作為阿片樣物質受體拮抗劑的6－取代的煙酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：作為阿片樣物質受體拮抗劑的6－取代的煙酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化學領域。本發明具體涉及可用作阿片樣物質拮抗劑的化合物、治療方法、其使用方法和藥物組合物。
背景技術：
據報道，一般有三種類型的阿片樣物質受體μ、κ和δ阿片樣物質受體。最近有證據指出在μ、κ和/或δ受體的受體二聚體組合(稱為雜二聚體)之間的相互作用也對阿片樣物質活性有貢獻。阿片樣物質受體和它們的正常調節作用或者其缺乏已經牽連在動物的疾病狀態中，包括腸易激綜合征、惡心、嘔吐、瘙癢性皮膚病、抑郁、煙酒成癮、性功能障礙、中風和創傷。因此，拮抗性結合阿片樣物質受體的能力在患有一種或多種這些疾病狀態的動物、包括人類中產生改善、預防和/或治療效果也就不足為奇。
最近，已經發現阿片樣物質受體拮抗劑增加代謝能量消耗，減少肥胖大鼠的體重并同時維持肌肉質量。這些發現表明有效的阿片樣物質拮抗劑可以用于預防、治療和/或改善肥胖的影響。鑒于肥胖人口在西方社會中的百分比和與治療肥胖和相關疾病的影響極癥狀有關的成本，不能高估這些發現的影響。
盡管已經公開了多種阿片樣物質拮抗劑，但是人們仍然在繼續尋找對患者具有全面的益處且主要副作用很少或沒有的可供替代的和/或改進或更有效的拮抗劑。美國專利No.4,891,379公開了苯基哌啶阿片樣物質拮抗劑，可用于治療糖尿病和肥胖。美國專利No.4,191,771所要求的化合物的臨床開發因口服生物利用度特性差而中斷。Wentland等人的Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中已經制備了苯基哌啶的二環類似物，并且報道它們是阿片樣物質拮抗劑；另見Wentland等人，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，于2000年5月18日提交的歐洲專利申請EP1072592A2公開了式I的苯基哌啶化合物 其中A、D、R1、R2、R3、X和n具有說明書所給出的含義，它們可用于預防和治療由阿片樣物質受體介導的疾病，例如瘙癢。
盡管有這些和其它有關用作阿片樣物質受體拮抗劑的化合物的公開，但是醫藥上對與阿片樣物質受體有關的疾病、特別是肥胖和相關疾病的安全、有效和/或替代治療或預防的需求尚未得到滿足。
發明概述本發明提供了式I化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或它們的混合物， 其中X是C或N；p是0、1、2或3；n是0、1或2；R1和R2獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷基芳基、C4-C10烷基環烷烴、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每個烷基、鏈烯基和芳基是未取代的或者被1至5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基和C4-C10烷基環烷烴的基團取代；并且其中R1和R2可以任選彼此聯合構成4、5、6或7-元含氮雜環，該含氮雜環可以進一步具有選自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵代、C1-C8鹵代烷基的取代基；R3和R3’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、芳基和C1-C8烷基芳基；R4、R5和R6各自獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、鹵代、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每個R4、R5和R6僅在碳原子上與其各自的環連接，其中y是0、1、2或3，且其中z是0、1、2或3；R7和R7’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7環烷烴、C1-C10烷基環烷烴、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中烷基、鏈烯基和芳基各自是未取代的或者被1至5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基團取代；且其中R7和R7’可以獨立地彼此聯合，與它們所連接的氮原子聯合構成4、5、6或7-元含氮雜環，該含氮雜環可以進一步具有取代基，所述取代基選自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵代和鹵代烷基；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且m是1或2。
本發明還提供了使用式I化合物來防止、治療和/或改善肥胖和相關疾病的癥狀的方法，該方法包含對需要其的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了包含式I化合物以及載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物制劑。
本發明涉及式I化合物在治療和/或預防肥胖和相關疾病中的用途，所述相關疾病包括進食障礙(神經性食欲過盛或食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、性功能/生殖障礙、抑郁、焦慮、癲癇發作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠障礙、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、中風、高脂血、高甘油三酯血癥、高血糖與高脂蛋白血癥、物質濫用、藥物過量、強迫行為障礙(例如狗的舐爪)、成癮行為(例如賭博)。
本發明提供了可用于制造藥品的式I化合物，該藥品用于治療、預防和/或改善與肥胖和相關疾病有關的癥狀。
在另一實施方案中，本發明提供了可用作食欲抑制劑的式I化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或混合物。
發明詳述本文所用的術語“患者”包括人類和非人類動物，例如成對動物(狗和貓等)和家畜。
治療、改善和/或預防肥胖和相關疾病所優選的患者或受試者是人。
本文所用的術語“治療”包括它們的公認含義，即防止、阻止、遏制、減輕、改善、延緩、終止或逆轉本文所述的病理狀況或其后遺癥的進展或嚴重性。
術語“改善”、“防止”和“預防”在本文中可互換使用，表示減少患有肥胖和相關疾病的患者中與所述疾病有關的癥狀的嚴重性，或者減少式I化合物接受者將遭受或出現本文所述的任何病理狀況或其后遺癥的可能性。
本文所用的術語“有效量”與“有效劑量”同義，表示在一次或多次施用中足以防止、改善或治療本文所述的病癥或其有害影響的式I化合物的量，或者足以拮抗阿片樣物質受體以達到發明目的的式I化合物的量。
術語“可藥用”在本文中用作形容詞，表示對接受的患者基本上無害。
本文所用的術語“活性成分”表示式I化合物或者式I化合物的組合或者式I化合物與阿片樣物質受體共拮抗劑的組合。
術語“制劑”(如藥物制劑中)或“藥物組合物”意欲涵蓋包含活性成分和構成載體的惰性成分的產品，以及任何直接或間接由任意兩種或多種成分組合、配合或聚集，由一種或多種成分離解，或者由一種或多種成分其它類型三反應或相互作用所得的產品。因此，本發明的藥物制劑涵蓋任意通過混合本發明的化合物與藥物載體所制備的有效組合物。本發明的藥物制劑還涵蓋式I化合物和可藥用的用于治療和/或防止肥胖和/或相關疾病的阿片樣物質受體共拮抗劑。
本文所用的術語“相關疾病”表示由肥胖狀況所導致、惡化、誘發或附加的癥狀、疾病或病癥。這類疾病、病癥和/或癥狀包括但不限于進食障礙(神經性食欲過盛或食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、性功能/生殖障礙、抑郁(特別是由意識到肥胖或與之有關的自尊喪失所誘發的抑郁)、焦慮、癲癇發作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠障礙、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、中風、高脂血、高甘油三酯血癥、高血糖和高脂蛋白血癥。
術語“適宜的溶劑”表示任何對進行的反應而言是惰性的溶劑或溶劑混合物，它充分溶解反應物，以提供在其中合理進行所需反應的介質。
術語“互溶劑”表示用于在反應或混合之前分別充分溶解反應混合物的兩種或多種組分的溶劑，并且它是混合物的一種以上的試劑或組分共同的溶劑。
術語“含氮雜環”表示4、5、6或7-元單環，它除了完成環大小的碳原子以外還含有1、2或3個氮原子，或者除了適宜數目的完成環大小的碳原子以外還含有1個氮原子與1或2個選自氧和硫的原子的組合。用在這里的含氮雜環可以具有0、1或3條雙鍵。
術語C1-C8烷基表示并包括具有1至8個碳原子的烷基的所有基團、結構異構體和/或同系物。當術語C1-C8烷基作為另一基團的后綴或前綴時，術語C1-C8烷基僅限定烷基部分中的碳原子數。例如，C1-C8烷基芳基表示具有C1-C8烷基取代基的芳基，該C1-C8烷基芳基中的碳原子數實際上是芳基中的碳原子數加C1-C8烷基中的碳原子數。類似地，術語C1-C8烷基環烷烴表示具有C1-C8烷基取代基的環烷烴基，其中C1-C8烷基環烷烴整體本身可以是在烷基或環烷基處與底物連接的取代基。
術語“環烷烴”表示具有3至8個碳原子的環狀烷基，即從環丙烷至環辛烷，另有指定除外。
本文所用的術語“鹵代”表示鹵素，包括氟、氯、溴或碘。
本文所用的術語“鏈烯基”表示具有1或2條碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳原子。
本文所用的術語“炔基”表示具有1或2條碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈碳原子。
本文所用的術語“烷氧基”表示基團“O-烷基”，其中烷基是根據具體情形所指定的或者如前文所定義的。
本文所用的術語“芳基”表示具有Huckel 4n+2π電子排列的化合物或基團，包括苯基、芐基、萘基，但是排除咔唑。
本文所用的術語“保護基團”表示可用于掩蔽分子中的反應活性位置的基團，以增強另一個基團的反應活性或者允許在其它預期位置進行反應，之后可以除去保護基團。保護基團常用于保護或掩蔽基團，所述基團包括但不限于-OH、-NH和-COOH。適宜的保護基團是本領域技術人員已知的，它在Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.；John Wiley and Sons，紐約，1999中有描述。
本文所用的術語“溶劑化物”是這樣一種本發明的化合物的形式，其中從化學計算量或非化學計算量的式I化合物和溶劑中生成本發明的化合物的晶體。典型的溶劑化溶劑例如包括水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
當本發明的化合物具備酸性或堿性官能團時，可以生成各種鹽，它們比母體化合物具有更高的水溶性和/或在生理學上式是更適宜的。代表性的可藥用鹽包括但不限于堿金屬與堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。鹽方便地由游離酸通過將酸在溶液中用堿處理或者使酸暴露于離子交換樹脂來制備。
在可藥用鹽的定義內包括本發明的化合物的相對無毒的無機與有機堿加成鹽，例如氨、季銨和胺陽離子，由堿性足以與本發明的化合物生成鹽的含氮堿衍生而來(例如參見S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts，″J.Phar.Sci.，661-19(1977))。而且，本發明的化合物的堿性基團可以與適宜的有機或無機酸反應生成鹽，例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酰基對氨苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、malseate、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。
以式I解釋的本發明的化合物可以以任意一種位置異構體、立體化學異構體或區域異構體出現，它們均是本發明的客體。某些本發明的化合物可以具備一個或多個手性中心，因而可以以旋光活性形式存在。同樣，當化合物含有鏈烯基或亞烯基時，有可能存在化合物的順式-與反式-異構形式。R-與S-異構體及其混合物、包括外消旋混合物以及對映異構體或順式-與反式-異構體的混合物都是本發明所關注的。在取代基如烷基中可能存在額外的不對稱碳原子。所有這類異構體及其混合物都意欲包括在本發明中。如果需要特定的立體異構體，可按照本領域熟知的方法，采用與含有不對稱中心且已被拆分的原料的立體特異性反應來制備，或者作為替代選擇，通過得到立體異構體混合物的方法制備，隨后借助已知方法拆分。例如，外消旋混合物可以與某些其它化合物的單一對映異構體(即手性拆分劑)反應。這使外消旋形式改變為立體異構體與非立體異構體的混合物，由于它們具有不同的熔點、不同的沸點和不同的溶解度，因此可以借助常規手段如結晶或色譜法來分離。
本發明的化合物已經顯示對促進食欲作用的抑制，因而可以在單一療法或與鍛煉和/或其它有效的抑制食欲或減輕體重的藥物的組合使用中用作食欲抑制劑。
本發明的化合物的功效已經通過它們在若干生物活性模型(包括SPA GTP-γ-S結合測定法和其它測定法)中的活性加以證明。
本發明的優選實施方案式I化合物優選作為可藥用鹽存在。更優選是式I化合物的鹽酸鹽或硫酸氫鹽或草酸鹽。
盡管基團R4、R5和R6可以作為多個取代基存在于它們各自的環底物上，但是本發明的優選實施方案包括其中每個R4、R5和R6是不存在的或者在它們各自的環底物上單或二取代的化合物。式I化合物的優選實施方案包括如下所示的子結構Ia、Ib和Ic
關于基團R1和R2優選的R1和R2基團獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基和異丙基。還優選獨立地選自下列基團的R1和R2基團 ，和
它們各自是未取代或被取代的，取代基選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環；或者與選自C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環的基團聯合構成取代或未取代的二環。
還優選這樣的R1和R2基團，它們彼此聯合并與它們所連接的氮原子一起構成選自下述的基團 和 它們各自是未取代或被取代的，取代基選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環。
優選R3和R3’基團優選的R3是氫。優選的R3’基團選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和芐基。
優選的R4基團優選的R4基團選自鹵代、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基環烷基和C1-C5硫代烷基。更優選選自甲基、乙基、異丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和芐基的R4基團。最優選的R4基團選自甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和芐基。
優選的R5基團優選的R5基團選自鹵代、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基環烷基和C1-C5硫代烷基。更優選選自甲基、乙基、異丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和芐基的R5基團。最優選的R5基團選自甲基、乙基、異丙基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基。
優選的R6基團優選的R6基團選自鹵代、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基環烷基和C1-C5硫代烷基。更優選選自甲基、乙基、異丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和芐基的R6基團。最優選的R6基團選自甲基、乙基、異丙基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和芐基。
盡管基團R4、R5和R6可以作為多個取代基存在于它們各自的環底物上，但是本發明的優選實施方案包括其中每個R4、R5和R6是不存在的或者在它們各自的環底物上單或二取代的化合物。在任何情形下，各環上存在必需數量的氫原子，以滿足化合價的要求。
優選的R7和R7’基團優選的R7和R7’基團獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基、異丙基、苯基、芐基和下述基團 ，和 最優選的R7和R7’是氫原子。
優選的n、m、p和z值優選的n值是0、1或2。
優選的m值是1或2。
優選的p值是0、1、2或3。
優選的y或z值是0，或者1或2。
優選的A環和C環優選的A環是環戊烷或環己烷。優選的C環是苯基或吡啶。
優選的本發明的化合物包括但不限于選自下組的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或對映異構體6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，
6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺，6-[8-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-甲基-環己氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)煙酰胺，6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，
6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-甲硫基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-乙酰氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基]-丙酸異丙酯，
3-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氨基]-丙酸異丙酯，6-(2-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(2-芐氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-(2-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺，6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-間-甲苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(3-羥基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，
6-[1-(3-羥基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2，2-二苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(芐基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(芐基-甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3，4-二-氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(5-硫代嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(1-硫代嗎啉-4-基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮雜_-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮雜_-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(甲基-苯乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-癸氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-(1-環庚氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，
6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-(1-環丙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環辛氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(2，3-二甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環丁氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(1-環戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(環己基甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(3-環己氨基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環己氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-環己-1-烯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-羥基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1-環己基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，3，5-三甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-氨甲酰基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(環丙基甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(3-氮雜_-1-基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(2-羥基-環辛基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(二環已基-2-基氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-羥基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，
6-{1-[2-(2-甲基-環己基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-甲基-環己基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(2-環戊基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(芐氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[3-(芐氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(2-環戊基-乙氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺。
