專利名稱：替加色羅的口服混懸液的制作方法
技術領域：
本發明涉及替加色羅或其可藥用鹽的口服混懸液。本發明尤其涉及在飲料如蘋果汁中包含粉末的口服混懸液，其中所述粉末包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。
替加色羅(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基聯氨羰亞胺(carbazimidamide))及其可藥用鹽(還稱為“本發明的活性劑”)如馬來酸氫鹽(hydrogen maleate)或鹽酸鹽以及它們的制備是已知的，例如從EP505322(引入本文作為參考)中和以商標ZELMAC和ZELNORM獲知。本發明的活性劑是作為5-HT4受體部分激動劑作用于胃腸系統的5-羥色胺能活性劑，用于預防和治療胃腸蠕動紊亂，例如腸易激綜合癥(IBS)、胃食管返流疾病(GERD)、功能性消化不良(FD)、術后腸梗阻(POI)、糖尿病胃輕癱以及長期便秘。已公開的PCT申請WO 00/10526描述了例如替加色羅的固體口服藥物組合物及其在胃腸蠕動紊亂中的用途，包括在提交本申請時在若干國家如美國和澳大利亞是市售形式的替加色羅口服片劑制劑(下文稱為“市售替加色羅片劑”或“目前市售的替加色羅片劑)。
盡管有上述組合物的成就，但對于服用替加色羅制劑有困難如吞咽固體劑型有困難的患者仍然存在問題。例如，年長或老年患者、精神殘障患者、嚴重受傷患者、術后如接受POI后的患者可能需要替加色羅藥物的特殊施用，例如以飲料的形式施用。因此對具有可接受的溶出度、穩定性和均一性的標準的替加色羅液體制劑仍然有市場需求。目前，替加色羅根本沒有以液體制劑銷售，而僅僅以固體片劑銷售。而且，替加色羅僅以6mg片劑銷售，在少數幾個國家以2mg片劑銷售。這兩種片劑制劑均沒有劃痕線。因此，醫生不可能直接以6mg或2mg之外的特定劑量施用替加色羅。由于本文所公開的替加色羅口服混懸液是均質的，因而本發明允許輕易地分配劑量。此外，壓碎的替加色羅片劑與特定水溶液的混合物具有足夠的穩定性質。
本發明在第一方面涉及包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。
更優選本發明在第一方面涉及包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽；所述混懸液的溶出特征是替加色羅在水中30分鐘后溶出約80％以上，優選30分鐘后溶出約90％以上，更優選5分鐘后溶出約80％以上，更優選5分鐘后溶出約90％以上。
該口服混懸液的pH優選在約2以上，更優選在約3以上。可以按照例如6mg替加色羅和例如約10至約100ml、更優選至約50ml飲料的比例將飲料加入粉末中。
優選的替加色羅的可藥用鹽為馬來酸氫鹽。
就本發明的目的而言，飲料定義為適于飲用的任何液體(The Roget’sIIThe New Thesaurus，第3版，1995)。它可以是例如在超市購買到的或從水龍頭中獲得的任何類型的飲料。飲料可例如是奶、水、蘋果汁或橙汁。
就本發明的目的而言，“分散形式的混合物”可以是粉末、團粒、磨粉(grind)、散劑(pulver)或顆粒。
在優選的實施方案中，本發明涉及如上所述的口服混懸液，其中所述分散形式的混合物為壓碎的片劑。壓碎的片劑可以通過將替加色羅片劑、優選目前市售的替加色羅片劑、更優選一片市售替加色羅片劑壓碎而獲得，例如如下文所述。壓碎的片劑應理解為片劑的一部分或多部分，或者一片或多片片劑、優選一片片劑。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及如上所述的口服混懸液，其中飲料具有掩味作用，能克服替加色羅的苦味，例如是蘋果汁。
在另一方面，本發明涉及制備分散形式的混合物(例如如上所述的粉末)的方法，其中所述混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。該方法包括以下步驟將包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽的片劑包裹在一片鋁箔中，并將所述片劑壓成分散形式的混合物，例如粉末。
