2－炔基－及2－鏈烯基－吡唑并－[4,3,－e]－1,2,4－三唑并[1,5－c]－嘧啶腺苷A的制作方法

專利名稱：2－炔基－及2－鏈烯基－吡唑并－[4,3,－e]－1,2,4－三唑并[1,5－c]－嘧啶腺苷A的制作方法
背景技術：
本發明涉及2-炔基-和2-鏈烯基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，所述化合物在治療中樞神經系統疾病，特別是帕金森病中的應用，以及包含該化合物的藥物組合物。
已知腺苷是許多生理功能的內源性調節劑。在心血管系統水平，腺苷是一種強有力的血管擴張劑和心臟抑制劑。對于中樞神經系統，腺苷可誘生鎮靜、抗焦慮和抗癲癇的作用。對于呼吸系統，腺苷能夠誘發支氣管收縮。在腎臟水平，其展現出雙相作用，即低濃度時誘發支氣管收縮和高劑量時的血管擴張作用。腺苷對脂肪細胞起著脂解抑制劑的作用，而對血小板表現為抗凝劑的作用。
腺苷的作用是經過與不同的膜特異性受體相互作用來調節的，這些受體屬于與G蛋白偶聯的受體家族。生物化學與藥理學的研究再加上分子生物學的進展，已經能夠鑒定出至少四種腺苷受體的亞型A1，A2a，A2b和A3。其中A1和A3具有高親和性，可抑制酶腺苷酸環化酶的活性，而A2a和A2b則是低親和性的，可刺激相同酶的活性。人們也已經鑒定出一些能夠作為拮抗劑與A1、A2a、A2b和A3受體相互作用的腺苷類似物。
由于能夠降低副作用的程度，A2a受體的選擇性拮抗劑具有重要的藥理學意義。在中樞神經系統中，A2a拮抗劑具有抗抑郁性能，并且能激發認知功能。此外，數據顯示A2a受體以高密度存在于基底神經節中，這對于運動的控制是重要的。因此，A2a拮抗劑可以改善神經變性疾病如帕金森病、老年性癡呆如Alzhieimer病型的癡呆以及器質性精神病所致的運動損傷。
已經發現某些與黃嘌呤有關的化合物是A1受體選擇性拮抗劑，并且還發現黃嘌呤和非黃嘌呤化合物具有高A2a親和性和可變程度的A2a對A1選擇性。先前已經公開了一些三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，參見WO 95/01 356；US 5，565，460；WO 97/05138；WO 98/52568，WO01/92264，以及2002年10月11日提交的PCT/US02/32630。
在2003年12月17日提交的PCT/US03/40456中，已經揭示了腺苷A2a受體拮抗劑可用于治療或預防錐體束外綜合癥，多動腿綜合癥(RLS)或睡眠周期性肢體運動(PLMS)，并且在WO 02/055083中也已經公開了它們可用于治療注意力不集中的過度反應癥(ADHD)。
發明概述本發明涉及具有結構式I的化合物或其可藥用鹽 其中R為 或 R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自H、烷基和烷氧基烷基；R6為H，烷基，羥烷基或-CH2F；R4、R8和R9獨立地選自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、鹵素和-CF3；Z為R10-芳基，R10-雜芳基或 R10為1-5個取代基，分別選自氫，烷基，鏈烯基，羥基，烷氧基，羥烷基，羥基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羥基)-烷氧基烷基，R15-環烷基，R15-環烷基烷基，環烷氧基，環烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-， 烷基-SO-，鹵素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)R13，-O-亞烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-雜芳基，R15-雜環烷基，R15-雜環烷基烷基，R15-雜環烷基-烷氧基，R15-雜環烷基-氧基，CF3-亞烷基-O-烷基，CF3-羥基烷基，(CF3)(羥基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亞烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(環烷基)羥烷基，(羥烷基)烷氧基，(二羥基)烷基，(二羥基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；或者相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由兩個R10取代基和它們所連接的環碳原子一起形成的環被R16取代；或者相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-N(R11)-C(O)-O-,-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR18)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由兩個R10取代基以及它們所連接的環碳原子形成的環任選在碳原子上被羥烷基或烷氧基烷基取代；每個R11獨立選自H和烷基；每個R12獨立選自H，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羥烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亞烷基-C(O)烷基和-亞烷基-C(O)O-烷基；R13為H，烷基或-CF3；R14為H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；R15為1-3個取代基，分別選自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；或者兩個R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團；R16為H，烷基，烷氧基烷基，OH或羥烷基；R17為H或烷基；和R18為H或烷基。
本發明的另一個方面涉及包括在可藥用載體中的治療有效量的至少一種式I化合物的藥物組合物。
本發明的再一個方面涉及治療中樞神經系統疾病如抑郁癥，認知疾病和神經變性疾病如帕金森病、老年癡呆或器質性精神病，以及中風的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥至少一種式I化合物。
本發明還涉及對與注意力有關的病癥，如注意力不集中癥(ADD)和注意力不集中的過度反應癥(ADHD)的治療。本發明也涉及治療或預防錐體束外綜合癥(例如張力障礙、靜坐不能、假帕金森氏癥和遲發性運動障礙)，治療原發性(特發性)張力障礙，以及治療或預防因使用三環類抗抑郁劑、鋰或抗驚厥劑治療而表現出張力障礙的患者或使用可卡因的患者所患的張力障礙，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥至少一種式I化合物。本發明進一步涉及治療運動異常病癥如多動腿綜合癥(RLS)或睡眠周期性肢體運動(PLMS)，包括對需要的患者給藥治療有效量的至少一種式I化合物。
特別是，本發明描述了一種治療帕金森病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給藥至少一種式I化合物。
本發明的再一個方面是聯合使用至少一種式I化合物和一種或多種治療帕金森病用的治療劑治療帕金森病的方法，所述治療劑例如包括多巴胺；多巴胺能激動劑；B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或’兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。本發明還要求保護藥物組合物，它包括處于可藥用載體中的至少一種式I化合物和一種或多種已知可用于治療帕金森病的治療劑。
本發明亦包括治療RLS或PLMS的方法，該方法包括對需要的患者給藥至少一種式I化合物與治療RLS或PLMS用的其它治療劑的聯合藥物，這些治療劑如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/羥芐絲肼、多巴胺激動劑、苯二氮、阿片樣物質、抗驚厥劑或鐵。
詳細說明優選的式I化合物是其中R為-C≡CR6的化合物，其中的R6為H或C1-C6烷基，更優選C1-C6烷基，尤其是甲基。
R2，R3，R4和R5各自優選為H。
Z的優選定義為R10-芳基或R10-雜芳基。R10-芳基優選為R10-苯基，且R10-雜芳基優選為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基。
當Z為R10-苯基時，R10優選為1、2或3個的取代基，分別選自H、鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。優選是2或3個R10取代基，分別選自鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基；更優選的是，一個R10為鹵素，一個R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。特別優選的是帶有兩個R10取代基的化合物，其中一個R10是鄰-氟，而另一個R10是鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。當R10為-C(O)R13時，R13優選是烷基，更優選是甲基。
當Z為R10-雜芳基時，R10優選為1或2個取代基，分別選自H，鹵素和烷基。優選的是存在1或2個R10取代基，其分別選自鹵素和烷基。更優選的是，一個R10為氟和一個R10為甲基。
當R10包括雜環烷基時，優選的環是吡咯烷基，唑啉基(oxazolinyl)和四氫呋喃基；吡咯烷基和唑啉基環優選經由環氮與Z連接。R10雜環烷基基團上的R15取代基優選是H，或者兩個R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團。
當在本文中使用時，術語烷基包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴鏈，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基。
“芳基”是指包含6至大約14個碳原子(優選6至大約10個碳原子)的芳香性單環或多環環體系。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
雜芳基是指具有5至10個原子的單環、二環或苯并稠合的雜芳基基團，該5至10個原子是由2至9個碳原子和1至4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，條件是所述環不包含相鄰的氧和/或硫原子。環氮的N-氧化物也包括在內。單環雜芳基的實例為吡啶基、唑基、異唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。二環雜芳基基團的實例為萘啶基(例如1，5或1，7)，咪唑并吡啶基，吡啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合雜芳基的實例為吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，苯并噻吩基(即硫茚基)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并唑基，苯并異唑基，苯并噻唑基和苯并呋咱基。所有的位置異構體均在考慮之內，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。術語R10-和R15-取代的雜芳基是指這些基團，其中可取代的環碳原子具有上文所述的取代基。當雜芳基為苯并稠合環時，所述取代基可以連接在苯環部分和雜芳環部分中的任一部分或這兩部分上，并且雜芳基可以經由苯環部分或雜芳環部分連接至分子的其它部分。
雜環烷基是指具有4至7個原子的飽和環，優選具有5或6個環原子，其中1或2個環成員選自O、S和NR13，而剩余的原子為碳。環中不存在相鄰的氧和/或硫原子。雜環烷基的非限制性實例為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二烷基、唑烷基(oxazolinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫吡喃基。
“羥烷基”是指HO-烷基基團，其中的烷基如前所述。適當的羥烷基基團的非限制性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中的烷基如前所述。適當的烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分結合。
“烷硫基”是指烷基-S-基團，其中的烷基如前所述。適當的烷硫基基團的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基和異丙硫基。經由硫母體部分結合。
“環烷基”是指包含3至大約6個碳原子的非芳香性單環環系。適當的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基和環己基。因此，“環烷氧基”是指環烷基-O-基團。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
“鏈烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，并且在鏈中包括大約2個至大約6個碳原子。支鏈是指存在一個或多個連接在線性鏈烯基鏈上的低級烷基如甲基、乙基或丙基。適當的鏈烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亞烷基”是指從上述烷基基團中除去氫原子而得到的雙官能基團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和1，2-亞丙基。
術語“(二-烷氧基)-烷基”是指被兩個烷氧基基團取代的烷基鏈。同樣的，“(羥基)-烷氧基烷基”是指被羥基和烷氧基基團取代的烷基；(CF3)(羥基)烷氧基是指被CF3基團和羥基取代的烷氧基；(環烷基)羥基烷基是指被環烷基取代的羥烷基基團；(二羥基)烷基是指被兩個羥基基團取代的烷基鏈；且(二羥基)烷氧基是指被兩個羥基取代的烷氧基。在這些取代基中，烷基鏈可以是支鏈型的。當兩個相鄰的R10基團與它們所連接的苯基或雜芳基環上的碳一起形成環時，所形成部分的實例為 和 術語“任選取代的”是指在可利用的一個或多個位置上用特定的基團、基或部分任選進行的取代作用。
關于化合物中所涉及部分(例如取代基、基團或環)的數目，除另有說明外，術語“一個或多個”和“至少一個”是指可以存在如化學上所允許的那樣多的部分，而且關于這些部分的最大數目的確定，完全在本領域技術人員的知識范圍之內。
本文所用術語“組合物”包括包含特定量特定成分的產品，以及通過組合特定數量的特定成分而直接或間接得到的任何產品。
引入到環系統內的線，例如 表示該指示線(鍵)可連接到任何可取代的環碳原子上。
正如本領域技術所公知的那樣，從特定原子上引出的鍵，當該鍵的末端沒有記載任何部分時，其表示通過該鍵與原子結合的甲基，但另有說明除外。例如
代表 還應當指出，在本申請的正文、流程圖、實施例、結構式以及任何表中，任何具有不滿足價數的碳或雜原子都假定具有滿足價數的一個或多個氫原子。
本發明化合物的前藥和溶劑化物也在本文考慮之內。這里使用的術語“前藥”是指為藥物前體的化合物，在給藥于受治療者時，通過代謝或化學過程其會發生化學轉化，產生式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。關于前藥的論述可參見T.Higuchi和V.Stella，前藥一新的給藥體系(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，the A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Edward B.Roche編著的Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，這兩篇文獻均引入本文作為參考。
“溶劑化物”是指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。這種締合涉及各種程度的離子和共價結合，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如，在一個或多個溶劑分子摻入結晶固體晶格內的情況下。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子為H2O的溶劑化物。
式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶型物也都包括在本發明之內。
“有效量”或“治療有效量”是指本發明化合物或組合物能有效地作為腺苷A2a受體拮抗劑并因此對適合的患者產生所需治療效果的量。
“患者”包括人類和動物。
“哺乳動物”是指人類及其他哺乳動物。
