稠合嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：稠合嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有胰島素分泌促進(jìn)作用的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
背景技術(shù)：
糖尿病起因于基于胰島素分泌不足或其目標(biāo)細(xì)胞側(cè)的感受性低下等引起以糖代謝為中心的代謝異常，帶來(lái)高血糖，這是它的顯著特征。如果長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)高血糖，血管障礙為主要原因，產(chǎn)生視網(wǎng)膜、腎病、神經(jīng)障礙等對(duì)種種臟器和神經(jīng)的深刻的合并癥。因此，在糖尿病治療中，控制血糖值維持在正常值是極其重要的，用于控制血糖值的手段自古以來(lái)就一直在研究。
糖尿病中，對(duì)于發(fā)病緩慢、糖尿病的治療對(duì)生命維持不一定必要的病型(胰島素非依賴性糖尿病NIDDM)可以通過(guò)結(jié)合運(yùn)動(dòng)療法和藥物組合能控制血糖值。作為治療劑，在臨床上廣泛應(yīng)用作為口服降糖藥的一種-胰島素分泌促進(jìn)劑。但是，現(xiàn)在可利用的胰島素分泌促進(jìn)劑由于所有的都血糖值非依賴性地促進(jìn)胰島素分泌，所以存在如果錯(cuò)誤使用用量引起低血糖，或者不能充分控制血糖值的問(wèn)題，是未必能滿足需要的藥劑。如果能提供根據(jù)血糖值可促進(jìn)胰島素分泌的降糖藥，可以避免過(guò)量帶來(lái)的低血糖的危險(xiǎn)性，期待對(duì)糖尿病患者的血糖控制十分有用。
另一方面，作為稠合嘧啶衍生物，已知以下的式(A)表示的化合物具有利尿作用、弱的抗喘息作用、抗癡呆作用、支氣管擴(kuò)張作用、抗過(guò)敏作用或抗?jié)冏饔肹參照特開(kāi)平3-204880號(hào)公報(bào)、國(guó)際公開(kāi)第98/15555號(hào)小冊(cè)子、Journal of Medicinal Chemistry，1992年，第35卷，p.3578以及Journal of Medicinal Chemistry，1993年，第36卷，p.2508]，另外還已知具有胰島素分泌作用(參照國(guó)際公開(kāi)第00/01388號(hào)小冊(cè)子、以及國(guó)際公開(kāi)第01/47931號(hào)小冊(cè)子)。
(式中，R1A表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)基，R2A表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)，R3A表示氫原子、低級(jí)烷基、或者取代或非取代的芳烷基，X1A以及X2A相同或者不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、或者取代或非取代的芳基，m表示0-3的整數(shù))另外，已知以下的化合物(B)具有弱的支氣管擴(kuò)張作用(參照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry，1980年，第23卷，p.1188)。
另外，已知以下的化合物(C)顯示了IV型磷酸二酯酶阻礙作用(支氣管擴(kuò)張作用)(參照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry，1997年，第40卷，p.3248以及特開(kāi)平10-158267號(hào)) (式中，R1C、R2C相同或者不同，表示氫原子或者低級(jí)烷氧基或者可以用?；〈腃1-C6烷基，p表示1-4的整數(shù))另外，已知以下的化合物(D)具有腺苷拮抗作用(參照歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)第390111號(hào)說(shuō)明書)。
(式中，R4D表示氫原子、苯基、或者β-D-呋喃核糖基，WD表示氫原子、碳數(shù)1-4的烷基或者碳數(shù)1-4的烷氧基，V1D表示芳烷基，V2D表示氫原子或者苯基，V2D是苯基時(shí)，V1D也可以是碳數(shù)1-6的烷基)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供具有胰島素分泌促進(jìn)作用的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
本發(fā)明涉及以下的(1)-(17)。
(1)式(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽， {式中，R1表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)基，n表示0-3的整數(shù)，X1以及X2相同或者不同，表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族雜環(huán)基，式(II) 表示式(III)、或者式(IV)，
[式(III)中，X...Y...Z表示R2C＝CR3-NR4(式中，R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)基)、R2C＝N-NR4(式中，R2及R4各自與前述同義)、R4N-CR3＝CR2(式中R2、R3、R4分別與前述同義)、或者R4N-N＝CR2(式中，R2和R4分別與前述同義)] [式(IV)中，Xa...Ya...Za表示R2HC-NR3-CHR4(式中，R2、R3、R4分別與前述相同)、R2HC-NR3-NH(式中，R2和R3分別與前述相同)、或者NH-NR3-CHR4(式中，R3、R4分別與前述相同)]}。
(2)上述(1)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R1為取代或非取代的低級(jí)烷基。
(3)上述(1)或(2)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R3為取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的低級(jí)烷基。
(4)上述(1)-(3)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，X1為取代或非取代的芳烷基，X2是氫原子。
(5)醫(yī)藥，其含有上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
(6)糖尿病的治療劑，含有上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
(7)糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療劑，含有上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
(8)降糖劑，含有上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
(9)胰島素分泌促進(jìn)劑，含有上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
(10)上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造糖尿病治療劑中的使用。
(11)上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療劑中的使用。
(12)上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造降糖劑中的使用。
(13)上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造胰島素分泌促進(jìn)劑中的使用。
(14)糖尿病的治療方法，其特征在于，給與有效量的上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
(15)糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療的方法，其特征在于，給與有效量的上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
(16)降低血糖值的方法，其特征在于，給與有效量的上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