最優選的本發明的化合物包括選自下組的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或對映異構體6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，
6-(1-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺。
制備本發明的化合物式I化合物可以按照下列流程圖和實施例所述來制備。在本發明的化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，即便不是商業上可獲得的，也是容易利用所提供的具體參考文獻或通過本領域普通技術人員常用的標準工藝加以合成，和/或在一般參考著作中找到。
更確切而言，本發明的化合物按照下文詳細描述的流程

圖1至10或其類似方法來制備。這些反應通常按照已知工藝、方法或其類似方法進行。這類已知工藝和方法的實例包括在一般參考著作中所述的那些，例如Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，1989；Compendium of Organic Synthetic Methods，第1-10卷，1974-2002，Wiley Interscience；Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第5版，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley Interscience，2001；Advanced Organic Chemistry，第4版，B部分，Reactions and Synthesis，Francis A.Carey和Richard J.Sundberg，Kluwer Academic/Plenum出版社，2000等以及其中引用的參考文獻。
本發明的化合物一般從偶聯反應開始制備，在芳基Ar2與Ar3之間生成醚鍵。二環Ar2上的烷基氨基附件或取代基如下形成使已經存在于環上的酮基官能團還原胺化，繼之以修飾取代基，生成所需基團。然后修飾環Ar3上的氰基或酰氨基，得到最終化合物。作為替代選擇，置換Ar2環上的烷基鹵取代基，生成Ar2上的側鏈。烷基鹵取代基本身經由羥基或還原的酮基引入。下列流程圖提供具體工藝的細節。
流程圖1 如流程圖1所示，某些本發明的化合物從未取代或取代的羥基四氫萘酮化合物1開始制備。四氫萘酮化合物提供了6，6-二環結構框架，代表式I的Ar2。通常使羥基四氫萘酮1與鹵代煙腈化合物或鹵代煙酰胺2反應，得到醚連接的化合物3。可以采用羥基四氫萘酮、鹵代煙腈或鹵代煙酰胺的各種位置異構體來進行化合物3的位置異構體或類似物的制備。置換反應所優選的鹵素取代基是氟、氯或溴。置換反應優選在堿性條件如碳酸鈉或碳酸鉀下、在適宜的極性溶劑如二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)等中進行。反應溫度通常為室溫至回流溫度，這依賴于特定的底物。然后將醚3用適宜的胺還原胺化，生成化合物4或5。使用伯胺生成胺4，利用本領域技術人員已知的和/或實驗部分所公開的方法可以將4進一步轉化為叔胺5。作為替代選擇，若叔胺是所需要的，并且反應不可能受立體因素的有害影響，則可以在還原胺化步驟中使用仲胺，得到化合物5或其類似物。
使用適宜取代的苯甲酰胺或芐腈可以完成式4或5化合物的苯甲酰胺類似物的制備，如下述流程圖2所示。
流程圖2 就流程圖1和2而言，其中式I的C環經由腈引入，將所得腈在過氧化氫的存在下借助堿水解轉化為酰胺。這種和其它將腈水解為酰胺的方法的細節是本領域技術人員已知的和/或在實驗部分中有公開。若在最初的反應中使用腈，則就某些底物而言可優選在還原胺化步驟之前進行向酰胺的轉化。見流程圖1。
式I化合物的二氫茚類似物(其中A環是5-元環)可以使用所需2-羥基二氫茚酮作為原料按上述流程圖2類似地加以制備。關于流程圖1，接著將偶聯產物7用氨或所需取代的胺還原胺化，直接得到化合物8或9。
其中適宜取代的羥基四氫萘酮或羥基二氫茚酮或羥基四氫異喹啉酮不是商業上可獲得的式I化合物可以從相應的甲氧基化合物10開始制備，如流程圖3所示。
流程圖3 正如在化合物10中，羥基被保護為甲氧基還允許經由鹵化物中間體的置換反應在二環上安裝氨基側鏈。正如流程圖3所示，將四氫萘酮或二氫茚酮化合物10用已知還原劑還原為醇11，例如硼氫化物試劑(如硼氫化鈉)或者氫化鋁還原劑(如NaAlH4)。進行這類還原的工藝和條件是本領域技術人員已知的，可以在本文所公開的一般有機參考著作中找到，或者在實驗部分中公開。然后將醇11用親核試劑源置換，得到離去基團，例如氯化物或溴化物或者其它磺酸酯。氯化物離去基團的生成例如使中間體11與例如亞硫酰氯于環境溫度至回流溫度在適宜的溶劑如甲苯或二氯甲烷反應來完成。在適宜的極性質子惰性溶劑中將所得氯化物12用胺置換，得到伯胺、仲胺或叔胺，這依賴于進行反應的胺源是氨、伯胺還是仲胺。伯胺或仲胺13(其中R1和R2中之一或之二是氫)的反應活性氫可以在去甲基化之后被保護為Boc基團，生成化合物15。酌情使化合物15與煙酰胺或煙腈或苯甲酰胺或芐腈源反應。未取代或取代的3-鹵代煙酰胺的使用如流程圖3所示。本領域技術人員知道可以引入式I的Ar3基團的其它來源，正如本文所討論的或者如實驗部分中所公開的。
流程圖3的方案的變通如下述流程圖4所示，其中在氨基側鏈生成之前進行偶聯生成式I化合物的醚主鏈。
流程圖4 按照流程圖4，將原料10去甲基化，得到羥基化合物18。可以使用48％HBr或三溴化硼完成去甲基化。進行上述去甲基化的工藝細節以前已有討論，它們是本領域技術人員已知的，和/或在本文的實驗部分中有公開。然后使羥基化合物18與苯甲酰胺或煙腈或者式I化合物的C環的其它來源偶聯。如上述流程圖所示，使用鹵代煙腈得到醚化合物19。進行偶聯反應的條件在早先和實驗部分中已有描述。將醚19的羰基還原胺化，得到胺化合物17。按照本領域技術人員已知的工藝，可以將胺17轉化為化合物20，其中R1和R2均不是氫原子。
其中氨基側鏈的烷基鏈長、即p是1的式I化合物可以按照下列流程圖5的方案或其已知的變通方法加以制備。
流程圖5 如流程圖5所示，在強堿如氫化鈉的存在下，可以使5-甲氧基二氫茚酮(21)與碳酸二甲酯反應，得到5-甲氧基-二氫茚-1-氧代-2-甲酸甲酯(22)。在質子供體如高氯酸和適宜溶劑如乙酸的存在下，可以將二氫茚酮酯22用披鈀炭還原為二氫茚甲酯23。將所得二氫茚甲酯23用氫化鋁鋰或其它適宜的還原劑進一步還原為甲氧基二氫茚醇24。可以將化合物24的游離羥基在24的去甲基化反應之前用適宜的OH-保護基團進行保護，得到產物25。可以使用濃HBr如48％HBr除去被保護的甲氧基二氫茚醇24的甲氧基。作為替代選擇，可以使用三溴化硼。然后使所得羥基化合物25與煙腈、煙酰胺、芐腈或苯甲酰胺源偶聯。在每種情況下適宜的試劑源是適宜取代的鹵化物。例如，流程圖5顯示使用鹵代煙酰胺。優選的鹵素是氯。生成醚鍵的偶聯反應以前已有描述，在適當時去保護后得到醚26。使醚26的醇官能團氧化，得到醛27。使醇氧化的具體工藝包括Swern氧化。Swern氧化可如下完成向草酰氯在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中加入二甲基亞砜，再向所形成的冷的溶液/混合物中加入醇26。進行Swern氧化和其它氧化醇的方法的詳細工藝在一般參考著作中有提供，它們是本領域技術人員已知的，和/或在本文的實驗部分中有公開。然后將醛27用所需胺還原胺化，得到化合物28。
其中p是2的式I化合物可以借助下列流程圖7或8的工藝或者本領域技術人員調整所得的類似工藝加以制備。
流程圖6 可以將流程圖6的化合物29經由一系列由形成丙烯腈開始的反應轉化為化合物30，所述丙烯腈中間體使用二乙基膦酰乙腈、膦酸二乙基氰甲基酯經由Wittig反應的Horner-Emmons-Wadsworth變通方法形成(參見J.Org.Chem.30，505(1965)和J.Am.Chem.Soc.，831733(1961))。丙烯腈中間體或其取代的衍生物可以例如使用氯化鈀(II)催化劑和硼氫化鈉在質子溶劑如甲醇中經由氫化作用還原為飽和的腈30。關于參考文獻，參見Jelliman，C等人，J.Med.Chem.，43(22)4051-4062(2000)。在THF中使用阮內鎳和氫氧化銨進行氫化，可以將腈30還原為乙胺衍生物31，如Jelliman等人所公開的，出處同上。可以將乙胺化合物31去甲基化，生成羥基化合物32。可以使羥基化合物32直接與煙酰胺源或苯甲酰胺源或者合成子反應，得到本發明的化合物。作為替代選擇，在與煙酰胺或苯甲酰胺源或合成子偶聯之前將羥基化合物32的胺進行保護。使被保護的化合物33與C環源偶聯，得到偶聯和被保護的化合物34。然后將化合物34去保護，得到所需的本發明的化合物35，按照本領域技術人員已知的或本文公開的工藝，可以將35本身轉化為其它取代的胺衍生物，例如化合物36。本領域技術人員知道其中R3和/或R3’不是氫的式I化合物可通過使來自化合物29丙烯腈中間體或腈30的游離次甲基碳原子烷基化得到取代的式I化合物衍生物來制備。這類烷基化可以按照如Synthesis，516(1975)所公開的那些相似的工藝來完成。
在替代方法中，其中p是2的式I化合物可以按照流程圖7制備。
流程圖7 如流程圖7所示，按照Mukhopadhyay等人的J.Chem.Res.，提要1993，12，476-477中所述工藝，將甲氧基四氫萘酮37用氰基乙酸乙酯進行Knoevenagel型親核取代，消除水后得到丙烯腈乙酸酯化合物38。Knoevenagel反應的其它實例可以在Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis(Bradford P.Mundy和Michael G，Ellerd，WileyInterSciencc出版社，1988，紐約，紐約)和其中引用的參考文獻中找到。然后按照與New等人的Synthesis 1983，388中所述相似的工藝，使化合物38進行脫羧和還原反應，得到氨乙基化合物40。然后使用例如三溴化硼或48％HBr作為去甲基化劑，將所得4-甲氧基氨乙基化合物40去甲基化，得到羥基化合物41.然后使羥基化合物41與適宜取代的鹵代煙酰胺或鹵代苯甲酰胺源(例如所示的4-氯苯甲酰胺)或其合成子反應，得到醚化合物42。借助本領域技術人員已知的工藝加工醚化合物42，可以得到取代的胺。
在另一種替代工藝中，其中p是2的式I化合物可按照流程圖8來制備。
流程圖8 按照流程圖8，可以將化合物28(流程圖5)水解為酸29。例如使用亞硫酰氯在質子惰性溶劑中使酸29進一步轉化為酰鹵中間體，例如酰氯。然后借助與重氮甲烷反應將酰鹵中間體轉化為重氮酮中間體。將重氮酮中間體轉化為甲酯中間體，經Arndt-Eistert反應后得到酸43。將酸29轉化為酸43的工藝與Walsh，E.J等人的Tetrahedron Letters，1986，(27)1127-1130和其中的參考文獻中所采用和公開的那些相似。然后使用例如氫化鋁鋰將酸43還原為醇。借助與亞硫酰氯或其它氯化劑的反應將醇中間體轉化為氯化物中間體。將氯化物中間體用氨或胺置換，分別得到伯胺或取代的胺44。然后將甲氧基胺化合物44的甲氧基去甲基化，生成醇45。然后使醇45與適宜取代的鹵代煙酰胺、鹵代苯甲酰胺或其它所需雜環酰胺源或者合成子偶聯，得到化合物46，即本發明的化合物。
其中胺側鏈的p是3的式I化合物可以如流程圖9所示制備。
流程圖9 如流程圖9所示，借助堿水解繼之以酸處理，將以前已經討論過其形成的化合物22轉化為酸23。將酸23還原為醛47。酸向醛還原的工藝是本領域技術人員已知的。然后在堿存在下使醛47與丙二酸反應，得到丙烯酸48。將丙烯酸48一步或兩步還原為丙醇衍生物49。然后將丙醇衍生物49轉化為伯胺或取代的胺，這依賴于使用氨還是取代的胺與由丙醇衍生物49的鹵化反應所生成的丙基氯衍生物50反應。丙醇衍生物49的鹵化采用亞硫酰氯或其它氯化劑進行。然后將氯化物50用胺源置換，得到所需的胺組分51。利用本文所述工藝可以將胺51的甲氧基還原為羥基，得到苯氧基化合物52。可以使苯氧基化合物52與煙酰胺源、苯甲酰胺源、其合成子或式I化合物的C環的其它來源偶聯，得到化合物53，即本發明的化合物。
使用本發明的方法如上所述，本發明的化合物可用于阻滯激動劑對μ、κ和/或δ阿片樣物質受體的作用。因此，本發明還提供了阻滯哺乳動物的μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚體)的方法，該方法包含對需要阻滯μ、κ、δ或者μκ和/或δ受體組合的哺乳動物施用受體阻滯劑量的式I化合物。
本文所用的術語“受體阻滯劑量”表示在對需要阻滯μ、κ或δ受體或其受體組合(雜二聚體)的哺乳動物給藥后阻滯μ、κ或δ受體或其受體組合(雜二聚體)所必需的式I化合物的量。
式I化合物或其組合在寬泛的劑量范圍內都是有效的。例如，每日劑量通常是約0.05至約250mg/kg體重。在成年人的治療中，單次或分開劑量的約0.05至約10mg/kg的劑量是優選的。但是，應當理解，化合物實際給予的量將由醫師根據有關環境來決定，包括所治療的病癥、所施用化合物的選擇、個體患者的年齡、體重與響應、患者癥狀的嚴重性和所選擇的給藥途徑，因此，上述劑量范圍不意欲以任何方式限制本發明的范圍。化合物可以借助多種途徑給藥，例如口服、透皮、皮下、鼻內、肌內和靜脈內途徑。
已經證明多種生理功能受到腦的μ、κ或δ受體或者受體組合(雜二聚體)的支配或影響。因此，相信本發明的化合物具有治療哺乳動物的多種與這些受體或其組合有關的障礙的能力，例如進食障礙、阿片樣物質用藥過量、抑郁、吸煙、酒精中毒、性功能障礙、休克、中風、脊髓損傷和頭創傷。因此，本發明還提供了通過阻滯激動劑對μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚體)的作用來治療上述障礙的方法。已經發現本發明的化合物在阿片樣物質受體結合測定法中顯示優異的活性，該測定法測量化合物阻滯μ、κ、δ或其受體組合(雜二聚體)的能力。
GTP-γ-S結合測定法根據以往的阿片樣物質(Emmerson等人，J.Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等人，Society for Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒蕈堿(DeLapp等人，JPET 289，946，1999)測定模式為基礎，開發了基于親近閃爍測定法(SPA)的GTP-γ-S35測定模式。將膜重懸浮在20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT和1mM EDTA中。向透明底的96孔測定板中加入50ml GTP-γ-[35S]、化合物、膜懸浮液(20微克/孔)和涂有麥胚凝集素的SPA珠粒(1mg/孔)。向膜溶液中加入GDP(200mM)，之后加入測定板中。將板密封，在室溫下培育4小時，然后置于冰箱中過夜，使珠粒沉降。測定4℃下的信號穩定性，為＞60小時。使板溫熱至室溫，在Wallac Microbeta閃爍計數器中計數。就拮抗劑測定而言，加入下列濃度的特異性激動劑(MOR)DAMGO 1微摩爾，(DOR)DPDPE 30nM，(KOR)U69593 300nM。借助Cheng-Prusoff方程測定Kb(參見Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099，1973)。本發明的化合物樣品在GTP-γ-S結合測定法中所得的結果如下表1所示。
表1實施例 μKb κKb δKbIUPAC名稱化合物 (nM) (nM) (nM)6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-90 0.4 9.2 14.6基氧基}-煙酰胺6-{5-[(2-環己基-乙氨基)-甲1950.5 76.0 7.9基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-1921.1 11.8 9.4四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺6-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲2020.65 5.79 4.09基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺6-{1-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-二氫20 0.73 2.5 13.48茚-5-基氧基}-煙酰胺制劑雖然有可能無需任何制劑而直接施用本發明的化合物，但是仍然優選采用化合物的藥物制劑形式，該藥物制劑包含可藥用的栽體、稀釋劑或賦形劑以及本發明的化合物。這類組合物含有約0.1重量百分比至約90.0重量百分比的本發明的化合物。因此，本發明還提供了包含本發明的化合物和可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
在制備本發明的組合物時，通常將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者包封在載體內，載體可以是膠囊、藥囊、紙劑或其它容器的形式。當載體充當稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，充當活性成分的溶媒、賦形劑或介質。因而，組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、藥囊劑、扁囊劑、酏劑、乳劑、溶液、糖漿劑、懸浮液、氣霧劑(呈固體或者在液體介質中)和軟與硬明膠膠囊劑。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、西黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯與丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑還可以包括潤濕劑、乳化劑與懸浮劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。采用本領域熟知的工藝配制本發明的制劑，以在施用于患者后提供活性成分的速釋、緩釋或延遲釋放。
就口服給藥而言，可以理想地將本發明的化合物與載體和稀釋劑混合，并模制成片或者包封在明膠膠囊中。
優選將組合物配制在單位劑型中，每一劑量含有約1至約500mg、更通常為約5至約300mg的活性成分。術語“單位劑型”表示物理上分離的單位，適合用作人類受試者和其它哺乳動物的單一劑量，每一單位含有根據產生所需治療作用所計算的預定量的活性成分以及適宜的藥物載體。
為了更充分地闡述本發明的操作，提供下列制劑實施例。這些實施例僅供闡述而不意欲限制本發明的范圍。制劑可以采用任意本發明的化合物作為活性化合物。
制劑1使用下列成分制備硬明膠膠囊劑
將上述成分混合，按460mg用量填充入硬明膠膠囊中。
制劑2如下制備膠囊劑，每粒含有20mg藥物
將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過No.45目U.S.篩，填充入硬明膠膠囊中。
制劑3如下制備膠囊劑，每粒含有100mg活性成分
將上述成分充分混合，置于空的明膠膠囊中。
制劑4如下制備片劑，每片含有10mg活性成分
將活性成分、淀粉和纖維素過No.45目U.S.篩，充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合，然后過No.14目U.S.篩。將所形成的顆粒在50-60℃下干燥，過No.18目U.S.篩。然后向顆粒中加入預先過No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合后，在壓片機上壓制成片，片重100mg。
制劑5使用下列成分制備片劑
將各組分混合，壓制成片，片重665mg。
制劑6如下制備懸浮液，每5ml劑量含有5mg藥物
將藥物過No.45目U.S.篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的糊。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用少量水稀釋，加入糊中，同時攪拌。然后加入足量水至所需體積。
制劑7制備氣霧劑溶液，含有下列組分
將活性化合物與乙醇混合，將混合物加入一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，轉移至填充裝置中。然后將所需量送入不銹鋼容器中，進一步用剩余量的拋射劑稀釋。然后在容器上安裝閥門單元。
實驗部分中間體15-(8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺
將7-羥基-1-四氫萘酮(J.Med.Chem.(1998)，41(7)，1068-1083)(3.37g，20.7mmol)、6-氯煙酰胺(可以從Aldrichj化學公司獲得，密爾沃基，USA)(2.95g，18.8mmol)、K2CO3(3.91g，28.3mmol)、DMA(二甲基乙酰胺)(45ml)和甲苯(25ml)在裝有Dean-Stark trap、冷凝器和氮入口的圓底燒瓶中合并。將懸浮液回流2-3小時，然后冷卻至環境溫度。過濾除去固體，將固體用EtOAc洗滌，在旋轉蒸發儀上濃縮濾液/洗滌液。將剩余的油溶于EtOAc中，用水(2×)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。將所得褐色固體用沸騰的EtOAc研磨，冷卻，過濾收集固體，得到4.76g標題化合物，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.60(t，2H)，2.05(m，2H)。
中間體26-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用6-羥基-1-四氫萘酮(5.00g，30.8mmol)、6-氯煙酰胺(4.38g，28.0mmol)和K2CO3(5.81g，42.0mmol)得到標題化合物(5.7g)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.63(s，1H)，8.29(d，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，1H)，7.51(s，1H)，7.16(d，1H)，7.12(s，1H)，7.09(d，1H)，2.92(t，2H)，2.58(t，2H)，2.03(m，2H)。
中間體36-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用5-羥基-1-四氫萘酮(2.68g，16.5mmol)、6-氯煙酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到標題化合物(2.34g)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.02(s，1H)，7.80(m，1H)，7.48(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.14(d，1H)，2.66(t，2H)，2.58(t，2H)，1.96(m，2H)。
中間體46-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用5-羥基-1-二氫茚酮(2.44g，16.5mmol)、6-氯煙酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到標題化合物(1.90g)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.63(s，1H)，8.30(d，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(s，1H)，7.33(s，1H)，7.19(d，1H)，7.17(d，1H)，3.07(t，2H)，2.64(t，2H)。
