用于治療牛和其他動物中微生物和寄生蟲感染的組合物及方法

專利名稱：用于治療牛和其他動物中微生物和寄生蟲感染的組合物及方法
技術領域：
本發明涉及用于治療動物微生物感染、寄生蟲感染和寄生蟲侵襲的組合物和方法。更具體地，本發明涉及包含抗生素和抗寄生蟲藥的組合物，用于治療動物例如牛、羊和豬的微生物感染、寄生蟲感染和寄生蟲侵襲。
背景技術：
本文引用的所有文獻均在此全文引用作為參考。
在美國、加拿大和世界很多地方，飼養場通常飼養肉牛。當牛到達飼養場以后，通常會對它們使用抗寄生蟲藥以消滅其體內和體表的寄生蟲，這些寄生蟲是小牛在運往飼養場之前在被寄生蟲幼蟲污染的牧場染上的。在這個時候消除體表和體內的寄生蟲，中斷了寄生蟲感染的循環，并且預防了對飼養場其他動物的繼續傳播。因為牛和其他動物吃的食物不會從睡的地方和食槽中帶來寄生蟲，因此它們就更不太可能在飼養場中染上寄生蟲。
如果不使用殺寄生蟲藥，體內和體表的寄生蟲就會成為影響家畜產量提高的經濟學上最重要的限制因素之一。蠕蟲造成的損害范圍從降低動物生產率直到致使它們死亡。
治療寄生蠕蟲的首選方法通常是使用抗寄生蟲化合物。這種化合物的其中一類是阿凡曼菌素類化合物。阿凡曼菌素類化合物是一組抗哺乳動物體內和體表寄生蟲非常有效的廣譜抗寄生蟲藥物。
除了飼養場中牛或其他動物的寄生蟲感染和流行性感染所帶來的危險外，不同來源的小牛和其他家畜的混合也造成小牛和其他動物暴露于病原體環境中而沒有進一步提高其免疫力。航運和飲食的改變降低了小牛和其他動物的免疫抵抗力。除了秋天惡劣的天氣以外，當小牛和其他家畜通常從牧場遷移至飼養場時，進一步增加了患病的危險性。還有，當小牛或其他動物首次進入飼養場以及進入飼養場以后，這種環境造成了小牛或其他動物很高的呼吸系統疾病發病率。通常在小牛和其他飼養動物進入飼養場時，對它們使用抗生素，目的是降低飼養場中小牛和其他動物的呼吸系統疾病發病率和嚴重程度。
如果不使用抗生素，牛呼吸系統疾病(BRD)則是在全世界牛飼養產業中造成經濟損失的主要原因之一。過度的發病率、體重增加的減少以及治療和預防疾病的花費已經成為飼養產業中的沉重負擔。
牛呼吸系統疾病(BRD)在奶牛和肉牛中均有發生，并且成為全世界牛飼養產業中造成經濟損失的最重要原因之一。這些經濟損失的原因是過度的發病率、體重增加的減少以及治療和預防疾病的花費。由于病因多元化，BRD通常是指“牛呼吸道疾病綜合征”。
呼吸道疾病造成的死亡損失價值在全世界都并不相同。美國的死亡損失估計為每年大約10億美金。不同歐洲國家中的損失為7500萬至1億2千萬美金。患有臨床或亞臨床BRD的牛不能夠像健康動物那樣增加體重或者生產牛奶。患有BRD的肉牛增加的體重較少，飼養效率降低，并且在宰殺時經常產生較低質量的牛肉。Perino L.J.，Apley M.，牛呼吸系統疾病，in CURRENTVETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，4THED.446-455(Howard J.L.，Smith R.A.，eds.，1999)。已經確定在具有亞臨床癥狀感染的牛中，宰殺時觀察到的肺部損傷與減少的體重增加呈正相關。Whittem T.E.et al.，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209814-818(1996)。
除了發病率和死亡率造成的產品損失以外，由于各種治療試劑和使用這些試劑而需要的勞動的價值，以及隔離和觀察這些動物所需的額外勞動均造成了昂貴的花費。
BRD的發病機理被認為是由環境和對病原體的生理應激反應之間的相互作用所造成的。溶血性巴斯德(氏)菌(巴斯德菌屬)、出血敗血性巴斯德(氏)菌和睡眠嗜血桿菌被認為是牛上呼吸道正常菌群的一部分。當環境和生理應激反應因素降低了自然抵抗力以及抑制肺防衛機制時，這些生物體增殖并且移至下呼吸道。另外，已知各種牛病毒例如傳染性牛鼻氣管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和類流感3病毒(PI-3)在肺中具有免疫抑制作用。
相似地，豬呼吸系統疾病(SRD)同樣具有多種病因。由多殺巴斯德氏菌(P.Multocida)、副豬嗜血菌(H.Paasuis)、支氣管敗血性博德特氏菌、胸膜肺炎放線桿菌、豬鏈球菌、豬霍亂沙門氏菌和支原體引起的微生物感染能夠造成豬呼吸系統疾病，造成嚴重的經濟損失。包括例如豬的擁擠、混合和移動的應激以及暫時性病毒感染均能夠增加疾病的嚴重程度。
很多年來，治療BRD的主要方法是抗菌療法。目前有很多有效的抗生素可用于治療BRD。NUFLOR，一種廣譜抗生素氟苯尼考的注射制劑，是整體治療的主要抗生素之一。已表明其能夠用于治療和控制與M.haemolytica、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌相關的BRD，以及預防處于與這些細菌相關的發展性BRD高度危險中的牛呼吸系統疾病。還表明NUFLOR能夠治療與壞死梭形桿菌和產黑素擬桿菌相關的牛趾間蜂窩織炎(根腐病、急性趾間壞死菌病、傳染性足皮炎)。NUFLOR可以通過皮下以及肌肉注射給藥。