(17)胰島素分泌的促進(jìn)方法，其特征在于，給與有效量的上述(1)-(4)的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
以下，式(I)表示的化合物有時(shí)也稱為化合物(I)。對(duì)于其他式編號(hào)的化合物也同樣。
對(duì)于式(I)的各基團(tuán)的定義中，作為低級(jí)烷基，可舉出例如碳數(shù)1-10的直鏈或者支鏈的烷基或者碳數(shù)3-12的環(huán)狀烷基，具體地可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、去甲金剛烷基、金剛烷基等。作為芳烷基的亞烷基部分，可舉出從前述直鏈或者支鏈的烷基除去一個(gè)氫原子的基團(tuán)等。
作為芳基以及芳烷基的芳基部分，可舉出例如碳數(shù)6-14各單環(huán)性芳香環(huán)基或2環(huán)-5環(huán)的稠和芳香環(huán)，優(yōu)選碳數(shù)6-8的單環(huán)芳香環(huán)或者3-8元環(huán)稠合的2環(huán)-5環(huán)的稠合芳香基，也包括稠合芳香環(huán)是飽和碳環(huán)，具體可舉出苯基、萘基、戊塔烯基(pentalenyl)、茚基、蒽基、菲基、茚滿基、苯并二茚基、1，2，3，4-四氫萘基、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚基等。
作為芳香族雜環(huán)基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1個(gè)原子的5元或者6元的單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3-8元的環(huán)稠合的2環(huán)或3環(huán)的含有選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1個(gè)原子的稠環(huán)芳香族雜環(huán)基等，具體可舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、嘌呤基等。
作為取代芳基、取代芳香族雜環(huán)基以及取代芳烷基中的取代基，相同或不同，表示取代數(shù)1-3的取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的低級(jí)鏈烯基、取代或非取代的低級(jí)炔基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、羥基、取代或非取代的低級(jí)烷氧基、取代或非取代的芳烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的芳?；?、取代或非取代的低級(jí)烷氧羰基、取代或非取代的低級(jí)烷硫基、取代或非取代的低級(jí)烷基磺酰基、羧基、一或二低級(jí)烷基取代氨甲酰基、取代或非取代的低級(jí)烷?；Ⅺu素、硝基、氨基、一或二低級(jí)烷基取代氨基、氰基等。這里，作為低級(jí)鏈烯基，可舉出例如直鏈或者支鏈的碳數(shù)2-6的鏈烯基，具體可舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基等。作為低級(jí)炔基，可舉出例如直鏈或者支鏈的碳數(shù)2-6的炔基，具體可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。低級(jí)鏈烯基以及低級(jí)炔基中的不飽和鍵的個(gè)數(shù)沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選1個(gè)。低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷酰基、一或二低級(jí)烷基取代氨甲?；约耙换蚨图?jí)烷基取代氨基的低級(jí)烷基部分，與前述的低級(jí)烷基同樣定義。芳烷基與芳烷氧基的亞烷基部分與前述亞烷基同義。芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基以及芳?；姆蓟糠峙c前述芳基同義。作為鹵素，可舉出氟、氯、溴、碘各原子。作為取代低級(jí)烷基、取代低級(jí)鏈烯基、取代低級(jí)炔基、取代芳烷基、取代芳基、取代低級(jí)烷氧基、取代芳烷氧基、取代芳氧基、取代芳酰基、取代低級(jí)烷氧羰基、取代低級(jí)烷硫基、取代低級(jí)烷基磺?；约叭〈图?jí)烷?；械娜〈?，相同或不同，表示取代數(shù)1-3的羥基、與前述同義的鹵素、羧基、磺基、磷基、從這些酸性基團(tuán)衍生的酯基(低級(jí)烷基酯基、芳烷基酯基、芳基酯基等，這些酯基的低級(jí)烷基部分、芳烷基部分、以及芳基部分與分別與前述低級(jí)烷基、芳烷基、芳基同義)等。在二低級(jí)烷基取代氨甲?；约岸图?jí)烷基取代氨基中，分別與氨甲?；约鞍被Y(jié)合的2個(gè)低級(jí)烷基可以相同也可以不同。
作為取代低級(jí)烷基的取代基，相同或不同，表示取代基1-3的低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、羥基、三氟甲基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、低級(jí)烷氧羰基、羧基、低級(jí)烷基磺酰氧基、取代或非取代的雜環(huán)基、-NR5R6(式中，R5以及R6相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基，或者R5與R6與鄰接的氮原子一起形成雜環(huán))等。作為雜環(huán)基，可舉出芳香族雜環(huán)基以及脂肪族雜環(huán)基，芳香族雜環(huán)基與前述同義，作為脂肪族雜環(huán)基，可舉出例如含有選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1個(gè)原子的5元或者6元的單環(huán)脂肪族雜環(huán)基、3-8元的環(huán)稠合的2環(huán)或3環(huán)的含有選自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1個(gè)原子的稠環(huán)脂肪族雜環(huán)基等，具體可舉出吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、八氫喹啉基、二氫吲哚基、1，3-二氧代吲哚滿基等。作為與鄰接的氮原子一起形成的雜環(huán)基，可舉出例如吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、高哌啶子基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、四氫喹啉基、八氫喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基等。低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺酰氧基以及低級(jí)烷基的低級(jí)烷基烷基部分與前述的低級(jí)烷基同義。芳基及芳烷基的芳基部分與前述芳基同義。芳烷基的亞烷基部分與前述的亞烷基同義。鹵素與前述同義。取代雜環(huán)基的取代基與前述取代芳香族雜環(huán)基的取代基同義。
另外，式(I)中，X1或X2的取代位置不做限定，在各自環(huán)上的任意的位置都能取代。另外X1或X2是除了氫原子以外的取代基的場(chǎng)合，它們所結(jié)合的碳原子的立體配置可以是S或R的任一種。n優(yōu)選0-1，更優(yōu)選為0。
化合物(I)的藥理學(xué)上容許的鹽中包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為藥理學(xué)上容許的酸加成鹽，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等有機(jī)酸鹽，作為藥理學(xué)上容許的金屬鹽，可舉出例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂、鈣等的堿土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等，作為藥理學(xué)上容許的有機(jī)胺鹽加成鹽，可舉出例如嗎啉、哌啶等加成鹽，作為藥理學(xué)上容許的氨基酸加成鹽，可舉出例如賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等加成鹽。