中間體56-(1-氧代-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用4-羥基-1-二氫茚酮(2.44g，16.5mmol)、6-氯煙酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到標題化合物(1.22g)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.29(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55-7.46(M，4H)，7.19(d，1H)，2.81(t，2H)，2.61(t，2H)。
中間體66-(3-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺
利用與中間體1相似的方法，使用6-羥基-1-二氫茚酮(J.Med.Chem.(1998)，41(7)，1068-1083)(2.07g，13.9mmol)、6-氯煙酰胺(2.08g，13.3mmol)和K2CO3(2.75g，19.9mmol)得到標題化合物(1.36g)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.26(d，1H)，8.02(s，1H)，7.63(d，1H)，7.46(m，2H)，7.33(s，1H)，7.14(d，1H)，3.10(t，2H)，2.68(t，2H)。
中間體76-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 將7-甲氧基-2-四氫萘酮(5.00g，28.3mmol)、苯硫酚(3.39g，30.8mmol)、K2CO3(213mg，1.54mmol)和NMP(15ml)在裝有氮入口的圓底燒瓶中合并。在180℃下加熱6小時，然后在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用1N NaOH水溶液(20ml)和水(20ml)處理，然后用Et2O萃取。將堿性混合物用1N HCl水溶液調至pH 4，用Et2O萃取(3×)。干燥(MgSO4)醚層，濃縮至黃色固體。用5％EtOAc/DCM洗脫在硅膠上純化粗產物，得到7-羥基-2-四氫萘酮(1.88g)，為淺紅色固體。1H NMR(CDCl3)7.09(d，1H)，6.69(d，1H)，6.62(s，1H)，4.86(s，1H)，3.53(s，2H)，2.99(t，2H)，2.54(t，2H)。
利用與實施例A相似的方法，使用7-羥基-2-四氫萘酮(1.88g，11.6mmol)、6-氯煙酰胺(1.81g，11.6mmol)和K2CO3(2.40g，17.4mmol)得到標題化合物(742mg)，在硅膠上純化(30％THF/DCM)，為琥珀色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，2H)，7.05(d，1H)，6.96(m，2H)，3.59(s，2H)，3.02(t，2H)，2.45(t，2H)。
中間體86-(6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用6-羥基-2-四氫萘酮(Journal ofOrganic Chemistry(1999)，64(26)，9719-9721.)(1.55g，9.55mmol)、6-氯煙酰胺(1.49g，9.55mmol)和K2CO3(1.98g，14.3mmol)得到標題化合物(1.32g)，在硅膠上純化(50％THF/DCM)后，為琥珀色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.59(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.47(s，1H)，7.19(d，2H)，7.07(m，2H)，6.97(d，1H)，3.59(s，2H)，3.01(t，2H)，2.43(t，2H)。
中間體96-(6-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體1相似的方法，使用5-羥基-2-四氫萘酮(J.Med.Chem.(1978)，21(9)，913-22)(1.98g，12.1mmol)、6-氯煙酰胺(1.90g，12.1mmol)和K2CO3(2.52g，18.2mmol)得到標題化合物(1.80g)，在硅膠上純化(50％THF/DCM)后，為琥珀色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)8.55(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(s，1H)，7.46(s，1H)，7.25(d，2H)，7.08(m，2H)，7.00(d，1H)，3.64(s，2H)，2.77(t，2H)，2.34(t，2H)。
中間體106-(7-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺
利用與中間體1相似的方法，使用8-羥基-2-四氫萘酮(J.Med.Chem.(1978)，21(9)，913-22)(1.55g，9.55mmol)、6-氯煙酰胺(1.49g，9.55mmol)和K2CO3(1.98g，14.3mmol)得到標題化合物(652mg)，在硅膠上純化(50％THF/DCM)后，為黃色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1HNMR(CDCl3)8.52(s，1H)，8.18(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(d，1H)，7.02(m，2H)，5.92(寬峰，2H)，3.42(s，2H)，3.15(t，2H)，2.61(t，2H)。
中間體116-(3，3-二甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 將BBr3(8.14g，32.5mmol)的DCM(10ml)溶液滴加至5-甲氧基-3，3-二甲基-1-二氫茚酮(US 6313107)(2.47g，13.0mmol)的DCM(20ml)溶液中，在氮下冷卻至-78℃。在-78℃下攪拌1小時后，除去冷卻浴，在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至-78℃，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮至暗琥珀色固體。將固體用沸騰的Et2O研磨，冷卻，收集到5-羥基-3，3-二甲基-1-二氫茚酮(1.54g)，為黃褐色固體。
將NaH(60％/油，196mg，4.91mmol)加入5-羥基-3，3-二-甲基-1-二氫茚酮(787mg，4.46mmol)與DMSO(10ml)的混合物中，在環境溫度和氮氣下攪拌。10分鐘后，加入6-氯煙腈(619mg，4.46mmol)的DMSO(10ml)溶液，將所得混合物在60℃下攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮至褐色油性固體。在硅膠上純化(10％EtOAc/DCM)，得到877mg 6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙腈，為黃色固體。
將30％H2O2水溶液(3.15ml)加入6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙腈(877mg，3.15mmol)、K2CO3(218mg，1.57mmol)與DMSO(10ml)的懸浮液中，在環境溫度和氮氣下攪拌。4小時后，將反應混合物用水(100ml)稀釋，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮，得到876mg標題化合物，為灰白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝297(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，8.24(d，1H)，7.75(d，1H)，7.24(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)，5.91(寬峰，2H)，2.63(s，2H)，1.43(s，6H)。
中間體126-(4-甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 將BBr3(14.8g，59.1mmol)的DCM(50ml)溶液滴加至5-甲氧基-4-甲基-1-二氫茚酮(Tetrahedron(1970)，26(11)，2599-608)(4.17g，23.6mmol)的DCM(50ml)溶液中，在氮下冷卻至-78℃。在-78℃下攪拌1小時后，除去冷卻浴，在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至-78℃，用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮，得到5-羥基-4-甲基-1-二氫茚酮(2.60g)，為琥珀色固體。
將K2CO3(1.24g，9.00mmol)加入5-羥基-4-甲基-1-二氫茚酮(973mg，6.00mmol)、6-氯煙腈(831mg，6.00mmol)與DMSO(15ml)的混合物中，在環境溫度和氮氣下攪拌。將混合物在55℃下加熱3天。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮至褐色泡沫。在硅膠上純化(10％EtOAc/DCM)，得到1.22g 6-(4-甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙腈，為黃色固體。
將30％H2O2水溶液(3.6ml)加入6-(4-甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙腈(1.22mg，4.61mmol)、K2CO3(319mg，2.31mmol)與DMSO(20ml)的懸浮液中，在環境溫度和氮氣下攪拌。2.5小時后，將反應混合物用水(100ml)稀釋，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在旋轉蒸發儀上濃縮，得到1.07g標題化合物，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.01(s，1H)，7.51(d，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，1H)，7.12(d，1H)，3.03(t，2H)，2.66(t，2H)，2.07(s，3H)。
中間體136-(5-氯-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 將NaBH4(79.4mg，2.10mmol)加入6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體2，395mg，1.40mmol)的MeOH(10ml)懸浮液中，在環境溫度下攪拌。24小時后，將反應混合物濃縮，重新溶于EtOAc中。用5％KOH水溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮至固體。在硅膠上純化產物(50％THF/DCM)，得到6-(5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(288mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝285(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.16(d，1H)，7.50(d，1H)，6.97(m，2H)，6.88(s，1H)，5.95(寬峰，2H)，4.80(t，1H)，2.82-2.74(m，2H)，2.03-1.77(m，4H)，1.68(s，1H)。
向燒瓶中加入6-(5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(288mg，1.01mmol)和SOCl2(5ml)，在50℃和氮氣氛下加熱，同時攪拌。3.5小時后，在旋轉蒸發儀上濃縮，得到標題化合物，為黃色的油。由于其不穩定性，不經純化即使用該產物。
中間體146-(1-氯-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺
利用與中間體13相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，500mg，1.86mmol)和NaBH4(105mg，2.79mmol)得到6-(1-羥基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(346mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝271(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，1H)；7.03(d，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H)，5.03(t，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.33(s，1H)。利用與中間體13相似的方法將6-(1-羥基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺轉化為標題化合物。由于其不穩定性，不經純化即使用該產物。
中間體156-(2-氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 將按照Hajduk，Philip J等人的J.Med.Chem.1999，42，3852-3859制備的5-甲氧基-2-氨基二氫茚(2.76g，16.9mmol)與48％HBr水溶液的混合物回流3小時，然后冷卻，在旋轉蒸發儀上濃縮。將5-羥基-2-氨基二氫茚粗品用THF(50ml)、1M K2CO3水溶液(42ml)和Boc2O(4.05g，18.6mmol)處理，在環境溫度下攪拌過夜。將混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至褐色泡沫。在硅膠上純化(10％EtOAc/DCM)，得到N-Boc-5-羥基-2-氨基二氫茚(2.50g)，為黃褐色固體。
將N-Boc-5-羥基-2-氨基二氫茚(2.50g，10.0mmol)、6-氯煙酰胺(1.49g，9.55mmol)、K2CO3(1.90g，14.3mmol)、DMA(25ml)和甲苯(20ml)在裝有Dean-Stark trap、冷凝器和氮入口的圓底燒瓶中合并。將懸浮液回流2小時，然后冷卻至環境溫度。過濾除去固體，將固體用EtOAc洗滌，在旋轉蒸發儀上濃縮濾液/洗滌液。將剩余的油溶于EtOAc中，用水(2×)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化產物(20％THF/DCM)，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg)，為淺黃色固體。
將TFA(5.37g，47.1mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.35mmol)的DCM(30ml)懸浮液中，在環境溫度下攪拌過夜。在旋轉蒸發儀上濃縮混合物，在陽離子交換柱上純化(5g，Varian)，得到標題化合物(479mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝270(M+1)；1H NMR(MeOH-d4)8.61(s，1H)，8.22(d，1H)，7.24(d，1H)，6.98(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，3.80(m，1H)，3.18(m，2H)，2.72(m，2H)。
中間體166-(2-氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體15相似的方法，使用4-甲氧基-2-氨基二氫茚(J.Med.Chem.(1985)，28(4)，515-18，6.64g，40.6mmol)得到標題化合物(2.26g)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝270(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.54(s，1H)8.14(d，1H)，7.23(t，1H)，7.12(d，1H)，6.93(m，2H)，6.19(br s，2H)，3.81(m，1H)，3.22(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.44(dd，1H)。
中間體176-(1-氨甲基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 將金屬鈉(1.51g，66.0mmol)溶于無水EtOH(50ml)和DME(100ml)中，在氮氣下將所得溶液滴加至冷卻至-5℃的5-甲氧基-1-二氫茚酮(3.57g，22.0mmol)、甲苯磺酰甲基異腈(6.45g，33.0mmol)與DME(150ml)的混合物中。加入完全后(約1小時)，使混合物緩慢達到環境溫度，攪拌過夜。冷卻至0℃后，小心用水淬滅，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(甲苯)，得到5-甲氧基-二氫茚-1-甲腈(2.55g)，為黃色的油。1H NMR(CDCl3)7.31(d，1H)，6.80(m，2H)，4.05(t，1H)，3.80(s，3H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.56(m，1H)，2.39(m，1H)。
使5-甲氧基-二氫茚-1-甲腈(1.49g，8.60mmol)、阮內鎳(500mg)、無水氨(10ml)與無水EtOH(50ml)的混合物受900lbs氫氣的作用，在80℃下加熱5小時。冷卻和用氮凈化后，過濾除去催化劑，在旋轉蒸發儀上濃縮濾液。將該產物懸浮在DCM(30ml)中，冷卻至-78℃，然后滴加BBr3/DCM溶液(8ml)。加入完全后，使混合物溫熱至環境溫度，攪拌2.5小時。再次冷卻至-78℃，小心用MeOH淬滅，然后濃縮。將該產物用THF(35ml)、1M K2CO3水溶液(21.5ml)和Boc2O(2.25g，10.3mmol)處理，在環境溫度下劇烈攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至黃色泡沫。在硅膠上純化(10％EtOAc/DCM)，得到N-Boc-1-氨甲基-二氫茚-5-醇(945mg)，為黃色泡沫。1H NMR(CDCl3)6.98(d，1H)，6.85(s，1H)，6.73(s，1H)，6.65(d，1H)，4.69(br s，1H)，3.45(m，1H)，3.22(m，2H)，2.88-2.72(m 2H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.45(s，9H)。
將N-Boc-1-氨甲基-二氫茚-5-醇(1.13g，4.29mmol)、6-氯煙酰胺(671mg，4.29mmol)、K2CO3(889mg，6.43mmol)與DMSO(10ml)的混合物在100℃下加熱19小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至褐色泡沫。在硅膠上純化(30％EtOAc/DCM)，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(847mg)，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)8.61(s，1H)，8.17(d，1H)，7.24(d，1H)，7.00(s，1H)，6.95(m，3H)，6.03(br s，2H)，4.65(br s，1H)，3.48(m，1H)，3.31(m，2H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(s，9H)。
將TFA(6.54g，57.4mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.87mmol)的DCM(20ml)懸浮液中，在環境溫度下攪拌4小時。在旋轉蒸發儀上濃縮混合物，在陽離子交換柱上純化(10g，Varian)，得到標題化合物(519mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝284(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.21(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.01(d，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H)，3.05(m，1H)，2.84(m，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.18(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71(br s，2H)。
中間體186-(3-氨甲基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體17相似的方法，使用6-甲氧基-1-二氫茚酮得到標題化合物，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝284(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.00(s，1H)，6.94(d，2H)，6.12(br s，2H)，3.23(m，1H)，2.99-2.84(m，4H)，2.33(m，1H)，1.89(m，1H)，1.40(br s，2H)。
中間體196-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體17相似的方法，使用6-甲氧基-1-四氫萘酮得到標題化合物，為淺琥珀色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.13(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，6.01(br s，2H)，2.93(d，2H)，2.81(m，1H)，2.77(m，2H)，1.91-1.70(m，8H)。
中間體206-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體17相似的方法，使用5-甲氧基-1-四氫萘酮得到標題化合物，為淺黃褐色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.83(br s，2H)，3.03-2.82(m，3H)，2.62-2.47(m，2H)，1.88-1.66(m，4H)，1.34(br s，2H)。