上述產品通常以單個活性成分制劑形式給藥-特別是某些注射形式、制劑灌注或口服給藥。當制劑是可注射形式時，必須要考慮用量。在相同或不同部位重復注射有可能導致局部炎癥和刺激。另外，由于治療對象通常被感染或進行了處理，因此使用藥物時付出的勞動有所增加。因此，使用一種同時包括抗生素和抗寄生蟲藥物的制劑治療解決難題是有益的。相應地，需要一種方便使用、穩定的組合物，其能夠控制和預防與牛呼吸道疾病相關的感染和其他的傳染性疾病，以及能夠控制和預防寄生蟲感染。
發明概述本發明提供了用于治療牛和其他動物中呼吸道疾病、寄生蟲感染、寄生性感染、微生物感染和其他感染的改良的組合物及方法。
相應地，本發明公開了一種用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，包括a)一種選自式I的化合物式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺酰基甲基；X和X’彼此獨立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2彼此獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多有16個碳原子的烴羧酸的酰基、或最多有12個碳原子的氨基烴羧酸的酰基，以及所述酰基基團的藥學可接受的鹽；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發明還公開了用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，包括a)一種選自替米考星和Tulathromycin的大環內酯抗生素；b)一種具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發明還公開了用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，包括a)一種選自頭孢噻夫和頭孢喹諾的頭孢菌素；b)一種具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發明還公開了用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，包括a)一種選自恩氟沙星、達氟沙星和馬波沙星的氟喹諾酮；b)一種具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發明還公開了使用本發明制劑治療微生物和寄生蟲感染的方法。
發明詳述本發明提供了用于治療傳染性疾病例如家畜中的牛呼吸道疾病和寄生蟲感染及侵襲的新的組合物。這些組合物是包括抗寄生蟲化合物和與其組合的某些抗菌藥物的制劑，抗寄生蟲化合物優選阿弗菌素，抗菌藥物例如是氟苯尼考、替米考星、Tulathromycin、頭孢噻夫、頭孢喹諾、恩氟沙星、馬波沙星或達氟沙星。
下列術語的含義如本領域技術人員所知。“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、環烯基-C(O)-、或環炔基-C(O)-基團，其中各基團如上文所描述。與母體相連的鍵通過羰基連接。優選的酰基包括低級烷基。適當的酰基的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和環己酰基。
“烷基”是指脂肪族烴基，其可是直鏈或支鏈烴基，在碳鏈上包括1至約20個碳原子。優選的烷基的碳鏈包括1至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基基團連接在長的烷基鏈上，例如甲基、乙基或丙基。“低級烷基”是指碳鏈上含有1至約6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。術語“取代的烷基”是指可被一個或多個相同或不同的取代基所取代的烷基基團。
“芳香基”是指包括約6個至約14個碳原子的芳香族單環或多環，優選包括約6個至約10個碳原子。芳香基可以選擇性地被一個或多個“環系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中烷基如上文所定義。適當的烷氧基基團包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。連接母體的鍵通過醚氧原子連接。
“疊氮基”是指-N3基團。
“鹵代”和“鹵化”是指氟、氯、溴或碘基。優選氟、氯或溴基，更優選氟和氯基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優選氟、氯或溴，更優選氟和氯。