化合物(I)或其藥理學(xué)上容許的鹽也以水合物或溶劑合物的形式存在，這些加成物也包含在本發(fā)明內(nèi)。形成溶劑合物的溶劑的種類只要是藥理學(xué)上容許的，就不做特別的限定，例如可以使用乙醇、丙酮等。化合物(I)具有1個(gè)或2個(gè)以上的手性碳的場(chǎng)合，純粹形態(tài)的光學(xué)異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體、這些異構(gòu)體的任意比例的混合物、或外消旋物等，每一個(gè)均包含在本發(fā)明內(nèi)。另外，化合物(I)含有雙鍵的場(chǎng)合，其配置可以Z或E的任一種，化合物(I)互變異構(gòu)體能存在的場(chǎng)合，可以是任一種互變異構(gòu)體，所有可能的異構(gòu)體以及其任意比例的混合物也包含在本發(fā)明內(nèi)。
下面，對(duì)化合物(I)的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。
化合物(I)的制造可以按照公知的方法進(jìn)行[特開(kāi)平3-204880號(hào)公報(bào)、國(guó)際公開(kāi)第98/15555號(hào)小冊(cè)子、Journal of MedicinalChemistry，1992年，第35卷，p.3578、Journal of MedicinalChemistry，1993年，第36卷，p.2508、Journal of HeterocyclicChemistry，1993年，第30卷，p.241等]。
根據(jù)前述文獻(xiàn)公開(kāi)的方法或者本說(shuō)明書中具體公開(kāi)的制備方法，或者適當(dāng)變更試劑和反應(yīng)原料，根據(jù)需要對(duì)這些方法進(jìn)行適當(dāng)修飾或者變更，本領(lǐng)域技術(shù)人員均能夠制造化合物(I)。
另外，在以下所示的制備方法中，在反應(yīng)條件下變化所定義的基團(tuán)或者在為實(shí)施方法不適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合，通過(guò)采用有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法，例如官能團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)等的手段(參照例如T.W.Greene著，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc，1981年等)，可以容易地實(shí)施制備。
制備方法1化合物(I)可按照如下的反應(yīng)工序進(jìn)行制備。
(式中，R1
X1、X2和n各自與前述同義，W表示脫離基)作為脫離基，可舉出鹵素、甲硫基、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，鹵素與前述同義。
工序1化合物(VII)可以通過(guò)將化合物(V)與1-10當(dāng)量、優(yōu)選2-5當(dāng)量的化合物(VI)在無(wú)溶劑或者適當(dāng)溶劑中，根據(jù)需要在1-10當(dāng)量、優(yōu)選1-3當(dāng)量的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)得到。作為溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇等醇類，丙酮、甲乙酮等酮類，甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、1，1，2，2-二氯乙烷、二氯苯等鹵素化烴類、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑烷-2-酮、二甲基亞砜等，這些可以單獨(dú)或者混合使用。作為堿，例如可舉出三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等。反應(yīng)通常在50-180℃之間的溫度進(jìn)行，5分鐘-24小時(shí)結(jié)束。
原料化合物(V)可以按照公知的方法或者依據(jù)該公知方法獲得[歐洲專利公報(bào)EP736569號(hào)、Chemistry Pharmaceutical Bulletin，1980年，第28卷，p.1636、Chemistry Pharmaceutical Bulletin，1972年，第20卷，p.399、Journal of Chemical Society Parkin I，1982年，p.277等]。
原料化合物(VI)可以按照公知的方法或者以該公知的方法為依據(jù)的方法得到(國(guó)際公開(kāi)第00/01388號(hào)小冊(cè)子，國(guó)際公開(kāi)第01/47931號(hào)小冊(cè)子等)。
工序2化合物(I)可以通過(guò)在無(wú)溶劑中或者適當(dāng)溶劑中，使化合物(VII)與1當(dāng)量-大過(guò)剩、優(yōu)選大過(guò)剩的氯化亞硫酰、氧氯化磷等鹵化劑作用，或者與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸作用，或者在1-10當(dāng)量、優(yōu)選1-5當(dāng)量的三乙胺、異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)堿或者碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿存在下，與1-5當(dāng)量、優(yōu)選1-2當(dāng)量的苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等磺?；瘎┳饔玫玫?。作為溶劑，例如可舉出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵化烴類，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，它們可以單獨(dú)或混合使用。反應(yīng)通常在-10～150℃之間的溫度，優(yōu)選50～70℃之間的溫度進(jìn)行，5分鐘～24小時(shí)結(jié)束。
在這些制備方法中得到的中間體化合物以及目的化合物可以采用有機(jī)合成化學(xué)常用的精制方法，例如中和、過(guò)濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜法等手段進(jìn)行分離、精制。另外，中間體化合物不進(jìn)行特別的精制也可以用于之后的反應(yīng)。制備化合物(I)的鹽的場(chǎng)合，使游離形態(tài)的化合物溶解或者懸浮在適當(dāng)溶劑中后，加入適當(dāng)?shù)乃峄蛘邏A形成鹽，可以根據(jù)需要進(jìn)行分離、精制。將以鹽的形態(tài)獲得的目的物質(zhì)變換成游離形態(tài)后，也可以變成期望的鹽。
根據(jù)上述的制造方法得到的化合物(I)的具體例示于第1表。
第1表
化合物(I)或其藥理學(xué)上容許的鹽由于在培養(yǎng)β細(xì)胞中顯示了胰島素分泌促進(jìn)作用，所以作為為了糖尿病的治療的有效成分有用。另外，作為糖尿病的各種合并癥，例如視網(wǎng)膜癥、腎癥、或者神經(jīng)癥等預(yù)防以及/或者治療用的醫(yī)藥的有效成分有用。作為這些醫(yī)藥的有效成分，可以使用選自化合物(I)以及其藥理學(xué)上容許的鹽、以及其水合物、以及其溶劑合物中的1種或2種以上的物質(zhì)。上述物質(zhì)也可以單獨(dú)投與，優(yōu)選作為通常的各種醫(yī)藥制劑提供。另外，這些醫(yī)藥制劑是用于動(dòng)物以及人中的。
本發(fā)明的醫(yī)藥制劑作為活性成分使化合物(I)及其藥理學(xué)上容許的鹽單獨(dú)或者作為與其他治療用的有效成分的混合物含有。另外，這些醫(yī)藥制劑通過(guò)將活性成分與藥理學(xué)上容許的一種或一種以上的添加劑一起混合，采用制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域熟知的任意方法制備。
給藥途徑優(yōu)選治療時(shí)最有效果的形式，可舉出口服或例如靜脈內(nèi)等非口服途徑。
作為給藥形態(tài)，可舉出例如片劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑等。
適用于口服的例如片劑等可采用乳糖等賦形劑、玉米淀粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑、羥丙基纖維素等粘合劑等來(lái)制備。
對(duì)非口服給藥適當(dāng)?shù)睦缱⑸鋭┑膱?chǎng)合，可以采用鹽溶液、葡萄糖溶液或者鹽溶液與葡萄糖溶液的混合液等來(lái)制備。