式I化合物形成的鹽也包括在本發明的范圍內。除另有說明外，在本文中提及式I化合物時應理解為包括其鹽。這里使用的術語“鹽”表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽類，以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽類。此外，當式I化合物同時含有堿性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限于羧酸)時，可以形成兩性離子(“內鹽”)，且它們也包括在本文使用的術語“鹽”之內。優選藥學上可接受的(即無毒、生理上可接受的)的鹽類，但其他鹽類也是有用的。式I化合物的鹽例如可通過在能使該鹽沉淀的介質中，或在含水介質中，使式I化合物與一定量的酸或堿(例如一當量)反應，接著冷凍干燥而制得。
代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文中提及的那些)，酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。此外，通常認為適合于由堿性藥物化合物形成藥學上有用鹽用的酸是已知的。
代表性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，這類有機堿如芐星(benzathine)、二環己胺、哈胺(hydrabamine)(利用N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可以用試劑季銨化，這些試劑如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴)等等。
所有這些酸式和堿式鹽均為在本發明范圍內的藥學上可接受的鹽，而且就本發明的目的而言，所有這些酸式鹽和堿式鹽均等同于相應化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑化物和前藥可以其互變異構體形式存在(例如以酰胺或亞氨醚的形式)存在。在本文中，所有這些互變異構形式均被認為是本發明的一部分。
本發明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)都被認為在本發明范圍之內，這些異構體例如包括由各種取代基上的不對稱碳而導致產生的那些立體異構體，包括對映異構體(其甚至可在缺乏不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體、阻轉異構體和非對映體，本發明化合物的單一立體異構體，例如可以是基本上不含其他異構體的形式，或者例如可以是外消旋物的混合形式，或者是與所有其他的、或其他選定的立體異構體的混合形式。本發明的手性中心可以具有按照IUPAC 1974推薦命名的S或R構型。所使用的“鹽”、“前藥”等術語同樣適用于本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
式I化合物可以按照已知方法使用本領域已知的起始原料或使用按照本領域已知方法制備的起始原料來制備；參見例如WO 95/01356，J.Med.Chem.，39(1996)1164-1171，和WO 01/92264。
本發明的化合物可以采用多種方法制備。流程1圖解說明了適宜方法的非限制性實例。
流程1
使醛2與肼反應，優選在DMF中和室溫下進行，生成3。3與烷基化劑如溴化物4反應產生氯化物5。該轉化反應是在堿如NaH的存在下，于室溫在溶劑如DMF中完成的。5與6(即受保護的肼)反應生成7。該反應最好是在DMF中于80-100℃的升高溫度下進行。保護基Q優選為叔丁氧羰基(Boc)。化合物7通過與哌嗪8反應而轉化為9。該反應優選在DMF中于80-100℃的升高溫度下進行，使用KI催化。當9中的保護基Q為Boc時，用HCl/二烷處理生成肼10。10與羧酸的酰化作用例如可利用酸和碳二亞胺完成或利用預先形成的混酐如氯甲酸異丙酯來完成。環合酰肼11得到I。該環化作用可以在DMF中利用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于120℃完成，或者也可以使用其他已知的環化方法。
在某些情況下，最初的R基團可以含有保護基，如用于乙炔的三甲基甲硅烷基或用于醇的叔丁基二甲基甲硅烷基。這類保護基可以在轉化為式I之后使用公知的方法除去。
流程2圖解說明另一條路線。
流程2 化合物7如9那樣脫保護，并將12如10那樣進行酰化。酰肼13如11那樣進行環化。14生成I的氨化反應是在100-160℃的溫度下，優選在DMF中和KI的存在下進行。加熱也可以通過在密封容器中借助微波輻射完成，產生190-210℃的溫度。
流程3圖解說明另一種方法。
流程3
將利用本領域公知方法制備的羥烷基吡唑15用8氨化。該氨化作用涉及使用諸如甲磺酰氯或亞硫酰氯之類試劑和堿(典型的為胺)來激活醇。活化醇與8反應生成哌嗪16。在酸如甲磺酸存在下，16與原甲酸三烷基酯反應得到17。在酸如異丁酸存在下，在溶劑如茴香醚中加熱17與酰肼18，生成三環19。用含水的酸(通常為鹽酸)處理19，得到胺20。使用溴化氰環化20得到I，該反應優選在催化劑如4-二甲氨基吡啶和溶劑如含水乙腈的存在下進行。
在上述各流程中，可以利用公知的方法，將一種式I化合物轉化為不同的式I化合物，例如使用NaBH4將酮還原為醇。
適合于制備這些物質的其他合成路線記載在WO 01/92264中，其等同于US 09/865071，公開號2002/0099061。該文獻在此引入作為參考。
本說明書中使用的縮寫如下Me(甲基)；Bu(丁基)；Et(乙基)；Boc(叔丁氧羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氫呋喃)；DIPEA(二異丙基乙胺)；RT(室溫)；BSA(N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)；BINAP(2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘)；PLC(制備薄層色譜)；TFA(三氟乙酸)；HOBt(羥基苯并三唑)；DAST(二乙基氨基三氟化硫)；EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)；Ms(甲磺酸酯)；TBAF(四丁基氟化銨)；和TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)。
制備例1
步驟1向2-氨基-4，6-二氯吡啶-5-甲醛(25.0g，130mmol)/DMF(100ml)中加入DIPEA(28.4ml，163mmol)，然后加入水合肼(6.32ml，130mmol)。在最初的放熱之后，攪拌24小時，真空濃縮至～50g。加入水(50ml)，過濾，水洗，干燥，得到棕色固體的單氯化物。
步驟2向步驟1產物(15.0g，88mmol)/DMF(150ml)中加入在礦物油中的60％NaH(4.25g，106mmol)。緩慢加入1-溴-2-氯乙烷(22.1ml，265mmol)。RT攪拌2h，濃縮，硅膠層析，得到灰白色固體的二氯化物。
步驟3在DMF(70ml)中混合步驟2的產物(12.2g，52.5mmol)和肼基甲酸叔丁酯(8.33g，63mmol)。在80℃加熱24小時，自然冷卻，濃縮，硅膠層析，得到白色固體肼基甲酸酯。
制備例2 步驟1在DMF(60ml)中混合制備例l的產物(6.04g，18.4mmol)、1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(8.71g，37 mmol)和KI(3.06g，18mmol)。于90℃加熱72小時，然后冷卻并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用1N NaOH、鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析，得到棕色固體肼基甲酸酯。
步驟2將步驟1的產物(630g，11.4mmol)溶解于1∶1 CH3OH-CH2Cl2(70ml)中。加入4.0M HCl/二烷(35ml，140mmol)，放置24小時。加入NaOH(7.0g)的水(20ml)溶液。濃縮，用水處理，過濾，先后用水、EtOAc洗滌，干燥得到所要肼，為灰色固體。
制備例3 以類似于制備例2的方式，使用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪，產生米色固體所要肼。
制備例4 步驟1向2-丁酸(7.26g，86mmol)/EtOAc(100ml)中加入N-甲基嗎啉(9.5ml，86mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(1.0M甲苯液，86ml，86mmol)。4小時后，依次用水、飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到混合酐，為淡棕色油體。
步驟2將制備例1的產物(5.0g，15mmol)溶解在1∶1 CH3OH-CH2Cl2(80ml)中。加入4.0MHCl/二烷(20ml，80mmol)，放置18小時。用氨水堿化至pH11，濃縮，繼用水(50ml)處理，然后過濾、水洗、干燥，得到所要肼，為黃色固體。
步驟3向步驟2產物(6.28g，25.6mmol)在DMF(45ml)中的懸浮液內逐滴加入步驟1產物(5.63g，33.1mmol)的DMF(15ml)溶液。攪拌1小時，吸附到硅膠上，層析得到所要酰肼，為黃色固體。
步驟4混合步驟3產物(6.17g，21.0mmol)與BSA(60ml)。于120℃加熱24小時，然后冷卻。濃縮并用CH3OH處理殘留物。吸附到硅膠上進行層析，得到白色固體三環產物4-1。
同樣地，從2-氯丙烯酸開始，獲得制備物4-2 同樣地，從2-氟丙烯酸開始，獲得制備物4-3 制備例5 在甲苯(15ml)中混合2-溴-1-氟-3，5-二甲氧基苯(2.0g，8.5mmol)、哌嗪(4.4g，51mmol)、NaO-t-Bu(1.14g，11.9mmol)，±-BINAP(0.32g，0.51mmol)和Pd2(dba)3。加熱回流18小時，使之自然冷卻，并用1N HCl(4x)萃取。用NaOH將水相堿化至pH14，繼用二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到深色液體狀的胺5-1。
按照類似的方式，獲得制備物5-2，5-3，5-4和5-5。對于5-6的制備，使用CS2CO3代替NaO-tBu，并且使用二烷作為溶劑。對于制備物5-7，使用氯吡啶，以Cs2CO3代替NaO-tBu，并使用DMSO作為溶劑。在DMSO中利用DMSO，由溴吡啶制得制備物5-8。如制備例5所述制得制備物5-9，為淡綠色固體。
制備例6
步驟1在DMF(20ml)中混合4-溴-3-氯苯酚(2.00g，9.64mmol)、2-溴乙基甲基醚(1.28g，9.20mmol)和K2CO3(1.86g，13.5mmol)。于90℃加熱24小時，然后冷卻。在0.2N NaOH和乙醚之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟2如制備例5中所述，用哌嗪處理步驟1的產物，得到標題化合物6-1，為黃色油體。
類似地，以適當的苯酚和取代的烷基溴為原料來制備中間體醚，并將其轉化為芳基-哌嗪。
制備例7 步驟1在DMF(20ml)中混合1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪(2.45g，11.1mmol)、環丁基溴(1.00g，7.4mmol)、Cs2CO3(3.62g，11.1mmol)和KI(1.23g，7.4mmol)。于110℃加熱96小時，自然冷卻。在1N NaOH和乙醚之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。硅膠層析得到所要芳基醚，為黃色固體。
步驟2混合步驟1產物(0.95g，3.5mmol)與6N HCl(10ml)和EtOH(10ml)。加熱回流1.5h，自然冷卻，并在乙醚和水之間分配。水相用NaOH堿化，繼用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮。經硅膠層析得到黃色固體標題化合物。
制備例8 步驟1在DMF(25ml)中混合1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪(2.00g，9.1mmol)、氯二氟乙酸甲酯(1.44g，9.99mmol)和Cs2CO3(3.55g，10.9mmol)。于90℃加熱2 0小時，然后自然冷卻。在5％檸檬酸和EtOAc之間分配。用1N NaOH、鹽水順序洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。經PLC純化得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟2混合步驟1產物(0.3555g，1.3mmol)與6NHCl(5ml)。80℃加熱1h，自然冷卻，并用6N NaOH堿化到pH13。用CH2Cl2萃取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經PLC純化得到標題化合物，為黃色油體。
制備例9 步驟1在0℃下，向2-(環丙氧基)乙醇(1.57g，15.4mmol，按照Tetrahedron Letters 1999，8647制備)和Et3N(2.57ml，18.5mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液內逐滴加入CH3SO2Cl(1.94g，16.9mmol)。溫熱到RT，攪拌1小時，用飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要甲磺酸酯，為黃色油體。
步驟2按照制備例6，步驟1，用4-溴-3-氟苯酚處理步驟1的產物，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例5，用哌嗪處理步驟2的產物，得到所要芳基-哌嗪，為黃色油體。
制備例10 步驟1按照制備例6，步驟1，用芐基-(2-溴乙基)醚處理4-溴-3-氟苯酚，得到所要醚，為黃色油體。
步驟2按照制備例5，用哌嗪處理步驟1的產物，得到所要芳基-哌嗪，為黑色油體。
步驟3向在1∶1 CH3OH-EtOAc(40ml)中的步驟2產物(2.62g，7.9mmol)中加入5％Pd/C(1.4g)和1N HCl(8ml)。在60psi下氫化16小時。通過硅藻土過濾，用1N NaOH中和。濃縮，用EtOH(200ml)處理，過濾并再度濃縮，得到棕色油狀的標題化合物。
制備例11 步驟1在0℃下，向2-甲氧基丙醇(1.73g，19.2mmol，使LiAlH4還原2-甲氧基丙酸甲酯制得)的吡啶(6ml)溶液中逐滴加入在吡啶(12ml)中的甲苯磺酰氯(4.57g，24.0mmol)。攪拌1小時，溫熱到RT，再攪拌18小時。在水和二氯甲烷之間分配，用1N HCl洗滌，并加以干燥(MgSO4)。濃縮得到所要的甲苯磺酸酯，為黃色油體。
步驟2在DMF(8m1)中混合步驟1產物(1.53g，6.3mmol)、4-溴-3-氟苯酚(1.00g，5.3mmol)和在礦物油中的6 0％NaH(0.31g，7.9mmol)。60℃加熱40小時，自然冷卻。在5％檸檬酸和EtOAc之間分配。用1N NaOH、鹽水順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要芳基醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例5，用哌嗪處理步驟的產物，得到所要芳基-哌嗪，為黃色油體。
制備例12 步驟1向(±)-2-芐氧基丙酸甲酯(3.5g，18mmol，按照Aust.J.Chem.1995，1778制得)的THF(30ml)溶液中逐滴加入LiAlH4(1.0MTHF溶液，10.8ml，10.8mmol)。60℃加熱1.5小時，自然冷卻。加水水(411ml)、然后是15％NaOH(411ml)，然后再加入水(3x411ml)。過濾并濃縮，得到所要醇，為無色液體。
步驟2按照制備例11，步驟1的方法，將步驟1的產物轉化為甲磺酸酯，黃色油體。
步驟3按照制備例11，步驟2的方法，將步驟2的產物轉化為芳基醚，黃色油體。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產物轉化為芳基-哌嗪，棕色油體。
步驟5按照制備例10，步驟3的方法氫化步驟4的產物，得到標題化合物12-1，為棕色固體。
按照類似的方式，從3-溴-4-氟苯酚和芐基2-溴乙基醚開始，制得制備物12-2
按照類似的方式，制備3-甲基-1，3-丁二醇的單甲磺酸酯，并與3-溴-4-氟苯酚反應，然后再與哌嗪反應，獲得制備物12-3 制備例13 步驟1在甲苯(30ml)中混合3，4-二氟硝基苯(4.00g，25mmol)、哌嗪(10.8g，125mmol)和碳酸鉀(4.17g，30mmol)。加熱回流24小時，自然冷卻，以1N HCl萃取。水相用NaOH堿化至pH13，繼用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要芳基-哌嗪，為黃色固體。
步驟2向步驟1產物(1.51g，6.7mmol)/CH2Cl2(20ml)中加入Et3N(1.12ml，8.1mmol)，接著加入Boc2O(1.47g，6.7mmol)。攪拌1小時，用飽和NaHCO3洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的氨基甲酸酯，為黃色固體。
