專利名稱：用肉毒桿菌毒素治療鼻竇炎相關的慢性面部疼痛及頭痛的制作方法
技術領域：
本發明是關于用肉毒桿菌毒素治療急性復發性或慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛的方法。
背景技術：
肉毒桿菌神經毒素是一種從肉毒梭菌菌株中分離得到的毒素，當較高濃度和高劑量時它是一種致命的毒素，已作為一種有價值的治療制劑用于治療許多神經肌肉疾病(如肌張力障礙，半面痙攣，磨牙癥，強直，腦性癱瘓癥，斜頸)，以及感覺失調和皮膚疾病(肌筋膜(myofacial)疼痛，偏頭痛，緊張性頭痛，神經病，多汗癥(hyperhydrosis))。盡管肉毒桿菌毒素已用于治療偏頭痛和緊張性頭痛，但還沒有認識到肉毒桿菌毒素對于治療急性復發性或慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛有效。
鼻竇相關頭痛明顯不同于偏頭痛，肌筋膜頭痛和磨牙癥相關頭痛，顳下頜關節綜合癥(TMJ)和顳下頜肌功能失調(TMD)，三叉神經痛，牙齒相關面部疼痛，眼內壓力升高相關疼痛，或眼內炎癥。鼻竇頭痛與鼻竇腔內的壓力刺激相關，有時候與炎癥和粘液分泌物的流動不暢相關。在一些逐步建立的診斷中，鼻竇或鼻腔內存在過多的炎癥信號或鼻竇或鼻腔內水腫通過檢查或放射攝影方法得到證明。本發明人發現，肉毒桿菌毒素能夠減輕鼻竇炎相關的頭痛和面部疼痛。
發明概述本發明向需要治療的患者提供了治療急性復發性或慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛的方法，包括向鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結構施加治療有效量的含肉毒桿菌毒素的組合物的步驟，其中，施加所述組合物可減輕急性復發性或慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛。在一個優選的實施方式中，所述的鼻竇選自篩竇，上頜竇，乳突竇，額竇，蝶竇的一種或多種。優選地，所述覆蓋鼻竇的皮下結構位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個區域或多個區域內。
可通過任何方法將肉毒桿菌毒素施加到鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結構中。優選將包含肉毒桿菌毒素的組合物通過一點或多點注射給藥。更優選將含肉毒桿菌毒素的組合物施加到支配鼻竇的三叉神經的皮膚投射區部位。
在本發明的一個實施方式中，通過施加包含肉毒桿菌毒素的組合物來治療患者，其中，患者在頭痛或面部疼痛發作之前，出現了鼻竇分泌液溢出(鼻液過度分泌)和化膿性鼻涕的癥狀或歷史。
實施本發明的方法可采用各種肉毒桿菌毒素免疫型，在一個實施方式中，肉毒桿菌毒素是以下免疫型的一種或多種A，B，C，D，E，F和G。并且，本發明的方法可采用含肉毒桿菌毒素的組合物，其中，所述組合物以0.5-50,000小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素劑量給藥。在一個優選的實施方式中，將15-200小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素多點注射分布在相應于鼻竇感覺神經支配的皮膚區域內。
附圖的簡要說明
圖1顯示了三叉神經的投射部位，投射到鼻竇和臉部皮膚及軟組織結構上。
圖2顯示了三叉神經的主要分區和分枝。
發明詳述A.定義在本文中，“肉毒桿菌毒素”用于指一種蛋白毒素和它的復合物，分離自肉毒桿菌(Clostridium botulinum)菌株，包括不同的免疫型，例如A，B，C1，C2，C3，D，E，F和G。
在本文中，“治療有效量”是足以產生治療反應的量。有效量可采用開放標記的(open-labeled)臨床試驗中劑量逐步遞升研究或采取雙盲試驗的binstudy來確定。
在本文中，“患者”指哺乳動物。