中間體216-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺 利用與中間體17相似的方法，使用6-甲氧基-1-四氫萘酮得到標題化合物，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.25(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.86(s，1H)，5.92(br s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.78-2.73(m，2H)，1.89-1.69(m，4H)，1.34(br s，2H)。
中間體22[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 將N-Boc-1-氨甲基-二氫茚-5-醇(在中間體17的制備中描述過)(5.80g，20.9mmol)、6-氯煙腈(2.89g，20.9mmol)、K2CO3(4.33g，31.3mmol)和DMA(50ml)合并，在100℃下加熱4.5小時。冷卻后，將反應混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮至褐色泡沫。在硅膠上純化(30％EtOAc/己烷)，得到標題化合物(7.88g)，為淺黃色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.45(s，1H)，7.90(d，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.99(d，1H)，6.91(d，1H)，4.69(m，1H)，3.51-3.25(m，2H)，3.03(m，1H)，2.62-2.39(m，1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.46(s，9H)。
中間體234-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-芐腈 將5-羥基二氫茚酮(2.0g，13.50mmol)、4-氟芐腈(1.55g，12.80mmol)、K2CO3(2.65g，19.20mmol)和甲苯/DMA(20ml/40ml)合并，利用Dean-Stark trap在氮氣下回流。4.0小時后，將反應物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯。用10％LiCl和鹽水溶液洗滌若干次，然后將有機層經Na2SO4干燥，繼之以濃縮。使用4/1、然后1/1的己烷/乙酸乙酯洗脫劑經快速色譜法處理，得到1.64g，6.57mmol(49％收率)的標題化合物1HNMR(500MHz，CDCl3)；2.7-2.8(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)；MS m/z 250(M+1)。
中間體244-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-苯甲酰胺 將4-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-芐腈(1.64g，6.58mmol)、叔丁醇(50ml)和研碎的KOH(1.85g，32.89mmol)在室溫和氮氣氛下合并。將反應物攪拌24小時，然后減壓濃縮。向反應混合物加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4干燥。有黃-橙色固體沉淀出來，得到101.0mg，0.38mmol(5.7％收率)的標題化合物未經鑒別，由后續反應來鑒別。
中間體254-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-芐腈 將6-羥基四氫萘酮(4.42g，27.24mmol)、4-氟芐腈(3.0g，24.76mmol)、K2CO3(5.1g，37.14mmol)和甲苯/DMA(30ml/90ml)合并，然后利用Dean-Stark trap在氮氣下回流。4小時后，將反應物冷卻至室溫，加入分液漏斗中。加入乙酸乙酯，將有機層用水洗滌若干次，然后用鹽水溶液洗滌，有機層經Na2SO4干燥。使用4/1己烷/乙酸乙酯洗脫劑經快速色譜法處理，得到5.34g，20.3mmol(82％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.1-2.2(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，6.85(1H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.05-7.15(2H9m)，7.6-7.7(2H，m)8.05-8.10(1H，m)；MS m/z 264(M+1)。
中間體264-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺 將4-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-芐腈(5.34g，20.3mmol)、叔丁醇(100ml)和KOH(5.7g，101.5mmol)合并。將反應物于室溫攪拌72小時后，減壓濃縮，然后加入乙酸乙酯。將有機相用水、鹽水溶液洗滌，有機層然后經Na2SO4干燥。使用2/1 CH2Cl2/乙酸乙酯洗脫劑經快速色譜法處理，得到5.20g，18.5mmol(91％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.1-2.2(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，5.6-6.29(2H，br m)，6.85(1H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.05-8.10(1H，m)；MS m/z 284(M+3)。
中間體276-甲氧基-1-氧代-二氫茚-2-甲酸甲酯 將NaH(5.4g，122.1mmol)、無水THF(150mL)和碳酸二甲酯(6.6mL，81.3mmol)合并。在將反應物在氮氣氛下回流的同時，歷經1小時滴加5-甲氧基二氫茚酮(3.46g，21.33mmol)。將反應混合物回流12小時后，用乙酸淬滅，然后在分液漏斗中向反應混合物中加入乙酸乙酯。將有機層用水洗滌若干次，將有機層經Na2SO4干燥，繼之以減壓濃縮。使用1∶1己烷∶乙酸乙酯經過色譜處理，得到3.14g，14.3mmol(67％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.3-3.4(1H，dd)，3.5-3.6(1H，dd)，3.7-3.8(1H，m)，3.8(3H，s)，3.9(3H，s)，6.8-7.0(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)；TLC 2∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.4。
中間體285-甲氧基-二氫茚-2-甲酸甲酯 在Parr振搖器中合并6-甲氧基-1-氧代-二氫茚-2-甲酸甲酯(3.14g，14.25mmol)、所加入的乙酸(150ml)、高氯酸(0.8mL)和5％Pd-C(0.14mmol)。反應物在Parr振搖器上于40atm H2壓力和室溫下振搖12小時后，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，使反應混合物通過Celite墊過濾。然后將濾液加入分液漏斗中，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，有機層經Na2SO4干燥。減壓濃縮后，使用8∶1己烷∶乙酸乙酯經快速色譜法處理，得到1.9g，9.21mmol(65％收率)的標題化合物，為澄清的油1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.2-3.4(5H，m)，3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.6。
中間體29(5-甲氧基-二氫茚-2-基)-甲醇 將5-甲氧基-二氫茚-2-甲酸甲酯(中間體28，1.90g，9.21mmol)、LiAlH4(0.70g，18.43mmol)和無水THF(60ml)合并。將反應物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時后，用5ml去離子水淬滅反應混合物。使用EtOAc洗脫劑將混合物通過Celite墊過濾，將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。減壓濃縮后，混合物經快速色譜法處理，得到1.43g，8.0mmol(87％收率)的標題化合物，為澄清的油1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4-1.6(1H，br s)，2.6-2.8(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.8(3H，s)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.4。
中間體302-羥基甲基-二氫茚-5-醇 將(5-甲氧基-二氫茚-2-基)-甲醇(117.0mg，0.65mmol)和48％HBr(aq)合并。將反應物回流30分鐘后，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。減壓濃縮有機層后，使用2/1己烷/乙酸乙酯洗脫劑經快速色譜法處理，得到67.3mg，0.41mmol(63％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(3H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.3。
中間體316-(2-羥基甲基-二氫茚-5-基氧基)煙酰胺
將2-羥基甲基-二氫茚-5-醇(630.2mg，3.84mmol)、K2CO3(690.0mg，5.0mmol)、6-氯煙酰胺(600.0mg，3.84mmol)和DMA∶甲苯溶液(15∶5ml)在裝有攪拌器、充滿甲苯的Dean-Stark trap和回流冷凝器的圓底燒瓶中合并。將反應物在氮氣氛下回流5小時后，減壓濃縮，然后加入乙酸乙酯。將有機層用水洗滌若干次，然后用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。減壓濃縮反應混合物后，使用20％THF、7％1N NH3-MeOH、73％DCM洗脫劑經快速色譜法處理，得到481.1mg，1.69mmol(44％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.8-2.2(4H，m)，2.6-2.8(3H，m)，3.6-3.8(2H，br d)，3.9-4.0(1H，m)，6.1-6.6(2H，br d)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 285(M+1)。
中間體326-(2-甲酰基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 將DCM(3mL)和草酰氯(41μL)在-78℃和氮氣氛下合并，然后加入DMSO(49μL)的DCM(2ml)溶液。將溶液攪拌15分鐘后，加入6-(2-羥基甲基-二氫茚-5-基氧基)煙酰胺(33.1mg，0.116mmol)的DCM(2ml)溶液。15分鐘后，加入Et3N(97μL，0.70mmol)。反應物歷經5小時逐漸溫熱至室溫后，用水淬滅。將混合物加入分液漏斗中，用DCM萃取產物。將有機相用鹽水洗滌，然后經Na2SO4干燥。減壓濃縮后，使用10％THF/CH2Cl2洗脫劑經快速色譜法處理，得到27.4mg，0.10mmol(84％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.1-3.2(2H，m)，3.2-3.4(3H，m)，6.8-7.0(4H，m)，7.1-7.3(1H，m)，8.8-8.9(1H，m)，8.4(1H，s)，9.7(1H，s)；TLC 1∶6 THF∶CH2Cl2Rf＝0.7。
中間體332-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙胺 向TBDMSCl(2.1當量)與DBU(2.1當量)的CH2Cl2溶液(0.5M)中加入醇(1當量)。將所得反應混合物在室溫和N2下攪拌3小時。將反應混合物用水、0.5％HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌，分離有機層，經無水Na2SO4干燥。蒸發溶劑，得到殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/2M NH3的甲醇溶液(0.6/0.35/0.05)經快速色譜法純化，，得到標題化合物，收率92％。1H NMR(CHCl3-d3)δ7.29(s，5H)，4.65(t，1H，J＝5.4Hz)，2.83(d，2H，J＝5.4Hz)，1.40(bs，2H)，0.91(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.10(s，3H)。
中間體346-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-苯基-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺 按照通用工藝IV制備該化合物，不經進一步純化即用在實施例219的合成。
中間體35芐基-(2-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-胺 將2-甲氧基-5，7，8，9-四氫-苯并環庚烯-6-酮(按照JCS Perkin Trans.1，1992，1475-1481制備，83mg，0.44mmol)溶于1mL 19∶1甲醇/乙酸溶劑中，將該溶液用芐胺(60μL，65mg，0.60mmol)和NaCNBH3(80mg，1.27mmol)處理。將反應混合物攪拌過夜，然后用25ml二氯甲烷稀釋。將有機層用25ml 10％碳酸鉀水溶液、25ml鹽水洗滌，經MgSO4干燥，蒸發，得到103mg產物，不經進一步純化即用在隨后的化學中；80％粗收率。1H NMR(CDCl3)7.2-7.4m，5H；7.15m，1H；6.6-6.7m，2H；3.8-3.9m，2H；3.78s，3H；2.9m，2H；2.65-2.8m，3H；1.5-2.05m，5H。
中間體36(2-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-苯乙基-胺 使用苯乙胺，類似于中間體35制備該化合物，不經進一步純化即用在隨后的化學中；76％粗收率。1H NMR(CDCl3)7.15-7.35m，5H；7.03m，1H；6.03m，2H；3.79s，3H；2.6-3.0m，8H；1.4-2.0m，5H。
中間體37芐基-(2-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-氨基甲酸叔丁酯 將中間體35(100mg，0.35mmol)溶于10ml 48％HBr水溶液中，在回流下加熱2小時。然后將反應物冷卻至室溫，攪拌過夜，然后減壓除去溶劑。將殘余物溶于4ml二噁烷/1ml 1N NaOH水溶液中，加入BOC酸酐(100mg，0.46mmol)，將兩相反應混合物于室溫攪拌9天。加入另一部分BOC酸酐(100mg，0.46mmol)，將反應物于室溫攪拌2天。然后將反應物倒入25ml飽和NH4Cl水溶液中，水相用25ml CH2Cl2萃取。將有機層經MgSO4干燥，蒸發，殘余物經快速色譜法純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到30mg所需產物；23％收率，從中間體35計。
中間體38(2-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯 從中間體36開始，類似于中間體37制備該化合物；23％收率，從中間體36計。
通用工藝I 將裝有分子篩(約200mg)、胺溶液(0.10M/MeOH，100μmol，1000μL)和醛溶液(1.0M/MeOH，200μmol，200μL)的4ml螺帽小瓶在環境溫度下攪拌(定軌振搖器)過夜。將混合物用NaBH3CN溶液(0.50M/MeOH，250μmol，500μL)處理，另外攪拌3小時。過濾除去分子篩，在氮氣流下濃縮濾液。將濾液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在陽離子交換樹脂上純化(500mg，Varian)。進一步在反相HPLC上純化產物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA緩沖液)至95％ACN/水，歷經15分鐘)，在陽離子交換柱上得到游離堿。
通用工藝II 將裝有胺(120μmol)、酮溶液或懸浮液(0.10M/THF，100μmol，1000μL)和Ti(iPrO)4溶液(0.40M/THF，200μmol，500μL)的4ml螺帽小瓶在環境溫度下攪拌(定軌振搖器)過夜。將反應物用1.0M TiCl4/DCM溶液(200μmol，200μL)處理，另外攪拌8小時，然后加入NaBH3CN(0.50M/MeOH，200μmol，400μL)，攪拌過夜。用2N NaOH水溶液(1ml)淬滅反應，攪拌1小時，在離心機上旋轉。傾出上清液，在氮氣流下濃縮上清液。將濾液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在陽離子交換樹脂上純化(500mg，Varian)。進一步在反相HPLC上純化產物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA緩沖液)至95％ACN/水，歷經15分鐘)，在陽離子交換柱上得到游離堿。
通用工藝III 將裝有胺(120μmol)、K2CO3(34mg，250μmol)、NaI(3mg，20μmol)和烷基氯粗品懸浮液(0.05M/CAN，100μmol，2000μL)的4ml螺帽小瓶在環境溫度下攪拌(定軌振搖器)過夜。過濾除去固體，在氮氣流下濃縮濾液。將濾液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在陽離子交換樹脂上純化(500mg，Varian)。進一步在反相HPLC上純化產物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA緩沖液)至95％ACN/水，歷經15分鐘)，在陽離子交換柱上得到游離堿。
通用工藝IV 在0℃下，將Ti(OiPr)4(2當量)加入胺(1.5當量)與酮(1當量)在THF中的混合物(0.04M)中，將所得反應混合物在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。第二天，加入1.0M TiCl4的CH2Cl2溶液(2當量)，2.5小時后加入NaCNBH4(2當量)，將反應混合物攪拌2小時，然后用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋。濾出固體，分離有機層，經無水Na2SO4干燥，蒸發溶劑，得到殘余物，使用EtOAc/CH2Cl2/2M NH3的甲醇溶液(0.6/0.35/0.05)經快速色譜法純化，得到標題化合物，為白色固體。
實施例16-[1-(3-甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 將Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)加入6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)、異戊胺(314mg，3.60mmol)與THF(10ml)的懸浮液中，在環境溫度氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用TiCl4溶液(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)處理，在環境溫度下攪拌3小時，然后加入NaBH3CN(377mg，6.00mmol)的MeOH(5ml)溶液。另外3小時后，用2N NaOH水溶液淬滅反應并使懸浮液為堿性。將懸浮液攪拌1小時，通過助濾器過濾除去固體，用EtOAc洗滌。分離濾液/洗滌液中的各層，將有機層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到491mg標題化合物，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝340(m/z；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.39(d，1H)，7.00(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.87(br.S，2H)，4.25(t，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H)，2.75(t，2H)，2.46(m，1H)，1.89(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(m，2H)，0.92(d，6H)。
實施例26-[1-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，268mg，1.00mmol)、2-噻吩乙胺(152mg，1.20mmol)、Ti(iPrO)4(568mg，2.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，2.00ml，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到標題化合物(196mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.16(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96-6.93(m，3H)，6.86(d，1H)，5.81(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.11-2.96(m，5H)，2.83(m，1H)，2.46(m，1H)，1.87(m，1H)。
實施例36-{1-[2-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，97mg，0.362mmol)、2-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙胺鹽酸鹽(J.Heterocycl.Chem.(1973)，10(3)，297-305，93mg，0.435mmol)、Et3N(44mg，0.435mmol)、Ti(iPrO)4(206mg，0.725mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.725ml，0.725mmol)和NaBH3CN(45mg，0.725mmol)得到標題化合物(83mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝460(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)，7.25(t，1H)，7.02(s，1H)，6.98(s，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.75(d，1H)，5.82(br.s，2H)，4.30(t，1H)，3.91(s，3H)，3.29(t，2H)，3.09(m，2H)，3.01(m，1H)，2.83(m，1H)，2.45(m，1H)，1.90(m，1H)。