步驟3將步驟2的產物(2.18g，6.7mmol)溶解在1∶1的CH3OH/EtOAc(40ml)中，加入5％Pd/C(0.50g)。在55psi下氫化1.5小時，通過硅藻土過濾并濃縮，得到所要芳基胺，為棕色油體。
步驟4向在CH2Cl2(10ml)中的步驟3產物(0.63g，2.1mmol)中加入DIPEA(0.56ml，3.2mmol)，接著加入AcCl(0.18ml，2.6mmol)。攪拌0.5小時，濃縮，經PLC純化得到所要酰胺，為棕色油體。
步驟5將步驟4的產物(0.700g，2.1mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(5ml)。攪拌0.5小時，濃縮，并在CH2Cl2和以NaCL飽和的1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮。通過PLC純化，得到白色固體標題化合物。
制備例14 步驟1向在CH2Cl2(10ml)中的制備例13，步驟3的產物(0.64g，2.2mmol)中加入DIPEA(0.57ml，3.3mmol)，接著加入EtOCOCl(0.26ml，2.6mmol)。攪拌0.5小時，濃縮并通過PLC純化，得到棕色油狀的二-氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1產物(0.87g，2.4mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(6ml)。攪拌1小時，濃縮并在CH2Cl2和以NaCl飽和的1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮。經PLC純化得到白色固體標題化合物。
制備例15 步驟1向4-溴苯胺(4.30g，25mmol)/乙醚(15ml)中加入Et3N(2.70g，27mmol)。在冰浴冷卻下，逐滴加入在乙醚(10ml)中的氯甲酸2-氯乙酯(3.82g，27mmol)。攪拌0.5小時并過濾。醚相用1N HCl洗滌，然后再用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，留下固體。在己烷中加熱，自然冷卻，收集到乳白色固體狀的氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1的產物(4.19g，15mmol)加到在冰浴中冷卻的KOH(1.19g，85％，18mmol)在EtOH(28ml)和水(12ml)中的溶液。更換水浴，攪拌1.5小時，濃縮，并用水(10ml)稀釋。過濾得到乳白色固體狀的唑啉酮。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產物轉化為芳基-哌嗪，黃色固體。
制備例16 步驟1在DMF(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酸乙酯(2.00g，10.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.20g，11.8mmol)和K2CO3(1.80g，13.1mmol)。100℃加熱72小時，自然冷卻。濃縮并且通過硅膠層析，得到芳基-哌嗪，為黃色油體。
步驟2將步驟1產物(3.1g，8.8mmol)的THF(20ml)溶液冷卻到0℃。逐滴加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，5.3ml，5.3mmol)。0℃攪拌2小時。加入冰水和檸檬酸(3.0g)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為黃色油體。
步驟3在0℃下，向步驟2產物(1. 47g，4.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入Et3N(0.80ml，5.7mmol)，然后再加入CH3SO2Cl(0.65g，5.7mmol)。0℃攪拌2小時，然后在RT下攪拌1小時。濃縮得到甲磺酸酯粗品。
步驟4將步驟2得到的所有甲磺酸酯粗品都溶于CH3OH(20ml)。加入NaOCH3(0.77g，14.2mmol)。于60℃加熱1.5小時，自然冷卻，加水(30ml)稀釋。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的甲基醚，為黃色油體。
步驟5將步驟4的產物(1.00g，3.1mmol)溶解在CH2Cl2(4ml)中，冷卻到0℃，緩慢加入TFA(20ml)。0℃攪拌2.5小時，濃縮，在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標題化合物。
制備例17 在甲苯(20ml)中混合3’，4’-二氟乙酰苯(2.00g，12.8mmol)、哌嗪(5.52g，64mmol)和K2CO3(2.12g，15.4mmol)。于110℃加熱20小時，自然冷卻。用1N HCl萃取，并利用NaOH將水相堿化至pH13。用二氯甲烷萃取，水洗，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體標題化合物17-1。
按照類似的方式，由2’，4’-二氟乙酰苯制得制備物17-2，黃色油體；由5-氟-1-二氫茚酮制得制備物17-3，黃色固體；以及由2’-甲氧基-4’-氟乙酰苯制得制備物17-4，黃色固體。在CH2Cl2中利用Et3N，由2-氯苯并唑制得制備物17-5，白色固體。
制備例18
步驟1在DMF(10ml)中混合3，4-環氧四氫呋喃(1.00g，11.6mmol)、4-溴-3-氟苯酚(2.66g，13.9mmol)和NaO-t-Bu(0.22g，2.3mmol)。于105℃加熱24小時，然后再于120℃加熱2小時。自然冷卻，加入1N NaOH(20ml)。用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到芳基醚，為黃色油體。
步驟2將步驟1的產物(1.80g，6.5mmol)的DMF(10ml)溶液冷卻到0 ℃。加入NaH(60％，在礦物油中，0.31g，7.8mmol)。攪拌15分鐘，加入在DMF(3ml)中的CH3I(1.01g，7.1mmol)。0℃攪拌3小時，然后在RT下攪拌18小時。在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基醚。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產物轉化為芳基-哌嗪，黃色油體。
制備例19 步驟1左乙二醇(15ml)中混合5-溴-2-羥基芐醇(3.00g.14.8mmol)和TsOH·H2)。于80℃加熱3小時，冷卻，并分配到水和EtOAc之間。水洗，然后再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的芐基醚。
步驟2將步驟1的產物(3.52g，14.3mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液冷卻到0℃。加入吡啶(1.73ml，21mmol)，接著加入SOCl2(1.14ml，15.7mmol)。溫熱到RT，攪拌3小時，加入吡啶(1.73ml)和SOCl2(1.14ml)，并攪拌20小時。水洗，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析得到黃色油狀的氯化物。
步驟3在DMF(25ml)中混合步驟2產物(2.64g，9.9mmol)、K2CO3(1.6 5g，11.9mmol)和KI(0.83g，5.0mmol)。攪拌120小時并濃縮。在二氯甲烷和水之間分配，用水、鹽水依次洗滌，并且干燥(MgSO4)。濃縮得到黃色油狀的苯并二氧雜。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產物轉化為芳基-哌嗪，19-1，淡棕色油體。
對于制備物19-2，按照制備例65，步驟2和3的方法，溴化并還原4-氟水楊酸乙酯。類似制備例19繼續反應，制得芳基-哌嗪，黃色固體。
對于制備物19-3，按照制備例65，步驟3的方法還原4-溴水楊酸，并類似地進行反應至獲得黃色油狀的芳基-哌嗪。
制備例20 步驟1將3-羥基芐醇(6.2g，150mmol)溶解于水(700ml)。攪拌下，于45分鐘內逐滴加入在水(1000ml)中的Br2(8.8g，55mmol)。攪拌18小時，過濾，加入NaCl(100g)，并用二氯甲烷萃取。水相用EtOAc萃取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，將粘稠固體與水(7ml)一同加熱，然后冷卻，過濾并以水洗滌，得到淡橙色固體狀溴化物。
步驟2將步驟1的產物(1.08g，5.3mmol)溶解于DMF(15ml)中，并冷卻到0℃。加入NaO-t-Bu(0.51g，5.3mmol)，攪拌20分鐘。再加入2-溴乙基甲基醚(0.5ml，5.3mmol)。升溫并于40℃攪拌18小時。自然冷卻并分配到0.5N NaOH和乙醚之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀的醚-醇。
步驟3將步驟2產物(1.31g，5.3mmol)溶解于CH2Cl2(15ml)中，冷卻到0℃。加入Et3N(0.96ml，6.9mmol)，然后加入MsCl(0.73g，6.4mmol)。攪拌1小時，升溫到室溫，再攪拌4小時。濃縮并將殘留物溶于CH3OH(20ml)中。加入NaOCH3(0.86g，15.9mmol)。于65℃加熱1 8小時，冷卻并分配到水和乙醚之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的二-醚。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的產物轉化為芳基-哌嗪，黃色油體。
制備例21 步驟1向2-烯丙基-4-溴苯酚(3.13g，14.6mmol)/1，2-二氯乙烷(250ml)中加入間氯過苯甲酸(70％，3.59g，14.5mmol)。加熱到70℃，攪拌4小時，并加入更多的過酸(2.50g)。另外加熱2小時，自然冷卻，濃縮，并在乙醚和1N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的醇。
步驟2向在DMF(20ml)中的步驟1產物(2.40g，10.5mmol)中加入NaH(60％，在礦物油中，0.59g，14.8mmol)。攪拌15分鐘，冷卻到0℃，加入CH3I(1.78g，12.5mmol)。攪拌2小時，溫熱到室溫，并分配到乙醚和0.5N NaOH之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基醚，其中含有少量的礦物油。
步驟3按照制備例5的方法，將步驟2的產物轉化為21-1，黃色油體。
類似地，按照制備例48，步驟1，將步驟1的產物轉化為TBS醚，繼而按照制備例5的方法與哌嗪反應，得到芳基-哌嗪21-2，為黃色油體。
制備例22 步驟1在CH2Cl2(20ml)中混合4-(2-羥基乙氧基)溴苯(2.50g，11.50mmol)與Et3N(1.93ml，13.8mmol)，并冷卻到0℃。加 CH3SO2Cl(0.9 8ml，12.7mmol)，攪拌2小時，升溫，并且分配到乙醚和飽和NaHCO3之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到甲磺酸酯，為白色固體。
步驟2在密封管中混合步驟1的產物(3.45g，11.7mmol)和2M甲醇合CH3NH2(45ml)。于60℃加熱8小時，冷卻，濃縮，并分配到CH2Cl2和0.5N NaOH之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的胺。
步驟3在CH2Cl2(30ml)中混合步驟2產物(2.64g，11.5mmol)和Et3N(1.91ml，13.8mmol)，并冷卻到0℃。加入Boc2O(2.76g，12.6mmol)，攪拌2小時，任其自然升溫，并且攪拌5天。用飽和NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀氨基甲酸酯粗品。
步驟4按照制備例5的方法，將步驟3的粗產物轉化為標題化合物，為棕色油體。
制備例23
步驟1在EtOAc(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酰氯(1.01g，5.7mmol)和Et3N(0.57g，5.6mmol)并冷卻到0℃。逐滴加入N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(0.62g，7.2mmol)，攪拌0.5小時，任其自然升溫，依次用1NHCl、1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的酰胺。
步驟2在無水DMF(10ml)中混合步驟1的產物(1.20g，5.2mmol)、哌嗪(2.24g，26mmol)和K2CO3。在N2保護下，于120℃加熱20小時，任其自然冷卻。用EtOAc稀釋，過濾并濃縮。用EtOAc和1NHCl分配。水層用Na2CO3堿化，加入NaCl(5g)，繼用EtOAc/EtOH(9∶1)萃取。干燥(MgSO4)并濃縮，得到標題化合物，為深黃色油體。
制備例24 步驟1向在CH2Cl2(15ml)中的制備例13，步驟3的產物(1.00g，3.3mmol)和DIPEA(0.88ml，5.1mmol)中加入三氟乙酸酐(0.57ml，4.1mmol)。攪拌2小時，加入第二份的DIPEA和酐。攪拌1小時，用飽和NaHCO3洗滌，然后用水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要酰胺，為黃色固體。
步驟2在無水DMF(8ml)中混合步驟1產物(0.70g，1.8mmol)與K2CO3(0.37g，1.27mmol)。加入CH3I(0.12ml，2.0mmol)，攪拌18小時，然后于60℃加熱2小時。濃縮并在乙醚和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的甲基酰胺。
步驟3將步驟2產物(1.01g，2.5mmol)溶解于CH3OH(5ml)中。加入在水(3.5ml)中的K2CO3(0.34g，2.5mmol)。攪拌1小時，濃縮并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要胺，為黃色固體。
步驟4向在CH2Cl2(10ml)中的步驟3產物(0.77g，2.5mmol)和DIPEA(0.65ml，3.7mmol)中加入AcCl(0.22ml，3.0mmol)。攪拌1小時，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要酰胺。
步驟5將步驟4產物(0.90g，2.5mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入TFA(6.0ml)。攪拌1小時，濃縮，并在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標題化合物。
按照類似的方式，但在步驟4中使用氯甲酸乙酯，制得制備物24-2，為黃色油體 制備例25 步驟1在1，2-二氯乙烷(20ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.17g，10.0mmol)和3-氯過苯甲酸(70％，2.46g，10mmol)。于75℃加熱5小時，并加入更多的過酸(0.82g)。另外加熱24小時，自然冷卻，過濾。再加入過酸(1.64g)，并于85℃加熱20小時。冷卻，過濾并用1N NaHCO3洗滌濾液。濃縮并在乙醚和1N NaOH之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體所要酰胺，m.p.48-51℃。
步驟2向步驟1產物(2.05g，8.8mmol)/EtOH(20ml)中加入1N NaOH(17.5ml)。攪拌20小時，用1N HCl中和，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要苯酚。步驟3-4使用制備例6，步驟1-2的方法，將步驟2的產物轉化為標題化合物，棕色油體。
制備例26 步驟1在CH2Cl2(10ml)和Boc2O(1.67g，7.6mmol)中混合1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪(1.57g，7.6mmol)與Et3N(1.28ml，9.2mmol)。攪拌1小時，用飽和的NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體狀氨基甲酸酯粗產物。
步驟2將步驟1產物(2.73g，8.9mmol)溶解于CH3OH(30ml)中。順序加入HOAc(2.6ml)、PtO2(0.60g)。在60psi下氫化18小時。通過硅藻土過濾，加入1N NaOH(6ml)。濃縮并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀所要胺。
步驟3在CH2Cl2(5ml)中混合步驟2產物(1.25g，4.0mmol)和DIPEA(1.06ml，6.1mmol)。加入AcCl(0.35ml，4.8mmol)。攪拌1小時，濃縮，并在CH2Cl2和水之間分配。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要酰胺。