“鹵代烷基”和“含鹵烷基”是指如上文所述的烷基，其中烷基上一個或多個氫原子被上文所述的鹵素基取代。
“環系取代基”是指連接在芳香基或非芳香環狀基團上的取代基，例如其可取代環狀基團上的可利用的氫原子。環取代基可以相同或不同。
術語“任選取代的”是指被特定的基團、原子團或部分任選取代。
本文中，術語“組合物”指的是包括特定含量的特定成分的產品，以及從特定含量的特定成分的組合中直接或間接獲得的任意產品。
“有效量”是減輕感染、侵襲或疾病的特定癥狀，或防止動物受感、侵襲或疾病所需的劑量。
本文中，術語“牛”指的是牛類動物，例如家畜牛。術語“牛科”指的是牛科動物，包括有蹄空角反芻類動物例如牛、羊、山羊、水牛、公牛等。本文中，術語“豬”是指豬族動物，包括豬、野豬、疣豬等。
抗生素氯霉素和甲砜霉素的含氟類似物已顯示出具有抗菌活性，對于氯霉素和甲砜霉素敏感性和耐藥性的有機體均具有抵抗作用。參見Schafer，T.W.等人，″Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and ThiamphenicolAntibacterial and Biological Properties，″CURRENT CHEMOTHERAPY ANDINFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11THICC AND THE 19THICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446。美國專利No.4,235,892公開并要求保護這些化合物的例子及其生產方法。當對家畜使用治療人類有效的抗生素時，醫藥領域越來越關注人類對細菌抵抗力的轉移。由于現在不常使用抗生素中的氯霉素治療人類，其衍生物特別適于獸醫使用。尤其對于其3-氟、3-脫氧衍生物有特別的興趣。
本發明的組合物包括一種抗寄生蟲化合物，優選阿弗菌素，和至少一種式I的抗生素式I 其中R是選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺酰甲基中的一員；X和X’彼此獨立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、OR1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2或OCOR1取代的苯基，其中R1和R2彼此獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多有16個碳原子的烴羧酸(優選碳氫二羧酸)的酰基基團、或最多有12個碳原子的氨基烴羧酸的酰基基團，以及所述酰基基團的藥學可接受的鹽。
包括在被考慮作為式I中R部分的鹵代基團中包括單-、二-或三-氟-，單-、二-或三-氯-，單-或二-溴-和典化-甲基，以及單-和二-氟-，單-和二-氯-，單-和二-溴-和碘化-乙基，其中鹵素取代基優選連接在羰基官能團的α位碳原子上。還包括混合的二鹵代烷基，其中兩個鹵原子均優選連接在羰基官能團的α位碳原子上，例如氟氯-、氟溴-、和氯溴-甲基和-乙基，以及三鹵代甲基例如二氯氟-和二氟氯甲基。
式I中包括的化合物也可以是酯衍生物，例如式I的1-烴羧酸酯，其中Z是最多有16個碳原子的烴羧酸的酰基基團，其可以是飽和、未飽和、直鏈或支鏈、脂肪族、環狀、環狀脂肪族、芳香族、芳香基-脂肪族、或烷基-芳香族，并且可以被羥基、包含1-5個碳原子的烷氧基、羧基、NO2、NHR、NR1R2、SR1、SOR1或鹵素所取代，其中R1和R2如上文所定義。
其他的式I的抗生素活性酯衍生物是其中Z是含有最多12個碳原子的氨基酸的酰基基團的那些活性酯衍生物，所述氨基酸可以是飽和的、未飽和的、直鏈、支鏈或環狀的，其中可包含芳香族基團并且可以被羥基所取代。
優選的酯衍生物包括二元烴羧酸酯的衍生物，例如1-琥珀酸酯和1-棕櫚酸酯，其形成了水溶性、藥學可接受的陽離子鹽例如鈉或鉀鹽，以及與胺形成，例如三甲胺的鹽。優選的還有氨基酸的酯衍生物，其形成了水溶性、藥學可接受的、與礦物質或有機酸的加成鹽，例如與鹽酸、硫酸或琥珀酸的加成鹽。
在本文中術語“藥學可接受的鹽”包括下述鹽，其中在本發明的二元烴羧酸酯中的酸性氫離子被陽離子所取代(例如D-(異邊)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯鈉)，以及其中酸性氫離子與胺形成酸加成鹽(例如D-(異邊)-1-p-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯N-三甲基胺鹽)。還包括由礦物質或有機酸與式I化合物氨基酸酯中的胺形成的酸加成鹽(例如D-(蘇)-1-對-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟1-丙基甘氨酸鹽酸鹽)。