實施例46-[5-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體2，546mg，2.00mmol)，2-噻吩乙胺(305mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到標題化合物(491mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.36(d，1H)，7.15(d，1H)，6.95-6.89(m，3H)，6.85(m，2H)，5.87(br.s，2H)，3.81(t，1H)，3.12-3.02(m，3H)，2.98(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，1.98-1.82(m，3H)，1.73(m，1H)。
實施例56-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(560mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(738mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝408(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.31.(d，1H)，7.25-7.18(m，3H)，7.11(d，1H)，6.98-6.93(m，3H)，5.89(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.03-2.96(m，3H)，2.87-2.78(m，3H)，2.44(m，1H)，1.85(m，1H)。
實施例66-{5-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體2，846mg，3.00mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(560mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(1.16g)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝422(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24-7.17(m，3H)，7.11(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.85(s，1H)，5.87(br.s，2H)，3.79(t，1H)，3.06-2.91(m，2H)，2.83-2.67(m，4H)，1.97-1.79(m，3H)，1.73(m，1H)。
實施例76-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(501mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(398mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝392(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.32(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.98(s，1H)，6.94(d，2H)，5.93(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.04-2.95(m，3H)，2.92-2.87(m，2H)，2.83(m，1H)，2.45(m，1H)，1.85(m，1H)。
實施例86-{5-[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體2，846mg，3.00mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(501mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaB3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(1.01g)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝406(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.09-6.99(m，2H)，6.93(d，1H)，6.89(d，1H)，6.84(s，1H)，5.89(br.s，2H)，3.81(t，1H)，3.07-2.85(m，4H)，2.83-2.67(m，2H)，1.98-1.80(m，3H)，1.73(m，1H)。
實施例96-[1-(2，2-二苯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，536mg，2.00mmol)、2，2-二苯基乙胺(473mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到標題化合物(608mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝450(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.14(d，1H)，7.33-7.18(m，11H)，6.98-6.90(m，3H)，5.85(br.s，2H)，4.33-4.23(m，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)，2.46(m，1H)，1.85(m，1H)。
實施例106-[5-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體2，564mg，2.00mmol)、3-苯丙胺(324mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到標題化合物(558mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝402(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，6.93(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(s，1H)，5.99(br.s，2H)，3.74(t，1H)，2.84-2.64(m，6H)，2.00-1.79(m，5H)，1.72(m，1H)。
實施例116-[1-(3-苯基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)、3-苯丙胺(486mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(681mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，5.85(br.s，2H)，4.23(t，1H)，3.00(m，1H)，2.83(m，1H)，2.78(t，2H)，2.70(m，2H)，2.43(m，1H)，1.87(m，3H)。
實施例126-(1-己氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，1.11g，4.14mmol)、正己胺(502mg，4.96mmol)、Ti(iPrO)4(2.35g，8.27mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，8.27ml，8.27mmol)和NaBH3CN(520mg，8.27mmol)得到標題化合物(495mg)，為黃褐色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝354(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，6.94(d，1H)，5.92(br.s，2H)，4.24(t，1H)，3.01(m，1H)，2.83(m，1H)，2.73(t，2H)，2.45(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53(m，3H)，1.32(m，5H)，0.89(t，3H)。
實施例136-{1-[(2，2-二苯基-乙基)-甲基-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 將低聚甲醛(57mg)和NaBH3CN(46mg，0.734mmol)加入6-[1-(2，2-二苯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺(實施例9，110mg，0.245mmol)的5％AcOH/MeOH(3ml)溶液中，在環境溫度下攪拌2天。濃縮反應混合物，使剩余殘余物在EtOAc與1M K2CO3水溶液之間分配。分離各層，將有機層用1M K2CO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到74mg標題化合物，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝464(M+1)；1HNMR(CDCl3)8.54(s，1H)，8.15(d，1H)，7.30-7.15(m，10H)，6.95-6.81(m，4H)，5.81(br.s，2H)，4.39(t，1H)，4.20(t，1H)，3.02(d，2H)，2.94-2.75(m，2H)，2.27(s，3H)，2.06(m，2H)。
實施例146-[1-(2-間-甲苯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 將Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)加入6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)、2-(3-甲基苯基)乙胺(446mg，3.30mmol)與THF(20ml)的懸浮液中，在環境溫度和氮氣氛下攪拌6小時。在冰/水浴中冷卻后，將反應混合物用TiCl4溶液(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)處理，在0-5℃下攪拌2小時，然后加入NaBH3CN(377mg，6.00mmol)的MeOH(5ml)溶液。隨著冷卻浴變暖，使反應混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。用2N NaOH水溶液淬滅反應并使懸浮液為堿性。將懸浮液攪拌1小時，通過助濾器過濾除去固體，用EtOAc洗滌。濾液/洗滌液分層，將有機層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到849mg標題化合物，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(t，1H)，7.05-7.01(m，3H)，6.98(s，1H)，6.93(d，2H)，5.96(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.02-2.94(m，3H)，2.86-2.76(m，3H)，2.44(m，1H)，2.33(s，3H)，1.84(m，1H)。
實施例156-[1-(己基-甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺。2103035.AG2-A02084-114。
利用與實施例13相似的方法，使用6-(1-己氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(實施例12，490mg，1.38mmol)、低聚甲醛(443mg)和NaBH3CN(261mg，4.16mmol)得到標題化合物(373mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝368(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38(d，1H)，6.98-6.93(m，3H)，5.89(br.s，2H)，4.42(t，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.40(m，2H)，2.22(s，3H)，2.08(m，2H)，1.51(m，2H)，1.36-1.22(m，6H)，0.88(t，3H)。
實施例166-[1-(2-環己基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例14相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，536mg，2.00mmol)、2-環己基乙胺鹽酸((Synthesis(1983)，(5)，388-9)，393mg，2.40mmol)、Et3N(243mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到標題化合物(628mg)，為黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，6.94(d，1H)，5.89(br.s，2H)，4.24(t，1H)，3.01(m，1H)，2.82(m，1H)，2.75(t，2H)，2.45(m，1H)，1.88(m，1H)，1.74-1.62(m，5H)，1.43(m，2H)，1.38-1.13(m，4H)，0.93(m，2H)。
實施例176-(3，3-二甲基-1-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例14相似的方法，使用6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體11，100mg，0.337mmol)、苯乙胺(49mg，0.405mmol)、Ti(iPrO)4(192mg，0.675mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.675ml，0.675mmol)和NaBH3CN(42mg，0.675mmol)得到標題化合物(90mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝402(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.60(s，1H)，8.14(d，1H)，7.32-7.19(m，6H)，6.95-6.88(m，3H)，6.25(br.s，2H)，4.31(t，1H)，3.02(m，2H)，2.86(m，2H)，2.33(m，1H)，1.68(m，1H)，1.31(s，3H)，1.17(s，3H)。
實施例186-(1-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例14相似的方法，使用6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，805mg，3.00mmol)苯乙胺(436mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到標題化合物(984mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝374(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.33-7.19(m，6H)，6.98(s，1H)，6.95-6.91(m，2H)，5.99(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.88-2.74(m，3H)，2.44(m，1H)，1.84(m，1H)。
實施例196-(4-甲基-1-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例14相似的方法，使用6-(4-甲基-1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體12，100mg，0.354mmol)、苯乙胺(52mg，0.425mmol)、Ti(iPrO)4(201mg，0.708mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.708ml，0.708mmol)和NaBH3CN(44mg，0.708mmol)得到標題化合物(112mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.14(d，1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.14(d，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.03(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.01(t，2H)，2.94(m，1H)，2.85(m，2H)，2.74(m，1H)，2.44(m，1H)，2.02(s，3H)，1.86(m，1H)。
實施例206-{1-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 將6-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體4，268mg，1.00mmol)、甲基異戊胺(121mg，1.20mmol)、Ti(iPrO)4(426mg，1.50mmol)與THF(0.5ml)的懸浮液在50℃下加熱過夜。將混合物用MeOH(5ml)稀釋，加入NaBH3CN(94mg，1.50mmol)，在環境溫度下攪拌16小時。用2N NaOH水溶液(10ml)淬滅反應，攪拌約1小時。過濾除去固體，用EtOAc洗滌濾餅。濾液/洗滌液分層，將有機層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。將濾液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在陽離子交換樹脂上純化(2g，Varian)。進一步在反相HPLC上純化產物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA緩沖液)至95％ACN/水，歷經15分鐘)，用1MK2CO3水溶液/EtOAc得到游離堿，得到標題化合物(151mg)，為白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝354(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.60(s，1H)，8.15(d，1H)，7.37(d，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.09(br.s，2H)，4.42(t，1H)，2.87(m，2H)，2.43(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08(m，2H)，1.61(m，1H)，1.41(m 2H)，0.88(d，6H)。
實施例216-[1-(甲基-苯乙基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例13相似的方法，使用6-(1-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(實施例18，980mg，2.62mmol)、低聚甲醛(1.03g)和NaBH3CN(494mg，7.87mmol)得到標題化合物(930mg)，為淺黃色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.30-7.17(m，6H)，6.97-6.91(m，3H)，5.79(br.s，2H)，4.45(t，1H)，2.96-2.74(m，4H)，2.68(m，2H)，2.33(s，3H)，2.09(m，2H)。