步驟4將步驟3產物(1.38 g，3.9mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)中。加入TFA(8.0ml)。攪拌0.5小時，濃縮，并在CH2Cl2和1N NaOH之間分配。用NaCl飽和。干燥(MgSO4)并濃縮。經PLC純化得到黃色油狀所要哌嗪。
按照類似的方式，在步驟3中使用氯甲酸乙酯，制得黃色油體制備物26-2
制備例27 步驟1在CH2Cl2(40ml)中混合5-溴吲哚(3.56g，18mmol)和Et3N(1.92g，19mmol)。在冰浴中冷卻，加入Boc2O(4.14g，19mmol)。溫熱，攪拌2小時，并加入更多的Boc2O(0.50g)。攪拌2小時，用1N HCl洗滌，然后用1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮。將所得固體物于己烷一起加熱，冷卻并過濾，得到灰白色結晶所要氨基甲酸酯，m.p.124-6℃。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1的產物轉化為標題化合物，為黃色油狀物。
制備例28 步驟1向制備例16，步驟3的產物(來自于1.40g，45mmol起始醇)的溶液中加入KCN(1.03g，15.8mmol)。60℃加熱1小時，自然冷卻，并在乙醚和0.5N NaOH之間分配。干燥(MgSO4)，濃縮，并通過硅膠層析，得到所要腈，為黃色油體。
步驟2將步驟3產物(0.63g，2.0mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，冷卻到0℃。加入TFA(10ml)。攪拌2小時，濃縮，并用7N甲醇合NH3堿化。濃縮并通過PLC純化，得到黃色固體標題化合物。
制備例29 在CH2Cl2(5ml)中溶解制備例16，步驟2的產物(1.70g，6.7mmol)，并冷卻到0℃。加TFA(20ml)。攪拌2小時，濃縮，并在乙醚-CH2Cl2和NH4OH之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀標題化合物。
制備例30 步驟1按照制備例6，步驟1，用芐基溴處理4-溴-3-氟苯酚(反應溫度60℃)，得到所要醚，為黃色油體。
步驟2按照制備例6，步驟1，用哌嗪處理步驟1的產物，經層析后得到芳基-哌嗪，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟2的方法，將步驟2的產物轉化為Boc-衍生物，棕色油體。
步驟4將步驟3的產物(2.55g，6.6mmol)加到在CH3OH(30ml)中的Pd/C(0.60g)中。于58psi下氫化20小時。通過硅藻土過濾，并濃縮，得到所要苯酚，為白色固體。
步驟5按照步驟1的方法，用氯乙酸乙酯處理步驟4的產物，得到所要酯，為棕色油體。
步驟6用乙醚(6ml)稀釋3.0M醚合CH3MgBr(2.3ml，6.9mmol)，并在冰中冷卻。逐滴加入步驟5產物(1.04g，2.7mmol)的乙醚(6ml)溶液。溫熱至RT，加入另外2.3ml格利雅試劑。攪拌2小時，以NH4Cl終止反應，并用水、鹽水依次洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為黃色油體。
步驟7按照制備例13，步驟5的方法，從步驟6的產物中除去Boc基團，得到黃色固體標題化合物。
制備例31 步驟1在冰中冷卻制備例13，步驟3的產物(1.50g，1mmol)的THF(40ml)溶液。加入DIPEA(1.08ml，6.2mmol)，然后加入氯甲酸2-氯乙酯(0.76g，5.3mmol)。攪拌3小時，并在乙醚和飽和的NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要氨基甲酸酯，為棕色固體。
步驟2將步驟1產物(2.05g，6.1mmol)溶解于THF(150ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。于60℃加熱18小時，冷卻，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制 唑啉酮，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法，從步驟2的產物中除去Boc基團，得到黃色固體狀標題化合物粗品。
制備例32
步驟1在冰中冷卻制備例13，步驟3的產物(1.53g，5.2mmol)和DIPEA(1.10ml，6.2mmol)在THF(40ml)中的溶液。逐滴加入4-溴丁酰氯(1.01g，5.4mmol)。攪拌2小時，用乙醚和飽和的NaHCO3分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體狀的氨基甲酸酯。
步驟2將步驟1產物(2.30g，5.2mmol)溶解于DMF(100ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。在90℃加熱18小時，冷卻，濃縮，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制內酰胺，為黃色固體。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法，從步驟2的產物中除去Boc基團，得到黃色固體狀標題化合物粗品。
制備例33 步驟1向3-溴-4-氟苯甲醛(1.20g，5.9mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入NaBH4(0.103g，2.7mmol)。攪拌2小時，濃縮，并分配到乙醚與水之間。加入NH4Cl(0.6g)。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要醇，為無色油體。
步驟2在冰中冷卻步驟1產物(1.20g，5.9mmol)的THF(50ml)溶液，加入NaH(60％，在油中，0.33g，8.2mmol)，然后加入CH3I(1.00ml，7.1mmol)。攪拌3小時，并分配到乙醚和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到甲基醚粗品，為黃色油體。
步驟3按照制備例6，步驟2，用哌嗪處理步驟2的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例34 步驟1向AlCl3(4.43g，33mmol)/1，2-二氟苯(10.0ml，101mmol)中加入CH3SO2Cl(4.00g，2.7mmol)。在90℃加熱18小時。冷卻，用冰水終止反應。以乙醚萃取，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要砜，為黃色固體。
步驟2在DMF(20ml)中混合步驟1產物(2.32g，12.1mmol)、哌嗪(6.24g，72mmol)和K2CO3(3.34g，24mmol)。在90℃加熱5小時，自然冷卻，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體標題化合物。
制備例35 按照制備例13，步驟5的方法，從制備例30，步驟5的產物中除去Boc基團，得到黃色油狀標題化合物。
制備例36 按照制備例13，步驟5的方法，從制備例16，步驟2的產物中除去Boc基團，得到黃色油狀標題化合物。
制備例37
步驟1按照制備例13，步驟2的方法，將制備例17的產物轉化為Boc-衍生物，為黃色固體。
步驟2向步驟1產物(0.77g，2.4mmol)/EtOH(15ml)中加入NaBH4(0.046g，1.2mmol)。攪拌2小時，加入NaBH4(0.023g，0.6mmol)，攪拌1小時，并加入相同的量。攪拌1小時，濃縮，在CH2Cl2和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體所要醇。
步驟3向步驟2產物(0.61g，1.9mmol)/THF(10ml)中加入NaH(60％，在油中，0.12g，3.0mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(0.32g，2.3mmol)。攪拌72小時，加入CH3I 0.16g，1.2mmol)。攪拌24小時，加入NaH(60％，在油中，0.062g，1.5mmol)和CH3I(0.16g，1.2mmol)。攪拌24小時，再加入NaH(60％，在油中，0.034g，0.8mmol)。攪拌24小時，傾入冰水中，用乙醚萃取。以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的甲基醚，為黃色固體。
步驟4按照制備例13，步驟5的方法，轉化步驟2的產物，經PLC純化后得到黃色油狀標題化合物。
制備例38 步驟1向在冰中冷卻的CH3OH(10ml)中加入濃硫酸(0.10ml)。逐滴加入在CH3OH(5ml)中的(4-溴苯基)環氧乙烷(3.14g，15.8mmol)。于65℃加熱18小時，加入4N HCl/二烷(5ml)，任其冷卻。在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產物，其中含有微量成分異構化的芐基醇。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產物轉化為標題化合物，為黃色油體。
制備例39 步驟1在冰中冷卻制備例38，步驟1的粗產物(1.70g，8.0mmol)的THF(20ml)溶液。加入NaH(60％，在油中，0.38g，9.6mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(1.36g，9.6mmol)，攪拌2小時。在乙醚和鹽水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產物，其中含有微量成分芐基醇。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產物轉化為芳基-哌嗪。借助色譜法分離黃色油狀的標題化合物，以及黃色固體狀的副產物，芐基醇單醚。
制備例40 步驟1向在冰中冷卻的乙二醇(1.40g，22.6mmol)中加入濃硫酸(0.08ml)。加入(4-溴苯基)環氧乙烷(3.00g，15.1mmol)。于135℃加熱2.5小時，自然冷卻。在乙醚和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。硅膠層析得到黃色固體狀二烷。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產物轉化為標題化合物，為黃色固體。
制備例41 步驟1向在DMF(10ml)中的5-溴-2-羥基芐醇(1.97g，9.7mmol)中加入NaH(60％，在油中，0.81g，20.4mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(1.39ml，22.3mmol)，攪拌1小時。濃縮，在EtOAc和5％檸檬酸之間分配。用1N NaOH洗滌，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗制的二-醚。
步驟2按照制備例5的方法，將步驟1產物轉化為標題化合物，為棕色固體。
制備例42 按照制備例5的方法，將3-溴-4-氟芐腈轉化為標題化合物，為黃色固體。
制備例43 按照制備例17的方法，將3，4-二氟苯甲醛轉化為標題化合物。
制備例44
步驟1按照制備例13，步驟2的方法，將制備例43的產物轉化為Boc-衍生物。
步驟2向在CH2Cl2(15ml)中的步驟1產物(0.40g，1.3mmol)和吡咯烷(0.22ml，2.6mmol)中加入Na(OAc)3BH(0.56g，2.6mmol)。攪拌8小時，加入NH4Cl，用1N NaOH洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到取代的吡咯烷。
步驟3按照制備例13，步驟5的方法轉化步驟2的產物，得到油狀的標題化合物44-1。
按照類似的方式，制備制備物44-2 按照類似方式制備制備物44-3和制備物44-4。
制備物44-3 制備物44-4
制備例45 步驟1在0℃下，向1，4-二芐基哌嗪-2-羧酸乙酯(10.0g，30mmol)/THF(50ml)中加入LiAlH4(1.0M THF液，30ml，30mmol)。攪拌1小時，自然升溫，并攪拌2小時。用2 0％NaOH逐漸地處理。過濾并用CH2Cl2洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醇。
步驟2將步驟1產物(8.40g，28mmol)的DMF(35ml)溶液冷卻到0℃。加入NaH(60％，在礦物油中，1.36g，0.82g NaH，34mmol)。攪拌10分鐘，加入CH3I(4.03g，28mmol)。攪拌1小時，在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟3在MeOH(35ml)中混合步驟2的粗產物(8.30g，27mmol)與5％Pd/C(1.50g)和濃鹽酸(5.0ml)。在60psi下氫化3天，通過硅藻土過濾，并濃縮。將所得固體溶解在EtOH中，并加入NaOH(2.2g)。過濾并通過硅膠層析，得到無色油狀所要胺。
步驟4按照制備例5的方法，用2，4-二氟溴苯處理步驟3的產物，得到黃色固體標題化合物。
制備例46 步驟1在0℃下，向制備例33，步驟1的產物(1.50g，7.3mmol)/DMF(20ml)中加入NaH(60％，在油中，0.35g，0.21gNaH，8.8m。攪拌10分鐘，并加入溴乙基甲基醚(1.22g，8.8mmol)。在60℃加熱18小時，加入K2CO3(1.40g)、KI(1.21g)，并添加溴-醚(1.22g)。在100℃加熱18小時，自然冷卻，并分配到乙醚和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀粗產物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例47 步驟1向在2M甲醇合CH3NH2(50ml)中的制備例26，步驟1的產物(3.0g，9.8mmol)中加熱阮氏鎳(～0.5g)。在60psi下氫化18小時，通過硅藻土過濾，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀粗產物。
步驟2和3按照制備例26，步驟3和4處理步驟1的產物，得到無色油狀47-1。
按照與制備例26-2類似的方式，將步驟1的產物轉化為制備物47-2。
制備例48
步驟1在0℃下，向制備例33，步驟1的產物(5.4 g，26mmol)/DMF(20ml)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.17g，28mmol)和咪唑(2.69g，40mmol)。攪拌2小時，在11乙醚-己烷和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到無色油狀產物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色固體標題化合物。
制備例49 步驟1向在CH2Cl2(15ml)中的制備例24，步驟3的產物(0.85g，2.7mmol)和DIPEA(0.72ml，4.1mmol)中加入CH3SO2Cl(0.26ml，3.3mmol)。攪拌1小時，并濃縮。在CH2Cl2和水之間分配，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡黃色固體產物。
步驟2如制備例24，步驟5羧酸處理步驟1的產物，得到黃色油狀的化合物49-1。
按照類似方式，但在步驟1中使用甲氧基乙酰氯代替CH3SO2Cl，制得制備物49-2。
制備例50
步驟1按照制備例13，步驟2，將制備例48的產物轉化為Boc-衍生物的溶液。
步驟2以類似于制備例49，步驟1的方式，將步驟1的產物轉化為粗制甲磺酸酯(油體)的溶液。
步驟3用在5∶1 EtOH-水中的3當量KCN處理步驟2的產物。回流18小時，濃縮，并在乙醚和水之間分配。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并用硅膠層析，得到黃色油狀產物。
步驟4按照制備例26，步驟4所述脫保護步驟3的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例51 步驟1向羥甲基-苯并間二氧環戊烯(3.0g，13mmol，按照J.0rg.Chem.1991，5964制備)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(60％，在礦物油中，0.68g，0.41g NaH，17mmo l)。攪拌10分鐘，加入CH3I(2.4g，17mmol)。攪拌2小時，在1∶1己烷-乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例52
