治療輕度認知缺損及預防或延緩阿爾茨海默病的方法

專利名稱：治療輕度認知缺損及預防或延緩阿爾茨海默病的方法
技術領域：
本發明涉及應用方法及物質來治療人體。尤其提供了治療與年齡相關的認知減退和輕度認知缺損的方法，特別是為了預防或延緩阿爾茨海默病發病。
與年齡相關的認知減退和輕度認知缺損(MCI)是出現記憶缺失但不存在其它癡呆診斷標準的狀態(Santacruz andSwagerty，AmericanFawssily PhJosician，63(2001)，703-13)。(另參見″The ICD-10Classification of Mental and Behavioural Disorders″，GenevaWorldHealth Organisation，1992，64-5)。本文使用的與年齡相關的認知減退的特征是在至少六個月的持續時間內至少一種狀態減退記憶和學習、注意力和專心度、思維、語言以及視覺空間機能和至少一個標準偏差的分數低于標準化神經心理學測試例如MMSE的常模(norm)。
尤其可以是記憶進行性減退。在更嚴重的狀況輕度認知缺損(MCI)中，記憶缺陷度超出了就患者年齡來說認為正常的范圍但卻沒出現阿爾茨海默病。Petersen等人，Arch.Neurol.，56(1999)，303-8中描述了MCI和輕度AD的鑒別診斷。在該文章中，Petersen等人披露了患有MCI的患者典型地都經受著認知缺損進行性增加并在多數情況下發展成AD。Knopman等人，Mayo Clinic Proceedings，78(2003)，1290-1308提供了有關MCI鑒別診斷的其它信息。Tuokko等人在對中年以上個體的研究中發現，那些最初出現MCI的人在5年內發展成癡呆的危險性要增加3倍。
Grundman等人(I.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)報道在MCI患者中海馬體積低于基準是繼發AD的預后指標。類似的，Andreasen等人(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)報道高CSF水平的總tau蛋白(tau)、高CSF水平的磷酸化tau蛋白(phospho-tau)和低CSF水平的Aβ42都與增加由MCI發展為AD的危險性有關。
與年齡相關的認知減退和輕度認知缺損與顯著的認知缺陷不同，認知缺陷有時是由大腦或全身性疾病和創傷例如中風、震蕩，或腦下垂體主要斷裂而引起的。
阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最普遍形式。它的診斷記載于American Psychiatric Association(DSM-IV)出版的Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版中(例如第139-143頁)。阿爾茨海默病的診斷標準包括患者多重認知缺陷的發展，其可通過(1)記憶缺陷(獲悉新信息或回憶以前獲悉信息的能力受損)和(2)一個(或多個)下列認識障礙(a)失語癥(語言障礙)、(b)運動不能癥(進行運動活動的能力受損盡管運動機能未受損)、(c)認識不能(不能識別或鑒別物體盡管感覺功能未受損)和(d)執行機能障礙(例如規劃、組織、排序、抽象)來證明。這樣的認知缺陷不能認為是歸因于以下任何一種情況(1)引起記憶和認知進行性缺陷的其它中樞神經系統狀況(例如腦血管疾病、帕金森病、亨延頓舞蹈病、硬腦膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦腫瘤)，(2)已知能引起癡呆的全身性狀況(例如甲狀腺機能減退、維生素B12或葉酸缺乏、煙酸缺乏、高血鈣、神經梅毒、HIV感染)，(3)由物質誘導的狀況。
阿爾茨海默病是一種神經變性疾病，其臨床特征為記憶和一般認知功能進行性喪失，病理特征為患者的皮質和相連腦區域中的細胞外蛋白質斑塊沉積。這些斑塊主要包含β-淀粉體肽(Aβ)的纖維狀聚集物。因此已有提議通過減少大腦中Aβ的負荷來作為治療AD的對策。例如Carro等人，在NatureMedicine，8(2002)，1390-7中公開了在特定的嚙齒類中皮下給予胰島素樣生長因子1(IGF-1)能降低大腦Aβ的負荷。然而，一些作者已經提出了質疑，即Aβ的沉積是否就是造成神經元損失(其通常是引起阿爾茨海默型癡呆的直接原因)的原因(參見例如Robinson and Bishop，Neurobiology of Aging，23(2002)，1051-72；以及New Scientist，Feb.12003，35-37)。