B.鼻竇炎鼻竇炎定義為涉及篩竇、上頜竇，額竇，蝶竇的任何炎性疾病。通常認為，伴隨急性鼻竇炎疼痛的原因涉及炎癥細胞對鼻竇粘膜的浸潤，以及鼻竇中壓力的增加。通常不被關注而由本發明揭示的，是鼻竇炎可引起覆蓋鼻竇結構的皮膚和皮下組織中三叉神經過敏。當因鼻竇炎反復發作而產生感覺神經過敏時，患者可感受到慢性面部疼痛癥狀或頭痛。感覺神經感覺的上調或過敏的機制目前仍然不清楚。神經過敏可由如下原因引起傳入性初級感覺神經系統中發生變化，使得閾值降低到感知疼痛的程度(痛覺過敏)，和中樞二級或更高級神經元可能發生變化，導致痛覺反應和感覺刺激被之夸大(中樞過敏)。該過程經實驗研究顯示與傷害性感受器膜上的NMDA受體的表達和/或應答反應性的升高以及神經細胞中蛋白轉錄和翻譯可能的變化有關。三叉神經節代表了傳入性感覺神經元非常大的的集合，其不僅投射到頭部皮膚區域，而且投射到內部的骨竇結構中，以及鼻和鼻竇腔的粘膜中(見圖2)。樹枝狀傳入性感覺神經分布廣泛，但是，傳入性感覺神經分布的任何區域內的反應性，具有改變神經節中感覺神經細胞的遺傳和細胞蛋白表達的能力。這種改變細胞生理的過程已受到神經可塑性或過敏的不同影響，這些變化可以是如下形式神經細胞受體如AMPA和NMDA受體表達增加，炎癥效應器的調制，通過一氧化氮、P物質、組氨酸、CRGP、前列腺素、其它已知的細胞自體有效物質(autocoid)以及尚未明確的自體有效物質和神經肽對血管神經的調節而發生的細胞反應性變化。對人神經細胞過敏的機制目前仍然不夠了解，并且激發炎癥的介質、神經性炎癥自體有效物質、以及傷害性感受器和感覺神經元的轉錄和表型變化，作為神經過敏的唯一機制，不是治療性肉毒桿菌毒素引起反應所必需的。認為，充分或長時間接觸炎癥物質所發生的外周神經過敏，可引起生理性改變，可能引起某些生物化學受體的構象變化，引起應答反應性，以及傷害性感受器和感覺神經去極化閾值降低。
鼻竇疼痛常開始于上頜骨之上的臉部中央區域，并可能輻射到顳部區域、眼睛區域、頭頂區域和前額上方。有時候，涉及的疼痛可投射到頸后區域或耳后區域。可發生彌散性頭痛。解剖學上，三叉神經核是親軀體細胞性的，組織結構精細，從腦干區域直接延伸和連接于脊髓背角的頸上區域。此外，在三叉神經核和其它顱神經核、自主神經系統、網狀激活系統以及其它上行和下行通路之間有中間神經元連接。故將該中介連接系統描述為三叉神經感覺復合體。因為有更多的外周頸上部神經和三叉感覺神經在較少的中樞神經上形成突觸，故將其稱為神經會聚和投射。這可以解釋所涉及的頭頸痛的治療方式，即在頭頸部一個區域實施治療可影響到具有共享感覺通路的頭頸部另一個區域。
國際會議已制定了頭痛的明確差別診斷(標準)并作為一般研究實踐的基礎。對于偏頭痛，其發作性頭痛可持續4-48小時，伴有光過敏(畏光)、聲音過敏(聲恐癥)、惡心或嘔吐、博動性或脈沖性疼痛，并且單側頭痛比雙側頭痛發生得更頻繁。集束性頭痛可伴有某些基礎性瞬時鼻充血，但是發生在明顯的時間階段(集束階段)，不伴有MRI或電腦體層攝影時持續性鼻竇異常。肌筋膜和緊張性頭痛常在頭頂的橫向和周圍發生帽狀擠壓性疼痛，常伴有頸部肌肉骨骼局部疼痛，常與疼痛觸發點相關，如果涉及咀嚼肌和顳肌，有時候伴有頜運動減低和磨牙癥。眼睛相關頭痛與眼內壓增加或狹縫燈顯微鏡檢查時眼睛內炎癥征兆，或測量的屈光不正相關。牙齒相關頭痛與牙齒檢查和放射拍照時所見異常相關。三叉神經痛通常局限于一或兩個皮區，性質是尖銳刺痛，具有快速的“發作-停止”階段性方式，有時候與疼痛觸發點的刺激相關。
在急性或亞急性鼻竇病發作或反復性急性鼻竇頭痛發作后，慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛可拖延許多個月至幾年。經常抱怨持續性疼痛的患者，當進行放射拍照研究如電腦體層攝影和磁共振攝影時，卻不顯示任何炎癥的持續信號，如粘膜變厚或液體聚積。常常在絕望后，外科醫生只能通過內窺鏡或通過直接方法進行減壓手術(Culdwell luc，外部篩竇切除術)，但對于慢性疼痛效果很差。上述發現解釋了一種非常平常的與鼻竇炎引起的慢性面部疼痛和頭痛相關的臨床現象。盡管發現不存在活性鼻竇炎癥，但持續疼痛的原因是外周感覺神經的感覺上調或過敏。通過將肉毒桿菌毒素注射入皮下區域來直接治療鼻竇相關頭痛和下調感覺神經是有治療作用的。
