專利名稱：：可靠地達到可接受的血清睪酮水平的方法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物組合物
技術領域：
以及激素在男性激素替代療法以及雄性避孕中的治療應用領域。具體而言，本發明涉及蓖麻油中的睪酮酯組合物，其經肌內注射后可長期提供可靠的生理學可接受的血清睪酮水平。
背景技術：
：幾十年來，睪酮制劑已被臨床用于治療原發性及繼發性雄性性腺功能減退癥，以獲得睪酮的正常生理水平并減輕雄激素缺乏癥狀。此外，睪酮制劑還已作為抑制精子生成的單一活性治療藥或者作為與孕酮或其他促性腺激素抑制劑組合的活性劑而用于雄性避孕。雄性性腺功能減退癥的特征為內源性睪酮產生不足并導致循環睪酮水平異常低，即血清睪酮水平低于10nmol/l。雄性性腺功能減退癥可分類為原發性起因和繼發性起因先天性或獲得性的原發性或高促性腺激素性功能減退癥可能源自歸因于隱睪癥的睪丸衰竭、雙側睪丸扭轉、睪丸炎、睪丸切除、克蘭費爾特綜合征、化療或者源自酒精或重金屬的毒害。先天性或獲得性的繼發性或高促性腺激素性功能減退癥由特發性促性腺激素釋放激素(GnRH)缺乏癥或者源于腫瘤、外傷或輻射的垂體—下丘腦損傷導致。在絕大多數情況下，性腺功能減退癥與原發性睪丸缺損相關。性腺功能減退的成年雄性的臨床癥象各種各樣。舉例而言，睪酮缺乏癥伴隨不同程度的癥狀，包括性功能障礙、肌肉質量和肌力降低、情緒低落和骨質疏松癥。目前的標準療法(standardtherapies)目的是恢復生理學相應的(physiologicalrelevant)血清睪酮水平，即約12nmol至36nmol的濃度。每二至三周肌內注射給藥睪酮酯類如庚酸睪酮或環戊丙酸睪酮在世界上許多國家中仍然代表睪酮替代療法的標準。除了需頻繁去診所(Doctor’soffice)就診的不便外，患者還抱怨由肌內注射如庚酸睪酮后的藥代動力學特征引起的血清睪酮水平短期起伏導致的健康狀況變化。近來，具有更長脂肪族鏈長度和/或更高疏水性的睪酮酯如十一酸睪酮的應用在延長注射間期方面變得備受關注。更長的注射間期從患者角度看是有利的。例如，ZhangG等，1998，報道注射含有濃度為2ml茶子油中250mg的十一酸睪酮的組合物以給藥500mg或1000mg劑量的十一酸睪酮(ZhangG等，Apharmacokineticstudyofinjectabletestosteroneundecanoateinhypogonadalmen.J.Andrology，vol19，No6，1998)。Zhang等，1999，涉及作為潛在的雄性避孕藥的可注射十一酸睪酮(Zhang等，JclinEndocrin&metabolism，1999，vol84，no10，p3642-3646)。此外，Behre等，1999，涉及用于睪酮替代療法的十一酸睪酮制劑，如茶子油中125mg/ml的十一酸睪酮及蓖麻油中250mg/ml的十一酸睪酮(Behre等IntramuscularinjectionoftestosteroneundecanoateforthetreatmentofmalehypogonadismphaseIstudies.EuropeanJendocrin，1999，140，p414-419)。已建議每月肌內注射250mg十一酸睪酮及200mgMPA用以雄性避孕(ChenZhao-dian等clinicalstudyoftestosteroneundecanoatecompoundonmalecontraception.JClinandrol，1986，第1卷，第1期，摘要)。WangLie-zhen等報道，采用每月肌內注射250mg十一酸睪酮的睪酮替代療法(WangLie-zhen等.ThetherapeuticeffectofdomesticallyproducedtestosteroneundecanoateinKlinefeltsyndrome.NewDrugsMarket828-32，1991)。WO95/12383(中國申請)涉及植物油中、任選地與苯甲酸芐酯混合的十一酸睪酮可注射組合物。當應用于雄性避孕及替代療法時每月注射該組合物。專利US4212863涉及用于口服或非胃腸道給藥的、在各種油類載體中的、任選地包括據說可降低脂質載體粘度和/或增加溶解度的苯甲酸芐酯的甾族化合物脂質組合物。Eckardstein和Niesclag，2002，報道用十一酸睪酮治療性腺功能減退的男性，其中可通過初始以6周的間期注射4次十一酸睪酮，然后接著以更長的間期注射而在長時間內獲得睪酮生理學相應水平(Eckardstein和Niesclag，treatmentofmalehypogonadismwithtestosteroneundecanoateinjectedatextendedintervalsof12weeks，JAndrology，vol23，no3，2002)。然而，眾所周知，采用睪酮酯如十一酸睪酮的療法仍需改善以在更長時間內獲得生理學可接受范圍內可靠的血清睪酮水平。有必要提供可為廣大有此需要的男性所接受的可靠的標準方案，優選為無需不時控制血清睪酮水平的方案以及其中能于更短時期內獲得穩態的方案。