US 5,767,124、US 5,536,716、WO 94/13696和EP 0615977B公開了是生長激素促分泌劑的化合物，例如它們能在包括人在內的動物中刺激或增加生長激素的內源性釋放。這個性質對促進食用動物(foodanimals)的生長是有用的，并且在人中能用于治療以生長激素分泌不足為特征的生理或醫學狀況，和通過生長激素的合成作用能得以改善的醫學狀況。能被治療的所列狀況包括阿爾茨海默病。
US 4,902,680主張將生長激素給予阿爾茨海默病的晚期患者。
WO 00/13650公開了在大腦中，提高的生長激素水平能提供神經保護作用，尤其能拯救否則由于損傷而將死亡的神經元。打算將生長激素注射到腦中。
由于較多垂體后葉素異常而導致的大部分生長激素缺乏在成人中能導致認知缺損(Deijen等人，Psyclzoyaeuroendocrinology，21(1996)，313-22)，其能通過生長激素替代療法而逆轉(Deijen等人，ibid.，23(1998)，45-55；Soares等人，Arq.Neuropsiquiatr.，57(1999)，182-9；Rosen等人，Horm.Res.，43(1995)，93-99)。也已經有推測，在其它多數作用中，給予生長激素或其促分泌劑可能改善正常健康的中年以上個體的認知(參見例如，Merriam等人，Endocrine，7(1997)，49-52；Cummings and Merriam，Semin.Reprod.Endocrinol.，17(1999)，311-25)，但是用于這種目的的促分泌劑卻沒有產生真正的作用。然而，近期的出版物推斷給予正常的年老個體生長激素或生長激素促分泌劑是沒有臨床益處的(Anawalt and Merriam，Endocriyaol.Metab.Clin.North Am.，30(2001)，647-69；Cummings and Merriam，Annu.Rev.Med.，54(2003)，513-33)。本發明不涉及正常的健康個體(例如無癥狀的個體)。
在上面提及的US5,767,124中公開的化合物已經在不同的治療領域但非與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損中成為一些臨床試驗的對象(參見例如，Murphy等人，J.Bone Miner.Res.，14，(1999)，1182-8；Chapman等人，J Clinical Endocrinology and Metabolism，81，(1996)，4249-57；ibid.，82，(1997)，3455-63；以及Svensson等人，ibid.，83，(1998)，362-9)。
根據本發明，在此提供了式I化合物 或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的藥物中的用途。此治療的有利結果是防止或延緩了阿爾茨海默病的發病。這種預防或延緩可以通過中斷或減慢患者的認知減退，或者是中斷或減慢認知缺損的進程來證明。
本發明的一個好處是所述的藥物不需要通過注射給予。在一個優選的實施方案中，所述藥物是適于口服給藥的形式。
式I化合物可以被稱為N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲烷磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基l-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
就本發明的使用來說，比較有利的是式I化合物通過將藥學上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸與I中的伯胺基團相互作用而形成酸加成鹽的形式。優選的是，式I化合物是甲磺酸鹽的形式，其本身優選為是US 5,767,124中描述的多晶型中的一種。
US 5,767,124、EP 0615977B、US 6,028,196、US 6,046,333和WO96/33189中描述了式I化合物及其適宜的鹽的合成。
本發明的方法可以增加Aβ從腦中的清除率，這可以通過腦脊液和/或血清中可溶性Aβ水平的改變來證明。另外(或再者)，顯像技術例如磁共振影像學、正電子發射斷層攝影術、單光子發射計算體層攝影術和多光子顯微鏡檢查法，可以探測腦內Aβ的沉積量(參見例如Bacskai等人，J.Cereb.BloodFlowMetab.，22(2002)，1035-41)。
