質(zhì)。
本發(fā)明的上述通式(化1)表示的化合物中包含如下構(gòu)成的化合物X和R1一同形成5～9元環(huán)，進一步與該5～9元環(huán)相鄰的1個或多個4～6元環(huán)構(gòu)成多元環(huán)結(jié)構(gòu)；該5～9元環(huán)具有共軛結(jié)構(gòu)時，例如苯環(huán)時也被視作滿足上述通式(化1)的物質(zhì)。
另外，在本說明書中，通式的說明中的“在可能的范圍內(nèi)”指，在天然存在并可獲得、或可人工合成的范圍內(nèi)的意思。
在本發(fā)明中，上述通式(化1)表示的化合物優(yōu)選舉出結(jié)構(gòu)中含有1～5個5元環(huán)或6元環(huán)的化合物，進一步可優(yōu)選舉出上述通式(化4)～(化6)表示的化合物。
上述通式(化4)表示的化合物中，該化合物含有酮結(jié)構(gòu)或環(huán)氧結(jié)構(gòu)的3元環(huán)結(jié)構(gòu)時，該酮結(jié)構(gòu)或環(huán)氧結(jié)構(gòu)優(yōu)選由R7和R8、和/或R13和R14與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成。
上述通式(化5)表示的化合物中，該化合物含有酮結(jié)構(gòu)或環(huán)氧結(jié)構(gòu)的3元環(huán)結(jié)構(gòu)時，該酮結(jié)構(gòu)或環(huán)氧結(jié)構(gòu)優(yōu)選由R””25和R””26與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成。
在上述通式(化4)中，特別優(yōu)選的情況可例舉如Y表示1個碳原子、R1表示醛基、R2表示氫原子、鍵a表示單鍵、鍵b表示雙鍵的化合物；或者Y表示0個碳原子、R1表示氫原子、R2表示醛基、鍵a表示雙鍵、鍵b表示單鍵的化合物。另外，還可例舉如R1表示氫原子、R2表示醛基、鍵a表示雙鍵、鍵b表示單鍵、R3和R4與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成3元環(huán)的化合物。
另外，上述通式(化5)中特別優(yōu)選的情況可例舉出如以下的化合物R””1表示醛基、R””2表示氫原子、鍵a’表示單鍵、鍵b’表示雙鍵的化合物。
由于本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述通式(化1)表示的化合物具有特別強的促進細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入的作用，因此上述通式(化1)表示的化合物為本發(fā)明中作為有效成分使用的化合物的最優(yōu)選的形態(tài)。
另外，本發(fā)明中可例舉出下述式(化9)～式(化13)表示的化合物作為上述通式(化1)表示的化合物。
(化9) (化10) (化11) (化12) (化13) 上述式(化9)表示的化合物中存在2個光學(xué)異構(gòu)體(水蓼二醛和表水蓼二醛)，但本發(fā)明中可使用任一種化合物。水蓼二醛可通過將下述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中，使用草酰氯和二甲基亞砜進行氧化(Swern氧化)而獲得。而表水蓼二醛可通過使水蓼二醛在無水碳酸鉀的存在下，與四羥基呋喃一同進行加熱處理而得到。水蓼二醛和表水蓼二醛進一步可通過例如常規(guī)方法從水蓼等中提取，經(jīng)精制而獲得。
另外，上述式(化10)表示的化合物(異絨白乳菇醛)可通過例如常規(guī)方法從乳菇屬(チチタク屬)的蘑菇，例如絨白乳菇(ケシロハツ)中提取，經(jīng)精制而獲得。
另外，上述式(化11)表示的化合物(12-epi-scalaradial)可通過例如常規(guī)方法從海綿動物(例如Cacospongia mollior)中提取，經(jīng)精制而獲得。
另外，上述式(化13)表示的化合物蘘荷二醛可通過例如常用的方法從姜科植物、例如從蘘荷中提取，經(jīng)精制而獲得。
另外，上述式(化9)表示的化合物、上述式(化10)表示的化合物、上述式(化11)表示的化合物、上述式(化12)表示的化合物(萘-2，3-二甲醛)可以直接使用市售的化合物。
在本發(fā)明中，上述通式(化2)表示的化合物可舉出例如，在式(化2)中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、乙酰氧甲基、羥甲基、及甲氧基羰基中的任一種的化合物，特別優(yōu)選例如上述通式(化7)表示的化合物。在上述通式(化7)中，特別優(yōu)選R”””3、R”””4及R”””5均為甲基的化合物。
另外，本發(fā)明中，可舉出例如下述通式(化14)～(化18)表示的化合物作為上述式通式(化2)表示的化合物。
(化14) (化15) (化16) (化17) (化18) 上述式(化14)表示的化合物、即3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯，例如可通過以下方法獲得將1-乙烯基-2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯及乙炔二甲酸二甲基酯在100℃下反應(yīng)而獲得。另外，上述式(化14)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P001)。
上述式(化15)表示的化合物可通過將上述式(化14)表示的化合物在甲醇中，以甲醇鈉進行處理而獲得。
上述式(化16)表示的化合物、即3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇，可通過將上述式(化14)表示的化合物在無水乙醚中，以氫化鋰鋁進行處理而獲得。另外，上述式(化16)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P002)。
上述式(化17)表示的化合物可通過將上述式(化16)表示的化合物在二氯甲烷中，使用草酰氯和二甲基亞砜進行氧化(Swern氧化)而獲得。
上述式(化18)表示的化合物、即4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮，可通過將上述式(化16)表示的化合物在二氯甲烷中，與15摩爾等量的高錳酸鋇相反應(yīng)而獲得。另外，上述式(化18)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P003)。
本發(fā)明中，上述通式(化3)表示的化合物，例如式(化3)中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、乙酰氧甲基、羥甲基、及甲氧基羰基中的任一種的化合物，特別優(yōu)選例如上述通式(化8)表示的化合物。在上述通式(化8)中，特別優(yōu)選R”””’3、R”””’4及R”””’5均為甲基的化合物。
另外，本發(fā)明中，可舉出例如下述通式(化19)～(化25)表示的化合物作為上述式通式(化3)表示的化合物。
(化19)
(化20) (化21) (化22) (化23) (化24)) (化25)
上述式(化19)表示的化合物、即1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯，例如可通過以下方法獲得將上述式(化14)表示的化合物在含有催化劑量的鹽酸的甲醇中，以披鈀碳作為催化劑進行加壓氫還原(1大氣壓)而獲得。另外，上述式(化19)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P004)。
上述式(化20)表示的化合物可通過將上述式(化19)表示的化合物在甲醇中，以甲醇鈉進行處理而獲得。
上述式(化21)表示的化合物、即1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇，可通過將上述式(化19)表示的化合物在無水乙醚中，以氫化鋰鋁進行處理而獲得。另外，上述式(化21)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P005)。
上述式(化22)表示的化合物、即5，5a，6，7，8，9，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮，可通過將上述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中，與10～20摩爾等量的高錳酸鋇相反應(yīng)而獲得。另外，上述式(化22)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P006)。
上述式(化23)表示的化合物，可通過將上述式(化21)表示的化合物在二氯甲烷中，與1～2摩爾等量的高錳酸鋇相反應(yīng)而獲得。
上述式(化24)表示的化合物、即1-[(乙酰氧)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛，例如可通過以下方法獲得將上述式(化21)表示的化合物叔丁基二甲硅烷化(TBDMS)化后，將經(jīng)過乙?；?、進行TBDMS脫保護后得到的1-[(乙酰氧)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醇以二氧化錳進行氧化后獲得。另外，上述式(化24)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P007)。
上述式(化25)表示的化合物、即2-[(乙酰氧)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛，例如可通過以下方法獲得將上述式(化21)表示的化合物叔丁基二甲硅烷化(TBDMS)化后，將經(jīng)過乙?；?、進行TBDMS脫保護后得到的2-[(乙酰氧)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醇以氯化鉻酸吡啶鎓鹽進行氧化后獲得。另外，上述式(化25)表示的化合物在本說明書中被稱為化合物(P008)。
另外，上述通式(化3)中的化合物也包含上述式(化9)表示的化合物、及上述式(化11)表示的化合物，在本發(fā)明中可更加優(yōu)選使用。
本發(fā)明中使用的化合物的衍生物、例如酯等，在體內(nèi)容易被水解，可制備為能夠發(fā)揮所期望的效果的衍生物(前體藥物)。另外，本發(fā)明中使用的化合物的衍生物中也包含在羥基上加成有四羥基吡喃基等保護性基團的化合物。另外，本發(fā)明的衍生物中還包含將本發(fā)明的化合物給予哺乳動物經(jīng)代謝而得到的衍生物。相關(guān)的前體藥物可根據(jù)公知的方法進行制備。另外，相關(guān)的衍生物也可以為它們的鹽的形式。
另外，本發(fā)明中使用的化合物或其衍生物的鹽可采用可藥用的鹽。另外，也可為具有前體藥物功能的該化合物的衍生物。因此，在可實現(xiàn)本發(fā)明所期望的效果的范圍內(nèi)，本發(fā)明中使用的化合物也包含它們的衍生物及它們的鹽。另外，本發(fā)明中使用的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、酮-烯醇互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等各種異構(gòu)體、各異構(gòu)體的分離提純的物質(zhì)，只要具有胰島素樣作用，全都可以在本發(fā)明中使用。
本說明書中所述的化合物的可藥用的鹽可舉出例如堿金屬鹽、堿土類金屬鹽、與有機堿基的鹽等。另外，本發(fā)明中使用的可藥用的鹽為對生物體實質(zhì)上無毒的、并且具有胰島素樣作用的化合物的鹽。該鹽可舉出例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化的芐星青霉素(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、メグラミン(N-甲基葡萄糖胺)、苯乙芐胺(N-芐基苯乙基胺)、哌嗪或丁三醇胺(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)等的鹽。
另外，本發(fā)明中使用的化合物被稱為本發(fā)明的有效成分，含有本發(fā)明中的有效成分的伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑被稱為本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑。
