專利名稱：新型3,4－二取代的1,2,3,6－四氫吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式I的新型化合物。本發明還涉及該化合物制備方法、包含一種或多種式I化合物的藥物組合物，并特別涉及它們在心血管疾病和腎機能不全中作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。此外，其中的一些化合物可被認為是其他的天冬氨酰基蛋白酶的抑制劑，并因而可被用作治療瘧疾的plasmepsins的抑制劑，以及可被用作治療真菌感染的白色念珠菌隱匿天冬氨酰基蛋白酶的抑制劑。
在血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(RAS)中，生物活性血管緊張素II(AngII)是通過一種兩步機制產生的。高度特異性的酶血管緊張肽原酶將血管緊張素原切斷成血管緊張素I(Ang I)，然后通過相對較低特異性的血管緊張素轉化酶(ACE)將血管緊張素I進一步處理成Ang II。已知Ang II是在至少兩個被稱為AT1與AT2的受體亞型上發生作用的。盡管AT1似乎傳遞Ang II的大多數的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的調節代表了心血管疾病治療中的一個重要的進步。將ACE抑制劑和AT1阻滯劑已經被普遍接受用于治療高血壓(Waeber B.et al.，“Therenin-angiotensin systemrole in experimental and human hypertension”，inBerkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier SciencePublishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J. Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑還被用于腎的保護(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、預防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J. Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)與心肌梗塞(PfefferM.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
開發血管緊張肽原酶抑制劑的基本原理是血管緊張肽原酶的特異性(KleinertH.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管緊張肽原酶的唯一已知的基質是血管緊張素原，該血管緊張素原僅能通過血管緊張肽原酶(在生理條件之下)進行處理。相比之下，ACE除了可以切斷Ang I之外，還可以切斷緩激肽，并可通過凝乳酶(一種絲氨酸蛋白酶)加以規避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會導致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發水腫(0.1～0.2％) (Israili Z.H.et al.，Annals ofInternal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通過ACE抑制劑來抑制的。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT-受體亞型過度暴露于Ang II，Ang II的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著的提高。這可以在AT1受體拮抗體的安全與效能特征方面產生嚴重的問題。總之，不僅希望血管緊張肽原酶抑制劑在安全性不同于ACE抑制劑和AT1阻滯劑，但更重要的是，還希望在它們阻擋RAS的效力方面也不同于ACE抑制劑和AT1阻滯劑。
由于血管緊張肽原酶抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H. D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導致口腔活度不足，因而僅僅對血管緊張肽原酶抑制劑進行了有限的臨床實踐(Azizi M.et al，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經有數種化合物的臨床研發由于它們存在成本高的問題而被終止了。僅僅有一個具有4個手性中心的化合物進入了臨床試驗(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，正在尋找一種可大規模制備的代謝穩定、可經口生物利用并充分可溶的血管緊張肽原酶抑制劑。最近，公開了首個顯示出較高體外活性的非肽血管緊張肽原酶抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請WO97/09311；Mrki H.P.et al，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發狀態仍是未知的。
本發明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的意外發現。并描述了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調節之外的指示中是有作用的，在這種血壓調節指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶-凝乳酶系統活化，從而導致病理生理學改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。
本發明特別涉及通式I的新型化合物。
其中X和W獨立地表示氮原子或CH-基團；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R1′)CONR1-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示氫、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-O(CH2)vR2、雜芳基-O(CH2)vR2、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR2、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR2、芳基-OCH2CH(R5)CH2R2、雜芳基-OCH2CH(R5)CH2R2；R1和R1′獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、芳基、環烷基-低級烷基；R2表示-OH、低級烷氧基、-OCOR3、-COOR3、-NR3R3’、-OCONR3R3′、-NCONR3R3′、氰基、-CONR3R3′、SO3H、-SONR3R3′、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4′，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R3和R3′獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、環烷基-低級烷基；
R4和R4′獨立地表示氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OR2、-OCOR2、-OCOOR2、或R5與R2與它們所連接的碳原子一起形成一個在位置2被R3和R3’取代的1，3-二氧六環；或者R5與R2與它們所連接的碳原子一起形成一個1，3-二氧六環-2-酮環；p為整數1、2、3或4；r為整數3、4、5或6；s為整數2、3、4或5；t為整數1、2、3或4；u為整數1、2或3；v為整數2、3或4；w為整數1或2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
在通式I的定義中——除非有另外的說明——術語“低級烷基”，在單獨或與其他的基團結合時，是指含有1～7個、優選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團。低級烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優選為甲基、乙基和異丙基。