在一個特別的實施方案中，本發明提供了如上定義的化合物在制備用于預防或延緩癡呆發病的藥物中的用途，其中所述的癡呆是在具有與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的患者中與阿爾茨海默病相關的癡呆。
本發明還提供了治療與年齡相關的認知減退或輕度認知缺陷的方法，其包括給予有需要的患者治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個特別的實施方案中，本發明還提供了預防、延緩或阻止任何其它與年齡相關的認知減退或是輕度認知缺損的進程，其包括給予有需要的患者治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了預防或延緩阿爾茨海默病發病的方法，其包括給予患有與年齡相關的認知減退或認知缺損的患者治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個特別的實施方案中，本發明還提供了預防或延緩與阿爾茨海默病有關的癡呆發病的方法，其包括給予患有與年齡相關的認知減退或認知缺損的患者治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的一個優選實施方案中，將式I化合物或其藥學上可接受的鹽給予具有輕度認知缺損的個體。
在本發明的另一個優選實施方案中，將式I化合物或其藥學上可接受的鹽給予呈現與年齡相關的認知減退的個體。
本發明的方法最適于預防、延緩或阻止不溶性Aβ在患有與年齡相關的認知減退或認知缺損的患者腦部的積聚。
本發明中使用的藥物特別適合給予患有記憶功能缺損而沒有其它能構成癡呆的癥狀例如失語癥、運動不能、認識不能或執行功能紊亂的患者。這樣的記憶功能缺損典型地不歸咎于由垂體后葉素功能紊亂引起的全身或大腦疾病，例如中風或代謝性疾病。這樣的患者尤其可以是55歲或更年長的人，特別是60歲或更年長的人，更好的是65歲或更年長的人。這樣的患者可以具有對于他們的年齡來說是正常的生長激素分泌模式和水平。然而，這樣的患者可以具有一種或多種發展為阿爾茨海默病的其它危險因素。這樣的因素包括此疾病的家族史、此疾病的遺傳易感、提高的血清膽固醇、成年發病的糖尿病、增高的總牛tau蛋白CSF水平、增高的磷酸化tau蛋白CSF水平和降低的Aβ42CSF水平。
在本發明的一個特別的實施方案中，式I化合物或其藥學上可接受的鹽被給予患有與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的患者，所述患者還有一種或多種發展成AD的危險因素，所述因素選自此疾病的家族史、此疾病的遺傳易感、提高的血清膽固醇、成年發病的糖尿病、增高的總tau蛋白CSF水平、增高的磷酸化tau蛋白CSF水平和降低的Aβ42CSF水平。
遺傳易感(尤其對于早期發病的阿爾茨海默病)能在一個或多個APP、早老素-1和早老素-2基因中產生點突變。另外，與載脂蛋白E基因的ε4同種型純合的個體發展為AD的危險性更高。
在用式I化合物或其藥學上可接受的鹽進行治療之前、期間或之后，在常規間隔能有利地評定患者的認知減退或缺損程度，以便可以檢測到其中的變化，例如認知減退的減緩或停止。本領域中有已知的用于這個目的各種神經心理試驗，例如帶有能調節年齡和教育標準的迷你-精神狀態檢查(MMSE)(Folstein等人，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等人，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell等人，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等人，J.Am.Med.Assoc`n.18(1993)，2386-2391)。在成年人中，MMSE是認知狀態的簡單、定量測定法。它能用于篩選認知減退或缺損，以在給定的點及時評價認知減退或缺損的嚴重性，以在單獨的額外時間中跟蹤認知變化的進程，以及證明對治療的個體應答。