常規治療鼻竇相關頭痛的方法包括采用減輕充血劑促進粘膜清除和從鼻竇腔中排膿，用抗生素治療細菌感染，采用抗炎癥藥物(如皮質類固醇)，以及外科減壓。可采用常規鎮痛藥例如阿司匹林和醋氨酚。本發明人取得了出人意料地發現即在含有相應于投射至鼻竇腔的神經元感覺分枝的表面皮區中施加肉毒桿菌毒素，能夠有效地治療鼻竇炎相關面部和頭部疼痛。
C.鼻竇相關頭頸部疼痛的正規分類和疾病分類學國際頭痛協會(I.H.S.)在1985年召開的會議上頒布了不同頭痛癥狀的詳細分類。頭痛治療領域的專家制定了這個分類法，這些專家一致認為頭痛鑒別對于實踐和研究都具有重要意義。區分的理由是促進醫師之間更好的交流，為各特異性頭痛癥狀提供更明確的治療。例如，用于治療三叉神經痛的療法，如甘油注射、伽馬刀以及腦干水平微血管減壓術對于治療復發性鼻竇頭痛無效。Tryptin相關的藥物(如Imitrex-TM，Zomig-TM)對于治療鼻竇頭痛無效，治療狹角性青光眼的激光虹膜切除術對于治療偏頭痛無效。集束性頭痛需要與偏頭痛相區分。因此，為了提供合理的療法或為了進行具有潛在有效性的新療法的臨床試驗，疼痛治療領域的技術人員要求明確的專業上可接受的診斷方法。1985年召開的會議以及隨后公布在Cephalgia(1988 Vol 8(supplement 7)，1-96)上的會議內容在過去15年中已作為人類頭痛(疾病分類學)診斷和分類的基準。
為了使醫生發揮作用并推薦治療療法，與疼痛患者相互交流，必須確定疼痛診斷標準的分類。疾病分類在操作上必須用定量參數具體說明，而不僅僅是描述性的。國際頭痛協會(I.H.S.)在1995年成立了一個委員會，使得國際頭痛分類法第一次被采納，進而統一了診斷的可操作標準。I.H.S.是國際上接受的并且已被納入世界衛生組織(W.H.O.)的疾病分類法。該分類法已被翻譯成多種語言并且沒有其它分類系統與之競爭(見Jes Olesen Classification ofHeadache in Chapter 2，The Headaches，2ndEdition，Lippincott，Williamsand Wilkins ed Olesen，Hansen，Walsh，Philadelphia，1999)。該可操作性分類系統的概況見表1。
在該分類系統中，1-4類的頭痛是沒有相關解剖學病理過程的復發頭痛疾病。5-11組是與其它某些可證明疾病過程(外傷，血管病，顱內壓增加，藥物撤除(withdrawal from substances)，全身感染，代謝失調，眼耳鼻喉疾病或牙齒疾病)相關的頭頸部痛。12組是關于顱神經痛。
所述分類法是定量性的，從而可進行特異性診斷。一個極好操作的該分類的例子是普通偏頭痛的診斷I.H.S.分類1.1(沒有先兆的偏頭痛——普通偏頭痛)沒有先兆的偏頭痛的診斷標準A.至少有5次符合B-D的發作。
B.頭痛發作持續4-72小時。
C.頭痛具有至少兩個以下特征1.單側部位。
2.博動性。
3.強度中等至嚴重(抑制或阻止了每天的活動)。
4.走樓梯或類似的常規體力活動時加重。
D.在頭痛過程中，至少有以下之一1.惡心和/或嘔吐。
2.畏光和/或恐聲癥。
E.至少有以下之一1.病史和/或身體和/或神經學檢查沒有提示患有5-11組中列舉的任何一種疾病。
2.病史和/或身體和/或神經學檢查提示患有5-11組中列舉的任何一種疾病，但通過適當的調查被排除。
3.存在5-11組所述疾病，但是偏頭痛并非第一次發生在與該疾病相關的顳部附近。
上述普通偏頭痛的I.H.S.分類是用于偏頭痛診斷的最可靠方法，并且已用于大的多中心多國藥物雙盲試驗中，和用于研究基于三甲基丁烷藥物治療偏頭痛(The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group.Treatmentof Migraine Attacks with Sumatriptan.N Engl J Med 1991325316-321)。在這些研究中，I.H.S.被操作性用于鑒別所有其它類型的頭頸痛癥狀與偏頭痛。