本發(fā)明中的有效成分之一的水蓼二醛，可從蓼科植物、例如水蓼以公知的方法進行分級，或以含有高濃度的該有效成分的組分作為本發(fā)明的有效成分使用。另外，對于本發(fā)明的有效成分之一的12-epi-scalaradial，可從海綿動物以公知的方法進行分級，或以含有高濃度的該有效成分的組分作為本發(fā)明的有效成分使用。作為上述分級的方法可舉出提取、分級沉淀、柱層析色譜、薄層層析色譜等。得到的組分的精制如下述實施例1及5中所示，可通過以細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的攝入的促進作用或向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用、即胰島素樣作用作為指標(biāo)來進行，對該有效成分進行分離。
本發(fā)明的有效成分中，特別如后所述未見毒性。而且也不必?fù)?dān)心有副作用。因此，可以進行安全且恰當(dāng)?shù)剡M行疾病的治療或預(yù)防。因此，含有該有效成分構(gòu)成的本發(fā)明的治療劑、預(yù)防劑、食品、飲料或飼料，可以有效用于伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療或預(yù)防。
另外，在本發(fā)明中，作為伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病，可例舉出血中胰島素水平的變化、胰島素或胰島素受體的活性水平的變化、胰島素受體的下游的信號異常、以及由它們的組合的因素為特征的疾病、例如糖尿病、肥胖癥、高血壓、動脈硬化、可卡因戒斷癥狀、充血性心力衰竭、心臟血管痙攣、大腦血管痙攣、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)成神經(jīng)瘤、慢性進行性舞蹈病、高血脂癥、高胰島素血癥。糖尿病可舉出例如I型糖尿病、II型糖尿病中的任一種。另外，作為II型糖尿病，也包含即使給予胰島素或胰島素分泌促進藥物也未見治療效果等的以胰島素抗性為主要因素的疾病。
另外，伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病，在其發(fā)病階段中多出現(xiàn)因胰島素的產(chǎn)生量不足、或胰島素抗性等原因?qū)е乱葝u素的發(fā)揮作用不充分的情況。本發(fā)明中有效成分通過表示出胰島素樣作用可以抑制伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的發(fā)生，也可期待其對該疾病的預(yù)防效果。
在胰島素抗性的狀態(tài)中胰島素引起的來自胰島素受體的信號被抑制，不能發(fā)揮胰島素具有的豐富的功能，產(chǎn)生各種代謝異常。本發(fā)明中使用的有效成分如實施例27所述，即使對于胰島素抗性的癥狀也可發(fā)揮胰島素樣作用。即，通過使用本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑，即使對于以胰島素抗性為主要因素的疾病、例如即使給予胰島素或胰島素分泌促進藥物也沒有治療效果的II型糖尿病，也可以發(fā)揮治療或預(yù)防效果。另外，本發(fā)明的有效成分可發(fā)揮降低血中胰島素量的效果。即，本發(fā)明的藥物也可用作在治療預(yù)防上需要降低胰島素量的疾病的治療或預(yù)防劑。此類疾病并無特別限定，例如可舉出高胰島素血癥或阿爾茨海默癥等。另外，還出現(xiàn)了由胰島素受體介導(dǎo)的刺激與延長壽命效果之間有很密切的關(guān)系的報道(Science，vol.299，P572～574(2003年)；Nature，vol.424，P277～284(2003年))，本發(fā)明的藥物還可作為抗衰老劑被使用。
胰島素已知可促進前脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化成為脂肪細(xì)胞，而在成熟的脂肪細(xì)胞中發(fā)生葡萄糖的攝入、在細(xì)胞內(nèi)積蓄甘油三酯(J.Biol.Chem.，Vol.253，No.20，P7570～7578(1978年))。即可利用該方法，用被試驗物質(zhì)代替胰島素進行給藥，通過測定向脂肪細(xì)胞的分化或細(xì)胞中甘油三酯的含量，可測定被試驗物質(zhì)的胰島素樣作用。
另外，胰島素已知有促進葡萄糖攝入的作用，成熟的脂肪細(xì)胞中通過胰島素樣作用促進葡萄糖被攝入細(xì)胞內(nèi)(J.Biol.Chem.，Vol.253，No.20，P7579～7583(1978年))。即，可利用該方法，用被試驗物質(zhì)代替胰島素進行給藥，通過測定成熟脂肪細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的攝入量，可測定被試驗物質(zhì)的胰島素樣作用。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑可舉出由本發(fā)明的上述有效成分與公知的藥物載體組合并制成的制劑。在本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑中，使用可藥用的鹽作為有效成分的鹽。另外，本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑，可以將上述有效成分和與該有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進劑、胰島素抗性改善劑、餐后血糖改善劑、胰島素樣作用劑等配合使用。另外，也可與國際公開第04/014407號公開小冊子記載的具有胰島素樣作用的來源于傘形科植物的處理物質(zhì)配合使用。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑的制造，通常為上述有效成分與可藥用的液態(tài)或固態(tài)的載體相配合而進行，根據(jù)需要加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，以制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固體劑型、普通液體制劑、混懸劑、乳劑等液體劑型。另外，也可以制成在使用前添加適當(dāng)?shù)妮d體而形成液態(tài)的干燥品、及其它的外用劑。
藥物載體可根據(jù)治療劑或預(yù)防劑的給藥方式和劑型進行選擇。制成含有固體組合物的口服制劑時，可制成片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑等，例如可使用淀粉、乳糖、白糖、甘露糖、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機鹽等。另外在制備口服制劑時，還可進一步與粘合劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑、香料等配合。例如，在制備片劑和丸劑時，根據(jù)需要也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素等糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包衣。制成含有液體組合物的口服制劑時，可制成可藥用的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑等，例如可使用蒸餾水、乙醇等作為載體。另外，進一步可根據(jù)需要添加潤滑劑、混懸劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、防腐劑等。
另一方面，非口服劑可根據(jù)常規(guī)方法將本發(fā)明的上述有效成分溶解或混懸于作為稀釋劑的注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根據(jù)需要加入殺菌劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、止痛劑等進行制備。另外，制造固體組合物，也可在使用前溶解于無菌水或無菌注射用溶劑而使用。
外用制劑包含經(jīng)皮給藥用或經(jīng)粘膜(口腔、鼻腔)給藥用的固體、半固體或液態(tài)的制劑。也包含栓劑等。例如可制成乳劑、洗劑等乳濁劑、外用酊劑、經(jīng)粘膜給藥用液劑等液態(tài)制劑、油性軟膏、親水性軟膏等軟膏劑、膜劑、貼劑(テ-ブ劑)、糊劑等經(jīng)皮給藥用或經(jīng)粘膜給藥用的貼劑等。
以上的各種制劑可分別利用公知的藥物用載體等，可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^常規(guī)方法進行制造。另外，考慮到其給藥形式、給藥方法等，相關(guān)制劑中的有效成分的含量優(yōu)選為下述的給藥量范圍內(nèi)對該有效成分進行給藥的量，并無特別限制。本發(fā)明的藥物中的有效成分的含量為0.1～100重量％左右。
本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑根據(jù)制劑形態(tài)通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑進行給藥。給藥方法并無特別限制，可為內(nèi)用、外用及注射。注射劑可通過例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)等進行給藥，外用劑、例如栓劑可通過與其相適應(yīng)的給藥方法進行給藥。
本發(fā)明中的治療劑或預(yù)防劑的給藥量，可根據(jù)其制劑形態(tài)、給藥方法、使用目的及該治療劑或預(yù)防劑的給藥對象患者的年齡、體重、癥狀進行適當(dāng)?shù)脑O(shè)定，并不是一成不變的。一般而言，按制劑中含有的上述有效成分計算的給藥量為，例如成人每天為0.1μg～10g/kg體重，優(yōu)選為1μg～5g/kg體重，進一步優(yōu)選為10μg～1g/kg體重。當(dāng)然給藥量將根據(jù)各種條件發(fā)生變化，也有可能存在比上述給藥量少的量就足夠的情況、或有必要超過上述范圍的情況。給藥在所需要的給藥量的范圍內(nèi)，可在1天內(nèi)以單次、或數(shù)次分開進行給藥。給藥時期也可為任意。另外，本發(fā)明的治療劑或預(yù)防劑除了可直接口服給藥以外，也可添加入任意飲食品中進行日常攝入。
另外，本發(fā)明可提供一種含有上述有效成分的胰島素樣作用劑。該胰島素樣作用劑可為上述有效成分本身，也可為含有上述有效成分的組合物。在本發(fā)明的方案中，作為有效成分的鹽優(yōu)選為可藥用的鹽類。該胰島素樣作用劑例如可以將上述有效成分與該有效成分具有相同用途而使用的其他成分、例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進劑、胰島素抗性改善劑、餐后血糖改善劑、胰島素樣作用劑等相配合，按照上述治療劑或預(yù)防劑的制造方法制成常用的藥劑的形式。另外，也可以和國際公開第04/014407號公開小冊子中所述的具有胰島素樣作用的來源于傘形科植物的處理物相配合?？紤]到該胰島素樣作用劑的給藥方法、使用目的等，該胰島素樣作用劑中的上述有效成分的含量只要為可得到表達本發(fā)明所期望效果的量即可，并無特別限制。本發(fā)明的胰島素樣作用劑中有效成分的含量為0.1～100重量％左右。另外，該胰島素樣作用劑的使用量只要可得到表達本發(fā)明所期望的效果的量即可，并無特別限定。尤其是給予生物體使用時，優(yōu)選在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分的給藥量的范圍內(nèi)以有效成分可以給藥的量進行使用。胰島素樣作用劑可用于伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療或預(yù)防。并且，該胰島素樣作用劑也可用于篩選針對伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的藥物。另外，該胰島素樣作用劑還可用于胰島素對細(xì)胞的作用機理研究、或與該細(xì)胞的物理變化相關(guān)的功能研究。另外，該胰島素樣作用劑可代替血清或胰島素制劑、或者和它們一起被添加至細(xì)胞·組織·器官培養(yǎng)用的培養(yǎng)基中進行使用。該培養(yǎng)基可非常有效地用作降低或不含血清或胰島素制劑的細(xì)胞·組織·器官培養(yǎng)用的培養(yǎng)基進行使用。