式I中包括的二元烴羧酸酯的藥物可接受的陽離子鹽是堿金屬和堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鈣、鋁)和與胺形成的鹽例如與三烷基胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、N，N’-二芐乙烯二胺、N-(低級)烷基哌啶(例如N-乙基哌啶)和N-甲基葡萄糖胺形成的鹽。
優選R是甲基或乙基的鹵代衍生物，Z是氫，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，X’是氫。更優選R是CHCl2或CHF2。
本發明化合物的前藥和溶劑化物同樣在本文的范圍內。本文中所述的術語“前藥”是指一種藥物前體，其對患者給藥后通過代謝或化學過程能夠化學轉化成式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series以及inBioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press均討論了前藥，這兩篇文章在此全文引用作為參考。
“溶劑化物”是指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。這種物理性締合包括改變離子鍵和共價鍵的程度，其中也包括氫鍵。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子包含在晶狀固體的晶格中時，溶劑化物能夠被分離。“溶劑化物”同時包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當的溶劑化物包括但不限于乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是一種溶劑化物，其中溶劑分子是H2O。
優選的抗生素化合物是氟苯尼考、也稱作(D-(蘇)-1-對-甲基磺酰苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優選的抗生素化合物是(D-(蘇)-1-對-甲基磺酰苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優選的抗生素是甲砜霉素。美國專利4,311,857、4,582,918、4,973,750、4,876,352、5,227,494、4,743,700、5,567,844、5,105,009、5,382,673、5,352,832和5,663,361公開了這些優選抗生素化合物的制備方法及在制備中使用的中間體化合物。當抗生素化合物是氟苯尼考時，氟苯尼考的濃度通常為約10％至約50％w/v，優選約20％至約40％w/v，更優選為至少約30％w/v。
另一種優選的抗生素化合物是替米考星。替米考星是一種大環內酯抗生物，其化學名稱為20-二氫-20-脫氧-20-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)-泰樂霉素，其公開于美國專利4,820,695。美國專利4,820,695還公開了一種可注射的水溶液制劑，其中包括50％(按體積計)丙二醇、4％(按體積計)苯甲醇以及50-500mg/ml的活性成分。替米考星可以以堿或磷酸鹽的形式存在。現已發現替米考星可用于治療呼吸道感染，特別是通過4天的注射治療期，其可治療牛的溶血性巴斯德(氏)菌感染。因此，替米考星可用于治療例如新生牛犢肺炎和牛呼吸道疾病。當存在替米考星時，其含量為約1％至約50％，優選10％至約50％，更優選30％。
另一種可用于本發明的適當抗生素是Tulathromycin。Tulathromycin的化學結構式如下式
Tulathromycin可以被鑒定為1-氧雜-6-氮雜十五烷-15-酮、13-[[2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[丙胺基)甲基]-α-L-核-吡喃己糖基]氧基]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基-，(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)。Tulathromycin可根據美國專利公開文本2003/0064939 A1中公開的方法進行制備，其在此全文引用作為參考。Tulathromycin可被制備成注射劑型使用，濃度范圍為約5.0％至約70％重量。Tulathromycin的最佳濃度范圍可以在大約5.0％至70％重量內變化。
本發明優選使用的抗生素還包括頭孢菌素類，例如頭孢噻夫、頭孢喹諾等。頭孢菌素在本發明制劑中的含量介于大約1mg/ml至500mg/ml之間。
優選的抗生素還包括氟喹諾酮類，例如恩氟沙星、達氟沙星、二氟沙星、奧比沙星和馬波沙星。當是恩氟沙星時，其給藥濃度可為約100mg/ml。達氟沙星的給藥濃度為約180mg/ml。