發明內容本發明涉及用于睪酮替代療法的含有長效睪酮酯的可注射組合物。當注射該組合物時，可于短期內達到血清睪酮的生理學正常水平。并且，睪酮生理學正常血清水平還可在一段延長的時間內維持，而不顯示性腺功能減退范圍內的波動。該組合物就睪酮酯而言化學性質長期穩定，以及就載體而言物理性質長期穩定。因此，本發明的第一個方面涉及意在用于注射給藥如肌內注射的組合物，該組合物包括選自由直鏈及支鏈的C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯，優選為十一酸睪酮，以及含有蓖麻油和共溶劑的載體。此外，本發明的第二個方面涉及治療與男性內源性睪酮水平不足有關的疾病和癥狀的方法。例如治療原發性及繼發性性腺功能減退癥、垂體疾病、性功能障礙癥狀、肌肉質量和肌力降低癥狀、情緒低落癥狀或骨質疏松癥癥狀的方法。該方法包括按照以下具體方案通過注射給藥選自由直鏈及支鏈的C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯如十一酸睪酮，所述方案包括i)初始階段，每次給藥間相隔4至8周注射一定劑量的所述睪酮酯2到4次，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量；隨后ii)維持階段，接著以其后每次給藥間至少9周的間期注射一定劑量的所述睪酮酯，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量。另一方面涉及上述組合物在雄性避孕中的應用。另一方面涉及選自由直鏈和支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備藥物中的應用，所述藥物為非胃腸道給藥形式如肌內注射形式，并且還包含含有蓖麻油和共溶劑的載體。所討論的藥物主要用于治療雄性原發性及繼發性性腺功能減退癥，以治療以孕酮或其他促性腺激素抑制劑治療的雄性的睪酮水平不足的疾病和癥狀。具體實施例方式本發明于此提供可產生優良的體內睪酮藥代動力學特征的標準方法。在用本發明睪酮制劑開始進行治療后可迅速獲得睪酮的生理學正常血清水平，并且能在長時間內維持正常生理學范圍內的可靠的睪酮水平。有利的是，本文所報道的標準方法允許注射間相隔顯著更長的間期，并且可不必控制血清睪酮水平。依據本發明，該標準方法包括含有可緩慢降解的睪酮酯如十一酸睪酮組合物的適宜劑型和所述睪酮酯明確劑量的適宜注射方案的結合。不受限于具體的理論，尤其是若希望得到儲庫效應(depoteffect)時，許多參數會影響經肌內注射的睪酮酯的藥代動力學特征。通常可通過選擇當其進入血液循環時可緩慢降解為游離睪酮的睪酮酯而獲得儲庫效應。有利于儲庫效應的另一個因素是睪酮酯從注射部位到血液循環系統的擴散速率。由于認為睪酮酯在給藥部位的濃度梯度影響所述擴散速率，因此該擴散速率可取決于所注射的劑量和體積。此外，與睪酮酯一同注射的載體的類型會影響睪酮酯從載體擴散至周圍組織的速率以及進入血液循環的速率。因此，應考慮載體中睪酮酯的分配系數(正辛醇—水分配系數)以及載體的粘度，以在肌內注射睪酮酯后獲得儲庫效應。此外，就安全原因及便于處理而言，應將睪酮酯適當地溶于載體中。通常不可預知哪種類型的載體可同時溶解睪酮酯并提供所需的儲庫效應。因此，雖然從生產角度看不受歡迎，但仍需要多種溶劑的混合物。本發明的發明人認識到，當肌內注射在含有蓖麻油和適宜共溶劑的載體內的睪酮酯如十一酸睪酮時可獲得所述睪酮酯的有效的體內儲庫效應。該共溶劑可降低蓖麻油的粘度，并從而解決注射時蓖麻油的高粘度問題。另一方面，該共溶劑可增加睪酮酯的擴散速率，導致肌內注射后的儲庫效應降低。如所理解的，本發明的第一個方面涉及包括選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯、以及含有蓖麻油和共溶劑的載體的組合物。該組合物被配制用于非胃腸道給藥，優選為肌內注射。術語“直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯”意為9到16個碳原子鏈長的脂肪族酯。即是由9到16個碳原子組成的脂肪族酯。因此，在本發明適當的具體實施方案中，所述睪酮酯選自其中酯基是壬酸酯(noncanoate)、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯或十六酸酯的酯類。優選將該酯基置于睪酮分子的17β位。在目前令人關注的具體實施方案中，該睪酮酯是十一酸睪酮，即17β位具有脂肪族側鏈的睪酮酯。