術語“低級烷氧基”是R-O-基團，其中R為低級烷基。低級烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術語“低級烯基”，在單獨或與其他的基團結合使用時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈基團。低級烯基的實例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術語“低級炔基”，在單獨或與其他的基團結合使用時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個三鍵的直鏈或支鏈基團。低級炔基的實例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術語“低級亞烷基”，在單獨或與其他的基團結合使用時，是指包含1～7個、優選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價基團。低級亞烷基的實例為亞乙基、亞丙基或亞丁基。
術語“低級亞烯基”，在單獨或與其他的基團結合使用時，是指包含2～7個、優選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈二價基團。低級亞烯基的實例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術語“低級亞烷基二氧基”是指在各個末端被一個氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基二氧基的實例優選為甲二氧基和乙二氧基。
術語“低級亞烷基氧基”是指在一個末端被氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基氧基的實例優選為亞乙氧基和亞丙氧基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優選氟、氯和溴。
術語“環烷基”單獨或結合使用時，是指含有3～7個碳原子的飽和環狀碳氫環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，并且可任選地被下述低級基團獨立地單取代、二取代或三取代低級烷基、低級烯基、低級亞烯基、低級烷氧基、低級亞烷基氧基、低級亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R1′、-NR1C(O)R1′、-NR1S(O)2R1′、-C(O)NR1R1′、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1′。優選的基團為環丙基。
術語“芳基”，單獨或結合使用時，涉及苯基、萘基或茚滿基，優選苯基，并且優選被下述基團獨立地單取代、二取代、三取代、四取代或五取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烯基或低級亞烷基從而與芳環形成五員或六員環、低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基氧基、羥基、羥基-低級烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1′、-NR1R1′-低級烷基、-NR1C(O)R1′、-NR1S(O)2R1′、-C(O)NR1R1′、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R1′、苯甲氧基。優選的取代基為鹵素、低級烷氧基、低級烷基。
術語“芳氧基”是指Ar-O-基團，其中Ar為芳基。芳氧基的實例為苯氧基。
術語“雜環基”，在單獨或結合使用時，是指包含一個或兩個可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-員環，并且該環可被低級烷基、羥基、低級烷氧基和鹵素任選取代。氮原子，如果存在，可以被COOR2取代。這種環的實例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術語“雜芳基”在單獨或結合使用時，是指包含1～4個氮原子的六員芳環；包含1～3個氮原子的苯并六員芳環；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的五員芳環；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的苯并五員芳環；包含1個氧原子和1個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含1個硫原子和1個氮原子或1個原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含2個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物；包含3個氮原子的五員芳環及其苯并衍生物，或四唑環。這種環系統的實例為呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并苯硫基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環可被下述取代基所充分取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烷基、低級亞烯基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1′、-NR1R1′-低級烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R1′、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R1′、另一個芳基、另一份雜芳基或另一個雜環基等。
術語“雜芳氧基”是指Het-O基團，其中Het為雜芳基。
應當理解的是，出于清楚表達的原因，在通式I和權利要求1～6的定義中省略了相對于術語環烷基、雜環基、雜芳基和芳基所列出的取代基，但是式I和權利要求1～6的定義應當被理解為這些取代基被包含于其中。
術語“藥學上可接受的鹽”包括與無機酸或有機酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的對生物活體非毒性的鹽，或當式I的化合物為酸性的化合物時，所述的鹽是指與堿金屬或堿土金屬等無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
本發明的化合物還包括在一個或多個位點例如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮被亞硝基化的亞硝基化的通式I化合物。可以使用本領域已知的常規方法制備本發明的亞硝基化的化合物。例如將化合物亞硝基化的方法如美國專利的US5,380,758和US5,703,073、WO 97/27749、WO 98/19672、WO 98/21193、WO 99/00361以及Oae et al，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)165-198(1983)所述，這些文獻所公開的內容在此全文引為參考。
通式I的化合物還可以包含一個或多個不對稱碳原子，并且可以制備成光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映的消旋物的混合物、和內消旋形式及其藥學上可接受的鹽。
本發明包含全部這些形式。可以通過本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結晶法對混合物進行分離。
一組優選的通式I的化合物為其中X、W、V和U定義如通式I的化合物，其中T為-CONR1-；Q為亞甲基；M為芳基、雜芳基、芳基-O(CH2)vR2、雜芳基-O(CH2)vR2。
另一組優選的通式I的化合物為其中X、W、T、Q和M定義如通式I的化合物，其中V為下述基團之一-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-；且U定義如上述通式I。
另一組優選的通式I的化合物為其中V、U、T、Q和M定義如通式I的化合物，其中X和W表示-CH-。
另一組優選的通式I的化合物為其中X、W、V、Q、T和M定義如通式I的化合物，其中U為單取代、二取代或三取代的苯基或雜芳基。優選的取代基獨立地為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3。
特別優選的通式I的化合物選自下述化合物所組成的組
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-氟苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-溴苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(3，5-雙-三氟甲基苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-5-三氟甲基苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺.