另外，通過將本發(fā)明的胰島素樣作用劑給予人，可期待血中胰島素的量降低。即，本發(fā)明的胰島素樣作用劑也可被作為在治療或預(yù)防上需要降低胰島素水平的治療劑或預(yù)防劑而使用。該疾病并無特別限定，可例舉出高胰島素血癥或阿爾茨海默癥等。另外，還出現(xiàn)了由胰島素受體介導(dǎo)的刺激與延長壽命效果之間有很密切的關(guān)系的報道(Science，vol.299，P572～574(2003年)；Nature，vol.424，P277～284(2003年))，本發(fā)明的藥物還可作為抗衰老劑被使用。
本發(fā)明的有效成分中，特別如后所述未見毒性。而且也不必?fù)?dān)心有副作用。因此，可以進行安全且適當(dāng)?shù)卦谏矬w內(nèi)表達胰島素樣作用。因此，含有該有效成分構(gòu)成的本發(fā)明的藥物、食品、飲料或飼料，可以有效用于伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療或預(yù)防。
另外，本發(fā)明提供含有上述有效成分而成的、用于治療或預(yù)防伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的食品、飲料或飼料。本發(fā)明的食品、飲料或飼料中使用的有效成分的鹽優(yōu)選使用可藥用的鹽、或具有與其相同的安全性的鹽。通過其胰島素樣作用，本發(fā)明的食品、飲料或飼料對伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療或預(yù)防極為有效。進一步，本發(fā)明的食品或飲料具有降低血糖值的作用，是血糖值降低用的食品或飲料，是被用于作為于關(guān)心血糖值或體內(nèi)脂肪的人群的有效的功能性食品或飲料。
本發(fā)明的食品、飲料或飼料，可與已知具有抗糖尿病作用的其他物質(zhì)、例如公知的胰島素樣作用物質(zhì)、具有胰島素分泌促作用的物質(zhì)、具有胰島素抗性改善作用的物質(zhì)、具有餐后血糖改善作用的物質(zhì)等相配合。例如可與難消化性糊精等相配合。另外，也可以和國際公開第04/014407號公開小冊子中所述的具有胰島素樣作用的來源于傘形科植物的處理物相配合。
另外，本發(fā)明的食品、飲料或飼料中的“含有”指含有、添加和/或稀釋。此處，“含有”指，在食品、飲料或飼料含有本發(fā)明所使用的有效成分的形式；“添加”指在食品、飲料或飼料的原料中添加本發(fā)明所使用的有效成分的形式；“稀釋”指在本發(fā)明中使用的有效成分中添加食品、飲料或飼料的原料的形式。
本發(fā)明的食品、飲料或飼料的制造方法并無特別限定。例如，配合、加工等可根據(jù)一般的食品、飲料或飼料的制造方法進行制造即可，只要得到的食品、飲料或飼料中含有具有胰島素樣作用的本發(fā)明相關(guān)的上述有效成分即可。
本發(fā)明的食品或飲料并無特別限制，例如含有本發(fā)明相關(guān)的上述有效成分的谷物加工品(小麥粉加工品、淀粉類加工品、預(yù)混合加工品、面類、通心粉類、面包類、豆餡包類、蕎麥面類、麥麩、米粉面、粉絲、包裝糯米糕點等)、油脂性加工品(塑性油脂、炸油、色拉油、蛋黃醬、調(diào)味醬)、大豆加工品(豆腐類、豆醬、納豆等)、食用肉加工品(火腿、臘肉、壓制火腿、紅腸等)、水產(chǎn)品(冷凍碎魚肉、魚糕、圓筒狀魚糕、魚糕片、炸胡蘿卜魚肉片、氽 、筋、魚肉火腿、腸、鰹魚刨花、魚卵加工品、水產(chǎn)罐頭、甜烹海味等)、乳制品(原料乳、奶油、酸乳酪、黃油、干酪、練乳、奶粉、冰淇淋等)、蔬菜·水果加工品(糊類、果醬類、咸菜類、水果飲料、蔬菜飲料、混合飲料等)、糕點類(巧克力、餅干類、糕點面包類、蛋糕、日本式糯米糕點、糯米餅干類等)、酒精飲料(日本酒、中國酒、葡萄酒、威士忌、燒酒、伏特加、白蘭地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清涼酒精飲料、果酒、利口酒等)、嗜好飲料(綠茶、紅茶、烏龍茶、咖啡、清涼飲料、乳酸飲料等)、調(diào)料(醬油、醬汁、醋、甜料酒等)、罐狀·瓶裝·袋裝食品(牛肉蓋飯、蓋澆飯、紅豆飯、咖哩、其他各種加工食品)、半干燥或濃縮食品(肝醬、其他的調(diào)味醬、蕎面·面條汁、濃縮湯類等)、干燥食品(方便面類、方便咖哩、速溶咖啡、果汁粉、湯粉末、快餐醬湯、加工食品、加工飲料、加工湯等)、冷凍食品(雞素?zé)?、蒸雞蛋羹、烤鰻魚、漢堡牛排、燒麥、餃子、各種濃肉湯、果汁雞尾酒等)、固體食品、液體食品(湯等)、香辛料類等的農(nóng)產(chǎn)·林產(chǎn)加工品、畜產(chǎn)加工品、水產(chǎn)加工品等。
本發(fā)明的食品或飲料含有、添加和/或稀釋一種或多種上述有效成分，其含量只要為可以表達胰島素樣作用所必需的量并無特別限定，也包含口服可攝入的片狀、顆粒狀、膠囊狀等形狀。
本發(fā)明的食品或飲料中的上述有效成分的含量并無特別限制，可從發(fā)揮其功能或活性的角度出發(fā)進行適當(dāng)?shù)倪x擇，例如在食品中優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001～10重量％，進一步優(yōu)選為0.0006～6重量％；例如飲料中優(yōu)選為0.00001重量％以上，更優(yōu)選為0.0001～10重量％以上，進一步優(yōu)選為0.0006～6重量％。本發(fā)明的食品或飲料中含有的有效成分優(yōu)選為例如成人每日攝入0.1μg～10g/kg體重，更優(yōu)選為1μg～5g/kg體重，進一步優(yōu)選為10μg～1g/kg體重。
另外，本發(fā)明提供含有、即含有、添加及/或稀釋上述有效成分構(gòu)成的具有胰島素樣作用的生物用飼料，進一步在另一個形態(tài)中還提供一種以對生物給予上述有效成分為特征的生物的飼養(yǎng)方法。另外，作為本發(fā)明的另一種形態(tài)，提供一種以含有上述有效成分為特征的生物飼養(yǎng)劑。
在上述發(fā)明中，生物指例如養(yǎng)殖動物、寵物等，養(yǎng)殖動物可舉出例如家畜、實驗動物、魚類、甲殼類或貝類。飼料可舉出例如維持和/或改善身體狀況的飼料。生物飼養(yǎng)用劑可舉出例如浸漬劑、飼料添加劑、飲料用添加劑。
通過上述發(fā)明，在本發(fā)明適用的上述例舉的生物中基于本發(fā)明中使用的上述有效成分的胰島素樣作用，可期待發(fā)揮與本發(fā)明的上述治療劑或預(yù)防劑相同的效果。即，本發(fā)明的飼料可在該生物中發(fā)揮對伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療或預(yù)防的效果。
本發(fā)明中使用的上述有效成分通常對于對象生物1kg體重，每日優(yōu)選給藥0.01～2000mg。給藥可以例如下述方法進行，將該有效成分預(yù)先添加混合在提供給對象生物的人工配合飼料的原料中，或與人工配合飼料的粉末原料相混合后，進一步添加混合在其他的原料中。另外，上述有效成分的飼料中的含量并無特別限定，可根據(jù)目的適當(dāng)?shù)脑O(shè)定，優(yōu)選為0.001～15重量％的比例。也可與生物飼養(yǎng)劑中本發(fā)明的有效成分的含量相同。
本發(fā)明的飼料的制造法并無特別限制，而配合也可按照一般的飼料即可，只要制造的飼料中含有具有胰島素樣作用的本發(fā)明的上述有效成分即可?？梢耘c生物飼養(yǎng)劑相同的方法進行制備。
本發(fā)明適用的生物并無特別限定，養(yǎng)殖動物可舉出馬、牛、豬、羊、山羊、駱駝、駝羊等家畜；小鼠、大鼠、豚鼠、兔等實驗用動物；雞、鴨、火雞、鴕鳥等家禽；狗、貓等寵物動物等，可以廣泛使用。
本發(fā)明中，通過例如攝入含有具有胰島素樣作用的本發(fā)明中使用的上述有效成分的飼料、或?qū)ο笊锝萦诤芯哂幸葝u素樣作用的本發(fā)明中使用的上述有效成分的液體(例如上述浸漬劑溶解在水中的物質(zhì))中，可良好的維持、或改善家畜、實驗動物、家禽、寵物動物等的身體狀況。另外，這些形態(tài)為本發(fā)明中的生物的飼養(yǎng)方法的一種方案。
另外，本發(fā)明還提供含有上述有效成分的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入的促進劑。作為該葡萄糖攝入促進劑可為上述有效成分本身，也可為含有上述有效成分的組合物。在該葡萄糖攝入促進劑中使用的有效成分的鹽可采用可藥用的鹽。該葡萄糖攝入促進劑例如可將上述有效成分與同該有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進劑、胰島素抗性改善劑、餐后血糖改善劑、胰島素樣作用劑等配合，按照上述治療劑或預(yù)防劑的制造方法制成通常使用的試劑的形式。另外，也可與國際公開第04/014407號公開小冊子記載的具有胰島素樣作用的來源于傘形科植物的處理物配合使用。考慮到該葡萄糖攝入促進劑的給藥方法、使用目的等，該葡萄糖攝入促進劑中的上述有效成分的含量只要為可實現(xiàn)本發(fā)明的所期望的效果的量即可，并無特別限制。本發(fā)明的葡萄糖攝入促進劑中有效成分的含量為0.1～100重量％左右。另外，該葡萄糖攝入促進劑的使用量只要可發(fā)揮本發(fā)明所期望的效果即可，并無特別限定。尤其是給予生物體使用時，優(yōu)選在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分的給藥量的范圍內(nèi)以有效成分可以給藥的量進行使用。該葡萄糖攝入促進劑可用于針對在治療和預(yù)防上需要促進細(xì)胞葡萄糖攝入作用的疾病的治療和預(yù)防。上述疾病除了上述需要胰島素樣作用的疾病外，還可例舉出心臟疾病、尤其是心肌梗塞、缺血后的心臟損傷等。另外，該葡萄糖攝入促進劑通過促進細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的攝入，并在肌肉細(xì)胞中發(fā)揮該作用，可以產(chǎn)生肌肉增強作用、消除疲勞作用。而且，該葡萄糖攝入促進劑還可用于針對這些疾病的治療或預(yù)防用的食品、飲料或飼料的制造中。這些食品、飲料或飼料可作為本發(fā)明上述的食品、飲料或飼料使用。并且，該葡萄糖攝入促進劑還可用于篩選針對上述在治療和預(yù)防上需要促進細(xì)胞葡萄糖攝入作用的疾病的藥物。另外，該葡萄糖攝入促進劑還可用于細(xì)胞葡萄糖攝入作用機理的研究或該細(xì)胞的物理變化的功能研究。
另外，本發(fā)明可提供含有上述有效成分的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑。作為該分化誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞，只要可分化為脂肪細(xì)胞的細(xì)胞即可，并無特別限定，除了前體脂肪細(xì)胞，還可舉出例如成纖維細(xì)胞或間充質(zhì)類干細(xì)胞等。該分化誘導(dǎo)劑可為上述有效成分本身，也可為含有上述有效成分的組合物。在該分化誘導(dǎo)劑中使用的有效成分的鹽可采用可藥用的鹽。該分化誘導(dǎo)劑例如可將上述有效成分與同該有效成分具有相同用途的其他成分、例如公知的胰島素制劑、胰島素分泌促進劑、胰島素抗性改善劑、餐后血糖改善劑、胰島素樣作用劑等配合，按照上述治療劑或預(yù)防劑的制造方法制成通常使用的試劑的形態(tài)。另外，也可與國際公開第04/014407號公開小冊子記載的具有胰島素樣作用的來源于傘形科植物的處理物質(zhì)配合使用?？紤]到該分化誘導(dǎo)劑的給藥方法、使用目的等，該分化誘導(dǎo)劑中的上述有效成分的含量只要為可實現(xiàn)本發(fā)明的所期望的效果的量即可，并無特別限制。本發(fā)明的分化誘導(dǎo)劑中有效成分的含量為0.1～100重量％左右。另外，該分化誘導(dǎo)劑的使用量只要可發(fā)揮本發(fā)明所期望的效果即可，并無特別限定。尤其是給予生物體使用時，優(yōu)選在上述治療劑或預(yù)防劑中的有效成分的給藥量的范圍內(nèi)以有效成分可以給藥的量進行使用。該分化誘導(dǎo)劑可用于針對在治療和預(yù)防上需要向脂肪細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用的疾病的治療和預(yù)防。該疾病除了例如上述需要胰島素樣作用的疾病外，還可例舉出痛風(fēng)、脂肪肝、膽結(jié)石癥、月經(jīng)異常、不孕癥等。而且，該分化誘導(dǎo)劑還可用于針對上述這些疾病的治療或預(yù)防用的食品、飲料或飼料的制造中。這些食品、飲料或飼料可作為本發(fā)明上面所述的食品、飲料或飼料使用。并且，該分化誘導(dǎo)劑還可用于篩選針對上述在治療和預(yù)防上需要向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑的疾病的藥物。另外，該分化誘導(dǎo)劑還可用于向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用機理的研究或該細(xì)胞的物理變化的功能研究。