化學名為十一烷酸17β-羥基雄-4-烯-3-酮酯。術語“蓖麻油”包含用于非胃腸道的精制蓖麻油，如DAB中所述，其中蓖麻油以無抗氧化劑形式提供并經蓖麻的初次壓榨而未采用提取工藝獲得。還應了解的是，蓖麻油未被氫化或至少部分未被氫化。在某些具體實施方案中，小部分的雙鍵可被氫化。例如，少于20重量％的雙鍵被氫化。優選少于10重量％的雙鍵被氫化，更優選少于5重量％、甚至更優選少于2重量％、最優選少于1重量％的雙鍵被氫化。室溫下蓖麻油顯示為液態。如所述，載體的共溶劑至少某種程度上是本發明組合物的必要成分。可通常根據由Hppler粘度計測量的其降低蓖麻油粘度的能力定義所述的共溶劑。高粘度載體如蓖麻油的注射與由載體通過套管時的阻力導致的套管大小方面的技術局限性有關。通常建議注射溶液的粘度應保持在100mPas以下。在某些實施例中，已準備好用于注射的最終產品如再組成(re-constituted)的產品在室溫下的粘度可例如低于100mPas，如90mPas、80mPas、70mPas。在一些具體實施方案中，載體在室溫下的粘度低于60mPas、50mPas、40mPas或30mPas。因此，本發明適當的具體實施方案涉及以下組合物，其中共溶劑選自當與蓖麻油以油共溶劑體積比介于1∶0.2到1∶3之間混合時，室溫下的粘度從950-1100mPas降低到20mPas的那些。優選地，該共溶劑選自其中當與蓖麻油以油∶共溶劑體積比為1∶1到1∶3混合時，室溫下的粘度從950-1100mPas降低到約80-100mPas的那些。可用Hppler型粘度計測量該載體的粘度。Hppler型粘度計由傾斜的玻璃管構成，該玻璃管內一已知密度、質量及直徑的圓球滑過要測量的液體，并且測量球體落下的時間。于固定溫度，通常如20℃或25℃的室溫下測量粘度。重復測定直到數值恒定。共溶劑特征為其可以比例依賴性方式降低載體如溶劑中蓖麻油的粘度。在本發明一個有益的具體實施方案中，蓖麻油與共溶劑體積比1∶0.1至1∶1.7的混合物的粘度被降低為蓖麻油粘度的60％至5％。在本發明一個適當的具體實施方案中，蓖麻油與共溶劑體積比1∶0.02的混合物的粘度相對蓖麻油粘度約降低10％。在其它不同具體實施方案中，當油與共溶劑間的體積比為1∶0.04時其粘度相對蓖麻油粘度降低20％，當體積比為1∶0.08時粘度降低25％，當體積比為1∶0.1時粘度降低40％，當體積比為1∶0.2時粘度降低50％，當體積比為1∶0.35時粘度降低75％，當體積比為1∶0.5時粘度降低80％，當體積比為1∶1時粘度降低90％，或當體積比為1∶1.6時粘度降低95％。在另一有益的具體實施方案中，所述組合物的粘度低于100mPas。并且，在一些具體實施方案中，在室溫下(20℃到25℃)載體如蓖麻油和如苯甲酸芐酯的共溶劑的混合物粘度低于90mPas，載體的粘度為約60-100mPas，如70-100mPas、如80-90mPas。如所述，所注射載體的粘度可決定所注射物質的藥代動力學特征。因此，為了獲得在體內具有適宜的儲庫效應的最終產品，蓖麻油與共溶劑的體積比范圍介于1∶0.2到1∶3之間，如介于1∶0.5到1∶3之間或介于1∶0.75到1∶2.5之間。優選地，該體積比在1∶1到1∶2的范圍內。在本發明目前有利的具體實施方案中，該共溶劑是苯甲酸芐酯。原則上，亦可應用其它類型的共溶劑與蓖麻油組合，例如乙醇或苯甲醇。本發明有利的共溶劑是那些能溶解睪酮酯并可與蓖麻油溶混的共溶劑。特別有利的共溶劑是適于在40℃下50分鐘內或在60℃下20分鐘內將約100-500mg，如250mg的十一酸睪酮溶解于1mL所述共溶劑的共溶劑。將共溶劑添加至蓖麻油載體時可影響睪酮酯的溶解度。可能可改善溶解度。因此，在一些具體實施方案中，睪酮酯完全溶解于組合物中，而在其它具體實施方案中，睪酮酯被部分分散于組合物中。優選地，該睪酮酯完全溶解于載體內。即是說由X-射線衍射分析不可檢測到睪酮粒子。本發明提供的組合物中，共溶劑在載體中存在的濃度范圍是10到90體積％。優選地，共溶劑在載體中的濃度范圍介于15到85體積％之間，更優選介于20到80體積％之間，如介于45到85體積％或55到85體積％之間。換言之，載體含蓖麻油的體積濃度介于20到85體積％之間。優選地，蓖麻油在載體中的濃度介于25到60體積％之間，如25到55體積％之間。在本發明優選的具體實施方案中，蓖麻油在載體中的濃度在25到50體積％的范圍內，如介于25到45體積％或25到40體積％之間。應理解的是，該組合物不應有意含有其它植物油，舉例如茶子油。也就是說，蓖麻油是存在于組合物中的唯一植物油，或者蓖麻油至少組成載體中植物油總含量50體積％，如至少60體積％、70體積％、80體積％或90體積％。通常認為所需的共溶劑濃度取決于許多因素，如i)注射載體中睪酮酯的量，ii)所需降低的粘度，以及iii)注射載體在注射部位釋放睪酮酯的性質(擴散速率)。