其它優選的大環內酯抗生素包括酮內酯類化合物，或者更具體而言是氮雜內酯類。這些化合物公開于例如輝瑞藥廠申請的美國專利6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255，和Merial申請的美國專利6,239,112、5,958,888，和Merck&Co申請的美國專利6,339,063及6,054,434中，上述文獻全部在此全文引用作為參考。
其他的抗生素可包括四環素類，特別是金霉素和土霉素。其他的抗生素可包括β-內酰胺例如青霉素類，例如青霉素、氨芐西林、阿莫西林、或阿莫西林與克拉維酸或其他內酰胺酶抑制劑的組合。
另外，本發明還包括一種用于治療動物中微生物或寄生蟲感染的組合物，包括a)土霉素；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物例如伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊利諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素；和c)至少一種載體。
在本發明范圍內的抗寄生蟲化合物優選是阿弗菌素類化合物。如上文所述，阿弗菌素類化合物是已知的對抗哺乳動物中廣譜體內寄生蟲和體表寄生蟲非常有效的一系列抗寄生蟲藥物。本發明組合物對于體內寄生蟲感染和體表寄生蟲感染都非常有效。
在本發明范圍內優選使用的化合物是伊維菌素。伊維菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常是一種包括至少80％22，23-二氫阿弗菌素B1a和少于20％22，23-二氫阿弗菌素B1b的混合物。美國專利4,199,569公開了伊維菌素，在此全文引用作為參考。自上世紀80年代中期以來，伊維菌素一直被用作一種抗寄生蟲藥用于治療各種動物性寄生蟲和寄生蟲疾病。
阿巴克丁是一種阿弗菌素，其公開于美國專利4,310,519，該專利在此全文引用作為參考作為阿弗菌素B1a/B1b。阿巴克丁包括至少80％阿弗菌素B1a和不多于20％阿弗菌素B1b。
另一種優選的阿弗菌素是多拉克丁，也被稱作25-環己基-阿弗菌素B1。多拉克丁的結構和制備公開于美國專利5,089,480中，在此全文引用作為參考。
另一種優選的阿弗菌素是莫昔克丁。莫昔克丁，也稱作LL-F28249α，其公開于美國專利4,916,154中，在此全文引用作為參考。
另一種優選的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-環己基-25-脫(1-甲基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞胺基)阿弗菌素B1單糖。
米爾倍霉素，或B-41，是從產生鏈霉菌株的米爾倍霉素發酵液中分離出來的物質。美國專利3,950,360和美國專利3,984,564更加詳細地公開了細菌、發酵條件和分離步驟。
Emamectin(4″-脫氧-4″表甲基氨基阿弗菌素B.亞1)，其可根據美國專利5,288,710或5,399,717中公開的方法進行制備，是兩種同系物4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1a和4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1b的混合物。優選地，使用Emamectin的鹽。可用于本發明的Emamectin鹽的非限制性的例子包括公開于美國專利5,288,710中的鹽，例如從苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、檸檬酸、磷酸、酒石酸、馬來酸等得到的鹽。最優選地，用于本發明的Emamectin鹽是Emamectin苯甲酸鹽。
伊立諾克丁的化學名稱是4″-表-乙酰基氨基-4″-脫氧-阿弗菌素B1。伊立諾克丁尤其可用于牛類的所有種類和年齡層。其是第一個在體內和體表均顯示出廣譜抗寄生蟲活性的阿弗菌素化合物，并且在肉和牛奶中具有最少的殘留。當進行局部使用時，其具有高有效性的額外優點。
本發明的組合物還可包括殺吸蟲劑。適合的殺吸蟲劑包括，例如三氯苯噠唑、苯硫噠唑、阿苯噠唑、氯舒隆和奧苯噠唑。可以理解的是上述組合物還可以進一步包括抗生素、抗寄生蟲藥和抗吸蟲活性化合物。
本發明的藥劑可通過注射使用。除了更方便且組合物產品制劑更容易使用以外，每天僅皮下注射一次本發明組合物被認為是有利于對動物的人道主義關懷，因為其減少了治療動物所需的注射次數。通過減少注射次數，同樣顯著地減少了人力成本。任選地，本發明制劑可以以傾注溶液形式施用。在另一個具體實施方式
中，本發明制劑可例如進行口服給藥如飼料添加劑或糊劑，非腸道給藥例如靜脈注射。
本發明制劑的剩余部分是包括至少一種溶劑的藥物可接受載體。藥物可接受的載體占制劑的約15％至約80％。