另外，在本發(fā)明中還提供一種新型化合物3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇或其鹽。該化合物的制造可參考例如下述實施例6進行。
本發(fā)明中使用的上述有效成分即使以能夠發(fā)揮其作用的有效量進行給藥也未發(fā)現(xiàn)毒性。例如在口服給藥時，分別使用下述物質(zhì)以1g/kg體重對小鼠進行單次給藥也并未發(fā)現(xiàn)死亡例水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、蘘荷二醛、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛、及它們的光學(xué)異構(gòu)體或它們的鹽。另外，上述有效成分在大鼠口服給藥中以1g/kg體重進行單次口服給藥也未發(fā)現(xiàn)死亡例。
實施例以下舉出實施例對本發(fā)明進行更具體的說明，但本發(fā)明并不受下述記載的任何限定。另外，實施例中％如無特殊說明即指容量％。
實施例1 水蓼二醛引起的促葡萄糖攝入作用(1)成熟的脂肪細(xì)胞的制備指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)采用對Rubin C.S.等的方法(JBC.2537570-7578，1978)進行一部分改良后的方法。在含有200μM抗壞血酸的含10％胎牛血清(ICN公司制)的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基(SIGMA公司制，D6046)中混懸3T3-L1細(xì)胞(ATCC CCL-92.1)使之達到4×103個/mL，在12孔的微孔細(xì)胞培養(yǎng)板的孔內(nèi)逐孔加入2mL，并在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)7天。在第7天，交換為含有200μM抗壞血酸、0.25μM地塞米松及10μg/mL胰島素(TAKARA BIO公司制)、0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(Nacalai Tesque公司制，19624-86)的含10％胎牛血清(GIBCO公司制)的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基2mL。45小時后，更換為2mL含有200μM抗壞血酸和5μg/mL胰島素的含10％胎牛血清(GIBCO公司制)Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基，進一步在2天后、5天后交換為同樣的培養(yǎng)基，培養(yǎng)7天后制備成熟脂肪細(xì)胞。
(2)指向成熟脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入的促進作用的測定測定在成熟脂肪細(xì)胞中樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為葡萄糖唐攝入的促進作用的評價、及胰島素樣作用的評價。
培養(yǎng)結(jié)束后除去培養(yǎng)基，以含有0.1％(w/v)牛血清白蛋白(SIGMA公司制，A8022)的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞2次，然后添加相同培養(yǎng)基lmL，在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)一晚上。一晚培養(yǎng)結(jié)束后，以HEPES緩沖鹽溶液(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM MgSO4，1mM CaCl2，20mM HEPES-Na(pH7.4))洗滌細(xì)胞2次，添加相同緩沖液0.9mL，在37℃下培養(yǎng)75分鐘。在經(jīng)過45分鐘時添加水蓼二醛(Funakoshi公司制)二甲基亞砜溶液分別使樣品的終濃度達到3μM、1μM、0.3μM、0.1μM。此時，設(shè)定添加了胰島素使終濃度為1μg/mL的組作為陽性對照，并且設(shè)定未添加樣品的組(未添加組；以下相同)作為陰性對照。然后進一步添加含有終濃度為0.5μCi/mL的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖(Perkin Elmer Science公司制，NET549A)、1mM 2-脫氧葡萄糖(Nacalai Tesque公司制，10722-11)的HEPES鹽緩沖溶液100μL進一步在37℃下培養(yǎng)10分鐘。培養(yǎng)結(jié)束后，除去上清，以冷卻至4℃的磷酸鹽緩沖液洗滌細(xì)胞3次，然后添加含有1％NonidetP-40的磷酸緩沖液0.5mL使細(xì)胞溶解，溶出細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖。使用25μl上清液以ウルテイマゴルド(PerkinElmer Science公司制，6013329)作為閃爍液通過液體閃爍計數(shù)器LS6500(BECKMEN公司制)測定放射活性。
結(jié)果確認(rèn)，添加了各濃度的水蓼二醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了水蓼二醛具有葡萄糖攝入促進作用。結(jié)果在圖1中表示。圖1中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例2 12-epi-scalaradial的葡萄糖攝入促進作用按照實施例1所述的方法測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為12-epi-scalaradial(Funakoshi公司制，ST-350)的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加12-epi-scalaradial二甲基亞砜溶液并分別使終濃度達到10μM、3μM、1μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組作為陰性對照，設(shè)定添加了胰島素使終濃度為1μg/mL的組作為陽性對照。然后以同樣的方法測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了12-epi-scalaradial的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了12-epi-scalaradial具有葡萄糖攝入促進作用。結(jié)果在圖2中表示。圖2中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例3 萘-2，3-二甲醛的葡萄糖攝入促進作用按照實施例1所述的方法測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為萘-2，3-二甲醛(Funakoshi公司制，N-1138)的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加萘-2，3-二甲醛二甲基亞砜溶液并分別使終濃度達到10μM、3μM、1μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組作為陰性對照，設(shè)定添加了胰島素使終濃度為1μg/mL的組作為陽性對照。然后以同樣的方法測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了萘-2，3-二甲醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了萘-2，3-二甲醛具有葡萄糖攝入促進作用。結(jié)果在圖3中表示。圖3中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例4 化合物(P001)的合成使β-環(huán)檸檬醛(和光純藥)在1M的三甲基硅烷甲基氯化鎂(Aldrich公司制)的己烷溶液中進行反應(yīng)后，在丙酮回流下，以催化劑量的對甲苯磺酸進行處理。將得到的反應(yīng)物(1-乙烯基-2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯)與乙炔二甲酸二甲酯(和光純藥公司制)在110℃下反應(yīng)20小時，將反應(yīng)液提供至硅膠色譜層析以獲得化合物(P001)。
1H NMRδ1.15(3H，s，-CH3)，1.20(3H，s，-CH3)、1.44(3H，s，-CH3)，1.30-1.90(6H，m，-(CH2)3-)、2.80(1H，dd，J2.4，23Hz，＝CH-CH2-)，3.17(1H，dd，J6.0，23Hz，＝CH-CH2-)，3.75(3H，s，-OCH3)，3.82(3H，s，-OCH3)，5.71(1H，dd，J2.4，6.0，＝CH-CH2-)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖4中示出了化合物(P001)的1H NMR圖譜。在圖4中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 293(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例5 化合物(P001)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(1)向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)采用對Rubin C.S.等的方法進行一部分改良后的方法。另外，使用在實施例4中制備的化合物(P001)。在含有200μM抗壞血酸的含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基中混懸3T3-L1細(xì)胞使之達到4×103個/mL，在12孔的微孔細(xì)胞培養(yǎng)板的孔內(nèi)逐孔加入2mL，并在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)7天。在第7天，交換為含有200μM抗壞血酸、0.25μM地塞米松的含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基，在各孔中添加4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、5mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、或1.5mL的化合物(P001)二甲基亞砜溶液。設(shè)定添加了4μL的5mg/mL的胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。48小時后交換為含200μM抗壞血酸的含10％胎牛血清Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基，在各孔中加入4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、5mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、或1.5mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、作為陽性對照的2μL的5mg/mL的胰島素水溶液、作為陰性對照的二甲基亞砜，進一步培養(yǎng)7天。另外，在2天后、5天后交換培養(yǎng)基，此時在各孔中加入4μL的15mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、5mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、或1.5mM的化合物(P001)二甲基亞砜溶液、作為陽性對照的2μL的5mg/mL的胰島素水溶液、作為陰性對照的二甲基亞砜。并且，各培養(yǎng)基中的化合物(P001)的終濃度分別為30μM、10μM、3μM。