在本發明有利的具體實施方案中，共溶劑至少組成載體的10體積％，優選至少15體積％，更優選至少25體積％，最優選至少40體積％，如至少50體積％。有利地，該共溶劑的量在載體的約40到80體積％范圍內，如約50到70體積％，最優選該共溶劑的量在載體的約55到65體積％范圍內。在本發明的一些具體實施方案中，應限制共溶劑在載體中的濃度以降低睪酮酯例如在注射部位的擴散速率。因此在一些具體實施方案中，載體中共溶劑的濃度應低于90體積％，優選低于85體積％，更優選低于80體積％，如低于75體積％。已知可被肌內注射的體積影響有效成分從載體的釋放速率。通常認為5mL的注射體積是可通過單次肌內注射向一個注射部位給藥的最大體積。當需要肌內注射的體積大于5mL時，必須將該注射體積分成兩次或更多次于不同部位的單次注射。然而，因為會給患者帶來不便而通常并不優選對一劑量進行多次注射給藥。將單一劑量向一個注射部位注射比將單一劑量分開多次注射更有利于控制活性成分的釋放速率。本發明涉及其中將睪酮酯的單一劑量分成不多于兩次向一個或更多個注射部位單獨注射的注射方案。最優選的是，對一個注射部位單次注射單一劑量的睪酮酯。因此，在本發明目前有利的具體實施方案中，對一個注射部位單次注射給藥所述劑量的睪酮酯，其中注射體積是1到5mL，優選為1到4mL，如1.5到4mL。為確保給藥體積的重現性及確保睪酮酯均勻釋放，本發明適宜的注射體積低于5mL，如約5mL、約4mL、約3mL、約2mL以及約1mL。為了采用單一注射以及低注射體積，組合物中睪酮酯的濃度必須相對地高。因此，睪酮酯如十一酸睪酮的濃度為每mL載體100mg到1000mg。在另一有利的具體實施方案中，睪酮酯如十一酸睪酮的濃度為每mL載體130mg到750mg、更優選為每mL載體150mg到500mg、最優選為每mL載體175mg到400mg，如約250mg/mL載體。該組合物可被適當配制成單位劑量形式，如預期作為單一劑量被注射的單位劑量。在該具體實施方案中，睪酮酯如十一酸睪酮的劑量是500至4000mg，優選為500mg至3000mg，更優選為750mg至2000mg，最優選750mg至1500mg，如1000mg。還設想本發明的組合物除睪酮酯外還包含其他治療活性劑如孕激素和/或其他促性腺激素抑制劑。如此處所用，術語“孕激素”包括所有具有孕激素活性(progestinicactivity)的化合物，如環丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔諾孕酮、炔諾酮(norethisterones)、諾孕酯、炔諾酮(norethindrone)、醋炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、炔諾孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羥孕酮及孕酮。本發明組合物就睪酮酯而言化學性質穩定。即是說在通常所知的加速降解過程的條件下如溫度變化、高溫及低溫以及各種相對濕度下長期(如7周或17周或更長時間)貯存后未檢測到降解產物。例如，在暗處、40℃及25％RH下貯存至少7周、如16周或17周、6個月、或者9或12個月后出現少于1重量％睪酮酯的降解產物。優選地，在上述條件下貯存后出現少于0.5重量％、如少于0.2重量％的睪酮酯降解產物。此外，因為組合物在不同的溫度下長期貯存而未見有溶液升華，所以含蓖麻油和苯甲酸芐酯的載體也高度穩定。本發明組合物可根據本領域技術人員所知的技術制備。制備本發明組合物的第一個步驟包括將睪酮酯溶于共溶劑中。然后合并十一酸睪酮/共溶劑溶液和蓖麻油。接著可將最終溶液通過0.2μm過濾器過濾，在最后于180℃下滅菌3小時前任選地裝入如琥珀玻璃瓶中。建議其中溶有睪酮酯的載體還可另外包含一種或更多種賦形劑，如防腐劑、穩定劑、其它共溶劑及抗氧化劑。適宜的載體應無菌、無熱原及無顆粒。如前所述，本發明的發明人已通過下述方法提供一種睪酮在血液中具有優良藥代動力學特征的睪酮酯組合物·選擇睪酮酯的適當的注射載體，以確保睪酮酯從注射部位緩緩擴散，且睪酮酯在血液中緩慢地分解成游離睪酮，以及·為該組合物選擇簡單可靠的給藥方案，以用于治療與男性內源性睪酮水平不足相關的疾病及癥狀。因此，本發明的另一方面涉及治療與雄性如哺乳動物雄性、如男性的內源性睪酮水平不足相關的疾病及癥狀的方法，其包括注射給藥如肌內注射給藥選自由直鏈和支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯，該方法還包括i)初始階段，包括每次注射間隔4到10周注射單一劑量的所述睪酮酯2到4次，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量；隨后ii)維持階段，包括隨后于每次接下來的注射間至少相隔9周注射單一劑量的所述睪酮酯，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量。