口服混懸液優選的制備方法包括以下步驟-從泡罩中取出一片6mg市售替加色羅片劑；
-剪下一片約10×10cm的鋁箔(食品級)；-將所述片劑置于鋁箔片的中心；-將鋁箔片對折并將3個開口邊折疊，以得到內含片劑的密閉小袋；-將鋁制小袋置于平且硬的表面上(例如桌上)；-取一茶匙并用茶匙背面隔著鋁箔緊壓片劑，直至片劑碎裂成分散形式的混合物；-小心打開鋁制小袋，以免分散形式的混合物有任何損失，將該分散形式的混合物傾入飲料如50ml蘋果汁中；-用茶匙(或藥勺)小心混合1分鐘。
在另一方面，本發明涉及如上所述的口服混懸液，其中所述混合物在水中的溶出特征如下時間(分鐘)理論溶出含量的％(均值)5 ＞8015＞8530＞90。
本發明的口服混懸液可用于摻入其中的具體活性劑的已知適應癥。例如，所述口服混懸液可用于預防和治療胃腸紊亂和肛門節制功能障礙，例如腸易激綜合癥(IBS)、功能性消化不良(FD)以及胃食管返流疾病(GERD)。
替加色羅是已知的。其制備方法以及在預防和治療胃腸紊亂和肛門節制功能障礙中的治療用途例如在EP 505322中有描述，該文獻引入本文作為參考。有市售劑型供口服施用，例如包含2mg和6mg活性成分的片劑。那些劑型已知有商品Zelmac或Zelnorm(Novartis)，并且已經被引進多個國家，如美國、澳大利亞、南韓和瑞士。
所施用的活性劑替加色羅和口服混懸液的精確量取決于多種因素，例如所治療的病癥、預期的治療持續時間以及活性劑的釋放速率。
例如，所需的替加色羅的量及其釋放速率可根據已知的確定替加色羅的血漿濃度有多長時間維持在對治療效果而言是可接受的水平上的常規體外及體內技術來確定。以固態制劑如片劑提供給人類患者的劑量(＝替加色羅的有效量)的實例包括對于IBS，0.5至12mg BID(＝每天兩次)替加色羅；對于FD，0.5至12mg BID和0.5至6mg TID(＝每天三次)替加色羅；對于GERD，0.2至12mg BID替加色羅，而與體重無關。
以下實施例用于說明本發明。
實施例下列飲料和片劑用于實施例中-水(來自水龍頭的飲用水)-蘋果汁(Auchan)-橙汁(Tropicana pure premium)-奶(脫脂奶，Auchan)-6mg替加色羅片劑組合物(按照WO 01/0526中實施例3和4方法制備)●替加色羅馬來酸鹽 8.31mg(6mg堿)●Polyplasdone XL USP/NF 50.00mg●單硬脂酸甘油酯USP/NF 12.50mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 2.50mg●乳糖200目 37.94mg●HPMC 3cPs 6.25mg●聚乙二醇4000 7.50mg●吸附的水 3.00mg●共 128mg-2mg替加色羅片劑組合物(按照WO 01/0526中實施例1和2方法制備)●替加色羅馬來酸鹽 2.77mg(2mg堿)●Polyplasdone XL USP/NF 36.00mg●單硬脂酸甘油酯USP/NF 9.00mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 1.80mg●乳糖200目 30.53mg●HPMC 3cPs 4.50mg●聚乙二醇4000 5.40mg●吸附的水 2.00mg●共 92mg
實施例1本發明的口服混懸液的穩定性研究穩定性研究在室溫(約20-25℃)和/或5℃(冷藏箱)的貯存條件下進行最多3天。起始點(T0)在制備后進行約1分鐘。此外，在室溫和5℃下進行“24小時”和“3天”的時間點。
分析方法對于每個測試時間點，通過HPLC評價替加色羅的降解產物。分析方法以下述試驗方法為基礎。