(2)甘油三酯的生物合成量的測定測定細(xì)胞中的甘油三酯含量，以作為指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)的指標(biāo)、及胰島素樣作用的評價。
培養(yǎng)結(jié)束后，除去培養(yǎng)基，以磷酸緩沖鹽液洗滌細(xì)胞2次。在細(xì)胞中添加1mL的己烷∶異丙烷＝3∶2的溶劑，在室溫下放置30分鐘后回收上清。再次重復(fù)該操作，濃縮干燥2mL上清。將沉淀溶解于100μL的異丙醇中以后，使用甘油三酯E-測試(和光純藥公司制，code 432-40201)測定10μL中含有的甘油三酯的量。另外，測定全部進行2次平行試驗。
結(jié)果確認(rèn)，各濃度的化合物(P001)添加組中出現(xiàn)了甘油三酯的生物合成的誘導(dǎo)。即，確認(rèn)了化合物(P001)具有指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖5中表示。圖5中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例6 化合物(P002)的合成使化合物(P001)在氬氣流下，在乙醚中與氫化鋰鋁(和光純藥公司制)在室溫下反應(yīng)1小時。將得到的反應(yīng)液提供至硅膠色譜以獲得化合物(P002)。
1H NMRδ1.14(3H，s，-CH3)，1.9(3H，s，-CH3)、1.21(3H，s，-CH3)，1.20-2.00(6H，m，-(CH2)3-)、2.85(2H，d，J3.6Hz，＝CH-CH2-)，4.13(1H，d，J12Hz，-CH2OH)，4.21(1H，d，J12Hz，-CH2OH)，4.27(1H，d，J12Hz，-CH2OH)，4.35(1H，d，J12Hz，-CH2OH)，5.68(1H，t，J3.6，＝CH-CH2-)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖6中示出了化合物(P002)的1H NMR圖譜。在圖6中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 237(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例7 化合物(P002)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例6中制備的化合物(P002)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P002)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到30μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P002)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P002)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖7中表示。圖7中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例8 化合物(P003)的合成使化合物(P002)在二氯甲烷中與15摩爾等量的高錳酸鋇(和光純藥公司制)在室溫下反應(yīng)24小時。將得到的反應(yīng)液提供至硅膠色譜以獲得化合物(P003)。
1H NMRδ1.18(3H，s，-CH3)，1.24(3H，s，-CH3)、1.40(3H，s，-CH3)，1.30-2.00(6H，m，-(CH2)3-)，2.82(1H，m，＝CH-CH2-)，2.95(1H，m，＝CH-CH2-)，4.74(1H，m，-CO-O-CH2-)，4.86(1H，m，-CO-O-CH2-)，5.77(1H，m，＝CH-CH2-)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖8中示出了化合物(P003)的1H NMR圖譜。在圖8中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 233(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例9 化合物(P003)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例8中制備的化合物(P003)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P003)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到30μM、10μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P003)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P003)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖9中表示。圖9中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例10 化合物(P004)的合成使化合物(P001)在甲醇中，在催化劑量的鈀-活性炭(和光純藥公司制)的存在下，進行氫還原。將得到的反應(yīng)液提供至硅膠色譜以獲得化合物(P004)。
1H NMRδ0.89(3H，s，-CH3)，0.91(3H，s，-CH3)、0.95(3H，s，-CH3)，1.20-2.00(7H，m)，2.13(1H，m，-CH2-CH＝)，2.28(1H，m，-CH2-CH＝)，3.20(1H，m，-CH(COOCH3)-)，3.68(3H，s，-OCH3)，3.71(3H，s，-OCH3)，7.06(1H，m，-CH2-CH＝)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖10中示出了化合物(P004)的1H NMR圖譜。在圖10中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 295(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例11 化合物(P004)的葡萄糖攝入促進作用按照實施例1所述的方法測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為實施例10制備的化合物(P004)的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加化合物(P004)二甲基亞砜溶液并分別使終濃度達到30μM、10μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組作為陰性對照，設(shè)定添加了胰島素使終濃度為1μg/mL的組作為陽性對照。然后以同樣的方法測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P004)的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了化合物(P004)具有葡萄糖攝入促進作用。結(jié)果在圖11中表示。圖11中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例12 化合物(P004)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例10中制備的化合物(P004)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P004)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到10μM、3μM、1μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P004)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P004)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖12中表示。圖12中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例13 化合物(P005)的合成使化合物(P004)在氬氣流下，在乙醚中與氫化鋰鋁(和光純藥公司制)在室溫下反應(yīng)1小時。將得到的反應(yīng)液提供至硅膠色譜以獲得化合物(P005)。
1H NMRδ0.78(3H，s，-CH3)，0.89(3H，s，-CH3)、0.90(3H，s，-CH3)，1.10-2.00(7H，m)，1.91(1H，m，-CH2-CH＝)，2.11(1H，m，-CH2-CH＝)，2.16(1H，m，-CH(CH2OH)-)，3.71(1H，dd，J8.4，11Hz，-CH2OH)，3.93(1H，dd，J2.4，11Hz，-CH2OH)，4.01(1H，d，J12Hz，-CH2OH)，4.37(1H，m，-CH2OH)，5.82(1H，m，-CH2-CH＝)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖13中示出了化合物(P005)的1H NMR圖譜。在圖13中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 239(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例14 化合物(P005)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例13中制備的化合物(P005)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P004)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到30μM、10μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P005)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P005)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖14中表示。圖14中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例15 化合物(P006)的合成使化合物(P005)在二氯甲烷中與15摩爾等量的高錳酸鋇(和光純藥公司制)在室溫下反應(yīng)24小時。將得到的反應(yīng)液提供至硅膠色譜以獲得化合物(P006)。