本發明中適用的化合物典型地以藥物組合物的形式給予，其中組合物包含式I化合物(或其藥學上可接受的鹽)和藥學上可接受的載體。優選的是，這些組合物是單位劑量的形式例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌注射液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、經皮貼劑、自動注射器裝置或拴劑，用于口服非胃腸道、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥。將主要的活性成分典型地與藥物載體進行混合以形成包含式I化合物或其藥學上可接受鹽的均勻制劑前(preformulation)組合物，載體例如有普通片劑成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸二鈣，或樹膠、分散劑、混懸劑或表面活性劑例如去水山梨糖醇單油酸酯和聚乙二醇，以及其它的藥物稀釋劑例如水。當提及這些均勻的處方設計前組合物時，其指的是將活性成分均勻、全部地分散于組合物中，以便組合物可以容易地分成相等的有效單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這個處方設計前組合物再分成上述單位劑型，例如包含0.1到約150mg活性成分。優選的單位劑型包含0.5到100mg，例如0.5、1、2、3、5、10、15、20、25、30、50、60或75mg的游離堿或與其等量的藥學上可接受的鹽。片劑或丸劑藥物組合物能被包衣或另外混合以形成能提供長效作用優勢的劑型。例如，片劑或丸劑能包含內部劑量和外部劑量成分，后者是包裹在前者上的。這兩個成分能通過腸溶衣得以分隔，其中腸溶衣在胃中能抵抗崩解，并允許內部成分完整地通過進入十二指腸或延緩釋放。許多物質都可用于這種腸衣層或包衣，這樣的物質包括許多具有這種物質如蟲膠、十六醇和醋酸纖維素的聚合酸以及聚合酸的混合物。
可以使藥物組合物混合用于口服給藥的液態形式包括水溶液、填充液體或凝膠的膠囊、適宜的調味糖漿、水或油性混懸液，帶有食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調味乳液，以及酏劑和類似的藥物賦形物。水性混懸液的適宜分散劑或混懸劑包括合成和天然的膠例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚(乙二醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或明膠。
US 6,123,964中描述了式I化合物或其適宜的鹽的藥物制劑。
就本發明的使用來說，以上定義的化合物的最適宜劑量水平，根據安全性和有效性，可以依據發展成阿爾茨海默病的可察覺危險性而變化，和/或個別患者的其它具體因素而變化，并且可以通過本領域技術人員已知的方法測定。一般來說，可以預期的劑量是約0.01到5.0mg/kg每天，優選約0.05到2.5mg/kg每天，更優選約0.1到1.0mg/kg體重每天。
化合物可以以任何適宜的服用方法給予，例如每天1、2、3或4次，但優選每天給藥一次或兩次，最優選每日給藥一次。所述的給藥優選是口服給藥。
化合物可以以規則的間隔延長給予一段時間，例如3個月、6個月、1年或更長，或是個體剩余的壽命。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽尤其適于口服給予。因此，在本發明的方法和用途中，最適合的就是口服給予單位劑量的藥物組合物。
在本發明的一個實施方案中，以總劑量相當于每天每人約25mg游離堿的量給予化合物N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲烷磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸鹽。在另兩個實施方案中，以總量相當于每天10mg或5mg游離堿的量給予所述化合物。在這些實施方案中，優選的是日劑量以一次例如以一片或兩片的形式給予。
如果情況需要，超過上面概括界限之外的其它服用方法和/或劑量水平也是可以的。
實施例在以下實施例中，活性藥物是如US 5,767,124中記載的以結晶形式制得的N-[1(R)-[(1，2-二氫-1-甲烷磺酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸鹽。
實施例1-片劑(濕法制粒法)以下制劑用于生產包衣片劑，每片均含有相當于25mg游離堿的量片芯mg/片活性藥物29.6預凝膠化淀粉NF 113.0磷酸氫鈣，USP 174.0微晶纖維素NF57.0硬脂酸鎂極細粉NF2.0交聯羧甲基纖維素鈉NF24.095％乙醇USP*--純水USP*-片劑包衣羥丙基甲基纖維素USP 3.2羥丙基纖維素w/0.3％二氧化硅 3.2二氧化鈦USP 1.28滑石粉USP純 0.32純水USP*-*制備期間除去將活性藥物、磷酸鈣、預膠化淀粉、微晶纖維素和一半交聯羧甲基纖維素鈉混合，然后轉移至制粒機中再簡單混合。緩慢加25％乙醇/水的混合物，并進行制粒。將顆粒進行干燥、過篩，并與剩余的交聯羧甲基纖維素鈉混合，然后與硬脂酸鎂混合。通過壓制形成片劑，經片劑包衣成分的水混懸液噴霧形成薄膜衣。