分析測定方法對于各時間點，按照上述方法將一片片劑壓碎。將壓碎的片劑定量轉移至100ml棕色玻璃容量瓶中。小心加入50ml飲料并用手劇烈振搖混懸液一段時間，在測試的存貯時間內靜置。用手振搖再次勻化混懸液。為了提取，容量瓶加甲醇(約50ml)至刻度，然后在磁力攪拌下振搖30分鐘，超聲處理10分鐘，并在磁力攪拌下振搖30分鐘。取等分試樣的甲醇溶液離心。使用上述溶液的上清液作為測試溶液，通過HPLC進行分析(反相RP-8柱等濃度HPLC，UV檢測)。每種不含有片劑粉末的飲料用相同方法進行一次，比較所得色譜圖中新出現的任何峰。
測定降解產物的方法為了能夠達到足夠的下限以定量降解產物，增加所壓碎的片劑數目。對于各時間點，取6片2mg劑量強度的片劑(或5片6mg劑量強度的片劑)按照上述方法壓碎。對2mg劑量強度而言，將壓碎的片劑定量轉移至20ml棕色玻璃容量瓶中(或者對6mg劑量強度而言轉移至50ml棕色玻璃容量瓶中)。對2mg劑量強度而言，小心加入10ml飲料(或者對6mg劑量強度而言加入25ml)。用手劇烈振搖混懸液一段時間，在測試的存貯時間內靜置。用手振搖再次勻化混懸液。為了提取，容量瓶加乙腈至刻度，在磁力攪拌下振搖30分鐘，超聲處理10分鐘，并在磁力攪拌下振搖30分鐘。取等分試樣的該勻化溶液離心。
將上述溶液的上清液用作測試溶液，采用反相RP-8柱梯度HPLC以UV檢測進行定量。每種不含有壓碎片劑的飲料用相同方法進行一次，比較所得色譜圖并按照下表進行分析。
接受標準若對于所研究的時間點滿足以下接受標準，則認為替加色羅在測試介質中是穩定的。
*2％(在2個不同實驗室中產生的對相同樣品分析2次之間允許的通常差異)+1％(所允許的降解產物的總和)**Zelmac片劑降解產物的目前規范(穩定性)在室溫下，替加色羅在蘋果汁、橙汁和水中穩定至少1小時，在冷藏箱中穩定高達3天(對6mg劑量強度而言)或在冷藏箱中穩定至少24小時(對2mg劑量強度而言)。
實施例2施用的完全性和內容物的均一性下列飲料用于研究-自來水(來自水龍頭的飲用水)-蘋果汁(Auchan)-橙汁(Tropicana，pure premium)-奶(半脫脂，Auchan)當用飲料進行藥物治療時，患者遵循的程序包括壓碎片劑，將壓碎的片劑與飲料在玻璃杯中混合，以及飲用玻璃杯中的內容物。證實在那些條件下全部劑量是否被患者服用是重要的。因此，進行下述稱為“施用完全性”的試驗(通過以下分析法進行描述)。此外，測試替加色羅在所有溶液中含量的均一性，以確定是否將混合物分開以施用較低的劑量。
分析方法采用上述HPLC(反相RP-8，UV檢測)進行試驗將一片片劑壓碎所得的壓碎片劑定量轉移至含有約50ml測試飲料的玻璃杯中。用茶匙攪拌混懸液。
-對施用完全性而言將玻璃杯的內容物定量轉移至100ml棕色玻璃容量瓶中(這是模擬患者飲用飲料玻璃杯不沖冼)，容量瓶立即加甲醇至100ml刻度。
-對內容物均一性而言取15ml玻璃杯中的溶液(正好是溶液總量的30％)并定量轉移至100ml棕色玻璃容量瓶中，立即加甲醇至100ml刻度。
為了提取，將容量瓶在磁力攪拌下振搖30分鐘，超聲處理10分鐘，并在磁力攪拌下振搖30分鐘。取等分試樣的該勻化溶液離心。
上述溶液的上清液用作測試溶液，采用反相RP-8柱等濃度HPLC以UV檢測進行定量。每種不含有壓碎片劑的飲料用相同方法進行一次，比較所得色譜圖并按照下表進行分析。
接受標準
與蘋果汁、水和橙汁的混合物的均一性經判斷是足夠的，允許把該劑量分成幾部分。在按照蘋果汁、水和橙汁的混懸液的推薦方法施用的過程中，沒有觀察到藥品損失。奶混懸液被認為是非均勻的，因為僅有約70％的劑量被患者服用(可能是由于玻璃杯的吸附)。此外，藥物在口服混懸液中不是均勻分布的。
實施例3體外溶出試驗下列飲料和食品用于該研究-自來水(來自水龍頭的飲用水)-蘋果汁(Auchan)-橙汁(Tropicana，pure premium)體外溶出試驗在下述條件下進行溶出介質＝水(500ml)，50rpm的USPapparatus 2(美國藥典中描述的儀器，2型＝旋轉槳儀器；槳葉的轉速為50rpm)。所有測試在6個單位上進行。采用反相RP-8等濃度HPLC以UV檢測定量測定在介質中溶出的替加色羅。