短語“治療學等效的”是用于按照十一酸睪酮治療學有關劑量來定義本發明的任何睪酮酯的劑量。例如，若已發現用于將血液睪酮水平恢復在12-35nmol范圍內的十一酸睪酮的治療學有關劑量約為1000mg，則本發明任何睪酮酯的劑量是能獲得與十一酸睪酮相同的作用的劑量。術語“注射給藥”包括任何注射入肌肉或皮下注射的形式。優選的注射形式是肌內注射。優選地，初始階段包括每次注射間相隔4至8周注射2或3次所述睪酮酯如十一酸睪酮劑量。在最有利的一個具體實施方案中，初始階段包括每次注射間相隔4到10周注射兩次所述睪酮酯單劑量。在目前有利的具體實施方案中，初始階段注射間相隔的間期是6周。在另一方面，本發明涉及選自由直鏈和支鏈C-9至C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備用于治療雄性原發性及繼發性性腺功能減退的藥物中的應用，所述藥物是預期用作可注射給藥的形式并還包含含有蓖麻油及共溶劑的載體。本發明的發明人在此處證明，當采用相隔6周的首次注射間期時(先注射第一劑量，然后第二劑量在首次注射6周后進行)可縮短達到穩態狀態所需時間。因此，可在治療6周后開始進入維持階段。此處還證明，可采用注射間相隔10周或12周的間期實施隨后的十一酸睪酮注射，從而可在注射間的整個時期內獲得良好地維持在10-35nmol/l范圍內的血清睪酮水平。因此，已發現可產生10-35nmol/L范圍內的可靠的血清睪酮水平的注射方案。本發明組合物的藥代動力學特征允許在首先達到穩態狀態時注射間相隔更長的時期。因此，在本發明優選的具體實施方案中，維持階段包括在接下來的注射間相隔10周的間期進行隨后的注射，優選相隔11周間期，如隨后本發明組合物每次注射間相隔12、13、14、15和16周的間期。所注射睪酮酯的真實劑量還會改變本發明組合物的儲庫效應。因此，在本發明適當的具體實施方案中，所述睪酮酯被注射的單一劑量是與介于750到1500mg的十一酸睪酮單一劑量治療學等效的量。優選地，注射單一劑量的十一酸睪酮1000mg或任何治療學等效劑量的本發明其它十一酸睪酮酯。可理解的是，上面所指的單一劑量，如初始階段期間注射的劑量和維持階段期間注射的劑量可相似或不同。因此，在本發明的一些具體實施方案中，初始階段期間注射的劑量含有相同量的睪酮酯。在其他具體實施方案中，初始階段注射的劑量每次注射都不同。類似地，在一些具體實施方案中，維持階段注射的劑量在整個階段中可相同或者相異。顯然，初始階段施用的劑量可與維持階段施用的劑量不同。然而，初始階段以及維持階段所注射睪酮酯的劑量優選含有相同量的睪酮酯。如上所述，本發明涉及治療與雄性如哺乳動物雄性如男性內源性睪酮水平不足相關的疾病和癥狀的方法。如本文所用，男性如性腺功能減退的男性的睪酮水平不足意指包括低于10或9nmol/l的血清睪酮水平。在本發明的一個具體實施方案中，內源性睪酮水平不足可能由用孕激素或促性腺激素抑制劑的治療所致。由此，治療雄性內源性睪酮水平不足的方法包含男性避孕的方法。所以，在本發明的一些具體實施方案中，治療及應用的方法可針對男性避孕，任選地其中所述治療中包括孕激素或另外的促性腺激素抑制劑。因此，在另一個方面，本發明涉及選自由直鏈和支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一類酯中的睪酮酯在制備用于治療在用孕激素或其他促性腺激素抑制劑治療中的男性的與睪酮水平不足相關的疾病和癥狀的藥物中的應用，所述藥物是預期用于注射的形式，如肌內注射的形式，以及睪酮酯如十一酸睪酮酯在含有蓖麻油和共溶劑的載體內。總體而言，本發明涉及如本文所定義的組合物在雄性避孕或治療與男性內源性睪酮水平不足相關的疾病和癥狀中的應用。一般而言，雄性內源性睪酮水平不足的疾病和癥狀可包括性功能障礙、肌肉質量和肌力降低、情緒低落和/或骨質疏松癥。所感興趣的疾病通常與原發性和繼發性性腺功能減退癥及垂體疾病有關。因此，本發明的具體實施方案包括治療與原發性及繼發性性腺功能減退癥及垂體疾病相關的疾病。原發性性腺功能減退癥可能源自由于隱睪癥導致的睪丸衰竭、雙側睪丸扭轉、睪丸炎、睪丸切除、克蘭費爾特綜合征、化療或者源自酒精或重金屬的毒害。繼發性性腺功能減退癥可能源于先天性促性腺素釋放激素(GnRH)缺乏癥或者與腫瘤、外傷或輻射有關的垂體一下丘腦損傷。因此，在本發明的一些具體實施方案中，本發明的治療及應用可針對性腺功能減退的男性、患有垂體疾病的男性和/或在用促性腺激素抑制劑或孕激素治療的男性。此外，如上所述睪酮酯的單一劑量必須被證明能夠獲得可到的血清睪酮水平。因此，在一些具體實施方案中，睪酮酯在制備藥物中的所述應用包括睪酮酯為與十一酸睪酮劑量治療學等效的單位劑量或所述睪酮酯的劑量相當于6周500mg到2000mg劑量的十一酸睪酮。