T型鈣通道阻斷劑的制作方法

專利名稱：T型鈣通道阻斷劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種T型鈣通道阻斷劑，其是二氫吡啶環(huán)的4位的絕對構(gòu)型為R構(gòu)型的光學(xué)活性二氫吡啶-5-膦酸酯衍生物，還涉及T型鈣通道阻斷劑有效的疾病的治療劑或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
已知二氫吡啶-5-膦酸酯衍生物(外消旋體)顯示出口服抗高血壓作用，并且在心絞痛、腦血管障礙、高血壓癥等循環(huán)系統(tǒng)疾病的改善中是有效的(參照例如專利文獻(xiàn)1～7)。
上述效果主要是由基于L型鈣通道阻斷作用的血管擴(kuò)張作用產(chǎn)生的，并且該效果與其他的許多以1，4-二氫吡啶衍生物為代表的L型鈣拮抗劑一樣。
近年，人們發(fā)現(xiàn)，作為二氫吡啶-5-膦酸酯衍生物的代表性化合物的依福地平(外消旋體)除了具有L型鈣通道阻斷作用之外，還具有T型鈣通道阻斷作用(參照例如非專利文獻(xiàn)1)。
已經(jīng)報導(dǎo)，T型鈣通道的活化與下述癥狀的發(fā)病有關(guān)，即心臟肥大(參照例如非專利文獻(xiàn)2)、心功能不全(參照例如非專利文獻(xiàn)2)、心肌病(參照例如非專利文獻(xiàn)3)、以心房纖維性顫動為代表的心動過速性心律失常(參照例如非專利文獻(xiàn)4)、動脈硬化(參照例如非專利文獻(xiàn)5)、以腎炎·腎病為代表的腎功能障礙(參照例如非專利文獻(xiàn)6)、腎功能不全(參照例如非專利文獻(xiàn)6)、炎癥及浮腫(參照例如非專利文獻(xiàn)7)、高醛固酮血癥(參照例如非專利文獻(xiàn)8)、神經(jīng)性疼痛(參照例如非專利文獻(xiàn)9)、癲癇(參照例如非專利文獻(xiàn)10)，因此，可以認(rèn)為T型鈣通道阻斷劑能夠有效地治療或預(yù)防這些疾病。
專利文獻(xiàn)1特開昭61-30591號公報專利文獻(xiàn)2特開昭60-69089號公報專利文獻(xiàn)3特開平01-275591號公報專利文獻(xiàn)4特開昭61-63688號公報專利文獻(xiàn)5特開昭63-233992號公報專利文獻(xiàn)6特開昭62-169795號公報專利文獻(xiàn)7特開昭62-169796號公報非專利文獻(xiàn)1Mausumiya H等，Eur J Pharmcol，第335卷，第15～21頁(1997年)非專利文獻(xiàn)2Mulder P等，J Am Coll Cardiol，第29卷，第416～421頁(1997年)非專利文獻(xiàn)3Villame J等，Cardiovasc Drugs Ther，第15卷，第41～48頁(2001年)非專利文獻(xiàn)4Fareh S等，Circulation，第100卷，第2191～2197頁(1999年)非專利文獻(xiàn)5Noll G and Luscher TF，Cardiology，第89卷，第10～15頁(1998年)非專利文獻(xiàn)6Baylis C等，Am J Kidney Dis，第38卷，第1292～1297頁(2001年)非專利文獻(xiàn)7Bilici D等，Pharmacol Res，第44卷，第527～531頁(2001年)非專利文獻(xiàn)8Lenglet S等，Endocrinology，第143卷，第1748～60頁(2002年)非專利文獻(xiàn)9McCallum JB等，Anesthesiology，第98卷，第209～216頁(2003年)非專利文獻(xiàn)10Porcello DM等，J.Neurophysiol，第89卷，第177～185頁(2003年)
但是，以依福地平(外消旋體)為代表的二氫吡啶-5-膦酸酯衍生物除了治療上述疾病之外，也可能成為治療基于L型鈣通道阻斷作用的強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用和對心功能的影響時的阻礙因素，并且，有時還可能導(dǎo)致發(fā)生基于血管擴(kuò)張作用的頭痛、發(fā)燒、眩暈、浮腫等生活質(zhì)量(Quality of life)的下降。
由此可知，作為上述疾病的治療藥，如果能夠發(fā)現(xiàn)L型鈣通道的阻斷作用弱或者基本不顯示出對L型鈣通道的阻斷作用的T型鈣通道阻斷劑，則是非常有用的。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二氫吡啶環(huán)的4位的絕對構(gòu)型為R構(gòu)型的光學(xué)活性二氫吡啶-5-膦酸酯衍生物對L型鈣通道的阻斷作用弱或者基本不顯示出阻斷作用，而對T型鈣通道顯示出選擇性的阻斷作用，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
即，本發(fā)明提供，1.一種T型鈣通道阻斷劑，是式(1)所示的光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物， [式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基{該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基或C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}或-L1-NR3R4{R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L1表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}，或者R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基，或者任意2個結(jié)合而與取代的碳原子共同形成5、6或7員環(huán))，X1和X2各自獨(dú)立地表示O或NR13(R13表示氫原子或C1-6烷基)，Ar表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并噁二唑-4-基(該苯基、吡啶基、呋喃基或2，1，3-苯并噁二唑-4-基可以被1個或2個選自下述基團(tuán)的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、R(R表示C1-20烷基)、OH、OR14(R14表示C1-6烷基)、OCHF2、COOR14、NH2、NHR14、NR14R15(R15表示C1-6烷基)、CONH2、CONHR14、CONR14R15、COSR14、SR14、S(O)R14、S(O)2R14、SO3H、SO3R14、SO2NH2、SO2NHR14、SO2NR14R15、CN和苯基氧基)，Ra和Rb各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、-L2-NR16R17{R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L2表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17、Ar1(Ar1表示苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代))、CH＝CHAr1、CH2CH(OH)Ar1、CHO、CN、CH2OH、CH2OR16、-L2-N(CH2CH2)2NR16或NR16R17，Y表示C1-20烷基{該C1-20烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}、-L3-NR18R19{R18和R19各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L3表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、