因為鼻竇疾病具有明顯的癥狀，鼻竇炎相關頭痛和疼痛明顯不同于原發性頭痛如偏頭痛和緊張性頭痛。由于在鼻竇中存在相關的病理變化，鼻竇相關頭痛是繼發性頭痛癥狀的例子，在I.H.S.和世界衛生組織診斷系統中獲得獨特的類別。在I.H.S.診斷系統，鼻竇頭痛被歸入11.5.1(急性鼻竇頭痛)。該系統的診斷性操作標準如下A.鼻通道中經抽吸有膿或粘液排出或自發產生。
B.在一種或多種以下試驗中有病理發現1.輻射檢查，2.CT/MRI，3.透視。
C.頭痛和鼻竇炎同時發作。
D.頭痛部位1.在急性額鼻竇炎中，直接在額竇、或頭頂、或眼后的頭痛。
2.在急性上頜竇炎中，頭痛位于上頜竇區域，可輻射到上部牙齒和前額。
3.在篩竇炎中，頭痛位于兩眼之間和后面，并且輻射到顳區域。
4.在急性蝶竇炎中，頭痛位于枕骨區域、頭頂、前額區域或眼睛后面。
E.在急性鼻竇炎治療后頭痛消失。
I.H.S.規定的慢性鼻竇炎被認為是急性鼻竇炎的多次復發。此外，世界健康組織用于鼻竇相關的頭和頸痛的編碼是G44.845(頭痛與呼吸系統的疾病相關)J01(急性鼻竇炎頭痛)和J32(慢性鼻竇炎)。
表1頭痛癥狀的國際頭痛協會分類概述1.偏頭痛1.1沒有征兆的偏頭痛1.2有征兆的偏頭痛1.2.1具有典型征兆的偏頭痛1.2.2具有延長征兆的偏頭痛1.2.3家族性偏癱性偏頭痛1.2.4基底偏頭痛1.2.5沒有頭痛的偏頭痛征兆1.2.6具有急性啟動征兆的偏頭痛1.3眼肌麻痹性偏頭痛1.4視網膜偏頭痛1.5幼年周期性癥狀，可能是偏頭痛或偏頭痛相關的先兆1.5.1幼年良性陣發性眩暈1.5.2幼年交變偏癱1.6偏頭痛并發癥1.6.1偏頭痛重積狀態1.6.2群集性梗塞1.7不符合前述標準的偏頭痛疾病2.緊張型頭痛(TTH)2.1階段性緊張型頭痛2.1.1與顱骨肌肉疾病相關的階段性緊張型頭痛2.1.2與顱骨肌肉疾病無關的階段性緊張型頭痛
2.2慢性緊張型頭痛2.2.1與顱骨肌肉疾病相關的慢性緊張型頭痛2.2.2與顱骨肌肉疾病無關的慢性緊張型頭痛2.3不符合上述標準的緊張型頭痛3.集束性頭痛和慢性陣發性偏頭痛3.1集束性頭痛3.1.1周期未確定的集束性頭痛3.1.2階段性集束性頭痛3.1.3慢性集束性頭痛3.1.3.1從發病起3.1.3.2從階段性進展3.2慢性哈利氏病3.3不符合上述標準的集束性頭痛狀疾病4.與結構損害無關的混雜頭痛4.1自發的刺痛頭痛4.2外部壓力頭痛4.3慢性刺激頭痛4.3.1冷刺激的外部作用4.3.2冷刺激的內移4.4良性咳嗽頭痛4.5良性運動性頭痛4.6與性活動相關的頭痛4.6.1鈍型4.6.2爆炸型4.6.3體位型5.與頭創傷相關的頭痛5.1急性外傷后頭痛5.1.1具有明顯的頭創傷和/或確定標記5.1.2具有微小的頭創傷且沒有確定標記5.2慢性創傷后頭痛5.2.1具有明顯的頭創傷和/或確定標記
5.2.2具有微小的頭創傷且沒有確定標記6.與血管疾病相關的頭痛6.1急性局部缺血腦血管疾病6.1.1瞬時局部缺血發病(T/A)6.1.2血栓沖擊6.2顱內充血6.2.1顱內充血6.2.2硬膜下充血6.2.3硬膜外充血6.3superachnoid溢血6.4非破裂血管變形6.4.1動靜脈變形6.4.2囊狀動脈瘤6.5動脈炎6.5.1巨細胞動脈炎6.5.2其它系統性動脈炎6.5.3初級顱內動脈炎6.6頸動脈或脊椎動脈痛6.6.1頸動脈或脊椎剝離6.6.2carcidynia(自發的)6.6.3動脈內膜切除術后頭痛6.7各種血栓形成6.8低動脈壓6.8.1對外源劑急性加壓反應6.8.2嗜鉻細胞瘤6.8.3惡性(加速的)高血壓6.8.4先兆子癇和子癇6.9與其它血管疾病相關的頭痛7.與非血管顱內疾病相關的頭痛7.1高腦脊液壓力7.1.1良性顱內高壓