實施例22-200實施例 IUPAC命名通用中間體 試劑 質量工藝編號(陽離子)226-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 1 正戊胺 354-2-基氧基)-煙酰胺236-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 2 正戊胺 354-2-基氧基)-煙酰胺246-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 3 正戊胺 354-1-基氧基)-煙酰胺256-(1-戊氨基-二氫茚-5-基氧 II 4 正戊胺 340基)-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號(陽離子)266-(1-戊氨基-二氫茚-4-基氧II 5 正戊胺 340基)-煙酰胺276-(8-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 1 芐胺 374-2-基氧基)-煙酰胺286-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 2 芐胺 374-2-基氧基)-煙酰胺296-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 3 芐胺 374-1-基氧基)-煙酰胺306-(1-芐氨基-二氫茚-4-基氧II 5 芐胺 360基)-煙酰胺316-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 1 苯乙胺 388萘-2-基氧基)-煙酰胺326-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 2 苯乙胺 388萘-2-基氧基)-煙酰胺336-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 3 苯乙胺 388萘-1-基氧基)-煙酰胺346-(1-苯乙氨基-二氫茚-4-基II 5 苯乙胺 374氧基)-煙酰胺356-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 1 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺366-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 2 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用中間體 試劑質量工藝編號 (陽離子)376-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 3 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺386-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 6 3-氟苯乙胺 392基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺396-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 4 3-氟苯乙胺 392基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺406-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 5 3-氟苯乙胺 392基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺416-[8-(3-甲基-丁氨 II 1 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺426-[5-(3-甲基-丁氨 II 2 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺436-[5-(3-甲基-丁氨 II 3 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺446-[8-(4-甲基-環己氨 II 1 4-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺式混合物實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)456-[5-(4-甲基-環己氨 II 24-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺 式混合物466-[5-(4-甲基-環己氨 II 34-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺 式混合物476-[1-(4-甲基-環己氨基)-二II 44-甲基環己 366氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺，順式/反式混合物486-[1-(4-甲基-環己氨基)-二II 54-甲基環己 366氫茚-4-基氧基]-煙酰胺 胺，順式/反式混合物496-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 7正戊胺 354-2-基氧基)-煙酰胺506-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 8正戊胺 354-2-基氧基)-煙酰胺516-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 9正戊胺 354-1-基氧基)-煙酰胺526-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 10 正戊胺 354-1-基氧基)-煙酰胺536-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 7芐胺374-2-基氧基)-煙酰胺546-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 8芐胺374-2-基氧基)-煙酰胺556-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 9芐胺374-1-基氧基)-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)566-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘 II 10芐胺374-1-基氧基)-煙酰胺576-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 7 苯乙胺 387萘-2-基氧基)-煙酰胺586-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 8 苯乙胺 387萘-2-基氧基)-煙酰胺596-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 9 苯乙胺 387萘-1-基氧基)-煙酰胺606-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫- II 10苯乙胺 387萘-1-基氧基)-煙酰胺616-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 7 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺626-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 8 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺636-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 9 3-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺646-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨 II 103-氟苯乙胺 406基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺656-[7-(3-甲基-丁氨II 7 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)666-[6-(3-甲基-丁氨 II8 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺676-[6-(3-甲基-丁氨 II9 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺686-[7-(3-甲基-丁氨 II10 異戊胺 354基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺696-[7-(4-甲基-環己氨 II7 4-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺 式混合物706-[6-(4-甲基-環己氨 II9 4-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺 式混合物716-[7-(4-甲基-環己氨 II10 4-甲基環己 380基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 胺，順式/反基]-煙酰胺 式混合物726-[7-(3-苯基-丙氨 II7 3-苯丙胺402基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺736-[6-(3-苯基-丙氨 II8 3-苯丙胺402基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺實施例IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)746-[6-(3-苯基-丙氨 II9 3-苯丙胺 402基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺756-[7-(3-苯基-丙氨 II103-苯丙胺 402基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺766-[5-(2-甲硫基-乙氨 II2 2-(甲硫基)乙 358基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺基]-煙酰胺776-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二 II4 2-(甲硫基)乙 344氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺786-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙 II2 3-甲氧基苯 418氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基 乙胺氧基}-煙酰胺796-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙 II4 3-甲氧基苯 404氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙 乙胺酰胺806-[5-(2-二甲氨基-乙氨 II2 N，N-二甲氨356基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 基乙胺基]-煙酰胺816-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)- II4 N，N-二甲氨341二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 基乙胺826-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨II2 2-吡咯烷子 381基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 基乙胺基]-煙酰胺實施例IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)836-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨 II4 2-吡咯烷子367基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰基乙胺胺846-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨 II2 2-(2-氨基乙 389基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)吡啶基]-煙酰胺856-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)- II4 2-(2-氨基乙 375二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 基)吡啶866-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氨 II2 4-(2-氨基乙 397基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)嗎啉基]-煙酰胺876-[1-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)- II4 4-(2-氨基乙 383二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 基)嗎啉886-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二 II4 1，2-二苯基 450氫茚-5-基氧基]-煙酰胺乙胺896-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨 II2 4-氟苯乙胺406基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺906-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨 II4 4-氟苯乙胺390基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺916-[5-(2-乙酰氨基-乙氨II2 N-乙酰基-乙 369基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧二胺基]-煙酰胺926-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-II4 N-乙酰基-乙 355二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 二胺實施例 IUPAC命名通用中間體 試劑質量工藝編號(陽離子)936-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-II 2 5-氟色胺 445基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺946-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-3-II 4 5-氟色胺 431基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺953-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基 II 2 4-氨基-丁酸 398氧基)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨 異丙酯基]-丙酸異丙酯963-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基 II 4 4-氨基-丁酸 384氧基)-二氫茚-1-基氨基]-丙 異丙酯酸異丙酯976-(2-戊氨基-二氫茚-5-基氧 I 15 正戊胺340基)-煙酰胺986-(2-戊氨基-二氫茚-4-基氧 I 16 正戊胺340基)-煙酰胺996-(2-芐氨基-二氫茚-5-基氧 I 15 芐胺 360基)-煙酰胺100 6-(2-芐氨基-二氫茚-4-基氧 I 16 芐胺 360基)-煙酰胺101 6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫 I 15 3-苯丙胺 388茚-5-基氧基]-煙酰胺102 6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫 I 16 3-苯丙胺 388茚-4-基氧基]-煙酰胺103 6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫 I 15 異戊胺340茚-5-基氧基]-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用中間體試劑 質量工藝編號 (陽離子)104 6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫 I 16 異戊胺 340茚-4-基氧基]-煙酰胺105 6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫 I 15 2-苯丙胺388茚-5-基氧基]-煙酰胺106 6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫 I 16 2-苯丙胺388茚-4-基氧基]-煙酰胺107 6-(2-苯乙氨基-二氫茚-5-基 I 15 苯乙胺 374氧基)-煙酰胺108 6-(2-苯乙氨基-二氫茚-4-基 I 16 苯乙胺 374氧基)-煙酰胺109 6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲 I 15 5-氟色胺417基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺110 6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲 I 16 5-氟色胺417基)-氨基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺111 6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲 I 15 N，N，2，2-四甲 382基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧 基-1，3-丙烷-基]-煙酰胺 二胺112 6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲 I 16 N，N，2，2-四甲 382基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧 基-1，3-丙烷-基]-煙酰胺 二胺113 6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲 II 2 1-苯并噻吩 430基)-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2--3-基甲胺基氧基}-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用中間體試劑 質量工藝 編號(陽離子)114 6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲 II 4 1-苯并噻吩 416基)-氨基]-二氫茚-5-基氧-3-基甲胺基}-煙酰胺115 6-[5-(2-甲氧基-乙氨II 2 2-甲氧基乙 342基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺基]-煙酰胺116 6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二 II 4 2-甲氧基乙 328氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺117 6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)- II 2 3-(三氟甲 456乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2- 基)-苯乙胺基氧基}-煙酰胺118 6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)- II 4 3-(三氟甲 442乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}- 基)-苯乙胺煙酰胺119 6-[5-(2-間-甲苯基-乙氨 II 2 3-甲基-苯乙402基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺基]-煙酰胺120 6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲 II 2 1，1-二甲基299基-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘 -2-(4-氟苯-2-基氧基}-煙酰胺 基)-乙胺121 6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲 II 4 1，1-二甲基285基-乙氨基]-二氫茚-5-基氧 -2-(4-氟苯基}-煙酰胺 基)-乙胺122 6-[5-(3-羥基-丙氨 II 2 3-羥基丙胺 343基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑質量工藝編號 (陽離子)123 6-[1-(3-羥基-丙氨基)-二氫 II 4 3-羥基丙胺 329茚-5-基氧基]-煙酰胺124 6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨 II 2 2，2，2-三氟乙 299基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧胺基]-煙酰胺125 6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二 II 4 2，2，2-三氟乙 285氫茚-5-基氧基]-煙酰胺胺126 6-[5-(2，2-二苯基-乙氨II 2 2，2-二苯基 464基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧乙胺基]-煙酰胺127 6-[5-(4-苯基-哌啶-1- III 13 4-苯基哌啶 428基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺128 6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二III 14 4-苯基哌啶 414氫茚-5-基氧基]-煙酰胺129 6-[5-(芐基-甲基-氨III 13 N-甲基芐胺 388基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺130 6-[1-(芐基-甲基-氨基)-二氫III 14 N-甲基芐胺 374茚-5-基氧基]-煙酰胺131 6-[5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2- III 13 1，2，3，4-四氫- 400基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧異喹啉基]-煙酰胺132 6-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2- III 14 1，2，3，4-四氫- 386基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰異喹啉胺實施例 IUPAC命名通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)133 6-(5-硫代嗎啉-4-基-5，6，7，8- III 13硫代嗎啉 370四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺134 6-(1-硫代嗎啉-4-基-二氫茚 III 14硫代嗎啉 356-5-基氧基)-煙酰胺135 2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基 III 131，2，3，4-四氫- 499氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-異喹啉-3-甲基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3- 酸叔丁酰胺甲酸叔丁酰胺136 2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基 III 131，2，3，4-四氫- 499氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-異喹啉-3-甲基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3- 酸叔丁酰胺甲酸叔丁酰胺137 6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮雜 III 132，3，6，7-四氫 381_-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2- -(1H)-1，4-二氮基氧基]-煙酰胺 雜_-5(4H)-酮138 6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮雜 III 142，3，6，7-四氫 