通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽可以藥物組合物的形式用作治療藥劑。這些包含至少一種通式I的化合物和常見的載體材料和輔助劑的藥物組合物可特別用于與血管緊張肽原酶血管緊張素系統(RAS)的調節障礙相關的病癥(包括心血管疾病和腎病)的預防或治療。這種疾病的實例為高血壓、充血性心力衰竭、肺性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心功能不全、腎機能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化，和腎衰竭。它們還可被用于在氣囊或支架血管成形術之后的再狹窄，以及用于治療勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛和青光眼。此外，它們還可被用于糖尿病并發癥、血管或心臟術后并發癥、器官移植后使用免疫抑制劑處理所帶來的并發癥、環孢子菌素處理的并發癥，以及目前已知的與RAS相關的疾病的治療和預防。
在另一個具體實例中，本發明涉及一種用于與RAS相關的疾病，例如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來的并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病的預防和/或治療的方法，該方法包括給人或動物服用一種式I化合物。
在另一個具體實例中，本發明涉及上述定義的通式I的化合物用于治療和/或預防與RAS相關的疾病，例如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病的用途。
此外，本發明還涉及上述定義的化合物用于制備用于治療和/或預防與RAS相關的疾病，例如高血壓、冠狀動脈疾病、心功能不全、腎機能不全、腎和心肌缺血、和腎衰竭。可以通過已知的方法制備這些藥劑。
式I化合物還可被用于與一種或多種其他的藥理學活性物質混合使用，例如與其他的血管緊張肽原酶抑制劑、ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內皮素受體拮抗體、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑的、感神經阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、以及中性肽鏈內切酶抑制劑、α-腎上腺素能拮抗劑組合使用，以治療上述疾病。
所有形式的導致一個包含在通式I中的活性組分的前藥也包括在本發明中。
可以通過下述實施例中所給出的方法或類似方法制造通式I的化合物。
前體的制備前體是指被制備成關鍵中間體和/或晶胞并同時適合于進行進一步轉化的化合物。
理想起始原料為市售的4-羰基吡啶-3-羧酸酯衍生物，例如1-苯甲基-4-羰基哌啶-3-羧酸甲酯，并可能是鹽的形式。出于實踐的目的，向另一酯衍生物A(其中Ra為任選取代的低級烷基、低級烯基、或苯甲基)的轉化(例如參閱Seebach D.等，Synthesis，1982，138)，然后將N-保護基團(保護劑PG所有的縮寫在實施例的開頭部分列出了)轉化為B型衍生物，這些步驟可能是必要的(方案1)。
方案1形成三氟甲磺酸乙烯基酯C，隨后使用Pd(0)配合物進行偶聯催化得到D型四氫吡啶基衍生物，其中Rb任選地表示如通式I中所定義的U-V基團或者該基團的化學前體(方案2)。
方案2如果例如Rb是一個以硅烷醚終止的連接基團， 可以將D型化物脫保護成E型化合物，然后使用Mitsunobu反應與苯酚或芳香醇偶聯，得到其中V和U定義如上述通式I的F型衍生物(方案3)。然后在堿性條件下將酯F切斷得到前體G，而雙鍵將部分或全部轉移到4，5-位。
方案3其他的化學方法可以使用專利申請WO03/093267和WO04/002957的類似方法。該方法能夠制造包括在通式I中的其他化合物。
最終化合物的制備G型化合物可與胺偶聯得到其中V、U和M定義如上述通式I的相應的酰胺。脫去N-保護基(PG)得到其中V、U、Q和M定義如上述通式I的最終化合物(方案4)。如果前體G與相應的在3，4-位上具有雙鍵的組成異構體混合在一起，可以通過使用氨樹膠作為共洗提液的快速閃蒸色譜、或者HPLC將兩者分離出來。
方案4式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽可以例如腸道給藥、非腸道給藥、或局部給藥的藥物制劑的形式用作藥劑。這些藥劑可以是經口給藥的(例如片劑、糖衣片、糖錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、經鼻給藥的(例如鼻內噴霧劑的形式)、直腸給藥的(例如栓劑形式)、非腸道給藥的(例如注射溶液或浸劑溶液形式)、或局部給藥的(例如以膏劑、乳膏或油類形式)。
可以本領域熟練技術人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式I化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，任選地與其他有治療價值的物質混合，與適當的、非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖制劑服用形式。