7.1.2高壓腦積水7.2低腦脊液壓力7.2.1postlumbar刺痛頭痛7.2.2腦脊液瘺管頭痛7.3顱內感染7.4顱內sarcodosus和其它非感染炎癥疾病7.5與鞘內注射相關的頭痛7.5.1直接影響7.5.2由于化學性腦膜炎7.6顱內贅生物7.7與其它顱內疾病相關的頭痛8.與物質或它們的撤除相關的頭痛8.1由急性物質應用或接觸引起的頭痛8.1.1硝酸鹽導致的頭痛8.1.2谷氨酸單鈉誘導的頭痛8.1.3一氧化碳誘導的頭痛8.1.4酒精誘導的頭痛8.1.5其它物質8.2由慢性物質應用或接觸誘導的頭痛8.2.1麥角胺誘導的頭痛8.2.2鎮痛藥濫用頭痛8.2.3其它物質8.3物質撤退(急性應用)引起的頭痛8.3.1酒精撤退頭痛(殘留)8.3.2其它物質8.4從物質撤退(慢性應用)引起的頭痛8.4.1麥角胺撤退頭痛8.4.2咖啡因撤退頭痛8.4.3麻醉物質頭痛8.4.4其它物質8.5與具有不確定作用機制的物質相關的頭痛
8.5.1節育藥物或雌激素8.5.2其它物質9.與非頭部感染相關的頭痛9.1病毒感染9.1.1集中性非腦部9.1.2全身性的9.2細菌感染9.2.1集中性非腦部9.2.2全身性的(敗血病)10.與新陳代謝相關的頭痛10.1低氧10.1.1高緯度頭痛10.1.2缺氧性頭痛(低壓環境，引起低氧的肺疾病)10.1.3睡眠窒息頭痛10.2高碳酸血10.3混合低氧和高碳酸血10.4低血糖10.5滲透10.6與其它新陳代謝異常相關的頭痛11.與顱、頸、眼、耳、鼻、竇、牙、嘴或其它面或顱結構相關的頭痛或面部疼痛11.1顱骨11.2頸11.2.1頸脊11.2.2retropharyngoal腱炎11.3眼11.3.1急性青光眼11.3.2縮進疾病11.3.3heterophonia或斜視11.4耳11.5鼻和竇
11.5.1急性竇頭痛11.5.2其它鼻或竇疾病11.6牙、和或相關結構疾病11.7柯斯頓氏疾病(功能疾病被編碼到組2中)12.腦神經痛，神經干痛，和dealterentation痛12.1腦神經源頭持續性(與痙攣狀相反)痛12.1.1腦神經和第二或第三頸神經根壓迫或扭曲12.1.2腦神經的脫髓鞘12.1.2.1視神經炎(球后神經炎)12.1.3腦神經梗塞12.1.3.1糖尿病性神經炎12.1.4腦神經炎癥12.1.4.1帶狀皰疹12.1.4.2慢性治療后神經痛12.1.5Tolosa-Hunt綜合癥12.1.6頸-舌綜合癥12.1.7其它腦神經源持續性疼痛的起因12.2三叉神經痛12.2.1自發性ingeminal神經痛12.2.2癥狀性ingeminal神經痛12.2.2.1三叉神經根或神經節的壓迫12.2.2.2中樞損壞12.3舌咽神經痛12.3.1自發性舌咽神經痛12.3.2癥狀性舌咽神經痛12.4神經中間神經痛12.5喉上神經痛12.6ocoptical神經痛12.7除了痙攣以外的頭和面部疼痛的中樞起因12.7.1麻醉colorose12.7.2丘腦疼痛
12.8不符合組11和12標準的面部疼痛13.無法分類的頭痛D.肉毒桿菌毒素依據本發明，復發性或慢性鼻竇炎相關頭痛和面部疼痛的治療可以通過施加肉毒桿菌毒素來進行，其生物活性劑量范圍為0.25-50,000小鼠LD50單位。盡管普通技術人員可依據一些因素包括患者的具體因素評價肉毒桿菌毒素的劑量，但適當的劑量取決于所述組合物和肉毒桿菌毒素免疫型，可采用區域性去神經生物試驗來確定。優選沿相應于且與鼻旁竇共享感覺神經分布的任何皮區的多點上施加含肉毒桿菌毒素的組合物(見圖1和2)。圖1顯示了三叉神經皮區。注意V1相應于額和篩竇的投射感覺區域。V2相應于上頜竇、蝶竇和乳突竇。V3相應于上頜竇。圖2顯示了三叉神經的投射部位，投射至臉部鼻竇和皮膚及軟組織結構。注意三叉神經的視覺分區投射至額竇和篩竇中。上頜區和顎區的小部分投射到上頜竇。蝶竇和乳突竇也接受部分三叉神經的感覺神經分布。
依據本發明的方法，注射含肉毒桿菌毒素的組合物不是直接注射于小顴肌和主要肌肉中，以避免肉毒桿菌毒素對肌肉的影響而引起下面部扭曲。
本發明的方法可以采用任何一種或多種肉毒桿菌毒素免疫型。也考慮本發明可采用含肉毒桿菌毒素和螯合劑如白蛋白的組合物，其見2003年12月22日的提交的美國專利申請序列號10/740,755中所述，該專利的內容納入本文作為參考。
實施例以下實施例用于進一步說明本發明，并不以任何方式構成對本發明范圍的限制。