化合物(I)或其藥理學(xué)上容許的鹽的給藥量以及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形態(tài)、患者的年齡、體重、要治療的癥狀等性質(zhì)或重癥程度而異，通?？诜膱?chǎng)合，成人每人1天1次至數(shù)次給藥0.01mg-1g，優(yōu)選0.05～50mg。靜脈內(nèi)給藥等非口服給藥的場(chǎng)合，成人每人1天1次至數(shù)次，給藥0.001-100mg，優(yōu)選0.01-10mg。但是，對(duì)于這些給藥量以及給藥次數(shù)根據(jù)前述的各種條件變動(dòng)。
具體實(shí)施例方式
以下，采用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，本發(fā)明的范圍并不限于以下的實(shí)施例。
實(shí)施例1(R)-2-芐基-2，3-二氫-8-苯基-6-丙基-7H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[3，2-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物1)將用參考例1獲得的化合物A(1.00g，3.34mmol)和(R)-苯丙氨醇(1.01g，6.69mmol)懸浮于氯仿(1mL)中，在90℃攪拌15分鐘，在150℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液空氣冷卻到室溫后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1～25/2)精制，得到(R)-4-(1-羥基-3-苯基丙烷-2-氨基)-6-苯基-1-丙烷-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1a)(1.10g，82％)。
將化合物1a(1.10g，2.74mmol)溶解于亞硫酰氯(10mL)中，在60℃攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)溶液減壓餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用氯仿(50mL)提取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層后，采用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到(R)-2-芐基-9-氯-2，3-二氫-8-苯基-6-丙基-7H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[3，2-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物1b)(360mg，32％)。
將化合物1b(350mg，0.840mmol)溶解在乙醇(200mL)中，添加10％鈀-碳(含水50％，1.0g)，在氫氣流下在室溫?cái)嚢?夜。用C石(celite)過(guò)濾反應(yīng)液。濃縮濾液后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/3)精制，得到標(biāo)記化合物(27.0mg，8％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.77(2H，d，J＝7.3Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，7.38-7.22(6H，m)，6.91(1H，s)，4.74(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝11.0，10.2Hz)，4.11(2H，t，J＝7.4Hz)，3.93(1H，dd，J＝11.0，6.3Hz)，3.05(2H，d，J＝6.3Hz)，1.74-1.50(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
FABMS m/z385(M+H)+.
實(shí)施例2(R)-8-芐基-7，8-二氫-2-苯基-4-丙基-1H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[2，3-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物2)將用參考例2獲得的化合物D(1.11g，3.71mmol)和(R)-苯丙氨醇(1.21g，8.00mmol)溶解于氯仿(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶劑中，在90℃攪拌10分鐘，在150℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液空氣冷卻到室溫后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1～25/2)精制，得到(R)-4-(1-羥基-3-苯基丙烷-2-氨基)-6-苯基-1-丙烷-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物2a)(647mg，43％)。
將化合物2a(510mg，1.27mmol)溶解于氯仿(10mL)中，添加吡啶(0.246mL，3.00mmol)和甲磺酰氯(0.234mL，3.00mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液采用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到標(biāo)記化合物(270mg，55％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.89(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57-7.43(3H，m)，7.40-7.23(5H，m)，6.95(1H，s)，4.71(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝10.6，10.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87-3.70(1H，m)，3.11-2.95(2H，m)，1.73-1.62(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
FABMS m/z385(M+H)+實(shí)施例3(R)-2-芐基-2，3-二氫-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物3)將用參考例3獲得的化合物H(500mg，1.73mmol)溶解于2-丙醇(20mL)中，添加(R)-苯丙氨醇(1.51g，10.0mmol)，在加熱下回流1夜。從反應(yīng)液減壓餾去溶劑后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1～25/1)精制，得到(R)-4-(1-羥基-3-苯基丙烷-2-氨基)-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物3a)(665mg，95％)。
將化合物3a(660mg，1.63mmol)溶解于亞硫酰氯(20mL)中，在60℃攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)溶液減壓餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用氯仿(100mL×2)提取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層后，采用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝100/1)精制，得到標(biāo)記化合物(224mg，36％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.35(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.45(2H，m)，7.37-7.20(6H，m)，4.58(1H，m)，3.97(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.0，9.9Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，7.3Hz)，3.23(1H，dd，J＝13.7，5.3Hz)，2.77(1H，dd，J＝13.7，8.9Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z383(M)+.