步驟1冷卻所述二酯(3.0g，1mmol)的THF(20ml)溶液到0℃，并逐滴加入，1.0M LiAlH4的THF溶液(13.2ml，13.2mmo l)。在60℃加熱2小時，自然冷卻，依次加入水(0.50ml)，15％NaOH(0.50ml)、和水(0.50ml)。過濾并濃縮，得到白色固體的二醇。
步驟2類似于制備例51，步驟1所述，將上述二醇轉化為二醚(無色油體)。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產物，得到52-1，為棕色油體。
按照類似的方式，以4-溴鄰苯二甲酸酐為原料，制得制備物52-2 制備例53 按照制備例17的方法，用哌嗪處理4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯，得到黃色油狀標題化合物。
制備例54
步驟1將2-甲氧基乙醇(2.77ml，35mmol)的DMF(20ml)溶液冷卻到0℃，加入NaH(60％，在礦物油中，1.40g，0.84g NaH，35mmol)。攪拌15分鐘，加入4-溴-2-氟芐腈(5.0g，25mmol)。在100℃加熱18小時，自然冷卻，并在乙醚和和水之間分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并用硅膠層析，得到白色固體所要醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例55 步驟1按照制備例51，步驟1所述，將醇(利用Synthesis 1997，23中的方法制得)轉化為甲基醚。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例56 步驟1將磺酰氯(1.02g，4.4mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液逐滴加到在冰中冷卻的2M甲醇合二甲胺(7.0ml，14mmol)中。攪拌30分鐘，在CH2Cl2和水之間分配。依次用1N HCl、1N NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要酰胺，為乳白色片狀物，m.p.80-2℃。
步驟2按照制備例34，步驟2的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到灰白色固體標題化合物。
制備例57 步驟1在DMF(20ml)中混合2，4，5-三氟芐腈(2.50g，15.9mmol)、N-Boc-哌嗪(2.96g，15.9mmol)和K2CO3(2.63g，19.1mmol)。攪拌18小時，并分配到乙醚和水之間。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，并通過硅膠層析，得到白色固體的哌嗪。
步驟2在DMF(15ml)中混合2-甲氧基乙醇(0.73g，19.6mmol)與步驟1的產物(2.82g，8.7mmol)。逐漸加入KO-t-Bu(1.37g，12.2mmol)。攪拌3小時，在乙醚和水之間分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到白色固體所要醚。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，得到黃色油狀的化合物57-1。
按照類似方式制得制備物57-2，無色油體。
按照類似的方式，從2，3，4-三氟芐腈開始，制得黃色油狀物制備物57-3和57-4。
制備物57-3
制備物57-4 制備例58 步驟1在冰中冷卻4-溴-3-氟苯胺(2.76g，14.5mmol)的THF(30ml)溶液。加入DIPEA(3.1ml，17.4mmol)，然后加入氯甲酸烯丙酯(1.67ml，15.2mmol)。攪拌2小時，在乙醚和飽和的NaHCO3之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的氨基甲酸酯。
步驟2用間氯過苯甲酸(～70％，5.38g，～20mmol)處理在CH2Cl2(40ml)中的步驟1的產物(4.00g，14.6mmol)。攪拌18小時，用飽和的NaHCO3(+2gNa2S2O3)洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色的固體。用2∶1己烷-CH2Cl2洗滌，得到黃色固體的環氧化物。。
步驟3加熱回流在吡啶(30ml)中的步驟2的產物(3.52g)10分鐘。濃縮，在CH2Cl2和1N HCl之間分配。用1N NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到黃色固體的醇。
步驟4按照制備例51，步驟1所述，用CH3I處理步驟3的產物，得到黃色固體狀醚。
步驟5按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟4的產物。利用色譜法分離產物，得到黃色固體標題化合物。
制備例59 步驟1和2按照制備例33，步驟1和2的方法，還原3’-溴-4’-氟乙酰苯并進行烷基化。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例60 步驟1在DMF(30ml)中混合制備例13，步驟3的產物(2.2g，6.7mmol)和異氰酸2-氯乙酯(0.64ml，7.4mmol)。在60℃加熱18小時，自然冷卻并且分配到CH2Cl2和水之間。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體粗制的脲。
步驟2向上述步驟1粗產物/DMF(100ml)中加入NaH(60％，在油中，0.38g，0.23g NaH，9.5mmol)。在60℃加熱72小時，自然冷卻，濃縮，并用水洗，獲得黃色固體環脲。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，得到黃色固體標題化合物。
制備例61
步驟1在冰中冷卻縮水甘油(0.63g，8.5mmol)的乙醚(30ml)溶液。加入DIPEA(1.6ml，8.5mmol)和光氣(1.85M甲苯溶液，5.8ml，10.8mmol)。攪拌2小時，過濾，并濃縮。溶解于乙醚(50ml)中，加入制備例13，步驟3的產物(2.50g，7.7mmo )和DIPEA(1.6ml，8.5mmol)。攪拌2小時，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的氨基甲酸酯。
步驟2如制備例58，步驟3所述處理步驟1的產物，并在硅膠上層析，從而得到所要醇，為黃色固體。
步驟3如制備例58，步驟4所述處理步驟2的產物，得到黃色油狀的醚。
步驟4按照制備例26，步驟4所述將步驟3的產物脫保護，得到黃色固體標題化合物。
制備例62 按照制備例26，步驟4所述，將制備例61，步驟2的產物脫保護，得到黃色固體標題化合物。
制備例63
以3-溴-4-氟苯酚為原料，使用制備例30的方法，獲得黃色油狀標題化合物。
制備例64 步驟1如制備例57，步驟1所述處理2，4，5-三氟乙酰苯，得到黃色固體狀Boc-哌嗪。
步驟2按照制備例26，步驟4所述，將步驟1的產物脫保護，得到黃色固體狀的64-1。
按照類似方式制得制備物64-2，為無色油體。
制備例65
步驟1用NaH(60％，在油中，0.46g，0.2 8gNaH，12mmol)和CH3I(0.62ml，10mmol)處理在DMF(20ml)中的酯(1.42g，7.7mmol)。攪拌18小時，并在EtOAc和5％檸檬酸之間分配。用1N NaOH洗滌，然后以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟2在CH2Cl2(15ml)中混合步驟1產物(1.43g，7.2mmol)和鐵粉(0.018g)。逐滴加入在CH2Cl2(5ml)中的Br2(0.44ml，8.7mmol)。攪拌18小時，用水、1N NaOH順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的溴化物。
步驟3在冰中冷卻步驟2產物(1.15g，4.1mmol)的THF(15ml)溶液。逐滴加入BH3·Me2S(2.0M THF溶液，4.2ml，8.4mmol)。在60℃加熱18小時，自然冷卻，加甲醇猝滅，濃縮并用EtOAc和飽和的NaHCO3分配。依次用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醇。
步驟4按照制備例48，步驟1所述，將步驟3的產物轉化為TBS，得到無色油體。
步驟5按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟4的產物，得到黃色固體狀65-1。
對于制備物65-2，甲基化5-溴水楊酸乙酯，并用BH3·Me2S還原。所得醇按照制備例65，步驟4和5所述進行處理，從而得到棕色油狀芳基-哌嗪。
制備例66 步驟1按照制備例65，步驟2的方法溴化氟藜蘆醚。
步驟2在0℃下，向在CH2Cl2(50ml)中的步驟1產物(11.7 g，50mmol)中逐滴加入BBr3(7.5ml，79mmol)。回流2小時，自然冷卻，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并進行硅膠層析，得到黃色油狀的兒茶酚。
步驟3在DMF(60ml)中混合步驟2的產物(5.0g，24mmol)與溴氯甲烷(4.7g，36mmol)和Cs2CO3(11.8g，36mmol)。在11 0℃加熱2小時，冷卻，過濾并用EtOAc和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀所要醚。
步驟4按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟3的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例67 步驟1按照制備例65，步驟2的方法溴化5-氟-2-甲氧基苯酚，得到黃色固體。
步驟2在DMF(15ml)中混合步驟1的產物(2.00g，9.1mmol)與2-溴乙基甲基醚(1.02ml，10.9mmol)和K2CO3。在90℃加熱18小時，冷卻，并用乙醚和水分配。用1N NaOH洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色固體的醚。
步驟3按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例68 步驟1在DMF(3.0ml)中混合制備例30，步驟4的產物(1.60g，5.4mmol)和1，1，1-三氟-2，3-環氧丙烷，并在密封管中于95℃加熱20小時。自然冷卻，濃縮，經硅膠層析后得到所要醚，為黃色固體。
步驟2按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產物脫保護，得到68-1，為黃色油體。
按照類似的方式，但在第一步中使用氯乙腈和K2CO3，制得制備物68-2。
制備例69 如制備例33，步驟1中一樣，還原制備例64的產物，得到黃色固體標題化合物。
制備例70
步驟1類似制備例67，步驟2所述，用2-溴異丁酸乙酯處理制備例30，步驟4的產物，得到黃色油狀的酯。
步驟2按照制備例12，步驟1所述還原步驟1的產物，得到無色油狀的醇。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產物脫保護，并在PLC上純化，得到黃色油狀標題化合物。
制備例71 步驟1 按照制備例33，步驟2的方法，甲基化2-溴-5-氟苯，得到無色油狀的醚。
步驟2將在乙醚(100ml)中的步驟1產物(5.36g，26.1mmol)冷卻到-40℃，逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，14.6ml，37mmol)。攪拌1小時，加入CuI(2.48g，13.1mmol)，升溫到0℃，再攪拌2小時。加入烯丙基溴(3.80g，31mmol)。使1自然升溫，攪拌18小時，并通過硅藻土過濾。用飽和的NH4Cl、鹽水順序洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的烯丙基化合物。
步驟3按照制備例66，步驟2所述將步驟2的產物脫甲基化，得到黃色油狀的酚。
步驟4-5按照制備例21，步驟1和2的方法處理步驟3的產物，硅膠層析后得到所要醚，為無色油體。
步驟6按照制備例65，步驟2的方法溴化步驟5的產物，得到黃色油狀的溴化物。
步驟7按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟2的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例72 步驟1向在EtOH(20ml)中的制備例13，步驟3產物(2.50g，8.5mmol)和雙(2-氯乙基)醚(1.33g，9.3mmol)中加入在水(15ml)中的KOH(0.95g，～14mmol)。在95℃加熱5天，自然冷卻，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要嗎啉，為黃色固體。
步驟2按照制備例26，步驟4所述將步驟1的產物脫保護，得到黃色固體標題化合物。
制備例73 按照制備例48所述轉化上述醇(利用Synthesis 1997，23的方法制得)，得到黃色油狀標題化合物。
制備例74
按照制備例48所述處理醇(利用Bioorg.Med.Chem.Letters2001，2783的方法制得)，得到74-1，為黃色固體。
至于制備物74-2，按照制備例13，步驟2所述對于74-1進行Boc-保護，并按照制備例26，步驟4所述進行甲基化。按照制備例26，步驟4所述將所得物質脫保護，得到黃色固體制備物74-2。
制備例75 步驟1在CH2Cl2(15ml)中混合制備例37，步驟1的產物(2.95g，9.2mmol)與Et3N(1.53ml，11.0mmol)。冷卻到0℃，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(t-butyldimethylsilyltriflate)(2.21ml，9.6mmol)。攪拌2小時，濃縮并用乙醚和水分配。用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到烯醇-醚，為黃色油體。
步驟2將步驟1產物(4.00g，9.2mmol)溶解于CH2Cl2(25ml)中。冷卻到0℃，加入間氯過苯甲酸(7 0-7 5％，2.00g，～9mmol)。攪拌4小時，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到白色固體的酮。
步驟3向在THF(15ml)中的步驟2產物(1.07 g，2.4mmol)中加入NaBH4(0.090g，2.4mmol)。攪拌3小時，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的醇，為黃色油體。
步驟4將上述步驟3的粗產物溶解在DMF(5ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.133g，0.080g NaH，3.3mmol)，攪拌10分鐘，并加入CH3I(0.161，2.5mmol)。攪拌1小時，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗制的醚，為黃色油體。
步驟5在0℃下，將上面步驟4的粗產物溶解在TFA(15ml)中。攪拌0.5小時，濃縮。用氨水堿化，繼用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀標題化合物。
制備例76 步驟1按照制備例6，步驟1的方法，用甲代烯丙基溴處理制備例30，步驟4的產物，得到所要醚，為棕色油體。
步驟2向在叔丁醇(40ml)中的步驟1產物(1.75g，5.0mmol)中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(4.1g，35mmol)、吡啶(2.1ml，26mmol)和水(3ml)。加入OsO4(2.5％，在t-BuOH中，0.188ml，0.18mmol)。在75℃加熱20小時，自然冷卻，并加入20％NaHSO3(12ml)。濃縮并用EtOAc和鹽水分配。干燥(MgSO4)并濃縮，得到棕色油狀二醇。
步驟3按照制備例26，步驟4所述，將步驟2的產物脫保護，得到棕色油狀標題化合物。
制備例77
步驟1在甲苯(60ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.60g，12.0mmo)、乙二醇(3.3ml，59mmol)和TsOH·H2O(0.23g，1.2mmol)。利用水分離裝置(迪安-斯塔克)回流4小時，然后冷卻，并用己烷和1NNaHCO3分配。依次用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到無色油狀縮酮。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到77-1，為薔薇結形，mp53-6℃。
按照類似的方法，將3’溴乙酰苯轉化為制備物77-2。
制備例78 步驟1在水(10ml)中混合氧雜環丁烷-3-醇(按照J.Org.Chem.1983，2593所述制得，3.64g，52mmol)和對甲苯磺酰氯(1.9g，62mmol)，加入在水(4ml)中的NaOH(3.3g，83mmol)。于室溫攪拌2小時，然后在65℃攪拌0.5小時。過濾并在硅膠上層析固體，得到白色固體狀甲苯磺酸酯。