在一些具體實施方案中，所述劑量相當于9周500mg到2000mg、10周500mg到2000mg、11周500mg到2000mg、12周500mg到2000mg、13周500mg到2000mg、14周500mg到2000mg、15周500mg到2000mg、以及16周500mg到2000mg的十一酸睪酮劑量。優選地，這些6、9、10、11、12、13、14、15及16周的睪酮酯的劑量與750mg到1500mg、優選1000mg的十一酸睪酮劑量治療學等效。可更深入地理解到，此處所描述的治療方法及應用包括其中在本文定義的組合物內提供睪酮酯如十一酸睪酮的具體實施方案。圖1.注射十一酸睪酮后的總血清睪酮水平。該圖顯示注射含有4ml體積比為1∶1.7的蓖麻油和苯甲酸芐酯混合物的載體內的十一酸睪酮組合物后的睪酮水平(總量)。見實施例3的注射方案。虛線表示以6周為間期注射兩次1000mgTU的初始階段，隨后為每次注射間相隔10周注射3次TU。實線表示每次注射間相隔12周繼續注射1000mgTU。實施例實施例1將本發明組合物配制成肌內注射劑型并根據本領域技術人員所知的技術制備。通常通過將治療有效量的本發明任何睪酮酯如十一酸睪酮混至適宜的含有蓖麻油和共溶劑如苯甲酸芐酯的載體內制備組合物。還可添加其他賦形劑。最后，該組合物經滅菌工藝滅菌。活性物質溶解于其中的載體可包括如防腐劑、穩定劑、共溶劑及抗氧化劑的賦形劑。適宜的載體無菌、無熱原且無顆粒。該組合物可為存在于如安瓿或多劑量容器內的單位劑量形式。在本發明的一個具體實施方案中，所述組合物的制備可包括下列步驟i)預滅菌賦形劑和睪酮酯；ii)配制睪酮酯溶液；iii)將一種或多種賦形劑添加至睪酮酯溶液中；iv)過濾該組合物；v)制備/充填單劑量或多劑量容器；vi)滅菌。在本發明一個具體實施例中，將十一酸睪酮溶解于苯甲酸芐酯中，然后使十一酸睪酮/共溶劑溶液與蓖麻油混合，接著將混合物通過0.2μm過濾器過濾并充填至琥珀玻璃瓶中，最后于180℃下滅菌3小時。實施例2在性腺功能減退的男性身上研究含有1000mg十一酸睪酮的組合物的治療有效性和安全性，所述十一酸睪酮溶解于4ml體積比為1∶1.7的蓖麻油與苯甲酸芐酯的混合物載體內。根據下列方案向性腺功能減退的男性肌內注射該組合物(1000mg/4mL的十一酸睪酮)·初始階段，包括每次注射間相隔6周注射4次該制劑。·維持階段，包括每次注射間相隔10或12周注射該制劑。本研究涉及研究為治療男性性腺功能減退癥狀而長期肌肉注射十一酸睪酮的有效性和安全性的“單臂試驗”(one-armstudy)。患者接受4次1000mg十一酸睪酮注射，其中前三次注射相隔6周的間期，第四次注射以及隨后的注射相隔12周的間期。方案此項研究的結果可得出下列結論每年僅給予4次1000mgi.m.的TU劑量進行治療即足以在大多數測定時間內恢復所有36位患者的生理血清T水平。這證明12周的間期對大多數患者而言是適當的。實施例3本發明組合物的藥代動力學特征在性腺功能減退的男性(血清睪酮水平低于10nmol/l)中測試組合物的藥代動力學特征，該組合物含有在4ml體積比為1∶1.7的蓖麻油與苯甲酸芐酯混合物內的1000mg十一酸睪酮(TU)。初始階段首先給予兩次1000mgTU的肌內注射，兩次注射間相隔6周，然后于維持階段給予3次1000mgTU的肌內注射，每次注射間相隔10周。然后每12周肌內注射1000mg的十一酸睪酮(TU)。給予每次注射間相隔12周間期的5個治療周期。從這項研究中獲得的結果顯示(見圖1)，該治療方案導致的睪酮水平(總水平)的最高及最低水平在生理學可接受范圍內，并且未觀察到睪酮隨時間累積。此外，12周后最低睪酮水平(總水平)并不會降至低于約10nmol的最低可接受睪酮濃度。外推睪酮血清水平應用為期14周的治療周期顯示相同的結果。該研究還證明注射間相隔12周的間期注射上述組合物中的1000mgTU在14周期間有效。實施例4初始階段注射間相隔6周的間期與10周的間期的比較采用兩種不同的方案在性腺功能減退的男性中測試組合物的藥代動力學特征，該組合物含有在4ml體積比為1∶1.7的蓖麻油與苯甲酸芐酯混合物內的1000mg十一酸睪酮(TU)。方案A中，初始階段，首先肌內注射給予兩次1000mgTU，兩次注射間平均相隔9.2周(64.4天)，然后維持階段，在第二次注射后平均相隔10.2周(76.2天)肌內注射給予接下來的1000mgTU。方案B，初始階段，首先肌內注射給予兩次1000mgTU，兩次注射間平均相隔6.1周(42.5天)，然后維持階段，在第二次注射后平均相隔10.1周(70.5天)肌內注射給予接下來的1000mgTU。于每次再次注射TU前測定血清中的睪酮(總)濃度。結論下表顯示基于6位男性的數據的方案A對方案B的平均血清睪酮水平(總)。