實施例1RR是43歲的男性，患有反復發作性鼻竇炎。輻射研究顯示有鼻竇炎。用減輕充血劑和皮質類固醇型抗炎癥藥治療沒能產生持久的有益效果。采用Culdwell-Luc方法作減壓手術進行減壓和鼻竇排膿，癥狀沒有減輕。頭痛進展至無法忍受。患者沒有偏頭痛或緊張性(肌肉緊縮)頭痛的既往病史。疼痛放射至臉中部并涉及顳區。用30號針多點注射肉毒桿菌毒素，產生了實質性改善，疼痛減輕，使得患者可以恢復日常活動。
實施例2JC是36歲的女性，患有與鼻竇手術相關的慢性頭痛和臉部疼痛既往病史。口服止痛劑和減輕充血劑治療沒有獲得任何有益效果。她經受了鼻竇減壓手術，幾個月后經評價疼痛沒有減輕。常規口服止痛藥無效。將肉毒桿菌注射到顴骨區域和前額的多個位點后，疼痛減輕了80％以上，維持了至少3個月。沒有偏頭痛、肌肉緊縮性頭痛或三叉神經痛的既往病史。有復發性過敏病史。
實施例3JI 40歲，患有復發性鼻竇炎相關頭痛。MRI證實有鼻竇粘膜水腫跡象，鼻檢查顯示過多的粘液和膿分泌。患者沒有偏頭痛和緊張性(肌肉緊縮)頭痛的既往病史。常規止痛藥(減輕充血劑、抗生素和消炎鼻噴霧)不能減輕疼痛。將肉毒桿菌毒素多點注射到覆蓋上頜竇、額竇和篩竇的軟組織中，疼痛減輕至少50％。
實施例4WR是38歲的法院職員，經拍照檢查證明患有嚴重的上頜竇炎相關的雙前額(bifrontal)頭痛。進行了外置性鼻竇手術沒有減輕頭痛。大多數的疼痛位于左上頜竇區域，該區域觸感柔軟。沒有肌肉緊縮性頭痛或偏頭痛的既往病史。
在鼻竇區域進行肉毒桿菌毒素多點注射，遠離手術切口位置，疼痛減輕80％。她對反復注射A型肉毒桿菌毒素保持反應性至少三年。
實施例5對十五位患有嚴重鼻竇相關頭痛的患者在此次開放標記試驗中進行分析。每位患者都經歷了鼻竇腔的磁共振攝影或體層攝影，顯示了分泌液水平、粘膜增厚或粘液積聚。除了一位患者以外所有患者都經歷了全身麻醉和內窺鏡切骨術減壓，或經歷了通過Culdwell-Luc或額竇途徑的外置性減壓，許多(＞30％)人經歷多次手術進行鼻竇腔引流和減壓。疾病的持續時間為2-9年，平均為3.9年。患者的年齡為29-90歲。8位患者是女性，7位是男性。每輪肉毒桿菌注射周期總劑量為25-90國際單位，平均為49IU。注射于鼻竇包含的軟組織多個位點以及相應的皮區(見圖1和2)。在該組中，僅使用肉毒桿菌毒素免疫型A。隨訪通常進行3至12周。如果在第一輪注射周期中沒有獲得初始反應，給予強化注射。在12周對注射的反應進行確定。
15位被治療的患者中，12獲得療效(80％)。對于提問“你的疼痛的嚴重程度或發生頻率是否減輕至少50％”，如果回答是正面的，則認為是有益反應。并發癥主要是肉毒桿菌毒素注射造成的虛弱，引起嘴部下垂或笑容不對稱。副作用不持久。對于多數患者有效期約12周，與已知的肉毒桿菌毒素治療其它病例的有效期相一致。
權利要求
1.一種為需要治療的患者治療急性復發性或慢性鼻竇炎相關性頭痛和面部疼痛的方法，其包括向鼻粘膜或覆蓋鼻竇的皮下結構施加治療有效量的含有肉毒桿菌毒素的組合物的步驟，其中，施加所述組合物可減輕急性復發性或慢性鼻竇炎相關性頭痛和面部疼痛。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鼻竇選自篩竇，上頜竇，乳突竇，額竇，蝶竇的一種或多種。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述覆蓋鼻竇的皮下結構位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個區域或多個區域內。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述覆蓋鼻竇的皮下結構位于前額，顴骨，顳，后耳廓和唇部的一個區域或多個區域內。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
6.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
7.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
8.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