實(shí)施例42-(4-氟芐基)-2，3-二氫-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物4)將用參考例4獲得的化合物L(fēng)(150mg，0.500mmol)和(4-氟苯基)丙氨醇(169mg，1.00mmol)溶解于氯仿(2mL)中，在90℃攪拌10分鐘，在150℃攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液空氣冷卻到室溫后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到4-[1-羥基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-氨基)-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物4a)(163mg，77％)。
將化合物4a(163mg，0.387mmol)溶解于亞硫酰氯(5mL)中，加熱回流30分鐘。從反應(yīng)溶液減壓餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和醋酸乙酯(5mL)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用氯仿(30mL)提取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)層后，采用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1-50/1)精制，得到標(biāo)記化合物(20.0mg，19％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.33(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.23(2H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，6.99(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，4.55(1H，s)，4.00-3.87(3H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.8，7.0Hz)，3.13(1H，dd，J＝13.8，5.7Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.8，8.1Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z402(M)+實(shí)施例52-(4-氯芐基)-2，3-二氫-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物5)根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例4得到的化合物L(fēng)(150mg，0.500mmol)和(4-氯苯基)丙氨醇(150mg，0.500mmol)得到標(biāo)記化合物(97.0mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.33(1H，s)，7.67(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，dd，J＝7.8，7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，4.54(1H，m)，4.00-3.88(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，2.79(1H，dd，J＝13.5，8.1Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z419(37ClM)+，417(35ClM)+.
實(shí)施例62，3-二氫-8-苯基-6-丙基-2-(4-吡啶甲基)-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物6)根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例4得到的化合物L(fēng)(300mg，1.00mmol)和用國(guó)際公開(kāi)第01/47931號(hào)小冊(cè)子記載的方法得到的2-氨基-3-(4-吡啶基)-1-丙醇(182mg，1.20mmol)得到標(biāo)記化合物(174mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.54(2H，d，J＝6.1Hz)，8.33(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22(2H，d，J＝6.1Hz)，4.60(1H，m)，4.02-3.94(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝11.2，7.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝13.6，5.9Hz)，2.86(1H，dd，J＝13.6，7.6Hz)，1.86-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
實(shí)施例7(R)-2-芐基-8-環(huán)戊基-2，3-二氫-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮鹽酸鹽(化合物7)根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例5得到的化合物M(292mg，1.00mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到標(biāo)記化合物的游離體(化合物7a)(320mg，91％)。
將化合物7a(320mg，0.850mmol)溶解于醋酸乙酯(4mL)中，加入4mol/L氯化氫/醋酸乙酯溶液(2mL)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。從反應(yīng)液減壓餾去溶劑，得到標(biāo)記化合物(288mg，82％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.61(1H，s)，7.40-7.20(5H，m)，4.95(1H，m)，4.78(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝11.1，10.5Hz)，3.95-3.75(3H，m)，3.35(2H，d，J＝6.8Hz)，2.20-2.05(2H，m)，1.95-1.75(4H，m)，1.75-1.55(4H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).
ESIMS m/z378(M+H)+.
實(shí)施例8(R)-8-環(huán)戊基-2，3-二氫-6-丙基-2-(4-吡啶甲基)-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物8)
根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例5得到的化合物M(292mg，1.00mmol)和用國(guó)際公開(kāi)第01/47931號(hào)小冊(cè)子記載的方法得到的(R)-2-氨基-3-(4-吡啶基)-1-丙醇(182mg，1.20mmol)得到標(biāo)記化合物(148mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.52(2H，d，J＝5.4Hz)，7.82(1H，s)，7.20(2H，d，J＝5.4Hz)，4.64-4.48(2H，m)，3.96-3.85(3H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.8，7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.5，5.7Hz)，2.86(1H，dd，J＝13.5，7.6Hz)，2.25-2.05(2H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-1.75(2H，m)，1.75-1.60(4H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz).
ESIMS m/z379(M+H)+.
實(shí)施例9(R)-8-芐基-7，8-二氫-2-苯基-4-丙基-2H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物9)根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例6得到的化合物T(90.0mg，0.300mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到標(biāo)記化合物(27.0mg，24％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，s)，7.48(2H，dd，J＝8.2，7.3Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.18(5H，m)，4.67(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝11.0，10.2Hz)，3.76(2H，t，J＝7.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝11.0，7.6Hz)，3.36(1H，dd，J＝13.9，5.0Hz)，2.79(1H，dd，J＝13.9，9.2Hz)，1.79-1.68(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
FABMS m/z386(M+H)+.
實(shí)施例10(R)-8-芐基-2-環(huán)戊基-7，8-二氫-4-丙基-2H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮鹽酸鹽(化合物10)根據(jù)與實(shí)施例4同樣的方法，從參考例7得到的化合物X(216mg，0.740mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到標(biāo)記化合物的游離體(化合物10a)(113mg，52％)。
將化合物10a(113mg，0.299mmol)溶解于醋酸乙酯(10mL)中，加入4mol/L氯化氫/醋酸乙酯溶液(3mL)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。從反應(yīng)液減壓餾去溶劑，得到標(biāo)記化合物(112mg，91％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，7.36(5H，m)，4.95(1H，m)，4.82(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝10.8，10.8Hz)，3.93(1H，dd，J＝10.8，6.8Hz)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20-3.00(2H，m)，2.25-2.15(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.90-1.50(6H，m)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz).
EIMS m/z378(M+H)+.
參考例14-甲硫基-6-苯基-1-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物A)工序1將苯酰甲基溴(9.50g，50.0mmlol)和6-氨基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(8.45g，50.0mmol)的混合物在醋酸(5mL)中在95℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑，注入水(200mL)后，濾出濾液和沉淀，將沉淀用乙醇洗滌。將濾液與洗液合并，濃縮后，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到6-苯基-1-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物B)(1.80g，13％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.50(1H，br s)，10.84(1H，br s)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.38(2H，m)，7.25(1H，t，J＝6.9Hz)，6.75(1H，s)，3.96(2H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.59(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).
工序2將工序1獲得的化合物B(1.50g，5.58mmol)懸浮于吡啶(15mL)中，添加五硫化磷(2.48g，11.2mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液空冷后，注入冰水中后，濾出濾液和沉淀，用水洗滌沉淀。然后將沉淀用2mol/L氫氧化鈉水溶液洗滌，在洗液中加入4mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為3。濾出在洗液中生成的沉淀，干燥，得到3，4-二氫-6-苯基-1-丙基-4-硫代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物C)(1.32g，83％)。
將化合物C(1.28g，4.50mol)溶解在0.5mol/L氫氧化鈉水溶液(15mL)和乙醇(7mL)中，加入甲基碘(0.311mL，5.00mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去乙醇，加入4mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為3后，濾出生成的沉淀，干燥，得到標(biāo)記化合物(1.20g，89％)的黃色固體。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.68(1H，br s)，7.75(2H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.36(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，6.72(1H，s)，4.01(2H，t，J＝7.4Hz)，2.45(3H，s)，1.69-1.60(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).