依據注射間相隔周數的平均血清睪酮水平(總)↓首次注射↓第二次注射其中注射間相隔長期間隔的方案，無論是在初始階段還是維持階段都不會在直到下次注射的整個周期內得到10nmol以上的足夠的睪酮水平(方案A)。然而，隨著初始階段注射間的間期減少至6周，可獲得其中可極快地恢復足夠的睪酮水平并維持在10nmol/l以上的水平的可靠方案。權利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種經配制用于肌內注射的組合物，其包括選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯以及包含濃度低于45體積％的蓖麻油和共溶劑的載體。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述睪酮酯選自以下組中睪酮的直鏈及支鏈壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述睪酮酯是十一酸睪酮。4.如權利要求3所述的組合物，其中十一酸睪酮的劑量為每毫升150一500mg。5.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述的載體含有濃度低于40體積％的蓖麻油。6.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述的共溶劑是苯甲酸芐酯。7.如權利要求1-6之一所述的組合物在雄性避孕中的應用。8.選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備用于治療男性原發性和繼發性性腺功能減退癥的藥物中的應用，所述藥物是用于肌內注射的形式并包含含有濃度低于45體積％的蓖麻油和共溶劑的載體。9.如權利要求8所述的應用，其中所述的原發性性腺功能減退癥源于選自以下組中的睪丸衰竭隱睪癥、雙側睪丸扭轉、睪丸炎、睪丸切除、克蘭費爾特綜合征、化療或者源自酒精或重金屬的毒害。10.如權利要求9所述的應用，其中所述的繼發性性腺功能減退癥源自先天性促性腺素釋放激素(GnRH)缺乏癥或者源于腫瘤、外傷或輻射的垂體一下丘腦受損。11.選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備用于治療正接受孕激素或促性腺激素抑制劑治療的男性的與內源性睪酮水平不足相關的疾病和癥狀的藥物中的應用，所述藥物是用于肌內注射的形式并包含含有濃度低于45體積％的蓖麻油和共溶劑的載體。12.如權利要求11所述的應用，其中所述的男性內源性睪酮水平不足是指血清睪酮濃度低于10nmol/l。13.如權利要求7至12任一所述的應用，其中所述的睪酮酯選自以下組中睪酮的直鏈及支鏈壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。14.如權利要求12所述的應用，其中所述的睪酮酯是十一酸睪酮。15.如權利要求7至13任一所述的應用，其中所述藥物包含6周劑量的500mg到2000mg、9周劑量的500mg到2000mg、10周劑量的500mg到2000mg、11周劑量的500mg到2000mg、12周劑量的500mg到2000mg、13周劑量的500mg到2000mg、14周劑量的500mg到2000mg、15周劑量的500mg到2000mg或16周劑量的500mg到2000mg所述睪酮酯。16.如權利要求15所述的應用，其中所述的6、9、10、11、12、13、14、15及16周劑量是750mg到1500mg。17.如權利要求8-16任一所述的應用，其中所述的共溶劑為苯甲酸芐酯。權利要求1.一種經配制用于肌內注射的組合物，其包括選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯以及包含蓖麻油和共溶劑的載體。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述睪酮酯選自以下組中睪酮的直鏈及支鏈壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述睪酮酯是十一酸睪酮。4.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述的載體含有低于50體積％、優選低于45體積％、更優選低于40體積％、甚至更優選低于30體積％濃度的蓖麻油。5.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述的載體含有體積比介于1∶0.2到1∶3之間、優選為1∶0.5到1∶3之間、更優選為1∶0.75到1∶2.5之間、最優選為1∶1到1∶2之間的所述的蓖麻油和共溶劑。6.如任一前述權利要求所述的組合物，其中所述的共溶劑是苯甲酸芐酯。7.