對以下進行測試-壓碎片劑；-分散于50ml橙汁中的壓碎片劑；-分散于50ml蘋果汁中的壓碎片劑。
●片劑為了比較，采用同一批次的片劑測試溶出曲線。
●在水中的壓碎片劑通過將壓碎的片劑加入500ml溶出介質中在3個單位上進行溶出。由于考慮到壓碎片劑的受潮問題，對于另外3個單位，在加入溶出介質之前將壓碎的片劑在溶出容器的底部放置。兩種操作程序的結果之間沒有觀察到顯著性差異，因此報告6個單位檢測的平均結果。
●在果汁中的壓碎片劑將按照上述方法由壓碎片劑所得的粉末加入玻璃杯中的50ml果汁中，并用藥勺勻化。將該混合物加入450ml溶出介質中，玻璃杯不沖洗。結果，溶出介質的體積為500ml。在壓碎片劑和片劑的溶出曲線之間沒有觀察到顯著性差異。所觀察到的唯一差異是在5分鐘時壓碎片劑已溶出的量較高，這是由于壓碎片劑在溶出之前不需要崩解。15分鐘后溶出曲線可進行比較，所有6個單位均觀察到完全溶出，即溶出85％以上。因此，壓碎片劑的溶出曲線符合Zelmac片劑的規范。對于蘋果汁得到相同的結論。在與蘋果汁混合的壓碎片劑和在水中的片劑的溶出曲線之間沒有觀察到顯著性差異。橙汁的溶出曲線稍差，即60分鐘后溶出約58％。
實施例4替加色羅苦味的掩蓋通過受測試人的主觀印象測定所得混懸液的適口性。因此，通過該評價發現替加色羅的苦味在蘋果汁中和在橙汁中被掩蓋，但在水中不被掩蓋。
權利要求
1.包含分散形式的混合物和飲料的口服混懸液，其中所述的混合物包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。
2.權利要求1的口服混懸液，其溶出特征為在水中30分鐘后溶出約80％以上。
3.權利要求1的口服混懸液，其中溶出特征為在水中30分鐘后溶出約90％以上。
4.權利要求1的口服混懸液，其溶出特征為在水中5分鐘后溶出約80％以上。
5.前述權利要求中任一項的口服混懸液，其中所述的分散形式的混合物為包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽的壓碎片劑。
6.前述權利要求中任一項的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑為一片包含有效量的替加色羅的壓碎片劑。
7.權利要求1至5的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑是一片包含有效量的替加色羅馬來酸鹽的壓碎片劑。
8.權利要求1至5的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑是一片包含6mg替加色羅的壓碎片劑。
9.權利要求1至5的口服混懸液，其中所述的壓碎片劑是一片包含2mg替加色羅的壓碎片劑。
10.前述權利要求中任一項的口服混懸液，其中所述的飲料能掩蓋替加色羅的苦味。
11.前述權利要求中任一項的口服混懸液，其中所述的飲料為蘋果汁。
12.前述權利要求中任一項的口服混懸液，其中所述的飲料為水。
13.前述權利要求中任一項的口服混懸液，包含10至100ml的飲料。
14.權利要求13的口服混懸液，其中所述的飲料為蘋果汁。
15.制備前述權利要求中任一項的口服混懸液的方法，包括將包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽的片劑包裹在一片鋁箔中，并將所述片劑壓成分散形式的混合物。
全文摘要
本發明涉及替加色羅或其可藥用鹽的口服混懸液。本發明尤其涉及在飲料如蘋果汁中包含粉末的口服混懸液，其中所述的粉末包含有效量的替加色羅或其可藥用鹽。
文檔編號A61K9/00GK1764452SQ200480008088
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月30日 優先權日2003年3月31日
發明者M－N·比佐特, M·T·伊威愷, C·維茨林 申請人:諾瓦提斯公司