通過適當調節成分的相對比例，經同樣的步驟形成包含不同載藥量例如10mg或5mg的片劑。
實施例2-片劑(滾壓法)以下制劑用于生產包衣片劑，每片均含有相當于25mg游離堿的量片芯mg/片活性藥物 29.6磷酸氫鈣，USP 60.44微晶纖維素NF 150.0硬脂酸鎂極細粉NF 2.56交聯羧甲基纖維素鈉NF 7.5片劑包衣羥丙基甲基纖維素USP 3.125羥丙基纖維素w/0.3％二氧化硅 3.125二氧化USP 1.25純水USP*-*制備期間除去將活性藥物、微晶纖維素和一部分硬脂酸鎂混合，然后滾壓，并將得到的壓制物碾碎。將該碾碎的物質與交聯羧甲基纖維素鈉、磷酸鈣和剩余的硬脂酸鎂混合，然后壓成片劑。用片劑包衣成分的水混懸液通過噴霧對片劑進行薄膜包衣。
通過適當調節成分的相對比例，經同樣的步驟形成包含不同載藥量的片劑。
實施例3-用于預防或延緩阿爾茨海默病發病的療法每天與水一同給予需要這種治療的個體一片25mg的片劑(如實施例1或實施例2所述)。
實施例4-預防或延緩呈現輕度認知缺損的個體阿爾茨海默病發病的療法用MMSE或類似的診斷儀器確定具有輕度認知缺損的個體。
每天與水一同給予所述個體一片25mg的片劑(如實施例1或實施例2所述)。
用MMSE或類似儀器定時監視個體的認知狀態，并監視個體的癡呆臨床癥狀。
權利要求
1.式I化合物 或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療需要這種治療的患者與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的藥物中的用途。
2.如權利要求1定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或延緩患有與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的患者阿爾茨海默病發病的藥物中的用途。
3.如權利要求1定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或延緩患有與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的患者與阿爾茨海默病相關的癡呆發病的藥物中的用途。
4.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者是55歲或更年長的人。
5.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者是60歲或更年長的人。
6.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述患者是65歲或更年長的人。
7.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述的患者還有一種或多種發展成阿爾茨海默病的危險因素，所述因素選自此疾病的家族史、此疾病的遺傳易感、提高的血清膽固醇、成年發病的糖尿病、增高的總tau蛋白CSF水平、增高的磷酸化tau蛋白CSF水平和降低的Aβ42CSF水平。
8.根據權利要求1-7任一項的用途，其中患者患有輕度認知缺損。
9.根據權利要求1-7任一項的用途，其中患者患有與年齡相關的認知減退。
10.如權利要求1定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防、延緩或阻止患有與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的患者腦中不溶性Aβ積聚的藥物中的用途。
11.根據前述權利要求任一項的用途，其中所述的藥物適于口服給予。
全文摘要
本申請公開了式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與年齡相關的認知減退或輕度認知缺損的藥物中的用途，尤其是為了要預防或延緩阿爾茨海默病發病。
文檔編號A61P25/28GK1794992SQ200480006962
公開日2006年6月28日 申請日期2004年3月8日 優先權日2003年3月14日
發明者M·S·希爾曼, M·圖爾納 申請人:默克.夏普-道姆公司, 麥克公司