1H NMRδ0.83(3H，s，-CH3)，0.94(3H，s，-CH3)、0.96(3H，s，-CH3)，1.20-1.70(7H，m)，2.13(1H，m，-CH2-CH＝)，2.4.3(1H，m，-CH2-CH＝)，2.84(1H，m，-CH-CH2-O-)，4.05(1H，t，J3.0Hz，-CH-CH2-O-)，4.39(1H，t，J3.0Hz，-CH-CH2-O-)，6.89(1H，m，-CH2-CH＝)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖15中示出了化合物(P006)的1H NMR圖譜。在圖15中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 235(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例16 化合物(P006)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例15中制備的化合物(P006)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P006)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到30μM、10μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P006)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P006)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖16中表示。圖16中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例17 化合物(P007)的合成使化合物(P005)在二氯甲烷中，三乙胺的存在下，以叔丁基二甲基氯硅烷進行處理。使反應(yīng)物在二氯甲烷中、三乙胺的存在下進行無水醋酸處理后，在甲醇中以對甲苯磺酸進行處理，通過硅膠色譜進行純化，得到1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醇、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醇。將得到的1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醇在二氯甲烷中以二氧化錳進行處理，得到化合物(P007)。
1H NMRδ0.90(3H，s，-CH3)，0.92(3H，s，-CH3)、0.97(3H，s，-CH3)，1.00-2.00(7H，m)，1.96(3H，s，-CO-CH3)，2.25(1H，m，-CH2-CH＝)，2.46(2H，m，-CH2-CH＝，-CH-CHO)，4.43(1H，dd，J2，12Hz，-CH2-O-Ac)，4.63(1H，dd，J6，12Hz，-CH2-O-Ac)，6.94(1H，m，-CH2-CH＝)，9.44(1H，s，-CHO)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖17中示出了化合物(P007)的1H NMR圖譜。在圖17中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 279(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例18 化合物(P007)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例17中制備的化合物(P007)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P007)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到30μM、10μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P007)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P007)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖18中表示。圖18中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例19 化合物(P008)的合成根據(jù)實施例17，將得到的2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醇在二氯甲烷中以氯化鉻酸吡啶鎓鹽進行處理，得到化合物(P008)。
1H NMRδ0.90(3H，s，-CH3)，0.94(3H，s，-CH3)、1.06(3H，s，-CH3)，1.20-1.80(7H，m)，2.03(3H，s，-CO-CH3)，2.03(1H，m，-CH2-CH＝)，2.19(1H，m，-CH2-CH＝)，2.86(1H，m，-CH-CHO)，4.44(1H，d，J12Hz，-CH2-O-Ac)，4.57(1H，m，-CH2-O-Ac)，6.03(1H，m，-CH2-CH＝)，9.47(1H，d，J4.8Hz，-CHO)其中，樣品溶解于氘代氯仿中，殘留的氯仿的化學(xué)位移值以7.24ppm表示。在圖19中示出了化合物(P008)的1H NMR圖譜。在圖19中，橫軸表示化學(xué)位移值(ppm)，縱軸表示信號強度。
FAB-MSm/z 279(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例20 化合物(P008)引起的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用按照實施例5所述的方法測定了實施例19中制備的化合物(P008)的指向成熟脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用(胰島素樣作用)。即，設(shè)定添加化合物(P008)二甲基亞砜溶液并分別使各孔中的終濃度達到10μM、3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定添加了4μL的5mg/mL胰島素水溶液的組作為陽性對照，設(shè)定添加二甲基亞砜的組作為陰性對照。此后以實施例5中所述的同樣的方法進行培養(yǎng)基和樣品的交換，測定添加樣品7天后的細(xì)胞中甘油三酯的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P008)的組誘導(dǎo)了甘油三酯的生物合成。即，確認(rèn)了化合物(P008)具有向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用。結(jié)果在圖20中表示。圖20中，橫軸表示各樣品，縱軸表示甘油三酯的生物合成量(μg/mL)。
實施例21 水蓼二醛與胰島素的促進葡萄糖攝入的協(xié)同作用部分按照實施例1所述的方法測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為低濃度的水蓼二醛與低濃度的胰島素的促進葡萄糖攝入的協(xié)同作用的評價。
成熟脂肪細(xì)胞的制備按照實施例1所述的方法進行。
培養(yǎng)結(jié)束后除去培養(yǎng)基，以含有0.1％(w/v)牛血清白蛋白的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞2次，然后在5％二氧化碳存在下于37℃培養(yǎng)一晚上。一晚培養(yǎng)結(jié)束后，以HEPES緩沖鹽溶液(140mMNaCl，5mM KCl，2.5mM MgSO4，1mM CaCl2，20mM HEPES-Na(pH7.4))洗滌細(xì)胞2次，添加相同緩沖液0.9mL，在37℃下培養(yǎng)45分鐘。繼續(xù)添加水蓼二醛以使終濃度達到300nM，并添加胰島素使終濃度達到0.05μg/mL，進一步培養(yǎng)30分鐘。此時設(shè)定在未添加水蓼二醛的孔中添加胰島素使終濃度為0.05μg/mL的組、及在未添加胰島素的孔中添加水蓼二醛使終濃度為300nM的組作為對照。另外，設(shè)定未添加水蓼二醛的組作為陰性對照。然后，按照與實施例1所述相同的方法，測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了水蓼二醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用，但和胰島素同時添加的組，比單獨添加胰島素或單獨添加水蓼二醛的組中的任一個都具有更強的葡萄糖攝入促進作用。即，確認(rèn)了通過同時添加水蓼二醛和胰島素，可使葡萄糖攝入促進作用得到了協(xié)同性的增加。結(jié)果在圖21中表示。圖21中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例22 松胞菌素B對水蓼二醛引起的葡萄糖攝入促進作用的抑制實施例1所示的水蓼二醛的葡萄糖攝入促進作用是否被作為葡萄糖轉(zhuǎn)運體的抑制劑的松胞菌素B所抑制，按照實施例1所述的方法，進行了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入及松胞菌素B的影響的試驗。
即，設(shè)定添加了水蓼二醛二甲基亞砜溶液并使終濃度達到3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組為陰性對照，設(shè)定添加了終濃度為1μg/mL的胰島素的組作為陽性對照。并且在設(shè)定在各組中添加樣品及胰島素的組的同時，設(shè)定添加松胞菌素B(Nacalai Tesque公司制，10435-81)的組。此后同樣的測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的含量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了水蓼二醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用，但通過在各組中同時添加松胞菌素B幾乎完全抑制了2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入。即，水蓼二醛的葡萄糖攝入的促進作用與胰島素同樣是由葡萄糖轉(zhuǎn)運體所介導(dǎo)的。結(jié)果在圖22中表示。圖22中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例23 化合物(P003)的葡萄糖攝入促進作用除了在分別交換含0.1％(w/v)牛血清白蛋白的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基、HEPES緩沖鹽溶液時進行樣品的添加以外，按照實施例1所述的方法測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為實施例8中制備的化合物(P003)的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加化合物(P003)二甲基亞砜溶液并分別使終濃度達到30μM、10μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組作為陰性對照，設(shè)定添加了胰島素使終濃度為1μg/mL的組作為陽性對照。然后以同樣的方法測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量。
結(jié)果確認(rèn)，添加了化合物(P003)的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了化合物(P003)具有葡萄糖攝入促進作用。結(jié)果在圖23中表示。圖23中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例24 異絨白乳菇醛的葡萄糖攝入促進作用按照實施例1所述的方法，測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為異絨白乳菇醛的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加了異絨白乳菇醛二甲基亞砜溶液并使終濃度達到3μM、1μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組為陰性對照，設(shè)定添加了終濃度為1μg/mL的胰島素的組作為陽性對照。此后同樣的測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖。
結(jié)果確認(rèn)，添加了異絨白乳菇醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了異絨白乳菇醛的葡萄糖攝入的促進作用。結(jié)果在圖24中表示。圖24中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例25 表水蓼二醛的合成使表水蓼二醛在無水碳酸鉀的存在下，在四氫呋喃(THF)中于80℃下處理2小時。以硅膠色譜純化獲得的反應(yīng)液，以得到表水蓼二醛。