氟苯尼考通常可溶于惰性極性溶劑，例如吡咯烷酮溶劑、或N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮或丙三醇福爾馬林。優選的吡咯烷酮溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。相應地，這種惰性極性溶劑(或這些溶劑的混合物)優選用于本發明的包括氟苯尼考或類似抗生素的制劑中。優選這種溶劑的含量占制劑總重量的約5％至約80％。更優選這種溶劑的含量占制劑總重量的約10％至約35％。
其他藥物可接受的溶劑也可用于本發明的制劑中。適合的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、苯甲醇、醋酸甘油二甲基異山梨醇酯、二甲基異山梨醇、三醋酸甘油酯、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。特別優選的溶劑包括平均分子量為約200至約400的PEG、三醋酸甘油酯、二甲基異山梨醇、乙醇和水及其組合。這些溶劑可占制劑總量的約0％至約75％。優選其占約15％至約60％。更優選其占制劑總量的約40％至約55％。
期望添加一種或多種上述溶劑可以降低制劑的粘度，以使其制備的產品可以通過針孔使用。特別適于調節本發明制劑粘度的溶劑例子包括水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨醇和三醋酸甘油酯以及其組合。
在本發明中還可在需要時加入其它的惰性填充劑。這種填充劑包括防腐劑、螯合劑、抗氧化劑和穩定劑。防腐劑的例子包括對-羥苯酸甲基酯(對羥基苯甲酸甲酯)和對-羥苯酸丙基酯(對羥苯甲酸丙酯)。螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸鈉。抗氧化劑的例子包括丁基化的羥基茴香醚和二羥基丙硫醇鈉。
為了制備本發明的組合物，在混合容器中加入運載體或一部分運載體，然后加入剩余的賦形劑和活性藥物。混合混合物直至所有的固體都溶解了。如果需要，則加入另外的溶劑以使組合物達到最終的體積。另外，還可以在容器中加入上述的物質，將其混入制劑中(加入這些物質的次序并非是關鍵的)。
當抗生素是氟苯尼考時，本發明的組合物對牛的給藥量通常為約1mg至約100mg抗生素/每公斤體重。優選本發明組合物對牛的給藥量為約20mg至約50mg抗生素/每公斤體重。更優選的劑量是約40mg/kg體重。本發明組合物對豬的給藥量通常為約15mg至約100mg抗生素/每公斤體重。優選本發明組合物對豬的給藥量為約20mg至約50mg抗生素/每公斤體重。
優選地，當抗生素是替米考星時，替米考星的劑量為10mg/kg體重。Tulathromycin最理想的給藥劑量是約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約200mg/kg/天(即每天1-4份劑量)，以單劑量或分份的劑量給藥，更優選單劑量為1.25、2.5或5mg/kg，雖然使用劑量根據動物種類、體重和治療對象的情況有所改變。
優選地，對于頭孢噻夫鹽酸鹽而言，其濃度為50mg/ml。其可通過肌肉注射或皮下注射使用，劑量為1-2.2mg/kg體重，連續3-5天需要有24小時間隔。
進行單劑量治療時，恩氟沙星的給藥劑量為7.5-12.5mg/kg體重。對于多天治療，其可皮下注射3-5天，給藥劑量為2.5-5.0mg/kg體重/天。對于達氟沙星而言，其給藥濃度為180mg/ml，劑量為6mg/kg體重，以單劑量或分開的多劑量給藥。
對牛使用endectocides的劑量為10mg/kg。其用于治療和控制牛胃腸內線蟲(成年體和第四期幼蟲)(帕萊斯(氏)血矛線蟲、奧氏奧斯特他(氏)線蟲(包括被抑制的幼蟲)O.lyrata、艾克(氏)毛圓線蟲、T.colubriformis，腫孔古柏線蟲、C.punctata，C.pectinata，輻射結節線蟲、賀氏細頸線蟲(只有成年體)、N.spathiger(只有成年體)、牛鉤蟲)；肺蠕蟲(成年體和第四產程幼蟲)(胎生網尾線蟲)；蠐螬(第一、第二和第三齡期)(牛皮蠅H.lineatum)；虱(小牛毛虱、牛血虱、水牛盲虱)；螨(羊癢螨(syn.P.commuis var.bovis)、疥螨var.bovis)。其還被用于抑制治療后D.viparus感染長達28天和治療后奧氏奧斯特他(氏)線蟲感染長達21天，以及治療后H.placei、T.axei、C.punctata、C.oncophora和輻射結節線蟲感染。
當對牛使用多拉克丁時，僅進行皮下或肌肉注射的用量為200mg/kg(10mg/100磅)。多拉克丁可用于治療或控制胃腸蛔蟲、肺蠕蟲、眼絲蟲、蠐螬、吸吮虱和獸疥螨。在治療后可防止感染和再次感染腫孔古柏線蟲和帕萊斯(氏)血矛線蟲的時間為14天，奧氏奧斯特他(氏)線蟲為21天，C.punctata、輻射結節線蟲和胎生網尾線蟲為28天。對于豬而言，僅使用肌肉注射時的劑量為300mg/kg(10mg/磅)。以表明其可用于治療和控制胃腸蛔蟲、肺蠕蟲、腎膨結線蟲、吸吮虱和獸疥螨。