選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在男性避孕中的應用，所述睪酮酯與含有蓖麻油和共溶劑的載體一同組成肌內注射用溶液。8.選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備用于治療男性原發性和繼發性性腺功能減退癥的藥物中的應用，所述藥物是用于肌內注射的形式并包含含有蓖麻油和共溶劑的載體。9.如權利要求8所述的應用，其中所述的原發性性腺功能減退癥源于選自以下組中的睪丸衰竭隱睪癥、雙側睪丸扭轉、睪丸炎、睪丸切除、克蘭費爾特綜合征、化療或者源自酒精或重金屬的毒害。10.如權利要求9所述的應用，其中所述的繼發性性腺功能減退癥源自先天性促性腺素釋放激素(GnRH)缺乏癥或者源于腫瘤、外傷或輻射的垂體—下丘腦受損。11.選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯在制備用于治療正接受孕激素或促性腺激素抑制劑治療的男性的與內源性睪酮水平不足相關的疾病和癥狀的藥物中的應用，所述藥物是用于肌內注射的形式并包含含有蓖麻油和共溶劑的載體。12.如權利要求11所述的應用，其中所述的男性內源性睪酮水平不足是指血清睪酮濃度低于10nmol/l。13.如權利要求7至12任一所述的應用，其中所述的睪酮酯選自以下組中睪酮的直鏈及支鏈壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。14.如權利要求12所述的應用，其中所述的睪酮酯是十一酸睪酮。15.如權利要求7至13任一所述的應用，其中所述藥物包含6周劑量的500mg到2000mg、9周劑量的500mg到2000mg、10周劑量的500mg到2000mg、11周劑量的500mg到2000mg、12周劑量的500mg到2000mg、13周劑量的500mg到2000mg、14周劑量的500mg到2000mg、15周劑量的500mg到2000mg或16周劑量的500mg到2000mg所述睪酮酯。16.如權利要求15所述的應用，其中所述的6、9、10、11、12、13、14、15及16周劑量是750mg到1500mg。17.治療與男性內源性睪酮水平不足相關的疾病和病癥的方法，其包括注射給藥選自由直鏈及支鏈C-9到C-16烷酸酯組成的一組酯中的睪酮酯，該方法還包括i)初始階段，包含以每次給藥間相隔4至8周注射2到4次單一劑量的所述睪酮酯，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量；隨后ii)維持階段，包含接著以與每次其后的給藥間至少相隔9周注射所述的睪酮酯劑量，每劑量是與500mg至2000mg十一酸睪酮劑量治療學等效的量。18.如權利要求17所述的方法，其中所述的初始階段包含注射兩次所述劑量的所述睪酮酯。19.如權利要求17所述的方法，其中所述的間期是6周。20.如權利要求17所述的方法，其中所述劑量的所述隨后注射每次注射間相隔10周，優選為相隔11周，更優選為相隔12周。21.如權利要求17所述的方法，其中所述睪酮酯的所述劑量是與750到1500mg、優選1000mg的十一酸睪酮劑量治療學等效的量。22.如權利要求17所述的方法，其中所述男性是性腺功能減退的男性、患有垂體疾病的男性、或正接受促性腺激素抑制劑或孕激素治療的男性。23.如權利要求17所述的方法，其中所述的疾病和病癥與原發性和繼發性性腺功能減退癥及垂體疾病相關。24.如權利要求23所述的方法，其中所述的原發性性腺功能減退癥源自與隱睪癥相關的睪丸衰竭、雙側睪丸扭轉、睪丸炎、睪丸切除、克蘭費爾特綜合征、化療或者源自酒精或重金屬的毒害。25.如權利要求23所述的方法，其中所述的繼發性性腺功能減退與先天性促性腺素釋放激素(GnRH)缺乏癥或者源于腫瘤、外傷或輻射的垂體—下丘腦損傷有關。26.如權利要求17所述的方法，其進一步包括給藥孕激素或其他促性腺激素抑制劑。27.如權利要求26所述的方法，其用于男性避孕。28.如權利要求17所述的方法，其中所述睪酮酯選自睪酮的直鏈及支鏈壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。29.如權利要求28所述的方法，其中所述的睪酮酯是十一酸睪酮。全文摘要本發明涉及經配制用于可注射給藥的組合物，其包含在含有蓖麻油和共溶劑的載體中的睪酮酯、特別是十一酸睪酮。根據特定的給藥方案注射該組合物可在長時間內得到正常生理范圍內的可靠的血清睪酮水平。這使得無需醫師同時對血清睪酮水平進行監測即可在激素替代療法以及雄性避孕中應用該組合物。文檔編號A61K31/568GK1761469SQ200480006912公開日2006年4月19日申請日期2004年3月15日優先權日2003年3月14日發明者多麗絲·許布勒,扎比內·弗里克,揚-彼得·英沃森,威廉·庫恩茲申請人:舍林股份公司