或 (式中，o和p各自獨(dú)立地表示3或4，q表示1、2或3)，*表示絕對構(gòu)型]；2.如上述1所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Y表示-L3-NR18R19{R18和R19各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L3表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自獨(dú)立地表示3或4，q表示1、2或3)，Ra表示C1-6烷基；3.如上述2所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Rb為C1-6烷基、CN或NH2；4.如上述1所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，
Y表示C1-20烷基{該C1-20烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}，Rb表示-L2-NR16R17{R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L2表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17或-L2-N(CH2CH2)2NR16，Ra表示C1-6烷基；5.如上述2、3或4所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基{該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}，或者R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基或者任意2個與所取代的碳原子共同形成5、6或7員環(huán))，X1和X2均為O；6.如上述5所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Ar為苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基或者2，3-二氯苯基；7.如上述6所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，R1和R2結(jié)合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-，X1和X2均為O，Ar為3-硝基苯基，Ra和Rb均為甲基，Y為2-[芐基(苯基)氨基]乙基；8.一種藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；9.一種T型鈣通道阻斷作用有效的疾病的治療或預(yù)防藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；10.一種治療或預(yù)防心臟肥大的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；11.一種治療或預(yù)防心臟功能不全的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；12.一種治療或預(yù)防心肌病的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；13.一種治療或預(yù)防心房纖維性顫動的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；14.一種治療或預(yù)防心動過速性心律失常的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；15.一種治療或預(yù)防動脈硬化的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；16.一種治療或預(yù)防腎炎的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；17.一種治療或預(yù)防腎病的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；18.一種治療或預(yù)防腎功能障礙的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；19.一種治療或預(yù)防腎功能不全的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；20.一種治療或預(yù)防浮腫的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；21.一種治療或預(yù)防炎癥的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；22.一種治療或預(yù)防高醛固酮血癥的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；23.一種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑；24.一種治療或預(yù)防癲癇的藥物，含有1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
具體實(shí)施例方式
下面，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
此外，在本說明書中“n”表示正，“i”表示異、“s”表示仲，“t”表示叔，“c”表示環(huán)。
對本說明書中所述的各取代基進(jìn)行說明。
作為鹵原子，可以列舉出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作為C1-3烷基，可以是直鏈、支鏈的C1-3烷基或C3環(huán)烷基，可以列舉出例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或c-丙基等。
作為C1-6烷基，可以是直鏈、支鏈的C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基，例如，除了在上述C1-3烷基中所列舉的基團(tuán)之外，還可以列舉出n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、c-戊基、2-甲基-c-丁基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基和1，2-二甲基-c-丁基等。