10.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
11.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
12.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述組合物通過注射給藥。
13.如權利要求9所述的方法，其特征在于，至少有兩個注射位點。
14.如權利要求10所述的方法，其特征在于，至少有兩個注射位點。
15.如權利要求11所述的方法，其特征在于，至少有兩個注射位點。
16.如權利要求12所述的方法，其特征在于，至少有兩個注射位點。
17.如權利要求1所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
18.如權利要求2所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
19.如權利要求3所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
20.如權利要求4所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
21.如權利要求9所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
22.如權利要求10所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
23.如權利要求11所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
24.如權利要求12所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
25.如權利要求13所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
26.如權利要求14所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
27.如權利要求15所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
28.如權利要求16所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到支配鼻竇的三叉神經分布的投射部位。
29.如權利要求1所述的方法，其特征在于，將所述組合物施加到鼻粘膜上。
30.如權利要求1所述的方法，其特征在于，施加的所述組合物含有劑量為0.5-50,000小鼠LD50單位的肉毒桿菌毒素。
31.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在頭痛或面部疼痛發作之前，患者有鼻竇分泌過多和化膿性鼻涕的癥狀或病史。
32.肉毒桿菌毒素在制備治療急性復發性或慢性鼻竇炎相關性頭痛和面部疼痛的藥物中的用途。
33.如權利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。
34.如權利要求32所述的用途，其特征在于，所述肉毒桿菌毒素為包含螯合劑的組合物形式，所述螯合劑的量為每100LD50單位肉毒桿菌毒素550-550,000μg螯合劑。
35.如權利要求34所述的用途，其特征在于，所述的螯合劑是白蛋白。
全文摘要
本發明提供了使用肉毒桿菌毒素治療鼻竇炎誘發的頭痛的方法，該方法是將肉毒桿菌毒素注射或施加到疼痛病因相關的三叉神經分布區軟組織中和覆蓋相應的受影響鼻竇皮區多個皮下位點來治療頭痛。
文檔編號A61K39/38GK1874784SQ200480005915
公開日2006年12月6日 申請日期2004年3月8日 優先權日2003年3月6日
發明者G·E·博羅迪克, M·阿夸德 申請人:肉毒素研究同仁股份有限公司