本領域普通技術人員可以確定其他抗寄生蟲藥化合物的用量。
組合物可以每天使用一次，或者分成多份給藥。通常只需一個劑量就足夠治療感染了。對于某些情況，可能需要在首次給藥后48小時再進行第二次給藥以治療動物。給藥的精確劑量取決于感染的階段、嚴重程度、感染有機體對于組合物的敏感性以及被治療動物品種的個體特性，本領域普通技術人員能夠理解這一點。
本發明組合物尤其適用于牛和其它牛科動物、豬，以及其他大型哺乳動物。除了治療牛呼吸道疾病外，本發明組合物還適于治療感染性疾病，例如豬呼吸道疾病、趾間腐爛、急性乳房炎、紅眼(傳染性角結膜炎)、急性肺炎、子宮炎和腸炎。治療上述疾病的給藥方案如上文所述。
紅眼是一種牛、羊及其他動物的急性感染性疾病，其特征是眼組織發炎并伴隨流鼻涕、流淚和大量的眼屎。受感染動物會顯示出極端的不安，導致牛奶產量下降；在極端的例子中會發生永久性失明。這種在牛中由牛莫拉(氏)(桿)菌造成的疾病是很普遍的，特別是在飼養場中的牛，并且對于養牛產業而言具有非常重要的經濟學意義。
趾間腐爛(趾間蜂窩織炎)是一種趾間隙的急性感染，其在全世界的成牛和乳牛中均有發生。壞死梭形桿菌是造成趾間腐爛的主要原因，雖然其他有機體包括產黑素擬桿菌也是原因之一。主要癥狀是疼痛、嚴重跛行、發燒、厭食和牛奶產量降低。
目前，治療趾間腐爛的方法是使用抗生素；推薦療法為治療五天。本發明制劑在治療趾間腐爛中的應用相對于目前已知的療法具有很大的進步，因為其具有相當于氟苯尼考的良好效能(僅使用極少的量)。本發明組合物還可用于預防在高發病群中的動物患上這種疾病。例如，本發明要求保護的組合物可對牛呼吸道疾病高危險群中的牛使用，其用量是治療牛呼吸道疾病時的推薦用量。
本發明將通過下述的非限制性實施例進行更加詳細的說明。
實施例1根據本領域常規的方法制備本發明范圍內的制劑。如下表所述制備包含下述濃度成分的制劑。
當制劑受溫度循環處理，并且使用高性能的液相色譜儀對其進行分析時，均表明制劑具有良好的穩定性，如下表所述
實施例2對動物施用根據實施例1所制備的制劑。使用按照實施例1制備的制劑進行下述研究。對10只牛進行一次性的皮下注射實施例1制劑，其中氟苯尼考劑量為40mg/kg、伊維菌素劑量為0.2mg/kg，或者對牛僅施用一次0.2mg/kg劑量的伊維菌素。測定血清濃度的平均值。還將實施例1制劑與以前使用商業得到的以氟苯尼考作為唯一活性藥物的制劑所得到的數據作比較。與使用僅包含氟苯尼考或伊維菌素作為唯一活性藥物的商業可得的制劑一樣，實施例1制劑在給藥后達到了可接受的平均血清水平。
雖然本發明描述了一些優選的實施例，但對于本領域技術人員顯而易見的是對本發明所述實施例的改變和修改都在本發明的教導和要求保護的范圍內。
因此，目的是本發明僅限于附加的權利要求請求保護的范圍以及可適用的法律法規。
權利要求
1.一種用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，該組合物包括a)一種選自式I的化合物式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺酰基甲基；X和X’各自獨立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多含有16個碳原子的烴羧酸的酰基基團、或最多有12個碳原子的氨基烴羧酸的酰基基團；以及所述酰基基團的藥學可接受的鹽；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)至少一種載體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中R是甲基或乙基的鹵代衍生物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.如權利要求3所述的組合物，其中Z是氫，X是SO2R1或苯基，并且X’是氫。
5.如權利要求4所述的組合物，其中R1是甲基。
6.如權利要求1所述的組合物，其中通式I化合物是氟苯尼考，并且氟苯尼考的濃度為約10％w/v至約50％w/v。
7.如權利要求1所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
8.如權利要求7所述的組合物，其中阿弗菌素的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
9.如權利要求7所述的組合物，其中阿弗菌素化合物是伊維菌素。
10.如權利要求1所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑。
11.如權利要求10所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