參考例24-甲硫基-6-苯基-1-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物D)將濃硝酸(75mL)和濃硫酸(75mL)的混合溶劑用冰-食鹽水冷卻，將內(nèi)溫保持在5℃以下，同時(shí)加入Journal of Chemistry Society，1959年，p.1169記載的方法得到的6-甲基-1-丙烷-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(14.9g，89.0mmol)，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水(375mL)中，濾出生成的沉淀后，用水洗滌，干燥，得到5-硝基-6-甲基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物E)(14.3g，75％)。
將化合物E(12.8g，60.0mmol)和苯甲醛(6.37g，60.0mmol)的混合物懸浮于乙醇(300mL)中，加入哌啶(6.00mL，60.0mmol)，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，用乙醇結(jié)晶化，得到5-硝基-1-丙基-6-苯乙烯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物F)(13.9g，77％)。
將化合物F(13.5g，45.0mmol)懸浮于甲酸(450mL)中，加入連二亞硫酸鈉(39.2g，225mmol)，加熱回流1夜。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑，加入溫水，濾出生成的沉淀。將沉淀于燥后，用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1～50/3)精制，得到6-苯基-1-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物G)(4.56g，38％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ12.35(1H，br s)，10.85(1H，br s)，7.90(2H，d，J＝7.3Hz)，7.44-7.39(2H，m)，7.32(1H，t，J＝6.9Hz)，6.73(1H，s)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.62(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).
將化合物G(1.28g，4.76mmol)作為初始原料，與參考例1工序2同樣，得到標(biāo)記化合物(1.11g，78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ12.53(1H，br s)，8.02(2H，d，J＝6.6Hz)，7.53-7.47(3H，m)，7.03(1H，s)，3.96(2H，t，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，1.73-1.70(2H，血)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
參考例34-氯-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物H)將按照Heterocycles，1990年，31卷，p.1641記載的方法得到的6-氯-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(11.4g，78.0mmol)溶解在二甲基亞砜(78mL)中，加入碳酸鉀(5.25g，39.0mmol)和丙基碘(11.4mL，117mmol)，在60℃下攪拌1小時(shí)。在同溫度下在反應(yīng)液中加入4％氫氧化鈉水溶液(80mL)，冷卻到室溫后，用甲苯(50mL×2)洗滌。在反應(yīng)液中加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH3，用水洗滌生成的沉淀后，干燥得到6-氯-1-丙基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物I)(6.81g，46％)。
將化合物I(5.65g，30.0mmol)懸浮于乙醇(30mL)中，加入苯肼(5.91mL，60.0mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，加入水后，濾出生成的沉淀。用水洗滌沉淀后，干燥，得到6-苯肼并-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物J)(4.37g，56％)。
將氧氯化磷(1.68mL，18.0mmol)在冰冷下加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室溫?cái)嚢?0分鐘，在攪拌后的溶液中加入化合物J(3.90g，15.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液注入冰水(100mL)中后，濾出生成的沉淀。將沉淀用水洗滌后，干燥，得到茶色固體(4.88g)，用乙醇洗滌該固體，得到2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物K)(2.94g，73％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.11(1H，br s)，9.20(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.50(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.67(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).
將化合物K(1.50g，5.56mmol)加入氧氯化磷(20mL)中，添加N，N-二異丙基乙胺(2滴)，加熱后回流6小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，在冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，用氯仿(100mL×3)提取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。從有機(jī)層減壓餾去溶劑，得到標(biāo)記化合物(500mg，31％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)，7.78(2H，d，J＝6.3Hz)，7.58-7.52(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.3Hz)，4.16(2H，t，J＝7.4Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).
參考例44-甲硫基-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物L(fēng))用參考例3得到的化合物K(7.00g，27.0mmol)作為初始原料，與參考例1工序2同樣，得到標(biāo)記化合物(850mg，11％)。
參考例52-環(huán)戊基-4-甲硫基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物M)將采用Journal of organic Chemistry，1981年，第46卷，p.5413記載的方法得到的環(huán)戊烯基肼基甲酸叔丁基酯(39.6g，0.200mol)溶解于四氫呋喃(150mL)和甲醇(200mL)的混合溶劑，加入氰基硼氫化鈉(15.7g，0.250mol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，加入二乙基醚(500mL)，在冰冷下慢慢滴加0.5mol/L鹽酸(450mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。分離二乙基醚層，在水層中加入碳酸鉀，調(diào)節(jié)pH8后，用醋酸乙酯(200mL×3)提取。合并二乙基醚層和醋酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和食鹽水(200mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮二乙基醚層和醋酸乙酯層的混液，得到3-環(huán)戊基肼基甲酸叔丁基酯(化合物N)(37.6g，100％)。
將化合物N(20.0g，0.100mol)與(乙氧基亞甲基)氰基醋酸乙酯(16.9g，0.1mmol)的混合物加入乙醇(100mL)中，加熱回流1夜。將反應(yīng)液空冷到室溫后，減壓餾去溶劑后，加入8mol/L氯化氫/乙醇(100mL)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到室溫后，濃縮后，加入10％鹽酸直到溶解。此外，將反應(yīng)液用10mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH8以后，用氯仿(100mL×3)提取。將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱色譜法(己烷/醋酸乙酯＝4/1～3/1)精制，得到3-氨基-1-環(huán)戊基-1H-吡唑基-4-羧酸乙酯(化合物O)(6.69g，30％)。
將化合物O(3.35g，15.0mmol)和用Journal of Chemical SocietyPerkin Trans 1，1995年，p.2783記載的方法得到的4-甲氧基芐基異氰酸酯(4.89g，30.0mmol)的混合物加入甲苯(30mL)中，添加三乙胺(0.695mL，5.00mmol)后加熱回流2夜。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿/醋酸乙酯＝1/1)精制，得到1-環(huán)戊基-3-(4-甲氧基芐基酰脲)-1H-吡唑基-4-羧酸乙酯(化合物P)(5.79g，100％)。
將鈉(460mg，20.0mmol)溶解在乙醇(60mL)中，加入化合物P(5.79g，15.0mmol)的乙醇溶液(20mL)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，加入水直到溶解。進(jìn)一步將反應(yīng)液用4mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH3，濾出生成的沉淀。將沉淀物用水洗滌后，干燥，得到2-環(huán)戊基-5-(4-甲氧基芐基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物Q)(5.10g，100％)。
在化合物Q(5.10g，15.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(60mL)中添加碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中添加丙基碘(2.19mL，22.0mmol)在室溫進(jìn)一步攪拌3.5小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，加入水(100mL)，用4mol/L鹽酸中和后，用氯仿(100mL×3)提取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱色譜法(己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制，得到2-環(huán)戊基-5-(4-甲氧基芐基)-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物R)(4.96g，86％)。
將化合物R(4.62g，12.0mmol)溶解于乙腈(50mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入硝酸二銨鈰(IV)(13.2g，24.0mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，加入氯仿(100mL)和甲醇(5mL)，采用フロリジル過(guò)濾(氯仿/甲醇＝20/1)除去無(wú)機(jī)鹽。濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝25/1)精制，得到2-環(huán)戊基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物S)(2.67g，85％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ10.87(1H，br s)，8.44(1H，s)，4.71(1H，m)，3.80(2H，t，J＝7.0Hz)，2.10-1.95(2H，m)，1.95-1.80(2H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.70-1.50(4H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).