1H NMR(氘代氯仿)δ0.93(3H，s，-CH3)，0.95(3H，s，-CH3)、0.98(3H，s，-CH3)，1.10-1.90(7H，m)，2.24，2.58(2H，m，-CH2-CH＝)，3.28(1H，m，-CH-CHO)，7.11(1H，m，-CH2-CH＝)，9.43(1H，s，-CHO)、9.87(1H，d，J2Hz，-CHO)FAB-MSm/z 234(M+H)+使用間硝基芐醇作為基質(zhì)。
實施例26 表水蓼二醛的葡萄糖攝入促進作用按照實施例1所述的方法，測定了成熟脂肪細(xì)胞在樣品刺激時的細(xì)胞內(nèi)的2-脫氧葡萄糖攝入量，作為表水蓼二醛的葡萄糖攝入促進作用、及胰島素樣作用的評價。
即，設(shè)定添加了表水蓼二醛二甲基亞砜溶液并使終濃度達到3μM、1μM、0.3μM的組作為樣品。另外，設(shè)定未添加樣品的組為陰性對照，設(shè)定添加了終濃度為1μg/mL的胰島素的組作為陽性對照。此后同樣的測定細(xì)胞中攝入的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖。
結(jié)果確認(rèn)，添加了表水蓼二醛的組與陰性對照比較，具有和添加了胰島素的組同樣的2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖攝入的促進作用。即，確認(rèn)了表水蓼二醛的葡萄糖攝入的促進作用。結(jié)果在圖25中表示。圖25中，橫軸表示各樣品，縱軸表示2-脫氧-[1，2-3H(N)]-葡萄糖的量(dpm)。
實施例27 水蓼二醛的糖尿病改善效果使用II型糖尿病模型小鼠研究了水蓼二醛的病癥改善情況。將雄性5周齡的KK-Ay小鼠(日本クレア公司)分為每組10只進行試驗。將水蓼二醛溶解于橄欖油中使?jié)舛冗_到0.03％，以1mg/kg體重進行1天1次的連日強制口服給藥。對照組同樣以3mL/kg體重使用橄欖油進行給藥。在給藥開始前一天和第21天通過尾靜脈進行采血，使用簡易血糖測定系統(tǒng)ACCU-CHEK Compact(Roche Diagnostics有限公司制)測定血糖值。另外，第22天通過腹部大動脈進行采血，使用レビスインスリンキツト(シバヤギ有限公司制)測定血清胰島素。結(jié)果在表1中表示。確認(rèn)通過給予水蓼二醛，可降低血糖值、降低胰島素濃度。即，確認(rèn)水蓼二醛具有改善胰島素抗性作用。而且，在試驗期間，未發(fā)現(xiàn)有體重及一般癥狀的變化。
表1

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差實施例28 水蓼二醛的葡糖耐量后血糖上升抑制作用為了研究水蓼二醛的血糖上升抑制作用，將雄性10周齡的ICR小鼠(日本クレア)分為每組5只進行葡糖耐量實驗。絕食18小時后，將水蓼二醛溶解于橄欖油中使?jié)舛冗_到0.3％，以10mg/kg體重進行強制口服給藥。對照組同樣以3.3mL/kg體重使用橄欖油進行給藥。在給藥1小時后以2g/kg體重給予20％葡萄糖。另外，葡萄糖的給藥實施強制口服給藥和腹腔內(nèi)給藥2種。在樣品給藥前、葡糖耐量前、葡糖耐量后一定時間通過尾靜脈采血，測定血糖值。葡萄糖強制口服給藥的結(jié)果在表2中表示，腹腔內(nèi)給藥的結(jié)果在表3中表示。在任一種葡萄糖給藥方式中，均確認(rèn)通過給予水蓼二醛(10mg/kg體重)，抑制了血糖的上升。即，確認(rèn)了水蓼二醛作為糖尿病的治療·預(yù)防劑的有效性。
表2

葡糖耐量以強制口服進行給藥平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表3

葡糖耐量以腹腔內(nèi)給藥平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差工業(yè)實用性通過本發(fā)明可提供一種含有具有特定結(jié)構(gòu)的化合物的、用于治療或預(yù)防伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的藥物、食品、飲料或飼料。該藥物可作為糖尿病或肥胖癥等伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑。而且，通過作為日常的飲食品進行攝入，該食品或飲料，可以改善伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的癥狀的改善。因此，本發(fā)明的飲食品可稱為功能性飲食品，通過其胰島素樣作用，可用于維持生物體的正常功能。另外，通過本發(fā)明還可提供一種含有具有特定結(jié)構(gòu)的化合物的胰島素樣作用劑，該胰島素樣作用劑可用于胰島素功能研究，胰島素相關(guān)的疾病用藥物的篩選。另外，通過本發(fā)明還可提供一種含有具有特定結(jié)構(gòu)的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，該葡萄糖細(xì)胞攝入促進劑可用于在治療或預(yù)防上需要細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進作用的疾病的治療或預(yù)防，該疾病的治療或預(yù)防用食品、飲料或飼料的制造，針對該需要細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進作用的疾病的藥物的篩選。另外，通過本發(fā)明還可提供一種含有具有特定結(jié)構(gòu)的化合物的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，該分化誘導(dǎo)劑可用于在治療或預(yù)防上需要向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用的疾病的治療或預(yù)防，該疾病的治療或預(yù)防用食品、飲料或飼料的制造，針對該需要細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進作用的疾病的藥物的篩選。
權(quán)利要求
1.一種伴隨胰島素的量或胰島素應(yīng)答異常產(chǎn)生的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其特征為包含選自以下述通式(化1)表示的化合物、以下述通式(化2)表示的化合物、以下述通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分，(化1) 式中，含有虛線的鍵表示單鍵或雙鍵，R1和R2可相同也可不同，分別表示氫原子、可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、?；?、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，X表示氫原子或碳原子，X表示碳原子時，該碳原子上可以加成有氫原子、鹵素基團、酰基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，另外，R1如果為脂肪族基團，X和R1也可一起形成5～9元環(huán)，該5～9元環(huán)也可為具有共軛結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，另外，在保持通式(化1)中除了X和R1的部分的結(jié)構(gòu)的情況下，也可與上述5～9元環(huán)鄰接并形成1或者多個4～6元環(huán)構(gòu)成的多環(huán)結(jié)構(gòu)，在該多環(huán)結(jié)構(gòu)中，也可以加成有選自可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、酰基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基中的至少1個取代基，另外，分子內(nèi)也可含有酮結(jié)構(gòu)和/或環(huán)氧結(jié)構(gòu)，另外，在X和R1一起形成6元環(huán)時，R2如果為碳原子，X和R2也可以一起形成3元環(huán)；(化2) 式中，R’1～R’14可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，或R’1和R’2、R’2和R’3、R’3和R’4、R’4和R’5、R’5和R’6、R’6和R’7、R’7和R’8、R’8和R’9、R’9和R’10、R’10和R’11、R’11和R’12、R’12和R’13、R’13和R’14及R’14和R’1中的1個以上在可能的范圍內(nèi)也可形成分別含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1個以上的環(huán)，進一步在上述環(huán)上也可結(jié)合有可以被酯化或被醚化的羥基、鹵素基團、酰基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，另外，在R’3和R’4、R’6和R’7、R’8和R’9、R’10和R’11及R’12和R’13中的1個以上，也可與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)；(化3) 式中，R”1～R”16可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，或R”1和R”2、R”2和R”3、R”3和R”4、R”4和R”5、R”5和R”6、R”6和R”7、R”7和R”8、R”8和R”9、R”9和R”10、R”10和R”11、R”11和R”12、R”12和R”13、R”13和R”14、R”14和R”15、R”15和R”16、R”16和R”1中的1個以上在可能的范圍內(nèi)也可形成分別含有碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中的1個以上的環(huán)，進一步在上述環(huán)上也可結(jié)合有鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、氨基、硝基、過氧羥基、脂肪族基團、芳香族基團、芳香脂肪族基團、或糖殘基，另外，在R”1和R”2、R”5和R”6、R”8和R”9、R”10和R”11、R”12和R”13及R”14和R”15中的1個以上，也可與它們結(jié)合的環(huán)中的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，以上述通式(化1)表示的化合物為選自以下述通式(化4)表示的化合物、以下述通式(化5)表示的化合物及以下述通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物，(化4) 式中，Y表示0或1個碳原子，Y為0個碳原子時，R13和R14不存在，R1和R2互相不同，表示氫原子或者醛基，R1表示醛基時，鍵a表示單鍵，鍵b表示雙鍵，R2表示醛基時，鍵a表示雙鍵，鍵b表示單鍵，R3～R15可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、酰基、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基(其中，R3有不存在的情況)，另外，在R3和R4中，它們也可以與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成3元環(huán)，另外，在R4和R5、R7和R8、R9和R10、R11和R12、R13和R14中的1個以上中，也可與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成酮結(jié)構(gòu)、和/或形成環(huán)氧基的3元環(huán)結(jié)構(gòu)；(化5) 式中，R””1和R””2互相不同，表示氫原子或者醛基，R””1表示醛基時，鍵a’表示單鍵，鍵b’表示雙鍵，R””2表示醛基時，鍵a’表示雙鍵，鍵b’表示單鍵，R””3～R””27可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基(其中，R””3有不存在的情況)，另外，在R””3和R””4中，它們也可以與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成3元環(huán)，另外，在R””4和R””5、R””8和R””9、R””10和R””11、R””13和R””14、R””15和R””16、R””17和R””18、R””19和R””20、R””23和R””24、及R””25和R””26中的1個以上中，也可與結(jié)合的環(huán)中的碳原子一同形成酮結(jié)構(gòu)、和/或形成環(huán)氧基的3元環(huán)結(jié)構(gòu)；(化6) 式中，R”1～R”4可相同也可不同，分別表示氫原子、鹵素基團、?；?、可以被酯化或被醚化的羥基、或碳原子為1～10的飽和或不飽和的烴基，另外，式中加成于右環(huán)的2個醛基加成于該環(huán)中相鄰的碳原子上。