367_-1-基)-二氫茚-5-基氧基]- -(1H)-1，4-二氮煙酰胺 雜_-5(4H)-酮139 6-[5-(甲基-苯乙氨 III 13N-甲基苯乙 402基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺基]-煙酰胺140 6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1- III 143-乙酰氨基- 381基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 吡咯烷胺141 6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二 III 143-苯基哌啶 414氫茚-5-基氧基]-煙酰胺實施例IUPAC命名通用 中間體試劑質量工藝 編號 (陽離子)142 6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-III143-苯基吡咯400二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺烷143 6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二 II 4 N-丙基-1，3- 369氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 丙烷二胺144 6-[1-(3，3-二-甲基-丁氨基)-二 II 4 3，3-二甲基- 354氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 丁胺145 6-(1-癸氨基-二氫茚-5-基氧 II 4 正癸胺410基)-煙酰胺146 6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氫 II 4 2-乙基-己胺 382茚-5-基氧基]-煙酰胺147 6-{1-[(四氫-呋喃-2-基甲基)- II 4 四氫-糠胺 354氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺148 6-(1-環庚氨基-二氫茚-5-基 II 4 環庚胺366氧基)-煙酰胺149 6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2- II 4 2-(2-氨基乙 381基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧 基)-1-甲基吡基}-煙酰胺 咯烷150 6-(1-環丙氨基-二氫茚-5-基 II 4 環丙胺310氧基)-煙酰胺151 6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二 II 4 1，3-二甲基- 354氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 丁胺152 6-(1-環辛氨基-二氫茚-5-基 II 4 環辛胺380氧基)-煙酰胺實施例IUPAC命名 通用 中間體試劑 質量工藝 編號(陽離子)153 6-[1-(2，3-二甲基-環己氨基)- II 42，3-二甲基環 380二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 己胺，順式/反式混合物154 6-(1-環丁氨基-二氫茚-5-基II 4環丁胺 324氧基)-煙酰胺155 6-(1-環戊氨基-二氫茚-5-基II 4環戊胺 338氧基)-煙酰胺156 6-[1-(環己基甲基-氨基)-二II 4氨甲基-環己 366氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 烷157 6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲 II 42-氨甲基-1- 381基)-氨基]-二氫茚-5-基氧 乙基吡咯烷基}-煙酰胺158 6-[1-(3-環己氨基-丙氨基)-II 43-環己氨基- 409二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 丙胺159 6-[1-(3-甲基-環己氨基)-二II 43-甲基-環己 366氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺160 6-(1-環己氨基-二氫茚-5-基II 4環己胺 350氧基)-煙酰胺161 6-[1-(1-異丙基-2-甲基-丙氨 II 43-氨基-2，4-366基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 二甲基-戊烷胺162 6-[1-(2-環己-1-烯基-乙氨 II 42-(1-環己烯 378基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 基)-乙胺胺163 6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氫II 42-甲基丁胺 340茚-5-基氧基]-煙酰胺實施例IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)164 6-[1-(4-羥基-環己氨基)-二 II4反式-4-羥基- 368氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 環己胺165 6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二II42，4-二甲基 368氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 戊胺166 6-[1-(1-環己基-乙氨基)-二 II41-環己基-乙 380氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺167 6-[1-(3，3，5-三甲基-環己氨 II43，3，5-三甲基394基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 -環己胺胺168 6-[1-(2-氨甲酰基-環己氨 II42-氨基-環己 395基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 烷-甲酰胺胺169 6-[1-(環丙基甲基-氨基)-二 II4環丙基-甲胺 324氫茚-5-基氧基]-煙酰胺170 6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二 II43-丁氧基丙384氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 胺171 6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨 II42，2，3，3，4，4，4- 450基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 七氟-丁胺胺172 6-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-II4 1-(2-氨基-乙 395基)-丙氨基]-二氫茚-5-基氧 基)-吡咯烷基}-煙酰胺-2-酮173 6-[1-(3-氮雜_-1-基-丙氨II4 3-六亞甲亞 409基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰 氨基-1-丙胺胺實施例 IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號 (陽離子)174 6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨 II 4 2，2，3，3，3-五402基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰氟-丙胺胺175 6-{1-[(2-羥基-環辛基甲基)-II 4 順式-2-氨甲 410氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙基-環辛醇酰胺176 6-[1-(二環己基-2-基氨基)- II 4 2-氨基二環 434二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 己基177 6-[1-(2-羥基-環己氨基)-二 II 4 2-羥基-環己 368氫茚-5-基氧基]-煙酰胺胺178 6-{1-[2-(2-甲基-環己基)-乙II 4 2-(2-甲基-環394氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙己基)-乙胺酰胺179 6-{1-[2-(4-甲基-環己基)-乙II 4 2-(4-甲基環 394氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙己基)-乙胺酰胺180 6-[1-(2-環戊基-乙氨基)-二 II 4 2-環戊基-乙 366氫茚-5-基氧基]-煙酰胺胺181 6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氫 I 17 苯乙胺 388茚-5-基氧基]-煙酰胺182 6-[8-(苯乙氨基-甲 I 19 苯乙胺 402基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺183 6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氫 I 18 苯乙胺 388茚-5-基氧基]-煙酰胺實施例IUPAC命名 通用 中間體 試劑 質量工藝 編號(陽離子)184 6-[5-(苯乙氨基-甲 I20 苯乙胺402基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺185 6-[1-(芐氨基-甲基)-二氫茚 I17 芐胺 374-5-基氧基]-煙酰胺186 6-[8-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-I19 芐胺 388四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺187 6-[3-(芐氨基-甲基)-二氫茚 I18 芐胺 374-5-基氧基]-煙酰胺188 6-[5-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-I20 芐胺 388四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺189 6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲 I17 異戊胺354基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺190 6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲 I19 異戊胺368基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺191 6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲 I18 異戊胺354基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺192 6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲 I20 異戊胺368基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺193 6-{1-[(2-環己基-乙氨基)-甲I17 2-環己基-乙 394基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰 胺胺實施例IUPAC命名 通用 中間體試劑 質量工藝 編號 (陽離子)194 6-{8-[(2-環己基-乙氨基)-甲 I19 2-環己基-乙 408基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 胺基}-煙酰胺195 6-{5-[(2-環己基-乙氨基)-甲 I20 2-環己基-乙 408基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 胺基}-煙酰胺196 6-{1-[(環己基甲基-氨基)-甲 I17 氨甲基-環己 380基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰 烷胺197 6-{8-[(環己基甲基-氨基)-甲 I19 氨甲基-環己 394基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧 烷基}-煙酰胺198 6-{3-[(環己基甲基-氨基)-甲 I18 氨甲基-環己 380基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰 烷胺199 6-{5-[(環己基甲基- 氨基)-甲 I20 氨甲基-環己 394基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧 烷基}-煙酰胺200 6-{1-[(2-環戊基-乙氨基)-甲 I17 2-環戊基-乙 380基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰 胺胺實施例2016-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺2116496
將異戊醛(64.5mg，0.750mmol)加入6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺(中間體21，148mg，0.500mmol)的MeOH(5ml)溶液中，在環境溫度下攪拌1.5小時，然后加入NaBH4(38mg，1.00mmol)。另外攪拌2小時后，濃縮反應混合物，重新溶于EtOAc中。將EtOAc溶液用5％KOH水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(5％(1N NH3/MeOH)/DCM)，得到123mg標題化合物，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝368(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.25(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d，1H)，6.85(s，1H)，5.82(br.s，2H)，2.97(m，1H)，2.84(m，2H)，2.76(m，2H)，2.66(m，2H)，1.85(m，3H)，1.74(m 1H)，1.62(m，1H)，1.41(m，2H)，0.90(d，6H)。
實施例2026-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例201相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，148mg，0.500mmol)、3，3-二甲基丁醛(75mg，0.750mmol)和NaBH4(38mg，1.00mmol)得到標題化合物(130mg)，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.55(s，1H)，8.14(d，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，5.76(br.s，2H)，3.03(m，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.71-2.55(m，3H)，2.49-2.41(m，1H)，1.85-1.65(m，4H)，1.42(t，2H)，0.90(s，9H)。
實施例2036-(5-己氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例201相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，148mg，0.500mmol)、己醛(75mg，0.750mmol)和NaBH4(38mg，1.00mmol)得到標題化合物(110mg)，為無色玻璃狀物。質譜(離子噴霧)m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.15(d，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，6.05(br.s，2H)，3.01(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.69-2.55(m，3H)，2.50-2.42(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.49(m，2H)，1.29(m，6H)，0.89(t，3H)。
實施例2046-(5-環己氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 將NaBH3CN(63mg，1.00mmol)加入6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，148mg，0.500mmol)與環己酮(98mg，1.00mmol)的5％AcOH/MeOH溶液(5ml)中，在環境溫度下攪拌16小時。濃縮反應混合物，重新溶于EtOAc中。將EtOAc溶液用5％KOH水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(5％(1NNH3/MeOH)/DCM)，得到145mg標題化合物，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，5.79(br.s，2H)，2.99(m，1H)，2.96-2.79(m，2H)，2.63-2.41(m，3H)，1.91(m，2H)，1.85-1.67(m，6H)，1.31-1.04(m，6H)。
實施例2056-(5-環戊氨基甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺 利用與實施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，297mg，1.00mmol)、環戊酮(168mg，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到標題化合物(137mg)，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝366(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.22-7.15(m 2H)，6.93-6.89(m，2H)，5.82(br.s，2H)，3.11(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.63-2.42(m，2H)，1.91-1.50(m，10H)，1.35(m，2H)。
實施例2066-[5-(異丙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，297mg，1.00mmol)、丙酮(116mg，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到標題化合物(139mg)，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝340(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.13(d，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.27(br.s，2H)，2.97(m，1H)，2.91-2.75(m，3H)，2.62-2.41(m，2H)，1.83-1.63(m，4H)，1.07(d，6H)。
實施例2076-{5-[(四氫-吡喃-4-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺(中間體20，238mg，0.800mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(160mg，1.60mmol)和NaBH3CN(100mg，1.60mmol)得到標題化合物(138mg)，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.23-7.16(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.86(br.s，2H)，4.00(d，2H)，3.40(t，2H)，3.15-2.78(m，3H)，2.65-2.41(m，2H)，1.97-1.46(m，9H)。
實施例2086-{5-[(4-甲基-戊氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺 將NaH(60％油懸浮液，30mg，0.750mmol)加入[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體22，189mg，0.500mmol)的DMF(5ml)溶液中，在環境溫度和氮氣下攪拌。20分鐘后，加入1-溴-4-甲基戊烷(247mg，1.50mmol)，將混合物在60℃下加熱過夜。冷卻后，將混合物倒入水中，用EtOAc萃取(2×)。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮。在硅膠上純化(20％EtOAc/己烷)，得到111mg[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯，為無色玻璃狀物。
將30％aq.H2O2(239uL)加入[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.239mmol)與K2CO3(16mg，0.120mmol)的DMSO(3ml)懸浮液中，在冰/水浴中攪拌。1.5小時后，將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取。將萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，濃縮，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(114mg)，為白色泡沫。不經進一步純化即使用該產物。
將TFA(540mg，4.73mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.236mmol)的DCM(3ml)溶液中，在環境溫度和氮氣下攪拌。18小時后，濃縮混合物，重新溶于EtOAc中，用1M K2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，濃縮，在硅膠上純化(5％(1NNH3/MeOH)/DCM)，得到標題化合物(80mg)，為灰白色固體。質譜(離子噴霧)m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.90(m，2H)，6.04(br.s，2H)，3.01(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.68-2.55(m，3H)，2.49-2.41(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.57-1.46(m，3H)，1.19(m，2H)，0.87(d，6H)。