作為C1-20烷基，可以是直鏈、支鏈的C1-20烷基或C3-20環(huán)烷基，例如，除了在上述C1-6烷基中列舉的取代基之外，還可以列舉出正庚基、2-環(huán)戊基乙基、正辛基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)戊基-正丙基、正壬基、3-環(huán)己基-正丙基、4-環(huán)戊基-正丁基、正癸基、4-環(huán)己基-正丁基、5-環(huán)戊基-正戊基、正十一烷基、5-環(huán)己基-正戊基、6-環(huán)戊基-正己基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。
作為C2-6鏈烯基包含直鏈或支鏈的C2-6鏈烯基，可以列舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-n-丙基乙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-i-丙基乙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-n-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-n-丙基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、1-s-丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1-i-丁基乙烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-i-丙基-2-丙烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-n-丙基-1-丙烯基、1-n-丙基-2-丙烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-叔丁基乙烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙烯基-2-甲基-2-丙烯基、1-i-丙基-1-丙烯基和1-i-丙基-2-丙烯基等。
作為C2-6炔基包含直鏈或支鏈的C2-6炔基，可以列舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-n-丙基-2-丙炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基和1-i-丙基-2-丙炔基等。
作為C1-3烷氧基，可以是直鏈、支鏈的C1-3烷氧基或C3環(huán)烷氧基，可以列舉出例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和c-丙氧基等。
作為C1-6烷氧基，可以是直鏈、支鏈的C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷氧基，例如除了在上述C1-3烷氧基中列舉的取代基之外，還可以列舉出n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、c-戊氧基、2-甲基-c-丁氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基和1，2-二甲基-c-丁氧基等。
作為C2-6亞烷基，可以列舉出亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基和亞己基等。
作為5、6或7員環(huán)，可以列舉出c-戊基、c-己基和c-庚基。
作為優(yōu)選的R1和R2，如果按照越向后述越優(yōu)選的順序記載，則可以列舉出如下基團(tuán)1.R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基或者任意2個與所取代的碳原子共同形成5、6或7員環(huán))。
2.R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-CR9R10-(R5～R10各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基)。
3.R1和R2結(jié)合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-或-CHCH3-CH2-CHCH3-。
4.R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基{該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}。
5.R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基。
6.R1和R2均表示甲基或乙基。
作為優(yōu)選的X1和X2，如果按照越向后述越優(yōu)選的順序記載，則可以列舉出如下基團(tuán)。
1.X1和X2均表示O。
作為優(yōu)選的Ar，可以列舉出如下基團(tuán)。
1.苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基和2，3-二氯苯基。
2.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基和2，3-二氯苯基。
3.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基。
4.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基。
作為優(yōu)選的Rb，可以列舉出如下基團(tuán)。
1.C1-6烷基。
更優(yōu)選，2.甲基。
作為優(yōu)選的Ra，如果按照越向后述越優(yōu)選的順序記載，則可以列舉出如下基團(tuán)。
1.C1-6烷基、CN和NH2。
2.甲基、CN和NH2。
3.-L2-NR16R17{R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L2表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17和-L2-N(CH2CH2)2NR16。
4.-CH2O-L2-NR16R17。
5.-CH2OCH2CH2NH2。
作為優(yōu)選的Y，如果按照越向后述越優(yōu)選的順序記載，則可以列舉出如下基團(tuán)。
1.C1-20烷基{該C1-20烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}。
2.甲基、乙基、異丙基、異丁基和甲氧基乙基。
3.-L3-NR18R19{R18和R19各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L3表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}， 或 (式中，o和p各自獨(dú)立地表示3或4，q表示1、2或3)。
4.