適當的載體材料不僅可以是無機載體材料，也可以是有機載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當的載體材料為例如植物油、蠟脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當的載體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等等。用于注射液的適當的載體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當的載體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當的載體材料為甘油酯、半和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式I化合物的劑量可以在很大范圍內變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥模式，并且在各個具體情形中應適應于個體的要求。對于成年患者而言，可接受的日劑量為約1mg～約1000mg，特別優選為約50mg～約500mg。對于兒童而言，應當根據體重和年齡調整劑量。
藥品制劑制劑適合包含大約1～500mg，優選5～200mg的式I化合物。
下述實施例用于更具體地說明本發明。但是，這些實施例并非是對本發明的范圍的任何限制。
實施例概述下述化合物是根據通式I所包含的化合物的合成所述的步驟制備的。所有的化合物是通過下述手段表征的1H-NMR(300MHz)并偶爾使用13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz，化學位移是以相對于TMS的ppm的形式給出的)；LC-MSA2min＜tR＜10min；(Waters Micromass；ZMD-platform withESI-probe with Alliance 2790 HT；Column2×30mm，Gromsil ODS4，3μM，120A，梯度0～100％乙腈水溶液，6min，0.05％甲酸，流速0.45mL/min；tR以min.為單位)，B0.1min＜tR＜2min(Finnigan AQA，帶ESI-探頭、HP 110 DAD和HP110雙泵；色譜柱Develosil RP-AQUEOUS，5μM，4.6mm×50mm；梯度5-95％甲醇水溶液(0.04％TFA)，1min，95％甲醇水溶液(0.04％TFA)0.4min，4.5mL/min.)，TLC(TLC-薄板，購自Merck公司，硅膠60F254)。在這里僅給出TLC和LC-MS數據。
縮寫ACE血管緊張肽轉化酶Ang血管緊張素aq.水溶液Bn 苯甲基Boc叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白BuLi 正丁基鋰DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMSO 二甲基亞砜EDC·HCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA酶免疫測定eq.當量Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速閃蒸色譜HOBt 羥基苯并三唑MeOH 甲醇org. 有機PBS磷酸鹽緩沖液PG 保護劑Ph 苯基RAS血管緊張肽原酶血管緊張素系統RP18 反相色譜柱，使用C18烴填充rt 室溫sol. 溶液TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基Tf 三氟甲磺酰基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜前體的制備4-羰基哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(B)向溶于EtOH(30mL)的1-苯甲基-4-羰基哌啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(5.00g，17.6mmol)、三乙胺(2.45mL，17.6mmol)和Boc2O(4.20g，20.0mmol)的懸浮液中通入N2凈化。加入Pd/C(10％，600mg)并用H2凈化懸浮液。在H2氣氛下將反應混合物攪拌24小時，然后使用硅藻土過濾。在減壓條件下蒸餾濾液，使用FC(EtOAc/庚烷1∶4 → 2∶3)純化，得到標題化合物(4.02g，89％)。Rf＝0.60(EtOAc/庚烷1∶1)。LC-MSRt＝1.09min，ES+＝202.03。
4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(C)在0℃下，向化合物B(4.00g，15.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(懸浮于油中，55～65％，1.20g，約31mmol)。在0℃下攪拌懸浮液30分鐘，并加入Tf2NPh(8.27g，23.1mmol)。除去冰浴并在室溫下將反應混合物攪拌3天。加入冰并在減壓條件下除去溶劑。使用EtOAc稀釋殘渣，并使用10％的Na2CO3水溶液洗滌。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4)純化殘渣得到標題化合物(5.19g，86％)。LC-MSRt＝1.17，ES+＝374.96。