步驟2按照制備例6，步驟1，用制備例30，步驟4的產物處理步驟1的產物(120 ℃，18小時)，得到所要醚，為黃色油體。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，并利用PLC純化，得到78-1，為黃色固體。
類似地，按照制備例13，步驟2所述將1-(3-羥基苯基)哌嗪轉化為Boc-衍生物，然后如上面的步驟2和3所述進行處理，得到制備物78-2，為黃色油體。
制備例79 按照制備例33，步驟1所述，用NaBH4處理制備例17-3的產物，得到黃色固體標題化合物。
制備例80 按照制備例48所述處理1-(3-溴苯基)乙醇，得到灰白色固體標題化合物。
制備例81
步驟1向(R)-2-甲基-CBS-氮硼雜戊啶(oxazaborolidine)(1.0M，在甲苯中，7.1ml，7.1mmol)中加入BH3·Me2S(2.0M，在THF中，3.0ml，6.0mmol)。攪拌0.5小時，冷卻到-78℃。加入3’-溴-4’-氟乙酰苯(1.50g，6.9mmol)，升溫到-20℃，在-20℃攪拌5小時。緩慢加入MeOH(20ml)。濃縮并進行硅膠層析，得到無色油狀的醇。
步驟2和3按照制備例48所述將步驟1的產物轉化為81-1，通過濃縮、用CH2Cl2和水分配、干燥(MgSO4)和濃縮，改進哌嗪反應的后處理，得到產物TBS-醚81-1，為黃色油體。
按照類似的方式，使用(S)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼雜戊啶，生成對映體制備物81-2，為黃色油體。
以3’-溴乙酰苯為原料，按照類似的方式制得一對對映體制備物81-3和81-4，為黃色油體。
制備物81-3 制備物81-4
制備例82 步驟1按照制備例50，步驟2，將1-(3-溴苯基)乙醇轉化為甲磺酸酯，淡橙色油體。
步驟2在CH3CN(10ml)中混合步驟1的產物(3.33g，11.9mmol)和嗎啉(3.31g，38mmol)。在8 0℃加熱4小時，冷卻，濃縮，并用乙醚和水分配。以1N HCl萃取，并將水相用Na2CO3堿化，然后以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并濃縮得到淺橙色油狀標題化合物。
制備例83 步驟1在0℃下，向在乙醚(30ml)中的3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3.02g，13.0mmol)中逐滴加入MeMgBr(3.0M，在乙醚中，11ml，33mmol)。攪拌1小時，倒入冰中。用1N HCl酸化，分離醚，用1N NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到無色油狀產物。
步驟2按照制備例5的方法，用哌嗪處理步驟1的產物，得到83-1，為灰白色結晶，mp171-4℃。
按照類似方式，以3’-溴乙酰苯為原料制備制備物83-2，黃色固體。
制備例84 按照制備例48的方法處理制備例71，步驟4的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例85 按照制備例33，步驟1所述還原4-溴-1-二氫茚酮(按照Synth.Comm.1994，2277制備)。按照制備例81，步驟3和3所述轉化成TBS醚并與哌嗪反應。按照實施例18，步驟2，將TBS-保護的芳基-哌嗪脫保護，得到棕色油狀標題化合物。
制備例86 步驟1在-78℃下，向二異丙基胺(6.26ml，45mmol)/THF(80ml)中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，15.1ml，30.2mmol)。攪拌0.5小時，逐滴加入在THF(5ml)中的2-溴氟苯(6.00g，34.3mmol)。攪拌2小時，并加入三甲基氯硅烷(4.92ml，37.7mmol)。攪拌2小時，使之升溫，并攪拌18小時。濃縮，用己烷和水分配，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到黃色油狀的硅烷。
步驟2將AlCl3(4.57g，34.3mmol)的CH2Cl2(30ml)懸浮液冷卻到0℃，加入乙酰氯(2.44ml，34.3mmol)。攪拌1 0分鐘，加入在CH2Cl2(10ml)中的步驟1產物(7.70g，31.1mmol)。攪拌5小時，并加入1N HCl。干燥CH2Cl2相(MgSO4)，并濃縮，得到黃色油狀的酮。
步驟3和4按照制備例75，步驟1所述將步驟2的產物轉化成甲硅烷基烯醇-醚，然后再按照制備例5與哌嗪反應，得到86-1，為黃色固體。
按照類似的方式，以2，6-二氟溴苯為原料制備制備物86-2，黃色固體。
制備例87 按照制備例33，步驟1，還原1-(3-溴苯基)-2-丙酮，繼而按照制備例48處理所得醇，從而得到87-1，為黃色油體。
類似地，將1-(4-溴苯基)-2-丙酮轉化成制備物87-2(黃色固體)，以及將3-溴-5-乙酰基吡啶轉換成制備物87-3(黃色油體)。
制備物87-2 制備物87-3
制備例88 步驟1-4按照制備例75，步驟1-4處理3’-溴-4’-氟乙酰苯，得到溴化物。
步驟5按照制備例5，使步驟4的產物與哌嗪反應，得到黃色油狀標題化合物。
制備例89 步驟1混合2，4-二溴氟苯(6.00g，31mmol)與AlCl3(10.4g，34.3mmol)，并加熱到60℃。逐滴加入乙酰氯(3.66g，47mmol)。在95℃加熱1.5小時，冷卻到0℃，加入冰水，然后加入濃HCl(15ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)、濃縮并且硅膠層析，得到棕色油狀的酮。
步驟2和3按照制備例86，步驟3和4所述處理步驟1的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例90 在制備例5的條件下，用1.1當量的嗎啉處理1，3-二溴苯。在制備例5的條件下用哌嗪處理所得芳基-嗎啉，得到黃色油狀標題化合物。
制備例91 在制備例30，步驟6的條件下，使3-溴-4-氟苯甲醛與EtMgBr反應，并按照制備例48所述處理所得的醇，得到91-1，為黃色油體。
按照類似方式，使3-溴苯甲醛與MeMgBr反應，并將所得的醇轉化成制備物91-2，粘稠固體。
制備例92
步驟1在制備例5的條件下，用1.2當量的N-Boc-哌嗪處理3-溴硫代茴香醚，得到Boc-哌嗪，為棕色油體。
步驟2向在CH2Cl2(25ml)中的步驟1產物(1.50g，4.9mmol)內加入間氯過苯甲酸(～70％，1.6 8g，～10mmol)。攪拌2小時，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并且硅膠層析，得到黃色油狀的亞砜。
步驟3按照制備例26，步驟4所述，將步驟2的產物脫保護，并通過PLC純化，得到9 2-1，為黃色油體。
對于相應的砜，可以用3.5當量間氯過苯甲酸處理步驟1的產物，得到棕色油狀砜N-氧化物。按照步驟3用TFA處理，產生制備物92-2，為棕色油體。
制備例93 在制備例30，步驟6的條件下，使3-溴-4-氟苯甲醛與環丙基溴化鎂反應，并根據制備例81，步驟2和3所述處理所得的醇，得到93-1，為黑色油體。
按照類似方式，得到制備物93-2，為黃色油體。
制備例94
按照制備例33，步驟1所述用NaBH4處理制備例89的產物，得到黃色油狀標題化合物。
制備例95 按照制備例30，步驟6所述，用MeMgBr處理制備例88，步驟2的產物，然后在制備例81，步驟3的條件下用哌嗪處理，得到黃色油狀標題化合物。
制備例96 步驟1在10℃下，向在CH2Cl2(15ml)和乙酸(0.5ml)中的3’-溴-4’-氟乙酰苯(3.00g，13.8mmol)中逐滴加入在CH2Cl2(20ml)中的溴(2.43g，15.2mmol)。攪拌15分鐘，濃縮得到黃色油狀的粗制溴化物。
步驟2將釤粉(6.24g，41.5mmol)的THF(40ml)懸浮液冷卻到0℃。在THF(60ml)中混合上面步驟1的粗產物和CH2I2(11.1g，41.5mmol)，并且逐滴加到前面的懸浮液中。攪拌0.5小時，緩慢加入1N HCl(200ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，濃縮并進行硅膠層析，得到黃色油狀物環丙醇。
步驟3按照制備例5使步驟2的產物與哌嗪反應，并進行硅膠層析，得到黃色油狀標題化合物。
制備例97 步驟1將在1∶1含水t-BuOH(100ml)中的氧化混合物AD-mix-β(用于Sharpless不對稱二羥基化的試劑，購自Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)(15.3g)冷卻到0℃。加入間溴苯乙烯(2.00g，10.9mmol)。在0℃攪拌8小時，溫熱18小時以上。加入Na2SO3(16.0g)和EtOAc(100ml)。攪拌0.5小時，分離有機相，干燥(MgSO4)、濃縮，并進行硅膠層析，得到黃色油狀的二醇。
步驟2按照制備例48，步驟1，用1.0當量TBS-C1處理步驟1的產物，得到黃色油狀的TBS醚。
步驟3按照制備例33，步驟2所述將步驟2的產物甲基化，得到黃色油狀的甲基醚。
步驟4按照制備例5所述使步驟2的產物與哌嗪反應，并進行硅膠層析，得到97-1，為深色油體。
類似地，使用AD-mix-α(亦購自Aldrich)，獲得對映體制備物97-2，為深色油體。
制備例98
按照制備例48，步驟1所述處理制備例96，步驟2的產物，得到TBS醚，然后在制備例81，步驟3的條件下用哌嗪處理，得到黃色固體標題化合物。
制備例99 步驟1按照制備例13，步驟2所述，將制備例5-5的產物轉化成Boc-衍生物。
步驟2按照制備例65，步驟3所述用BH3·Me2S還原步驟1的產物，并進行硅膠層析，得到黃色油狀所要胺。
步驟3將在THF(15ml)中的步驟2的產物(2.00g，6.9mmol)和Et3N(1.15ml，8.3mmol)冷卻到0℃。加入氯甲酸甲酯(0.53ml，6.9mmol)。在0℃攪拌2小時，用EtOAc和飽和的NaHCO3分配，干燥(MgSO4)并濃縮，得到所要的氨基甲酸酯，為黃色油體。
步驟4按照制備例26，步驟4，將步驟3的產物脫保護，得到99-1，為黃色油體。
按照類似的方式，以制備例42的產物為原料，產生制備物99-2，黃色油體。
制備例100 步驟1在異丙醚(200ml)中混合制備例93的環丙基甲醇(4.90g，20mmol)與乙酸乙烯酯(9.26ml，100mmol)和Amano脂肪酶C-II(2.50g)。在27℃攪拌18小時。過濾、濃縮，并進行硅膠層析，得到(R)-乙酸酯(經過在Chiralcel 0D上的HPLC分析)，為無色油體。
步驟2按照制備例5，使步驟1的乙酸酯與哌嗪反應，并進行硅膠層析，得到黃色油狀標題化合物。
制備例101 按照制備例81，步驟2和3的方法，處理在制備例100，步驟1的層析過程中得到的(S)-醇，得到黃色油狀標題化合物。
制備例102
按照制備例13，步驟2所述將制備例5-7的產物進行Boc-保護，按照制備例33，步驟1所述進行還原，并按照制備例13，步驟5所述除去Boc-保護基，得到黃色油狀標題化合物。
制備例103 在氯苯(6ml)中混合5-氨基-2-甲基苯并噻唑(0.50g，3.04mmol)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(540mg，3.04mmol)，并在密封管中于138℃加熱1 5小時。冷卻、濃縮，并進行硅膠層析，從而得到標題化合物。
制備例104 步驟1按照制備例13，步驟2，將制備例17-6的產物轉化為Boc-衍生物。
步驟2向在CH2Cl2(7ml)中的步驟1產物(0.35g)中加入DAST(0.315ml)。攪拌6小時，逐滴加入NaHCO3水溶液猝滅，用CH2Cl2萃取，干燥(K2CO3)，并濃縮。經PLC純化得到二氟混合物。
步驟3按照制備例26，步驟3所述將步驟3的產物脫保護，得到黃色油狀標題化合物。
制備例105
步驟1按照制備例33，步驟1所述還原制備例104，步驟1的產物，得到醇。
步驟2向在苯(40ml)中的步驟1產物(0.31g)和ADDP(0.51g)中加入Bu3P(0.5ml)。攪拌10分鐘，逐滴加入CF3CH2OH(0.72ml)。1小時后，水洗、干燥(K2CO3)、濃縮和硅膠層析，得到所要醚。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，得到105-1，為黃色油體。
按照類似方式，制備制備物105-2和制備物105-3制備物105-2 制備物105-3 制備例106 在0℃下，向制備例104，步驟1的產物(1.5g)的THF(50ml)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(1.1ml)，接著加入TBAF(0.4ml)。1小時后，用0.5N HCl(10ml)猝滅。攪拌15分鐘，加入EtOAc，用飽和的NaHCO3洗滌，干燥(K2CO3)，并濃縮，得到黃色固體的醇。按照制備例26，步驟4進行脫保護，得到106-1，為黃色油體。
類似地，以4-氟苯甲醛為原料，如制備例109中一樣通過N-Cbz-哌嗪加工，產生制備物106-2，為黃色油體。
制備例107 步驟1在60％NaH(0.24g)的THF(20ml)懸浮液中加入二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(1.2ml)。0.5小時之后，冷卻到0℃，加入在THF(5ml)中的制備例104，步驟1的產物(0.93g)。升溫，攪拌2小時，并用飽和的NH4Cl猝滅。用EtOAc萃取，干燥(K2CO3)、濃縮，并進行硅膠層析，得到酯。
步驟2向步驟1產物(1.3g)/EtOAc(60ml)中加入10％Pd-C(0.15g)。在1大氣壓下氫化1小時，通過硅藻土過濾，濃縮得到油狀的還原酯。
步驟3按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，得到黃色油狀標題化合物。
制備例108 使用在CH2Cl2中的Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化制備例106的Boc-中間體，并按照制備例26，步驟4將所得的酮脫保護，得到黃色油狀標題化合物。
制備例109 步驟1利用微波，將在甲苯(4ml)中的3，4-二氟乙酰苯(0.25g)、哌嗪-1-羧酸芐酯(1.84ml)和K2CO3的混合物于150℃加熱0.5小時。冷卻，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并進行硅膠層析，得到芳基-哌嗪。
步驟2向在10ml CH2Cl2中的步驟1產物(0.35g)內加入吡咯烷(0.37g)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1g)。攪拌48小時，用飽和的NaHCO3猝滅，并用CH2Cl2萃取。干燥(K2CO3)、濃縮，并利用PLC純化，得到胺。
步驟3按照實施例107，步驟2所述，氫化步驟2的產物(16小時)，得到油狀的109-1。
從2，4，5-三氟芐腈開始，并在步驟1中使用DMF作為溶劑，產生N-Cbz芳基-哌嗪，進而按照步驟3脫保護，得到制備物109-2。
制備例110
按照制備例106，用三氟甲基三甲基硅烷處理3-溴-4-氟苯甲醛，但不進行HCl處理，得到三甲基甲硅烷基酯。按照制備例5所述，使該酯與哌嗪反應，得到標題化合物。
制備例111 按照制備例5，使5-氯-2-甲基苯并唑與哌嗪反應，得到油狀的標題化合物。
制備例112 步驟1向在THF(7ml)中的丙酮肟(0.48g)內加入KOtBu(0.32g)。攪拌1小時，加入在DMF(3ml)中的制備例57，步驟1的產物(1.15g)。攪拌2小時，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)并濃縮，得到酯。
步驟2將步驟1產物(1.15g)溶解于1∶1的EtOH-1NHCl(60ml)中。在80℃加熱2小時。冷卻，用EtOAc和飽和的K2CO3分配。干燥(K2CO3)并濃縮，得到苯并異唑。
步驟4按照制備例26，步驟4所述將步驟2的產物脫保護，得到黃色固體112-1。
按照類似方式，從2，4，5-三氟乙酰苯開始，制備制備物112-2。
制備例113 步驟1在0℃下，將6-氟-2-甲基苯并唑(1.0g)加到濃硫酸(15.5ml)中。攪拌0.5小時，逐滴加入濃HNO3(0.5ml)。攪拌2小時，倒入冰上，并攪拌0.5小時。過濾并用飽和的NaHCO3洗滌，然后用水洗滌，干燥得到硝基化合物，為黃色固體。
步驟2按照實施例107，步驟2所述氫化步驟1的產物(5小時)，并利用PLC純化，得到苯胺。
步驟3向步驟2產物(0.30g)的氯苯(7ml)溶液中加入雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0.360g)。在130℃加熱24小時，自然冷卻，濃縮，并進行硅膠層析，以NH3/MeOH/CH2Cl2洗脫，得到113-1。
按照類似方式，從5-氟-2-甲基苯并唑開始，制得制備物113-2。
制備例114
步驟1按照制備例16，步驟1所述，用N-Boc-哌嗪處理5-氟-2-硝基苯酚，得到芳基-哌嗪。
步驟2按照制備例113，步驟2所述氫化步驟1的產物，硅膠層析得到苯胺。