和 在本發(fā)明所使用的光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物為可以形成鹽的化合物時，也可以使用其可藥用鹽作為有效成分。
作為可藥用鹽，可以列舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽和水楊酸鹽等。
優(yōu)選可以列舉出鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
作為溶劑合物，只要是可藥用的，就沒有特別的限制，具體來說，可以列舉出水合物和乙醇合物。
本發(fā)明所使用的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑、含有該T型鈣通道阻斷劑的藥物或者含有該T型鈣通道阻斷劑的T型鈣通道阻斷作用有效的疾病的治療藥通?？梢砸云瑒⒛z囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑等口服劑、直腸給藥制劑、經(jīng)鼻吸收劑、經(jīng)陰道吸收劑等經(jīng)粘膜吸收劑、經(jīng)肺吸收劑、吸入劑、滴眼劑、透皮吸收劑或者注射劑的形式給藥。本制劑可以作為的1個治療劑給藥，也可以以與其他的治療劑的混合物的形式給藥。這些藥物可以以單體形式給藥，也可以以常見的藥物組合物的形式給藥。這些制劑還可以添加藥理、制劑學(xué)中所容許的添加物，并以通常的方法制造。即，可以使用口服給藥制劑中所常用的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、增塑劑、涂布劑等添加物。口服液體制劑可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿、酏劑等形式，或者在使用前用水或者其他適當(dāng)?shù)娜軇┡渲频母商菨{的形式。上述液體制劑還可以含有助懸劑、香料、稀釋劑或乳化劑那樣的常用添加劑。在直腸給藥時可以是以栓劑形式給藥。栓劑可以以可可脂、三月桂酸甘油酯、聚乙二醇、甘油明膠、witepol(ウイテツプゾ一ル)、硬脂酸鈉或它們的混合物等適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)作為基質(zhì)，根據(jù)需要加入乳化劑、助懸劑、防腐劑等。注射劑可以使用能夠構(gòu)成水性劑型或者注射時溶解型劑型的注射用蒸餾水、生理食鹽水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解劑乃至助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲化劑、穩(wěn)定劑等制劑成分。
在將本發(fā)明的藥物給人服用時，根據(jù)患者的年齡、狀態(tài)決定其給藥量，通常對成年人而言，口服制劑或者直腸內(nèi)給藥時為0.1～1000mg/人/天左右，注射劑給藥時為0.05mg/～500mg/人/天左右。這些數(shù)值只是舉例說明性的，給藥量應(yīng)根據(jù)患者的癥狀來決定。
作為使用本發(fā)明的情況，可以列舉出可以通過使用具有T型鈣通道阻斷活性的化合物來期待改善病癥的情況。具體來說，可以用于心臟肥大、心功能不全、心肌病、以心房纖維性顫動為代表的心動過速性心律失常、動脈硬化、以腎炎·腎病為代表的腎功能障礙、腎功能不全、炎癥和浮腫、高醛固酮血癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇等的治療或預(yù)防。
式(1)所示的光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物，可以參考特開平01-113398號公報、特開平02-011592號公報、Chem.Pharm.Bull.，40(9)，2377～2381(1992)和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，2370～2376(1992)所述的方法來制造。
制造方法如下述線路圖所示。
線路

圖1
(式中，R1、R2、X1、X2、Ra、Rb、Ar、Y和*與上述定義相同)。
首先，在共沸脫水條件下在甲苯中加熱膦酸苯乙烯酯(2)和光學(xué)活性氨基巴豆酸衍生物(3)，得到1，4-二氫吡啶衍生物(1a)。
接著，通過結(jié)晶或者色譜柱等來對1，4-二氫吡啶衍生物(1a)進(jìn)行非對映體拆分，得到(1a-R)，進(jìn)行甲氧基甲基化得到(1b-R)，或者，將(1a)進(jìn)行甲氧基甲基化，在得到(1b)后，通過結(jié)晶或者柱色譜來進(jìn)行非對映體拆分，得到(1b-R)。
接著，進(jìn)行酯交換，通過用氯化氫來脫去甲氧基甲基，可制造出式(1)的光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物。
另外，可以按照特開昭59-161392號公報、特開昭60-69089號公報、特開昭60-248693號公報、特開昭60-258194號公報、特開昭61-30591、特開昭61-37793號公報、特開昭61-63688號公報、特開昭61-210092號公報、特開昭61-254596號公報、特開昭62-169795號公報、特開昭62-169796號公報、特開昭62-195392號公報、特開昭63-68591號公報、特開昭63-233992號公報、特開平01-113398號公報、特開平01-275591號公報、Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2362～2369頁(1992年)和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2370～2376頁(1992年)所述的制造方法，制造出外消旋的1，4-二氫吡啶化合物，然后還可以通過使用光學(xué)活性柱用HPLC進(jìn)行分離，來制造光學(xué)活性的1，4-二氫吡啶化合物。
下面，用實(shí)施例來詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的任何限制。
作為實(shí)施例的依福地平(1，4-二氫-2，6-二甲基-5-(5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷-2-基)-4-(3-硝基苯基)-3-吡啶羧酸2-[芐基(苯基)氨基]乙基酯)的R體和S體，使用按照特開昭63-233992號公報的實(shí)施例25所述的方法合成外消旋的依福地平后，用光學(xué)異構(gòu)體拆分色譜柱進(jìn)行HPLC制備分離得到的化合物。