4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(D)在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；6.19g，19.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(1.5M，溶于庚烷，14.0mL，21.0mmol)。在-78℃攪拌該溶液30分鐘，并加入ZnCl2(1M，溶于THF，22.3mL，22.3mmol)。然后將所得溶液加熱至室溫并加入化合物C(5.10g，13.1mmol)和Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)。在室溫下20分鐘后，向反應混合物中加入冰塊。在減壓條件下除去溶劑并使用EtOAc稀釋殘渣。然后使用1M NaOH水溶液洗滌該混合物。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶9)純化殘渣，得到標題化合物(5.77g，90％)。LC-MSRt＝7.27min，ES+＝512.54。
4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(E)向化合物D(1.95g，4.00mmol)的THF(40mL)的溶液中加入TBAF(1.90g，6.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時并使用EtOAc稀釋。使用水和鹽水洗滌所得混合物。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷2∶3)純化殘渣，得到標題化合物(1.27g，84％)。LC-MSRt＝1.06min，ES+＝376.18。
4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(F)在室溫下將化合物E(4.7g，12.5mmol)、2，3，6-三氟苯酚(3.7g，25.0mmol)，偶氮二羧酸二哌啶(6.32g，34.2mmol)、三正丁基膦(85％，9.3mL，37.6mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmoL)的甲苯(20mL)溶液攪拌1小時，然后在60℃下攪拌2小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋并用水沖洗。在MgSO4上干燥有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7)純化殘渣，得到標題化合物(5.23g，83％)。
4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2-二氫-5H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G)向化合物F(5.23g，10.3mmol)的EtOH(90mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(90mL)。在80℃下將所得混合物攪拌35分鐘，然后冷卻至室溫。加入1M HCl水溶液(13mL)然后使用EtOAc(3×)萃取混合物。在MgSO4上干燥混合的有機萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷2∶3)純化殘渣，得到標題化合物(4.55g，89％)。
最終化合物的制備酰胺偶聯的一般步驟A
在室溫下將所需要的羧酸(1.00eq)、所需要的胺(2.00eq)、EDC·HCl(1.10eq.)、HOBt(催化量)、DMAP(催化量)和DIPEA(2.00eq.)的CH2Cl2(20mL/g的酸)的溶液攪拌過夜。在硅藻土上沖洗反應混合物(Isolute SorbentTechnology，Johnson，C.R.等，Tetrahedron，1998，54，4097)和并在減壓條件下蒸發有機萃取物。未經進一步純化使用殘渣。
脫去Boc-保護基團的一般步驟B將起始原料溶于CH2Cl2(10mL/g的起始原料)并將該溶液冷卻至0℃。加入4M HCl的二氧六環(和CH2Cl2體積相同)并在室溫下將反應混合物精制90min。在減壓條件下除去溶劑.通過HPLC純化殘渣得到所需要的化合物。
還原胺化的一般步驟C向醛(1eq.)的MeOH(0.5mL/mmol)溶液中加入胺(1.2eq.)。攪拌溶液2小時。在0℃下分批加入氫溴酸鈉(1.2eq.)然后在室溫下繼續攪拌4小時。加入1M NaOH的甲醇水溶液然后蒸餾除去MeOH。使用EtOAc萃取該混合物兩次，并使用鹽水沖洗有機層，在Na2SO4上干燥并過濾。在減壓條件下除去溶劑。取決于純度，在未經純化的條件下使用所分離的胺，或者通過快速閃蒸色譜(EtOAc/庚烷2/8)將胺進一步純化后再使用。
仲胺的制備環丙基(2-氟苯甲基)胺按照一般步驟C由2-氟苯甲醛和環丙胺合成。
(2-氯苯甲基)環丙基胺按照一般步驟C由2-氯苯甲醛和環丙胺合成。
(2-氯苯甲基)乙胺參閱Ishihara，Y等；Chem.Pharm.Bull.，1991，39，3225.
環丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺按照一般步驟C由2-氟-5-甲氧基苯甲醛和環丙胺合成。
環丙基-(3-甲氧基苯甲基)胺按照一般步驟C由3-甲氧基苯甲醛和環丙胺合成。
環丙基-(2-甲氧基苯甲基)胺按照一般步驟C由2-甲氧基苯甲醛和環丙胺合成。
環丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)胺按照一般步驟C由5-氟-2-甲氧基苯甲醛和環丙胺合成。
(2-氯-6-氟苯甲基)環丙基胺按照一般步驟C由2-氯-6-氟苯甲醛和環丙胺合成。
(2-溴苯甲基)環丙基胺按照一般步驟C由2-溴苯甲醛和環丙胺合成。
環丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺按照一般步驟C由2，3-二甲基苯甲醛和環丙胺合成。
(3，5-雙三氟甲基苯甲基)環丙基胺按照一般步驟C由3，5-雙三氟甲基苯甲醛和環丙胺合成。
(2-氯-3，6-二氟苯甲基)環丙基胺按照一般步驟C由2-氯-3，6-二氟苯甲醛和環丙胺合成。
環丙基-(3-甲基苯甲基)胺按照一般步驟C由3-甲基苯甲醛和環丙胺合成。
實施例實施例1(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(2-氟苯甲基)酰胺按照一般步驟A和B由環丙基-(2-氟苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.93；ES+539.21。
實施例2(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺按照一般步驟A和B由(2-氯苯甲基)乙胺制備。LC-MSRt＝0.94；ES+543.17。
實施例3(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(2-氯苯甲基)環丙基酰胺按照一般步驟A和B由(2-氯苯甲基)環丙基胺制備。LC-MSRt＝0.94；ES+555.19。
實施例4(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.94；ES+569.14。
實施例5(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基(3-甲氧基苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.93；ES+551.18。
實施例6(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基(2-甲氧基苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.94；ES+551.18。
實施例7(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基(5-氟-2-甲氧基苯甲基)胺制備得到的。LC-MSRt＝0.95；ES+569.15。
實施例8(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)環丙基酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由(2-氯-6-氟苯甲基)環丙基胺制備。LC-MSRt＝0.95；ES+573.10。
實施例9(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(2-溴苯甲基)環丙基酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由(2-溴苯甲基)環丙基胺制備。LC-MSRt＝0.96；ES+599.04。
實施例10(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.97；ES+549.17。
實施例11(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(3，5-雙三氟甲基苯甲基)環丙基酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由(3，5-雙三氟甲基苯甲基)環丙基胺制備的。LC-MSRt＝1.00；ES+657.13。
實施例12(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)環丙基酰胺-甲酸鹽按照一般步驟A和B由(2-氯-3，6-二氟苯甲基)環丙基胺制備的。LC-MSRt＝0.96；ES+591.12。
實施例13(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺甲酸鹽按照一般步驟A和B由環丙基-(3-甲基苯甲基)胺制備。LC-MSRt＝0.95；ES+535.19。
進行下述試驗以便測定通式I的化合物及其鹽的活性。
通過本發明的化合物對人重組血管緊張肽原酶的抑制在384管聚丙烯盤(Nunc)中實施體外酶試驗。試驗緩沖劑由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA組成。孵化液由50μL每管的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管緊張肽原酶抑制劑組成。酶混合物是在4℃下預混和的并且包括下述組分
·人重組血管緊張肽原酶(0.16ng/mL)·合成人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸酯(1mM)將該混合物在37℃下孵化3小時。
通過在384管盤(Nunc)進行酶免疫測定(EIA)檢測累積的Ang I，以測定酶活性及其抑制。將5μL氟化物或標準品轉移到免疫盤中，其中在該免疫盤上預先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述試驗緩沖液的75μL Ang I-抗體，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗滌孵化盤3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯抗體(WA934，Amersham)在室溫下孵化2小時。在水洗3次后，加入過氧化物酶基質ABTS(2.2′-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下將該盤子孵化60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應后，在微板讀數器中在405nm下評價該孵化盤。計算每個集中點的抑制百分比并且測定在酶活性被抑制50％(IC50)時的血管緊張肽原酶抑制的濃度。所測定的所有混合物的IC50-值都低于1μM。所選擇的混合物顯示出非常良好的生物利用性并且比現有技術的化合物在代謝上更穩定。
權利要求