步驟3在甲苯(3ml)中混合步驟2的產物(0.22g)與原乙酸三乙酯(0.7ml)。利用微波加熱(120℃，0.5小時)，自然冷卻，并用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并利用PLC純化，得到苯并唑。
步驟4按照制備例26，步驟4所述，將步驟3的產物脫保護，得到黃色油狀的114-1。
按照類似的方式，從2，3-二氟-6-硝基苯酚開始，制得制備物114-2。
制備例115
步驟1和2按照Synth.Comm.2003，1611的方法，將3’-溴-4’-氟乙酰苯轉化為2-(2，4-二硝基苯磺酰氧基)衍生物，并與乙酰胺在CH3CN中反應(回流18小時)，經硅膠層析后得到唑，為白色固體。
步驟3按照制備例5，使步驟2的產物與哌嗪反應，得到黃色油狀標題化合物。
制備例116 步驟1在二烷中混合2，3’-二溴-4’-氟乙酰苯(3.4g，11.5mmol)與硫代乙酰胺(1.00，13.2mmol)，并于80℃加熱2小時。自然冷卻，濃縮，并用乙醚和飽和的NaHCO3分配。干燥(K2CO3)、濃縮，并進行硅膠層析，得到黃色固體噻唑。
步驟2按照制備例5，使步驟1的產物與哌嗪反應，得到黃色油狀標題化合物。
制備例117 步驟1向在THF(70ml)中的60％NaH(1.12g)中加入6-硝基-3H-苯并唑-2-酮(2.0g)。攪拌40分鐘，冷卻到0℃，并逐滴加入硫酸二甲酯(1.26ml)。攪拌3小時，加入冰，過濾得到甲基化產物，為棕色固體。
步驟2和3按照制備例113，步驟2和3，氫化步驟1的產物并進行環化，得到117-1。
按照類似方式，以6-硝基-3H-苯并噻唑-2-酮為原料制備制備物117-2。
制備例118 按照制備例113，步驟3所述處理6-氨基苯并噻唑，得到標題化合物。
實施例1 步驟1向在DMF(3ml)中的巴豆酸(0.024g，0.28mmol)中加入EDCI(0.055g，0.28mmol)、HOBt·H2O(0.038g，0.28mmol)、和N-甲基嗎啉(0.031ml，0.28mmol)。然后加入制備例2的產物(0.100g，0.23mmol)。攪拌18小時，濃縮，并借助PLC純化，得到黃色固體的酰肼。
步驟2混合步驟1的產物(0.062g，0.13mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱18小時，濃縮，并用CH3OH(20ml)和水(1.0ml)處理。回流30分鐘，蒸發。利用PLC純化，得到白色固體標題化合物，MSm/e478(M+1)。
按照類似方式，使用適當的羧酸，制備下列化合物 按照類似方式，從制備例3的產物出發，并使用適當的羧酸，制備下列化合物
對于實施例1-13，使用羧酸酰氯和DIPEA作為步驟1中所列舉試劑的另一種選擇。
實施例2 步驟1向在EtOAc(10ml)中的3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔酸(0.20g86mmol)中加入N-甲基嗎啉(0.15ml，1.4mmol)，接著加入氯甲酸異丙酯(1.0M甲苯液，1.4ml，1.4mmol)。2小時之后，用水洗滌，然后用飽和的NaHCO3洗滌。干燥(MgSO4)并濃縮，得到淡棕色油狀的混合酐。在THF(15ml)中混合該油狀物(0.30g，1.3mmol)與制備例3的產物(0.51g，1.3mmol)。攪拌1小時，濃縮，并借助PLC純化，得到黃色固體的酰肼。
步驟2混合步驟1的產物(0.25g，0.49mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱2小時，并濃縮。與CH3OH(20ml)一起加熱20分鐘，并濃縮。溶解于EtOH(30ml)中，加入K2CO3(0.20g，1.5mmol)。在40℃加熱40分鐘。自然冷卻，加入CH2Cl2(30ml)。過濾得到黃色固體標題化合物，MSm/e424(M+1)。
按照類似方式，以2-氯丙烯酸為原料，但在步驟2中省略K2CO3處理，制得實施例2-2，白色固體，MSm/e 460，462(M+1)。
實施例2-2按照類似方式，以2-氟丙烯酸為原料，制備實施例2-3，灰白色固體，MSm/e 444(M+1)。
實施例2-3同樣地，以丙烯酸為原料制備實施例2-4，白色固體，MSm/e 426(M+1)。
實施例2-4實施例3
步驟1按照實施例2，步驟1的方法，將4-(異丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酸轉化成混合酐，并與制備例3的產物化合，得到粗制酰肼，為黃色固體。
步驟2混合步驟1的產物(0.50g，0.85mmol)與BSA(6.0ml)。在120℃加熱2小時，并濃縮。殘留物與CH3OH一起加熱20分鐘。濃縮并在PLC上純化產物，得到最終產物的硅烷基化形式，為白色的固體。向該物質(0.062g，0.11mmol)的THF(3ml)溶液中加入TBAF(1.0M THF液，0.13ml，0.13mmol)。攪拌1小時，濃縮，并用CH3OH(5ml)處理。過濾得到白色固體標題化合物，MSm/e 454(M+1)實施例4 步驟1在-78℃下，向2-(2-丙炔氧基)四氫吡喃(5.00g，35.7mmol)/THF(40ml)中逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，17.1ml，4 2.8mmol)。在-78℃攪拌20分鐘，并逐滴加入氯甲酸乙酯(3.41ml，3 5.7mmol)，升溫到0℃，攪拌1.5小時，并加入水(50ml)。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并通過硅藻土墊過濾。濃縮，在100-110℃/0.5mm下蒸餾，得到無色油狀的酯。
步驟2在EtOH(30ml)中混合步驟1的產物(5.45g，25.7mmol)和TsOH·H2O(0.15g)。加熱回流2小時，冷卻，并濃縮。分配到CH2Cl2和飽和的NaHCO3之間。干燥(MgSO4)，濃縮，并在70-90℃/0.5mm下進行Kugelrohr蒸餾，得到無色油狀的酯-醇。
步驟3將DAST(3.57g，22.1mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液冷卻到-78℃，并逐滴加入在CH2Cl2(2ml)中的步驟2產物(2.83g，22.1mmol)。在-78℃攪拌45分鐘，然后在RT下攪拌2小時。緩慢加入水(15ml)。用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)、濃縮，并在50-80℃/7mm下進行Kugelrhor蒸餾，得到無色油狀的氟酯。
步驟4在壓力管中混合步驟3的產物(0.21 g，1.6mmol)和三甲基甲硅烷基碘(0.3 0ml，1.9mmol)，密封并于70℃加熱18小時。自然冷卻，加入水(20ml)和NaHCO3(0.6g)。用Et2O洗滌，并將水層用檸檬酸(17g)酸化。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到黃色油狀的酸，其中混有HI加成產物。
步驟5按照實施例2，步驟1的方法，將步驟4的粗產物(0.19g，～2mmol)轉化成混合酐。向在THF(20ml)中的粗制混合酐(0.26g，～1.5mmol)中加入制備例3的產物(0.40g，1.0mmol)。1小時之后，濃縮并借助PLC純化，得到粗制酰肼產物，其中混有4-氟-3-碘丁烯酰肼。
步驟6混合步驟5的粗產物(0.15g，～0.2mmol)與BSA(6ml)，并在120℃加熱8小時，濃縮，并將殘留物與CH3OH(20ml)和水(1ml)一起加熱20分鐘。濃縮并在PLC上純化，得到粗產物。溶解于THF，冷卻到0℃，加入KO-t-Bu(0.05g)。攪拌30分鐘，加入水(0.1ml)，濃縮，并在PLC上純化，得到白色固體標題化合物，MSm/e 456(M+1)。
實施例5
在DMF(5ml)中混合制備例4的產物(0.100g，0.36mmol)、1-(3，4-二氟苯基)哌嗪(0.144g，0.72mmol)和KI(0.060g，0.36mmol)。在90℃加熱48小時。濃縮并利用PLC純化，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 438(M+1)。
按照類似的方式，使用已知的芳基-哌嗪或制備例部分所述的那些，制備下列化合物








實施例6 如實施例5所述進行反應，只是加熱是在密封的微波管中于200℃下進行8分鐘。如實施例一樣進行后處理，得到白色固體標題化合物，MSm/e 454，456(M+1)。
按照類似方式，制備下列化合物
實施例7 除了在170℃油浴中加熱2.5小時之外，所述反應如實施例5中一樣進行。如實施例5一樣進行后處理，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 510，512(M+1)。

實施例8 將實施例7-10的產物(0.128g，0.27mmol)溶解于THF(30ml)中。加入NaBH4(0.053g，1.4mmol)。在室溫下攪拌3小時，然后于60℃攪拌2小時。濃縮，并加入CH3OH(10ml)。過濾，獲得黃色固體標題化合物。MSm/e 464(M+1)。
實施例9
將實施例5-10的產物(0.243g，0.42mmol)溶解于CH2Cl2(1.0ml)和TFA(8ml)中。攪拌2小時，濃縮，并用濃NH4OH處理殘留物。過濾、水洗，獲得黃色固體標題化合物。MSm/e 475(M+1)。
實施例10 將實施例9的產物(0.100g，0.21mmol)溶解于DMF(4ml)中。加入DIPEA(0.0045ml，0.25mmol)和Ac2O(0.024ml，0.25mmol)。攪拌2小時，濃縮，并利用PLC純化，得到白色固體標題化合物。MSm/e 517(M+1)。
實施例11 將實施例5-12的產物(0.200g，0.37mmol)溶解于在冰浴中冷卻的TFA(8ml)中。攪拌1小時，濃縮，并用7N甲醇合NH3處理殘留物。濃縮并使用PLC純化，得到黃色固體標題化合物。MSm/e 443(M+1)。
實旋例12 按照實施例10的方法處理實施例11的產物，得到白色固體標題化合物。MSm/e 485(M+1)。
實施例13
按照與實施例5類似的方式，將制備例4-2的物質轉化為標題化合物，黃色固體。MSm/e 516，518(M+1)。
以同樣的方式制備實施例13-2，黃色固體，MSm/e498，500(M+1) 實施例13-2以同樣的方式，使用制備例4-3的產物，制備實施例13-3，黃色固體，MSm/e 482(M+1)，和實施例13-4，黃色固體，MSm/e500(M+1) 實施例13-3 實施例13-4實施例14
將實施例7-24的產物(0.033g，0.06mmol)溶解于EtOH(5ml)中，加入1.0N NaOH(0.13ml，0.13mmol)。于60℃加熱1小時，加入1.0NHCl(0.13ml)，濃縮，用水處理，過濾并干燥，得到白色固體標題化合物。MSm/e 494(M+1)。
實施例15 按照實施例5的方法使制備例4的產物與制備例37的產物進行化合，分離出白色固體狀的標題乙烯基化合物，MSm/e 446(M+1)。
依照同樣的方式，使用制備例79的產物，制備實施例15-2，黃色固體，MSm/e 440(M+1)， 實施例15-2實施例16 在冰中冷卻在THF(5ml)中的實施例7-10的產物(0.010g，0.022mmol)。加入CH3MgBr(3M乙醚溶液，0.03ml，0.09mmol)。攪拌2小時，再加入CH3MgBr(0.06ml)。攪拌1小時，加入飽和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)、濃縮，并使用PLC純化，得到固體狀的標題化合物，MSm/e 478(M+1)。
實施例17 按照實施例7的方法使制備例4的產物與制備例45的產物進行化合，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 482(M+1)。
實施例18 步驟1按照實施例5的方法，用制備例8-11的產物處理制備例4的產物，得到黃色固體狀的甲硅烷基醚。
步驟2向在THF(5ml)中的步驟1產物(0.20g，0.35mmol)中加入TBAF(1.0M THF溶液，0.43ml，0.43mmol)。攪拌2小時，濃縮并利用PLC純化，得到白色固體狀的標題化合物，MSm/e 464(M+1)。
按照類似的方式，以制備物81-2為原料來制備對映體，實施例18-2，也為白色固體，MSm/e 464(M+l)。
實施例18-2 使用制備物18-3制備實施例18-3，黃色固體，MSm/e 446(M+1)。
實施例18-3
同樣地，使用制備物81-4制備對映體，實施例18-4，也為黃色固體，MSm/e 446(M+1)。
實施例18-4 使用制備物93-1制備實施例18-5，白色固體，MSm/e 490(M+1)。
實施例18-5 使用制備物95制備實施例18-6，白色固體，MSm/e 494(M+1)。
實施例18-6 使用制備物98制備實施例18-7，黃色固體，MSm/e 476(M+1)。
實施例18-7 使用制備物93-2制備實施例18-8，黃色固體，MSm/e 472(M+1)。
實施例18-8
使用制備例101的產物來制備實施例18-9，黃色固體，MSm/e490(M+1)。
實施例18-9 實施例19 按照制備例30，步驟1所述還原實施例5-96。利用PLC純化，得到白色固體標題化合物，MSm/e 464(M+1)。
類似地，使用實施例5-110的產物，獲得實施例19-2，為黃色固體，MSm/e 482(M+1)。
實施例19-2 類似地，使用實施例5-133的產物，獲得實施例10-3，白色固體，MSm/e 447(M+1)。
實施例19-3
實施例20 按照制備例30，步驟6，用乙基溴化鎂處理實施例5-111，并利用PLC純化，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 478(M+1)。
按照類似方式制備實施例20-2，黃色固體，MSm/e 492(M+1)。
實施例20-2 類似地，按照制備例30，步驟6，用甲基溴化鎂處理實施例5-49，并利用PLC純化，得到實施例20-3，黃色固體，MSm/e 434(M+1)。
實施例20-3 類似地，按照制備例30，步驟6，用甲基溴化鎂處理實施例5-53，并利用PLC純化，得到實施例20-3，黃色固體，MSm/e 532(M+1)。
實施例20-3
類似地，用環丙基溴化鎂處理實施例5-111，并利用PLC純化，得到實施例20-4，黃色固體，MSm/e 532(M+1)。
實施例20-4 實施例21 向在吡啶(2ml)中的實施例5-53(0.015g)內加入羥胺鹽酸鹽(0.020g)。于60℃加熱16小時，自然冷卻，濃縮，并用飽和的NaHCO3和5％MeOH-CH2Cl2溶液分配。干燥(MgSO4)、濃縮，并利用PLC純化，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 531(M+1)。
按照類似的方式，使用O-甲基羥胺，制備實施例21-2，為黃色固體，MSm/e 545(M+1)。
實施例21-2 實施例22
的對映體利用色譜法，使用20％乙醇/己烷為洗脫劑在Chiralcel OD柱上分離實施例5-35的對映體。獲得對映體1和對映體2，各自為黃色固體，MSm/e 518(M+1)。
實施例23 在CH2Cl2中使用Dess-Matrin高碘烷氧化實施例5-88的產物，并如實施例21中一樣，用羥胺處理所得的酮。借助PLC純化，得到黃色固體標題化合物，MSm/e 531(M+1)。
由于它們的腺苷A2a受體拮抗活性，本發明的化合物可用于治療抑郁癥、認知功能疾病和神經變性疾病，如帕金森病、老年癡呆如Al zhe imer病型的癡呆、器質性精神病、注意力不集中癥、EPS、組織張力障礙、RLS和PLMS。特別是，本發明的化合物能夠改善由神經變性疾病如帕金森病所致的運動損傷。
其他可與式I化合物聯合給藥、已知可用來治療帕金森病的治療劑包括L-DOPA；多巴胺能激動劑如喹匹羅(quinpirole)、羅吡尼洛(ropinirole)、普拉派唑(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隱亭(bromocriptine)；MAO-B抑制劑如地瑞尼(deprenyl)和司來吉米(selegiline)；DOPA脫羧酶抑制劑如卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazied)；和COMT抑制劑如托卡朋(tolcapone)和安托卡朋(entacapone)。
在本說明書中，術語“至少一種式I化合物”是指在本發明的藥物組合物或治療方法中可以使用1-3種不同的式I化合物。優選使用一種式I化合物。同樣地，“用于治療帕金森病的一種或多種治療劑”是指在本發明的藥物組合物或治療方法中可以使用1-3種不同的治療劑，優選一種治療劑。優選的是，聯合使用一種治療劑與一種式I化合物。
按照以下測量A2a受體活性的體外和體內試驗，測定本發明化合物的藥理學活性。
人腺苷A2a和A1受體競爭結合測定方法膜來源A2a人A2a腺苷受體膜，批號#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD。在膜稀釋緩沖液(參見下文)稀釋至17μg/100μl。
測定緩沖液膜稀釋緩沖液Dulbecco磷酸緩沖鹽溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。