HPLC制備分離條件色譜柱CHIRALCEL OC(ダイセル化學(xué)工業(yè)(株)社制)色譜柱尺寸20cmφ×50cm洗脫液甲醇柱溫室溫流速760ml/分鐘此外，上述依福地平化合物之外的作為實(shí)施例的化合物，是按照如下方法合成的。
對于二氫吡啶環(huán)的5位為二乙基膦?；?Z2)的化合物，是參考特開昭60-69089號公報和特開昭60-248693號公報所述的制造方法制造的。
對于二氫吡啶環(huán)的5位為5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷-2-基(Z1)的化合物，是參考特開昭62-169795號公報和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2362～2369頁(1992年)所述的制造方法制造的。
對于二氫吡啶環(huán)的5位為4，6-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧磷雜環(huán)己烷-2-基(Z3，Z4)的化合物，是參考特開昭63-68591號公報和Chem.Pharm.Bull.，40(9)，第2370～2376頁(1992年)所述的制造方法制造的。
另外，如下所示的化合物(1-a)是用下述方法制造的。
將8.05g(19.3mmol)化合物(3)、1.64g(21.3mmol)乙酸銨、80ml乙醇混合，加熱回流45分鐘。在所得到的反應(yīng)液中加入7.23g(21.3mmol)化合物(2)，進(jìn)一步加熱回流3小時。冷卻后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，加入100ml甲苯、50ml 10％的碳酸鈉水溶液，振蕩后，靜置、分液。使用20％的食鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂(無水)進(jìn)行干燥后在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯4∶1V/V～乙酸乙酯)精制殘?jiān)?，得?.04g(收率42％)的黃色無定形的化合物(4)。
(化合物(3)是按照EP 0599220 A1所述的方法制造的)MS m/z738(M++1)，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，s)，1.08(3H，s)，2.39(3H，d)，2.42(2H，t)，3.51-3.73(4H，m)，3.69(3H，s)，4.21-4.31(2H，m)，4.56(1H，d)，4.70(1H，d)，4.93(1H，d)，7.17-7.49(16H，m)，7.62(1H，d)，8.02(1H，d)，8.11(1H，m)。
將500mg(0.678mmol)化合物(4)溶于5ml甲醇中，加入500mg(1.37mmol)10％HCl-MeOH，加熱回流2.5小時。冷卻后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，加入20ml氯仿、10ml 10％碳酸鈉水溶液并振蕩，然后靜置、分液。水洗有機(jī)層，使用硫酸鎂(無水)干燥后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯20∶1V/V～乙酸乙酯，然后氯仿-甲醇5∶1V/V)精制殘?jiān)?，得?16mg(收率64％)黃色油狀物形式的化合物(1-a)。
MS m/z495(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，s)，1.04(3H，s)，2.46(3H，d)，3.00-3.03(2H，m)，3.54-3.74(4H，m)，3.68(3H，s)，4.09-4.27(2H，m)，4.61(1H，d)，4.66(1H，d)，4.89(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.01(1H，d)，8.10(1H，m)，8.47(1H，brm)。
藥理試驗(yàn)例1(對在哺乳動物細(xì)胞(BHK細(xì)胞)中表達(dá)L型和T型Ca(鈣)通道的影響)試驗(yàn)方法試驗(yàn)是按照Wakamori M等人的方法(Wakamori M等，J Biol Chem，273，34857～34867，1998)，使用表達(dá)L型Ca通道或T型鈣通道(α1G)(Perez-Reyes E.J Bioenerg Biomembr 30，313～318，1998)的BHK(babyhamster kidney)細(xì)胞，利用全細(xì)胞膜片鉗(whole cell patch clamp)法進(jìn)行電生理學(xué)評價。各Ca離子電流是通過膜片鉗放大器測定出的對膜電位保持在-80mV的細(xì)胞施加去極化脈沖(L型Ca通道為10mV，T型Ca通道為-20mV)時的內(nèi)向電流。對于依福地平的光學(xué)活性R體、S體，將其溶解于細(xì)胞外測定溶液中、灌注使用，測量使用5分鐘后的Ca離子電流的變化。結(jié)果是用本發(fā)明的化合物的Ca電流量抑制率(％)相對于對照溶劑的Ca電流量(100％)來表示的。


結(jié)果依福地平光學(xué)活性R體，在為0.1μM或其以上的濃度時，對T型Ca通道顯示出依賴于濃度的阻斷作用，即使在為10μM時，對L型鈣通道也不顯示阻斷作用。另一方面，S體在1μM的濃度下時，對L型鈣通道顯示出55.6±7.1％的強(qiáng)烈的阻斷作用。由此結(jié)果判斷，依福地平R體對T型Ca通道的選擇性高。
另外，僅在一種光學(xué)活性體(S體)中發(fā)現(xiàn)L型Ca通道阻斷作用，而在兩種光學(xué)活性體中都發(fā)現(xiàn)了T型Ca通道阻斷作用。由此，如果發(fā)現(xiàn)1，4-二氫吡啶化合物通過外消旋體顯示對T型Ca通道阻斷作用，則暗示著其光學(xué)活性體的一種(R體)成為對T型Ca通道具有高選擇性的化合物。
藥理試驗(yàn)例2(對在哺乳動物細(xì)胞(BHK細(xì)胞)中表達(dá)的T型Ca通道的影響)
通過與藥理試驗(yàn)例1相同的方法，對下式所示的化合物， 測定各藥物濃度為10μM的T型Ca通道的阻斷率，如下表所示。