1.通式I的新型化合物。 通式I其中X和W獨立地表示氮原子或CH-基團；V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R1’)CONR1-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示氫、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-O(CH2)vR2、雜芳基-O(CH2)vR2、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR2、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR2、芳基-OCH2CH(R5)CH2R2、雜芳基-OCH2CH(R5)CH2R2；R1和R1’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、芳基、環烷基-低級烷基；R2表示-OH、低級烷氧基、-OCOR3、-COOR3、-NR3R3’、-OCONR3R3’、-NCONR3R3’、氰基、-CONR3R3’、SO3H、-SONR3R3’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R3和R3’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、環烷基、環烷基-低級烷基；Ru和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OR2、-OCOR2、-OCOOR2、或R5與R2與它們所連接的碳原子一起形成一個在位置2被R3和R3’取代的1，3-二氧戊環；或者R5與R2與它們所連接的碳原子一起形成一個1，3-二氧六環-2-酮環；p為整數1、2、3或4；r為整數3、4、5或6；s為整數2、3、4或5；t為整數1、2、3或4；u為整數1、2或3；v為整數2、3或4；w為整數1或2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X、W、V和U的定義如通式I，其中T表示-CONR1-；Q表示亞甲基；M表示芳基、雜芳基、芳基-O(CH2)vR2、雜芳基-O(CH2)vR2；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中X、W、T、Q和M的定義同通式I中的定義，其中V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-；且U定義如上述通式I；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中V、U、T、Q和M定義如通式I的化合物，其中X和W表示-CH-；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中X、W、V、Q、T和M定義如通式I的化合物，其中U為單取代、二取代或三取代的苯基或雜芳基，其中取代基獨立地為鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3；以及光學純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內消旋型、和藥學上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
6.如權利要求1～5任一項所述的化合物，其選自下列化合物所組成的組(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-氟苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸環丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-溴苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氫-吡啶-3-羧酸(3，5-雙-三氟甲基苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-5-三氟甲基苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)環丙基酰胺；(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶基-3-羧酸環丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺。
7.一種藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1～6任一項所述化合物以及常見的載體材料和輔助劑，并用于治療或預防與血管緊張肽原酶血管緊張素系統(RAS)的調節障礙相關的病癥的預防和治療，所述的疾病包括心血管疾病和腎病、高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病。
8.一種用于與RAS相關的疾病的預防或治療的方法，其中所述的疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來的并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病，該方法包括給人或動物服用一種權利要求1～6任一項所述的化合物。
9.權利要求1～6任一項所述的的化合物用于治療或預防與RAS相關的疾病的用途，所述疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發癥、血管或心臟術后并發癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發癥、以及其他目前已知的與RAS相關的疾病。
10.如權利要求1～6任一項所述的化合物與一種或多種其他的藥理學活性物質結合使用的以治療如權利要求7～9所述的疾病，所述的藥理學活性物質包括ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內皮素受體拮抗體、血管擴張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑的、感神經阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑、以及中性肽鏈內切酶抑制劑。
全文摘要
本發明涉及新型3，4－二取代1，2，3，6－四氫吡啶基衍生物及其相關化合物以及它們在藥物組合物的制備中作為活性成分的用途。本發明還涉及該化合物制備方法、包含一種或多種所述化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
文檔編號A61K31/451GK1972912SQ200480011311
公開日2007年5月30日 申請日期2004年4月26日 優先權日2003年4月29日
發明者奧利維爾·貝曾康, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 尤博斯·雷門, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩, 托馬斯·韋勒 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司