3.如權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，在上述通式(化2)所表示的化合物中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基；在上述通式(化3)表示的化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，上述通式(化2)表示的化合物為下述通式(化7)表示的化合物，(化7) 式中，R”””1～R”””5可相同也可不同，分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，上述通式(化3)表示的化合物為下述通式(化8)表示的化合物，(化8) 式中，R””1～R””5可相同也可不同，分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的治療劑或預(yù)防劑，上述通式(化1)表示的化合物，為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一種化合物；上述通式(化2)表示的化合物為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；上述通式(化3)表示的化合物為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
7.一種胰島素樣作用劑，其特征為包含選自如權(quán)利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、以通式(化2)表示的化合物、以通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
8.如權(quán)利要求7所述的胰島素樣作用劑，以權(quán)利要求1所述的通式(化1)表示的化合物為選自以權(quán)利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物。
9.如權(quán)利要求7所述的胰島素樣作用劑，在以權(quán)利要求1所述的通式(化2)所表示的化合物中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基；在權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
10.如權(quán)利要求7所述的胰島素樣作用劑，權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為權(quán)利要求4所述的通式(化7)表示的化合物。
11.如權(quán)利要求7所述的胰島素樣作用劑，權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為權(quán)利要求5所述的通式(化8)表示的化合物。
12.如權(quán)利要求7所述的胰島素樣作用劑，權(quán)利要求1所述通式(化1)表示的化合物，為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一種化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
13.一種伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療用或預(yù)防用食品、飲料或飼料，其特征為包含選自如權(quán)利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、以通式(化2)表示的化合物、以通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
14.如權(quán)利要求13所述的食品、飲料或飼料，以權(quán)利要求1所述的通式(化1)表示的化合物為選自以權(quán)利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物。
15.如權(quán)利要求13所述的食品、飲料或飼料，在以權(quán)利要求1所述的通式(化2)所表示的化合物中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基；在權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
16.如權(quán)利要求13所述的食品、飲料或飼料，權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為權(quán)利要求4所述的通式(化7)表示的化合物。
17.如權(quán)利要求13所述的食品、飲料或飼料，權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為權(quán)利要求5所述的通式(化8)表示的化合物。
18.如權(quán)利要求13所述的食品、飲料或飼料，權(quán)利要求1所述通式(化1)表示的化合物，為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一種化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
19.一種細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，其特征為包含選自如權(quán)利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、以通式(化2)表示的化合物、以通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
20.如權(quán)利要求19所述的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，以權(quán)利要求1所述的通式(化1)表示的化合物為選自以權(quán)利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物中的至少1種化合物。
21.如權(quán)利要求19所述的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，在以權(quán)利要求1所述的通式(化2)所表示的化合物中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基；在權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
22.如權(quán)利要求19所述的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為權(quán)利要求4所述的通式(化7)表示的化合物。
23.如權(quán)利要求19所述的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為權(quán)利要求5所述的通式(化8)表示的化合物。
24.如權(quán)利要求19所述的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑，權(quán)利要求1所述通式(化1)表示的化合物，為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一種化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
25.一種向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，其特征為包含選自如權(quán)利要求1所述的以通式(化1)表示的化合物、以通式(化2)表示的化合物、以通式(化3)表示的化合物、它們的衍生物及它們的可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
26.如權(quán)利要求25所述的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，以權(quán)利要求1所述的通式(化1)表示的化合物為選自以權(quán)利要求2所述的通式(化4)表示的化合物、以通式(化5)表示的化合物及以通式(化6)表示的化合物中的至少1種化合物。
27.如權(quán)利要求25所述的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，在以權(quán)利要求1所述的通式(化2)所表示的化合物中，R’1、R’2、R’6、R’7及R’14分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基；在權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物中，R”1、R”3、R”8、R”9及R”16分別表示甲基、醛基、羧基、甲氧羰基、乙酰氧基甲基或羥甲基。
28.如權(quán)利要求25所述的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為權(quán)利要求4所述的通式(化7)表示的化合物。
29.如權(quán)利要求25所述的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為權(quán)利要求5所述的通式(化8)表示的化合物。
30.如權(quán)利要求25所述的向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，權(quán)利要求1所述通式(化1)表示的化合物，為選自水蓼二醛、表水蓼二醛、異絨白乳菇醛、12-epi-scalaradial、萘-2，3-二甲醛、及蘘荷二醛中的至少一種化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化2)表示的化合物為選自3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、4，6，7，8，9，9a-六氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮中的至少一個化合物；權(quán)利要求1所述的通式(化3)表示的化合物為選自1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲酸二甲酯、1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇、5，5a，6，7，8，9a，9b-八氫-6，6，9a-三甲基-萘并[1，2-c]呋喃-3(1H)-酮、1-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-2-萘甲醛、及2-[(乙酰氧基)甲基]-1，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8a-三甲基-1-萘甲醛中的至少一種化合物。
31.3，5，6，7，8，8a-六氫-5，5，8a-三甲基-1，2-萘二甲醇或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種伴隨胰島素量或胰島素應(yīng)答異常的疾病的治療劑或預(yù)防劑、胰島素樣作用劑、食品、飲料或飼料、細(xì)胞內(nèi)葡萄糖攝入促進劑、向脂肪細(xì)胞的分化誘導(dǎo)劑，其特征為含有選自具有胰島素樣作用的特定化合物、其衍生物及可藥用的鹽中的至少一種化合物作為有效成分。
文檔編號A61P3/00GK1791392SQ200480013779
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者榎龍嗣, 小林英二, 小川衣子, 工藤庸子, 田邊雅茂, 大野木宏, 佐川裕章, 加藤郁之進 申請人:寶生物工程株式會社