另外，表中所使用的Z1～Z4、Y1～Y7、B1和A1～A7表示上述化合物的取代基的種類，其如下所示。
B1CH2OCH2CH2NH2A13-硝基苯基、A23-氯苯基、A32-硝基苯基、A42-甲氧基苯基、A53-甲氧基苯基、A6苯基、A73-三氟甲基苯基。

由于上述化合物通過外消旋體顯示出T型鈣通道阻斷作用，因而可以認(rèn)為其光學(xué)活性體的一種(R體不顯示L型鈣通道阻斷作用)為顯示出選擇性的T型鈣通道阻斷作用的化合物。
制劑例1制造含有如下成分的顆粒劑

將式(1)所示的化合物與乳糖通過60目的篩子。將玉米淀粉通過120目的篩子。用V型混合機(jī)將它們混合。在混合粉末中添加低粘度羥丙基纖維素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒(擠出制粒，孔徑0.5～1mm)之后，干燥。使用振動篩(12/60目)篩過所得到的干燥顆粒，得到顆粒劑。
制劑例2制造含有如下成分的膠囊填充用散劑

將式(1)所示的化合物與乳糖通過60目的篩子。將玉米淀粉通過120目的篩子。使用V型混合機(jī)將它們與硬脂酸鎂混合。將10倍散劑100mg填充到5號硬明膠膠囊中。
制劑例3制造含有如下成分的膠囊填充用顆粒劑

將式(1)所示的化合物與乳糖通過60的篩子。將玉米淀粉通過120目的篩子。使用V型混合機(jī)將它們混合。在混合粉末中添加低粘度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒之后，干燥。用振蕩篩(12/60目)篩過所得到的干燥顆粒、進(jìn)行整粒，將其150mg填充到4號硬明膠膠囊中。
制劑例4制造含有如下成分的片劑

將式(1)所示的化合物、乳糖、微晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)通過60目的篩子，混合。在混合粉末中添加硬脂酸鎂，得到制劑用混合粉末。壓制該混合粉末，得到150mg的片劑。
制劑例5如下述那樣制造靜脈用制劑。
式(1)所示的化合物 100mg飽和脂肪酸甘油酯 1000ml上述成分的溶液通常是以1分鐘1ml的速度向患者進(jìn)行靜脈給藥的。
工業(yè)可利用性由于本發(fā)明的化合物具有選擇性的T型鈣通道阻斷作用，因而可以認(rèn)為，其可以不對血壓、心臟功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，可以用于心臟肥大、心功能不全、心肌病、以心房纖維性顫動為代表的心動過速性心律失常、動脈硬化、以腎炎·腎病為代表的腎功能障礙、腎功能不全、炎癥、浮腫、高醛固酮血癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇等的治療。因此，本發(fā)明能夠提供一種有效、安全且考慮了生活質(zhì)量的用于上述疾病的治療藥物，因而其在例如醫(yī)療、藥物領(lǐng)域是非常有益的。
權(quán)利要求
1.一種T型鈣通道阻斷劑，是式(1)所示的光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物， [式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基{該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基或C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}或-L1-NR3R4{R3和R4各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L1表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}，或者R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基，或者任意2個結(jié)合而與取代的碳原子共同形成5、6或7員環(huán))，X1和X2各自獨(dú)立地表示O或NR13(R13表示氫原子或C1-6烷基)，Ar表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并噁二唑-4-基(該苯基、吡啶基、呋喃基或2，1，3-苯并噁二唑-4-基可以被1個或2個選自下述基團(tuán)的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、R(R表示C1-20烷基)、OH、OR14(R14表示C1-6烷基)、OCHF2、COOR14、NH2、NHR14、NR14R15(R15表示C1-6烷基)、CONH2、CONHR14、CONR14R15、COSR14、SR14、S(O)R14、S(O)2R14、SO3H、SO3R14、SO2NH2、SO2NHR14、SO2NR14R15、CN和苯基氧基)，Ra和Rb各自獨(dú)立地表示C1-6烷基、-L2-NR16R17{R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L2表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17、Ar1(Ar1表示苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代))、CH＝CHAr1、CH2CH(OH)Ar1、CHO、CN、CH2OH、CH2OR16、-L2-N(CH2CH2)2NR16或NR16R17，Y表示C1-20烷基{該C1-20烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}、-L3-NR18R19{R18和R19各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L3表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自獨(dú)立地表示3或4，q表示1、2或3)，*表示絕對構(gòu)型]。