將化合物S(2.60g，10.0mmol)作為初始原料，與參考例1工序2同樣，得到標(biāo)記化合物(2.18g，75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.73(1H，s)，4.63(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，2.25-2.15(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，2.00-1.70(6H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz).
參考例67-甲硫基-2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5(4H)-酮(化合物T)將參考例2得到的化合物E(2.34g，10.9mmol)懸浮于氯仿(50mL)中，加入溴(0.618mL，12mL)的氯仿溶液(5mL)，在60℃攪拌30分鐘。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，用二乙基醚漿化，得到6-溴甲基-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物U)(2.50g，78％)。
將化合物U(2.34g，8.00mmol)懸浮于醋酸乙酯(40mL)中，加入苯胺(0.729mL，16.0mmol)加熱回流2夜。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝25/1)精制，用二乙基醚漿化，得到2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮1-氧化物(化合物V)(740mg，32％)。
將化合物V(740mg，2.59mmol)懸浮于乙醇(10mL)中，添加10％鈀-碳(100mg)在氫氣氣流下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，用甲醇洗滌沉淀物。合并濾液和洗液，濃縮后，用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物W)(180mg，26％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，br s)，8.81(1H，s)，7.93(2H，d，J＝7.6Hz)，7.61-7.59(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，3.77(2H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.62(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
將化合物W(162mg，0.600mmol)作為初始原料，與參考例1工序2同樣，得到標(biāo)記化合物((90.0mg，50％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.88(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.46(1H，t，J＝7.3Hz)，3.85(2H，t，J＝7.4Hz)，2.59(3H，s)，1.75-1.67(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
參考例72-環(huán)戊基-7-甲硫基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5(4H)-酮(化合物X)將參考例2得到的化合物E(8.52g，40.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(160mL)中，添加60％氫化鈉(2.00g，50.0mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻到0℃，慢慢滴加4-甲氧基芐基氯(5.97mmol，44.0mmol)后，在室溫進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，加入水(400mL)，用4mol/L鹽酸中和后，用氯仿(200mL×2)提取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，用硅膠柱色譜法(己烷/醋酸乙酯＝3/1-1/1)精制，得到3-(4-甲氧基芐基)-5-硝基-6-甲基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物Y)(9.63g，72％)。
將化合物Y(9.58g，28.8mmol)溶解于四氫呋喃(120mL)，加入60％氫化鈉(1.44g，36.0mmol)后，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液冷卻到0℃，慢慢滴加溴(1.63mL，31.6mmol)，在室溫進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。從反應(yīng)液中減壓餾去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，用4mol/L鹽酸中和后，用氯仿(200mL×2)提取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，得到6-溴甲基-3-(4-甲氧基芐基)-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物Z)(7.72g，65％)。
將化合物Z(7.64g，18.5mmol)溶解在醋酸乙酯(180mL)中，在0℃添加環(huán)戊胺(4.03mL，40.8mmol)在室溫下攪拌1夜。過(guò)濾反應(yīng)液，濃縮后，用硅膠柱色譜法(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，得到6-(環(huán)戊基氨基)甲基-3-(4-甲氧基芐基)-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物AA)(3.60g，47％)。
將化合物AA(3.60g，8.65mmol)溶解在乙醇(100mL)中，加熱回流1夜。將反應(yīng)液空冷到室溫后，減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/醋酸乙酯＝5/1)精制，得到2-環(huán)戊基-6-(4-甲氧基芐基)-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮1-氧化物(化合物BB)(2.27g，66％)。
將化合物BB(2.27g，5.70mmol)溶解在乙醇中，添加10％鈀-碳(200mg)在氫氣氣流下室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾后，將沉淀物用甲醇洗滌。合并濾液和洗液，濃縮后，用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，得到2-環(huán)戊基-6-(4-甲氧基芐基)-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物CC)(2.12g，98％)。
將化合物CC(2.12g，5.50mmol)溶解在乙腈(27mL)和水(3mL)的混合溶劑，加入硝酸二銨鈰(IV)(3.29g，6.00mmol)，加熱回流2.5小時(shí)。進(jìn)一步加入硝酸二銨鈰(IV)(3.29g，6.00mmol)，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液空冷后，減壓餾去溶劑后，加入氯仿(100mL)和甲醇(5mL)，過(guò)濾沸石，將沉淀物用氯仿/甲醇(20/1)洗滌。合并濾液和洗液，濃縮后，用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到2-環(huán)戊基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物DD)(820mg，57％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.04(1H，br s)，8.09(1H，s)，4.79(1H，m)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16-2.07(2H，m)，1.99-1.89(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，1.71-1.57(4H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz).