12.如權利要求10所述的組合物，其中溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林及其組合。
13.如權利要求12所述的組合物，其中溶劑是選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮及其組合的吡咯烷酮溶劑。
14.如權利要求10所述的組合物，其進一步包括第二種溶劑。
15.如權利要求14所述的組合物，其中第二種溶劑選自水、丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、二甲基異山梨醇、乙醇、異丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其組合。
16.一種用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，該組合物包括a)一種選自替米考星和Tulathromycin的大環內酯抗生素；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；和c)至少一種載體。
17.如權利要求16所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
18.如權利要求17所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
19.如權利要求16所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑。
20.如權利要求19所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
21.如權利要求19所述的組合物，其中溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
22.一種用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，該組合物包括a)一種選自頭孢噻夫或頭孢喹諾的頭孢菌素；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；c)至少一種載體。
23.如權利要求22所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
24.如權利要求23所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
25.如權利要求22所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑，并且所述溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
26.如權利要求25所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
27.一種用于治療動物中微生物和寄生蟲感染的組合物，該組合物包括a)一種選自恩氟沙星、達氟沙星和馬伯沙星的氟喹諾酮抗生素；b)具有抗寄生蟲活性的endectocidic化合物；c)至少一種載體。
28.如權利要求27所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
29.如權利要求28所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
30.如權利要求27所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑，并且所述溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
31.如權利要求30所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
32.如權利要求1、16、22或27中任一項所述的組合物，其中還包括殺吸蟲劑。
33.一種用于治療牛呼吸道疾病和動物中寄生蟲感染的方法，包括下述步驟對需要治療的動物皮下注射治療有效量的權利要求1、16、22、27或32中任一項所述的組合物。
全文摘要
本發明公開了將抗寄生蟲化合物例如阿弗菌素和氟化氯霉素或甲砜霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考組合的新型制劑。本發明還公開了使用這種制劑治療和預防牛和豬感染性疾病的方法，所述感染性疾病包括牛呼吸系統疾病和寄生蟲感染。
文檔編號A61K31/7048GK1767822SQ200480008954
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月1日 優先權日2003年4月3日
發明者D·E·舒斯特, D·G·沙伍茲, K·J·法瑪 申請人:先靈-普勞有限公司