2.如權(quán)利要求1所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Y表示-L3-NR18R19{R18和R19各自獨(dú)立地表示C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L3表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、 或 (式中，o和p各自獨(dú)立地表示3或4，q表示1、2或3)，Ra表示C1-6烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Rb為C1-6烷基、CN或NH2。
4.如權(quán)利要求1所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Y表示C1-20烷基{該C1-20烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}，Rb表示-L2-NR16R17{R16和R17各自獨(dú)立地表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)或者苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)，L2表示C2-6亞烷基(該C2-6亞烷基可以被C1-3烷基或苯基(該苯基可以被鹵原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)任意取代)}、-CH2O-L2-NR16R17或-L2-N(CH2CH2)2NR16，Ra表示C1-6烷基。
5.如權(quán)利要求2、3或4所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基{該C1-6烷基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)、C2-6鏈烯基或C2-6炔基(該C2-6鏈烯基和C2-6炔基可以被苯基(該苯基可被C1-6烷氧基或鹵原子取代)取代)取代}，或者R1和R2結(jié)合而表示-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-或者-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-(R5～R12各自獨(dú)立地表示氫原子或者C1-6烷基或者任意2個與所取代的碳原子共同形成5、6或7員環(huán))，X1和X2均為O。
6.如權(quán)利要求5所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，Ar為苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基或者2，3-二氯苯基。
7.如權(quán)利要求6所述的作為光學(xué)活性1，4-二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，R1和R2結(jié)合而表示-CH2-C(CH3)2-CH2-，X1和X2均為O，Ar為3-硝基苯基，Ra和Rb均為甲基，Y為2-[芐基(苯基)氨基]乙基。
8.一種藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
9.一種T型鈣通道阻斷作用有效的的疾病的治療或預(yù)防的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
10.一種治療或預(yù)防心臟肥大的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
11.一種治療或預(yù)防心臟功能不全的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
12.一種治療或預(yù)防心肌病的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
13.一種治療或預(yù)防心房纖維性顫動的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
14.一種治療或預(yù)防心動過速性心律失常的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
15.一種治療或預(yù)防動脈硬化的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
16.一種治療或預(yù)防腎炎的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
17.一種治療或預(yù)防腎病的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
18.一種治療或預(yù)防腎功能障礙的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
19.一種治療或預(yù)防腎功能不全的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
20.一種治療或預(yù)防浮腫的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
21.一種治療或預(yù)防炎癥的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
22.一種治療或預(yù)防高醛固酮血癥的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
23.一種治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
24.一種治療或預(yù)防癲癇的藥物，含有權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的T型鈣通道阻斷劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種T型鈣通道阻斷劑。具體來說，提供作為下式(1)所示的光學(xué)活性1，4－二氫吡啶化合物、其可藥用鹽或它們的溶劑合物的T型鈣通道阻斷劑，[式中，R
文檔編號A61P7/10GK1764462SQ20048000808
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者增田幸則, 古川泰司 申請人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社