將化合物DD(820mg，3.13mmol)作為初始原料，與參考例1工序2同樣得到標(biāo)記化合物(508mg，56％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.28(1H，s)，4.80(1H，m)，3.87(2H，t，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.35-2.15(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.85-1.65(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).
試驗(yàn)例1培養(yǎng)β細(xì)胞中的胰島素分泌促進(jìn)活性根據(jù)宮崎等人報(bào)告的株化的胰β細(xì)胞MIN6細(xì)胞(參照エンドクリノロジ一，1990年，127卷，p.126-131)，其胰島素含量和由葡萄糖刺激引起的胰島素分泌量接近生物體內(nèi)的胰β細(xì)胞，對(duì)于葡萄糖濃度應(yīng)答，胰島素分泌上升這方面，很好地保持了生物體內(nèi)的胰β細(xì)胞的性質(zhì)(上述文獻(xiàn)和ダイアベトロジア，1993年，36卷，p.1139-1145)。另外，對(duì)于MIN6細(xì)胞，對(duì)作為糖尿病治療藥用的磺酰脲藥劑，例如格列本脲應(yīng)答，胰島素分泌得以促進(jìn)(Cellar Signaling，1993年，5卷，p.777-786)。因此，上述MIN6細(xì)胞的培養(yǎng)以及使用MIN6細(xì)胞的胰島素分泌試驗(yàn)根據(jù)ダイアベトロジア，1993年，36卷，p.1139-1145記載的方法進(jìn)行。
在14.5mmol/L葡萄糖存在下，化合物對(duì)胰島素分泌活性的影響如下進(jìn)行，通過(guò)測(cè)定收集在細(xì)胞培養(yǎng)上清中的胰島素量求得。
將用24孔板培養(yǎng)的MIN6細(xì)胞使用含有2mmol/L葡萄糖的緩沖液A[119mmol/L氯化鈉，4.74mmol/L氯化鉀，2.54mmol/L氯化鈣，1.19mmol/L硫酸鎂，1.19mmol/L磷酸二氫鉀，10mmol/L 2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸，0.1％牛血清白蛋白pH7.3]洗滌2次后，在含有2mmol/L的葡萄糖緩沖液A 1mL中在37℃下孵育45分鐘。孵育后，將培養(yǎng)上清交換為各個(gè)濃度的試驗(yàn)化合物和含有2mmol/L葡萄糖的緩沖液A 0.9mL，然后進(jìn)一步在37℃下孵育15分鐘。然后加入含有127mmol/L葡萄糖的緩沖液A 0.1mL，葡萄糖刺激MIN6細(xì)胞(最終葡萄糖濃度14.5mmol/L)。刺激后，再在37℃孵育45分鐘，收集培養(yǎng)上清。
將培養(yǎng)上清中分泌的抗體反應(yīng)性胰島素用含有1％牛血清白蛋白、0.1％Tween20、0.12％乙二胺四醋酸(EDTA)2鈉鹽、0.1％疊氮化鈉的磷酸緩沖液稀釋后，用酶免疫測(cè)定法、或者放射線免疫測(cè)定法定量。胰島素值表示為人胰島素量(ng/mL)。結(jié)果表示了3-4例的平均值(avg)和標(biāo)準(zhǔn)偏差值(se)。
結(jié)果如表2所示。
第2表

由第2表可知，本發(fā)明的稠合嘧啶衍生物具有顯著的胰島素分泌促進(jìn)活性。
根據(jù)本發(fā)明提供具有胰島素分泌促進(jìn)作用的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽等。
權(quán)利要求
1.(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽， {式中，R1表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)基，n表示0-3的整數(shù)，X1以及X2相同或者不同，表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族雜環(huán)基，式(II) 表示式(III)、或者式(IV)， [式(III)中，X…Y…Z表示R2C＝CR3-NR4(式中，R2、R3及R4相同或不同，表示氫原子、取代或非取代的低級(jí)烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族雜環(huán)基)、R2C＝N-NR4(式中，R2、R4各自與前述相同)、R4N-CR3＝CR2(式中R2、R3、R4分別與前述相同)、或者R4N-N＝CR2(式中，R2和R4分別與前述相同)] [式(IV)中，Xa…Ya…Za表示R2HC-NR3-CHR4(式中，R2、R3、R4分別與前述相同)、R2HC-NR3-NH(式中，R2和R3分別與前述相同)、或者NH-NR3-CHR4(式中，R3、R4分別與前述相同)]}。
2.權(quán)利要求1記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R1為取代或非取代的低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求1或2記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R3為取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，X1為取代或非取代的芳烷基，X2是氫原子。
5.醫(yī)藥，其含有權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
6.糖尿病的治療劑，含有權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
7.糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療劑，含有權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
8.降糖劑，含有權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
9.胰島素分泌促進(jìn)劑，含有權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
10.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造糖尿病治療劑中的使用。
11.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療劑中的使用。
12.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造降糖劑中的使用。
13.權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在用于制造胰島素分泌促進(jìn)劑中的使用。
14.糖尿病的治療方法，其特征在于，給與有效量的權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
15.糖尿病合并癥的預(yù)防以及/或者治療的方法，其特征在于，給與有效量的權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
16.降低血糖值的方法，其特征在于，給與有效量的權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
17.胰島素分泌的促進(jìn)方法，其特征在于，給與有效量的權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)記載的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，{式中，R
文檔編號(hào)A61P13/12GK1777608SQ20048001048
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者中島高雄, 上野公久, 野本裕二, 松本雄一, 矢野浩史, 中西聰, 高崎浩太郎, 日下英昭 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社