化合物稀釋緩沖液Dulbecco磷酸緩沖鹽溶液(Gibco/BRL)+10mM MgCl2，補加1.6mg/ml甲基纖維素和16％DMSO。
每天新鮮制備。
配體A2a[3H]-SCH 58261，常規合成，AmershamPharmacia Biotech；Piscataway，NJ.制備在膜稀釋緩沖液中的1nM母液。最終測定濃度為0.5nM。
A1[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ.在膜稀釋緩沖液中制備2nM的母液。最終測定濃度為1nM。
非特異性結合A2a為測定非特異性結合，加入100 nM CGS 15923(RBI，Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400nM的工作母液。
A1為測定非特異性結合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400μM的工作母液。
化合物稀釋在100％DMSO中制備化合物的1mM母液。在化合物稀釋緩沖液中稀釋。試驗在3μM-30pM范圍內的10種濃度下進行。在化合物稀釋緩沖液中制備4X最終濃度的工作液。
測定方法測定在深孔96孔板中進行。總測定體積為200μl。加入50μl化合物稀釋緩沖液(總配體結合)或50μl CGS 15923工作液(A2a非特異性結合)或50μl NECA工作液(A1非特異性結合)或50μl藥物工作液。加入50μl配體母液([3H]-SCH 58261，對于A2a；[3H]-DPCPX，對于A1]。加入100μl含有適當受體的經過稀釋的膜。混合。在室溫下孵育90分鐘。利用Brandel細胞收獲器收獲到Packard GF/B濾板上。加入45μl Microscint 20(Packard)，并使用Packard TopCountMicroscintillation計數器計數。通過采用迭代曲線擬合程序(Excel)擬合置換曲線來確定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程確定Ki值。
氟哌啶醇誘導的大鼠強直性昏厥使用體重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，Italy)。在使用直立柵格試驗測試動物前90分鐘，通過皮下給藥多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1mg/kg，sc)誘導強直性昏厥狀態。對于該試驗，將大鼠置于25×43有機玻璃籠子的金屬絲網蓋上，籠子擺放位置與試驗臺成約70度的角度。將大鼠放在柵格上，其四條腿外展延伸(“青蛙姿勢”)。使用這種非自然姿勢對于這種強直性昏厥試驗的特異性是必要的。測得從爪放好到一只爪第一次完全移開的時間間距(下降潛伏期)最長為12秒鐘。
在對動物打分之前1和4小時，口服給藥接受評價的選擇性A2a腺苷拮抗劑，劑量0.03-3mg/kg。
在獨立的試驗中，測定對照化合物L-DOPA(25，50和100mg/kg，ip)抗強直性昏厥的作用。
大鼠中前腦束的6-OHDA損傷所有試驗都使用體重275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。以每籠4只為一組將大鼠置于籠內，在控制溫度和12小時明/暗周期下，自由進食和飲水。手術前一天，使大鼠禁食過夜，但可以自由飲水。
按照Ungerstedt等描述的方法(Brain Research，1971，6-OHDA和Cathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101-127)(作了稍許改進)，實施中前腦束的單側6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷。簡言之，將動物用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉，并用地昔帕明(desipramine)(10mpl，ip)處理，30分鐘后注射6-OHDA，以阻斷去甲腎上腺素能神經末端的毒素攝取。然后，將動物放在立體定位框架中。反折頭蓋骨上的皮膚，按照Pellegrino等人的圖譜(PellegrinoL.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.，A Stereotaxic Atlas ofthe Rat Brain，1979，New YorkPlenum Press)量取立體定位坐標(-2.2從前囟到后部(AP)，+1.5從前囟到側面(ML)，7.8從硬腦膜到腹部(DV))。然后，在損傷部位上方的頭骨鉆孔，并將連接在Hamilton針筒上的針降低進入左MFB中。之后將8μg6-OHDA-HCl溶解于4μl鹽水中，其中含0.05％抗壞血酸作為抗氧化劑，利用輸液泵以1μl/l分鐘的恒定流速輸注。又過5分鐘后拔出針頭，縫合手術傷口，讓動物恢復2周。
損傷后兩周，對大鼠給藥L-DOPA(50mg/kg，ip)加芐絲肼(25mg，ip)，并根據在2小時試驗期內用自動旋轉儀測定的完整對側翻轉數(起動試驗)來選擇大鼠。凡未顯示至少200個完整轉數/2小時的大鼠一律不包括在本研究中。
起動試驗(最大多巴胺受體超敏感性)之后3天，選出的大鼠接受試驗藥物。在注射閥下劑量的L-DOPA(4mpk，ip)加芐絲肼(4mpk，ip)之前的不同時刻(即1，6，12小時)，口服給藥0.1-3mg/kg劑量水平的新穎A2a受體拮抗劑，然后評價翻轉行為。
使用上述試驗方法，對于本發明的優選和/或代表性化合物，獲得以下結果。
本發明化合物結合測定的結果顯示A2aKi值為0.3-57 nM，其中優選化合物顯示出0.3-5.0 nM的Ki值。化合物1-17具有2.2nM的Ki值；化合物5-4具有2.3nM的Ki值；化合物5-117具有0.5nM的Ki值；且化合物5-124具有0.6nM的Ki值。
根據A1受體的K i除以A2a受體的Ki得到的值確定選擇性。本發明的優選化合物具有約100-約2000的選擇性。
當口服1mg/kg進行大鼠抗強直性昏厥試驗時，優選化合物顯示大鼠的下降潛伏期減少50-75％。
在6-OHDA損傷試驗中，口服給藥1mg/kg優選化合物的大鼠在兩小時測定期間內完成了170-440次翻轉。
在氟哌啶醇誘導的強直性昏厥試驗中，閥下劑量的式I化合物與閥下劑量的L-DOPA的并用，對強直性昏厥表現出明顯的抑制，這說明存在協同效應。在6-OHDA損傷試驗中，給用式I化合物與閥下劑量L-DOPA并用藥物的試驗動物，顯示出明顯較高的對側翻滾能力。
使用本發明所述化合物制備藥物組合物時，惰性、可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以包含約5-約70％的活性成分。合適的固體載體是本領域中已知的，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑均可用作適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并在攪拌下將活性成分均勻地分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適當大小的模具中，自然冷卻，由此固化。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。可提及的實例為適合非腸道注射用的水或水-丙二醇溶液，液體形式制劑也包括鼻腔給藥用的溶液劑。
適合吸入用的氣霧劑可以包括溶液和粉末形式的固體，它們可與可藥用載體如惰性壓縮氣體混合。
同樣還包括臨用前用于轉化成供口服或非腸道給藥用液體形式制劑的固體制劑。這種液體形式包括溶液，懸浮液和乳液。
本發明化合物也可以透皮給藥。透皮組合物可以是霜劑，洗劑，氣霧劑和/或乳劑形式，正如本領域為此目的所慣用的那樣，它們可以包含在基質型或儲庫型透皮貼劑內。
優選所述化合物通過口服施用。
優選所述藥物制劑為單位劑型。在此類劑型中，所述制劑可細分成含有適當量(如達到所需目的的有效量)活性成分的單位劑量。
單位劑量制劑中式I活性化合物的量可以在大約0.1mg-1000mg之間變化和調整，更優選大約1mg-大約300mg，根據具體用途而定。
實際使用劑量可能會依據患者的要求和受治療疾病的嚴重程度而改變。本領域技術人員可以確定特定情況下的適宜劑量。一般來講，治療首先從低于化合物最佳劑量的小劑量開始。隨后，逐步小幅度地增大劑量，直至在這些情況下達到最佳效果。為方便起見，可以將總日劑量細分，并根據需要在一天內分數次給藥。
本發明化合物及其可藥用鹽的給藥量與給藥頻率由臨床主治醫師根據下列因素加以判斷調整如患者的年齡、身體狀況和身高體重以及受治療疾病的嚴重程度。通式I化合物的典型推薦給藥方案是，口服每天10mg至2000mg，優選10-1000mg，分成2-4個分劑量給藥，以便減輕中樞神經系統疾病如帕金森病或上文列舉的其他疾病或病狀。
多巴胺能劑的劑量和給藥方案由臨床主治醫師根據包裝內附說明書中的批準劑量和給藥方案，并考慮患者的年齡、性別和身體狀況以及所治療疾病的嚴重程度而定。當聯合給藥式I化合物和多巴胺能劑時，與單獨治療時使用的各組分的劑量相比，預計使用較低劑量各組分將是有效的。
盡管本發明已經結合上述具體實施例進行了說明，但對本領域技術人員來講，對其作出的各種變化、修飾和改進都將是顯而易見的。而且所有這些變化、修飾和改進都落在本發明的宗旨與范圍之內。
權利要求
1.具有下述結構式的化合物或其可藥用鹽 其中R是 或 R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自H、烷基和烷氧基烷基；R6為H，烷基，羥烷基或-CH2F；R7、R8和R9獨立地選自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、鹵素和-CF3；Z為R10-芳基，R10-雜芳基或 R10為1-5個取代基，分別選自氫，烷基，鏈烯基，羥基，烷氧基，羥烷基，羥基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羥基)-烷氧基烷基，R15-環烷基，R15-環烷基烷基，環烷氧基，環烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-，烷基-SO-，鹵素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)13，-O-亞烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(R11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-雜芳基，R15-雜環烷基，R15-雜環烷基烷基，R15-雜環烷基-烷氧基，R15-雜環烷基-氧基，CF3-亞烷基-O-烷基，CF3-羥基烷基，(CF3)(羥基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亞烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(環烷基)羥烷基，(羥烷基)烷氧基，(二羥基)烷基，(二羥基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；或者相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由兩個R10取代基和它們所連接的環碳原子一起形成的環被R16取代；或者相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-N(R11)-C(O)-O-，-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR11)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由兩個R10取代基以及它們所連接的環碳原子形成的環任選在碳原子上被羥烷基或烷氧基烷基取代；每個R11獨立選自H和烷基；每個R12獨立選自H，烷基，羥烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羥烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亞烷基-C(O)烷基和-亞烷基-C(O)O-烷基；R13為H，烷基或-CF3；R14為H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；R15為1-3個取代基，分別選自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羥烷基；或者兩個R15取代基與它們所連接的碳一起形成-C(＝O)-基團；R16為H，烷基，烷氧基烷基，OH或羥烷基；R17為H或烷基；和R18為H或烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R為-C≡CR6。
3.權利要求2的化合物，其中R6為H或烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R2，R3，R4和R5各自為H。
5.權利要求1的化合物，其中Z為R10-芳基或R10-雜芳基。
6.權利要求5的化合物，其中Z為R10-苯基。
7.權利要求6的化合物，其中R10為1、2或3個取代基，分別選自H、鹵素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環烷基)羥烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。
8.權利要求7的化合物，包括兩個R10取代基，其中一個R10為鹵素，而另一個R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
9.權利要求8的化合物，包括兩個R10取代基，其中一個R10是鄰-氟，而另一個R10是鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
10.權利要求5的化合物，其中Z為R10-雜芳基。
11.權利要求10的化合物，其中Z為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基，并且R10是1個或2個獨立選自H，鹵素和烷基的取代基。
12.權利要求11的化合物，其中一個R10為氟和一個R10為甲基。
13.權利要求1的化合物，其中R為-C≡CR6，R2、R3、R4和R5各自為H，并且Z為R10-芳基或R10-雜芳基。
14.權利要求13的化合物，其中Z為R10-苯基且R10為兩個取代基，其中一個R10為鹵素，而另一個R10為鹵素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羥烷基，(環烷基)羥烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
15.權利要求13的化合物，其中Z為R10-苯并唑基或R10-苯并異唑基，并且R10是1個或2個獨立選自H，鹵素和烷基的取代基。
16.權利要求1的化合物，選自 和
17.一種藥物組合物，其包括在可藥用載體中的治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種治療中樞神經系統疾病或中風的方法，包括對需要治療的哺乳動物給藥有效量的式I化合物。
19.權利要求18的方法，其用于治療抑郁癥、認知疾病或神經變性疾病。
20.權利要求18的方法，其用于治療帕金森病、老年癡呆或器質性精神病，注意力不集中癥、錐體束外綜合癥、張力障礙，多動腿綜合癥或睡眠周期性肢體運動。
21.權利要求1的化合物在制備用于治療中樞神經系統疾病或中風的藥物中的應用。
22.權利要求21的用途，系用于治療抑郁癥、認知疾病或神經變性疾病。
23.權利要求21的用途，系用于治療帕金森病、老年癡呆或器質性精神病，注意力不集中癥、錐體束外綜合癥、張力障礙，多動腿綜合癥或睡眠周期性肢體運動。
24.一種藥物組合物，其包括在可藥用載體中的治療有效量的權利要求1的化合物與1-3種可用來治療帕金森病的其他治療劑的聯用藥物。
25.一種治療帕金森病的方法，包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的權利要求1的化合物與可用來治療帕金森病的1-3種其他治療劑的聯用藥物。
26.權利要求25的方法，其中的其他治療劑選自L-DOPA，多巴胺能激動劑，MAO-B抑制劑，DOPA脫羧酶抑制劑和COMT抑制劑。
27.權利要求1的化合物與可用來治療帕金森病的1-3種其他治療劑聯用在制備用于治療帕金森病的藥物中的應用。
28.權利要求27的用途，其中的其他治療劑選自L-DOPA，多巴胺能激動劑，MAO-B抑制劑，DOPA脫羧酶抑制劑和COMT抑制劑。
全文摘要
本發明公開了具有結構式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R定義如下，R
文檔編號A61P25/16GK1777609SQ200480010753
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月21日 優先權日2003年4月23日
發明者B·R·紐斯達, 郝京松, 劉宏, C·D·伯利, S·查卡拉曼尼, U·G·沙, A·史丹佛 申請人:先靈公司