實施例2096-{5-[(2-環丙基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺 利用與實施例208相似的方法，使用[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(中間體22，379mg，1.00mmol)、甲苯-4-磺酸2-環丙基-乙酯(Tetrahedron(1986)，42(4)，1093-108，721mg，3.00mmol)和NaH(60％油懸浮液，80mg，2.00mmol)得到標題化合物(135mg)，為白色泡沫。質譜(離子噴霧)m/z＝366(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.92(m，2H)，5.77(br.s，2H)，3.05(m，1H)，2.94-2.74(m，4H)，2.64-2.43(m，2H)，1.87-1.58(m，4H)，1.44(m，2H)，0.68(m，1H)，0.44(m，2H)，0.07(m，2H)。
實施例2104-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-苯甲酰胺 在0℃和氮氣氛下，將4-(1-氧代-二氫茚-5-基氧基)-苯甲酰胺(中間體24，45.0mg，0.17mmol)、間-氟苯乙胺(33μl，0.25mmol)、THF(5ml)和Ti(iPrO)4(0.1ml，0.27mmol)在圓底燒瓶中合并。將反應物攪拌3小時，然后在0℃下加入TiCl4(0.3ml，0.27mmol)。在隨后的2小時內使反應物溫熱至室溫，然后加入BH3SMe2(0.09mL，0.17mmol)。將反應物于室溫攪拌12小時，然后加入1N NaOH(aq)，攪拌2小時。離心，潷析反應物到分液漏斗中，將有機相用水洗滌，經Na2SO4干燥。減壓濃縮反應物，利用反相色譜法純化(5％至95％的含0.001％TFA緩沖劑的乙腈/水)，得到3.8mg，0.01mmol(6％收率)的標題化合物。
實施例2114-(1-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-苯甲酰胺 利用與實施例210相似的方法，使用苯乙胺(32μl，0.25mmol)得到4.0mg(6％收率)的標題化合物。
實施例2124-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺 在0℃下合并4-(5-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺(中間體26，120.0mg，0.43mmol)、芐胺(70μl，0.64mmol)、THF(3ml)和Ti(OiPr)4(0.2ml，0.68mmol)。將反應物攪拌12小時使其恢復至室溫，然后在0℃下加入TiCl4(0.7ml，0.68mmol)。將反應物攪拌3小時后，在室溫下加入BH3SMe2。將反應物攪拌72小時后，在室溫下加入1N NaOH水溶液(6ml)。加入后，有沉淀生成。將反應物另外攪拌12小時，離心，潷析出水層和有機層。分離有機層，濃縮。將有機混合物加入2g SCX柱中，用MeOH洗滌，用1N NH3MeOH洗脫。利用反相色譜法純化(5％至95％的含0.001％TFA緩沖劑的乙腈/水)，得到19.4mg，0.05mmol(12％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.8-4.0(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.2-7.5(6H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
實施例2134-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}苯甲酰胺 利用與實施例212相似的方法，使用間-氟苯乙胺(84μl，0.64mmol)得到26.5mg(15％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.5-3.0(6H，m)，3.7-3.8(1H，m)，5.6-6.1(2H，br d)，6.6-7.0(7H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 250(SM+3的M)。
實施例2144-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-苯甲酰胺 利用與實施例212相似的方法，使用異戊胺(74μl，0.64mmol)得到45.0mg(30％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-1.0(6H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.7-3.8(1H，m)，5.8-6.2(2H，br s)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.7-7.8(2H，m)；MS m/z 353(M+1)和284(SM+3的M)。
實施例2154-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺
利用與實施例212相似的方法，使用苯乙胺(80μl，0.64mmol)得到21.7mg(13％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5-2.2(5H，m)，2.5-3.1(6H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.4(6H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
實施例2164-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺 利用與實施例212相似的方法，使用戊胺(75μl，0.64mmol)得到73.6mg(49％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-1.0(3H，m)，1.2-1.4(4H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.7-3.8(1H，m)，6.1-6.4(2H，br s)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
實施例2174-[5-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-苯甲酰胺 利用與實施例212相似的方法，使用4-甲基環己胺(85μl，0.64mmol)得到95.0mg(58％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.2(6H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-2.0(7H，m)，2.6-3.0(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，6.2-6.4(2H，br s)，6.7-7.0(4H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
實施例2186-[5-(2-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺 按照通用工藝IV制備，使用中間體2和2-甲基-苯乙胺得到50％收率。
1H NMR(MeOD-d4)δ8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.40-7.10(m，5H)，7.02-6.75(m，4H)，3.80-3.90(m，1H)，3.00-2.90(m，3H)，2.70-2.60(m，2H)，1.95-1.60(m，4H)，1.30(m，4H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ167.2，164.8，164.7，151.2，151.1，146.4，143.9，143.8，138.5，138.4，138.3，134.3，134.2，128.7，128.4，127.4，126.0，125.9，125.3，123.6，120.1，119.9，117.4，117.3，109.3，54.1，53.0，52.8，51.5，38.9，38.5，28.0，27.9，26.6，26.2，18.4，18.3，17.6，17.3。
MS(電霧化)402.2(M++1)。
實施例2196-[5-(2-羥基-2-苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺 向甲硅烷基衍生物(中間體34)的THF溶液加入1M四丁基氟化銨溶液。將所得溶液攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯。水層用另外的乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥，蒸發，得到粗產物，經過柱色譜法純化。98％收率。
1H NMR(MeOD-d4)δ8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.55-7.25(m，6H)，7.02-6.80(m，3H)，4.00-3.80(m，1H)，3.00-2.60(m，4H)，2.00-1.60(m，6H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ168.1，165.7，152.2，147.3，143.2，139.5，139.3，135.1，129.7，127.9，127.1，125.6，124.5，121.0，120.9，118.4，110.3，72.6，71.8，54.9，54.4，53.9，53.5，28.9，27.7，27.5，18.4，18.2。
MS(電霧化)404.2(M++1)。
實施例2206-(6-芐氨基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧基)-煙酰胺 將中間體37(30mg，0.08mmol)的DMSO(0.5ml)溶液用K2CO3(15mg，0.11mmol)和6-氯煙酰胺(13mg，0.08mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃達6小時，然后冷卻至室溫，倒入25ml CH2Cl2中。將有機層用25ml水、25ml鹽水洗滌，然后經MgSO4干燥，蒸發，得到30mg粗產物。該產物經快速色譜法部分純化，使用2∶1乙酸乙酯/己烷作為溶劑，得到8mg被6-氯煙酰胺污染的產物。將產物溶于1ml CH2Cl2中，用20μl三氟乙酸處理。2小時后，另外加入20μl三氟乙酸，將反應物攪拌過夜。然后將反應混合物用甲醇稀釋，倒在500mg強陽離子交換柱上。將柱子用甲醇洗滌，產物用2N氨/甲醇洗脫。蒸發洗脫液，得到4.5mg終產物，14％收率，從中間體37計。
實施例2216-(6-苯乙氨基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基氧基)-煙酰胺
類似于實施例220從中間體38開始制備該化合物，得到6.7mg產物，21％收率。
實施例2226-[2-(2-環己基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 按照通用工藝V使用中間體15和環己烷-乙醛制備上述化合物。
MS ES+(M+H)+380。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.55(d，J＝2.44Hz，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.8，2.44Hz)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87-6.94(m，3H)，3.67(p，J＝6.84Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.66-2.83(m，4H)，0.89-1.69(m，13H)。
實施例2236-[2-(2-環戊基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 按照通用工藝V使用中間體15和環戊烷-乙醛制備上述化合物。
MS ES+(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.57(d，J＝2.44Hz，1H)，8.15(dd，1H，J＝2.44，8.30Hz)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88-6.95(m，3H)，3.68(m，1H)，3.18(m，2H)，2.66-2.84(m，4H)，1.10-1.79(m，11H)。
實施例224-246實 系列號 IUPAC命名 通用 中試劑 質量施 工藝 間 (陽離子)例 體224 2073577 6-[2-(環丙基甲氨基)-二氫 V 15 環丙烷甲醛 342茚-5-基氧基]-煙酰胺225 2073578 6-(2-異丁氨基-二氫茚-5- V 15 異丁醛 326基氧基)-煙酰胺226 2073579 6-(2-丁氨基-二氫茚-5-基 V 15 丁醛 326氧基)-煙酰胺227 2073580 6-[2-(2-甲基-丁氨基)-二氫 V 152-甲基丁醛340茚-5-基氧基]-煙酰胺228 2073581 6-[2-(3-羥基-丁氨基)-二氫 V 153-羥基丁醛342茚-5-基氧基]-煙酰胺229 2073582 6-[2-(環戊基甲氨基)-二氫 V 15環戊烷甲醛352茚-5-基氧基]-煙酰胺230 2073583 6-[2-(2-乙基-丁氨基)-二氫 V 152-乙基丁醛354茚-5-基氧基]-煙酰胺231 2073584 6-[2-(2-甲基-戊氨基)-二氫 V 152-甲基戊醛354茚-5-基氧基]-煙酰胺232 2073585 6-(2-己氨基-二氫茚-5-基 V 15己醛 354氧基)-煙酰胺233 2073586 6-[2-(5-羥基-戊氨基)-二氫 V 155-羥基戊醛356茚-5-基氧基]-煙酰胺234 2073588 6-{2-[(環己-3-烯基甲基)- V 153-環己烯-1-甲 364氨基]-二氫茚-5-基氧基}-醛煙酰胺
235 2073590 6-[2-(環己基甲氨基)-二氫V 15 環己烷甲醛366茚-5-基氧基]-煙酰胺236 2073592 6-{2-[(二環[2.2.1]庚-5-烯 V 15 降冰片烯-5-醛 376-2-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺237 2073593 6-[2-(4，4，4-三氟-丁氨基)- V 15 4，4，4-三氟丁醛 380二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺238 2073594 6-[2-(3，5，5-三甲基-己氨 V 15 3，5，5-三甲基己 396基)-二氫茚-5-基氧基]-煙醛酰胺239 2073595 6-[2-(3-苯基-丁氨基)-二氫 V 15 3-甲基-3-苯基 402茚-5-基氧基]-煙酰胺丙醛240 2073596 6-[2-(2-芐氧基-乙氨基)-二 V 15 芐氧基乙醛404氫茚-5-基氧基]-煙酰胺241 2073598 6-{2-[3-(5-甲基-呋喃-2- V 15 3-(5-甲基-2-呋406基)-丁氨基]-二氫茚-5-基喃基)丁醛氧基}-煙酰胺242 2073600 6-(2-癸氨基-二氫茚-5-基 V 15 癸醛 410氧基)-煙酰胺243 2073601 6-{2-[3-(4-異丙基-苯V 15 3-(4-異丙基苯 444基)-2-甲基-丙氨基]-二氫基)異丁醛茚-5-基氧基}-煙酰胺244 2073603 6-[2-(3-苯并[1，3]間二氧雜 V 15 2-甲基-3-(3，4- 446環戊烯-5-基-2-甲基-丙氨亞甲二氧基苯基)-二氫茚-5-基氧基]-煙基)丙醛酰胺245 2073605 6-[2-(2，2-二苯基-乙氨基)- V 15 二苯基-乙醛 450二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺
246 2076993 6-[2-(2-環己基-乙氨基)-二 V 15 環己基-乙醛 380氫茚-5-基氧基]-煙酰胺實施例2476-{2-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺 合并6-(2-甲酰基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺(中間體32，25.3mg，0.09mmol)、MeOH(2.4ml)、原甲酸三甲酯(1.6ml)和異戊胺(9μl，0.08mmol)。將反應物在室溫和氮氣氛下攪拌4.5小時后，加入NaBH4(4.1mg，0.11mmol)，然后在室溫下另外攪拌12小時。此后，減壓濃縮，然后加入乙酸乙酯。將有機相用水、鹽水洗滌，經Na2SO4干燥。減壓濃縮后，將混合物加入2g SCX柱中，用MeOH洗滌，用1N NH3-MeOH洗脫。濃縮后，使用2％1N NH3-MeOH、20％THF、38％DCM經快速色譜法處理，得到7.0mg，0.02mmol(25％收率)的標題化合物1HNMR(500MHz，d-甲醇)；0.9(6H，d)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，2.6-2.8(6H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(1H，m)，6.8(1H，d)，6.9(1H，s)，7.1(1H，d)，7.2(1H，d)，8.1(1H，d)8.5(1H，s)；TLC 2％ 1NNH3-MeOH20％THF78％CH2Cl2Rf＝0.27。
實施例2486-[2-(3-苯乙氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例247相似的方法，使用苯乙胺(20μl，0.16mmol)得到17.0mg(27％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-3.2(12H，d)，6.8-7.0(3H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.9(1H，d)，8.5(1H，s)；TLC2％1N NH3-MeOH20％THF78％CH2Cl2Rf＝0.31。
實施例2496-[2-(芐氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺 利用與實施例247相似的方法，使用芐胺(22μl，0.20mmol)得到41.7mg(56％收率)的標題化合物1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(5H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.8(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.4(6H，m)，7.9(1H，d)，8.5(1H，s)；TLC 2％1N NH3-MeOH20％THF78％CH2Cl2Rf＝0.43。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或它們的混合物， 其中X是C或N；p是0、1、2或3；n是0、1或2；R1和R2獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷基芳基、C4-C10烷基環烷烴、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每個烷基、鏈烯基和芳基是未取代的或者被1至5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基和C4-C10烷基環烷烴的基團取代；并且其中R1和R2可以任選彼此聯合構成4、5、6或7-元含氮雜環，該含氮雜環可以進一步具有選自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵代、C1-C8鹵代烷基的取代基；R3和R3’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、芳基和C1-C8烷基芳基；R4、R5和R6各自獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、鹵代、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每個R4、R5和R6僅在碳原子上與其各自的環連接，其中y是0、1、2或3，且其中z是0、1、2或3；R7和R7’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7環烷烴、C1-C10烷基環烷烴、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中烷基、鏈烯基和芳基各自是未取代的或者被1至5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基團取代；且其中R7和R7’可以獨立地彼此聯合，與它們所連接的氮原子聯合構成4、5、6或7-元含氮雜環，該含氮雜環可以進一步具有取代基，所述取代基選自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵代和鹵代烷基；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且m是1或2。
2.根據權利要求1的化合物，其中A環的n是0或1。
3.根據權利要求1的化合物，其中C環選自苯基和吡啶。
4.根據權利要求1的化合物，其中y是1或2，R4獨立地選自氟、氯、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、苯基和芐基。
5.根據權利要求1的化合物，其中z是0、1或2，R4、R5和R6獨立地選自氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基和芐基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基或下述基團 和 其中n是0、1或2。
7.根據權利要求1的化合物，其中R7和R7’各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基、異丙基、苯基、芐基或下述基團 和
8.根據權利要求1的化合物，其中R7和R7’各自是氫。
9.根據權利要求1的化合物，其中n是1。
10.根據權利要求1的化合物，其中n是2。
11.根據權利要求1的化合物，其中m是1，n是0或1，y是0或1，z是0或1。
12.藥物組合物，包含治療有效量的式I化合物以及載體、稀釋劑和/或賦形劑。
13.選自下組的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、對映異構體或非對映異構混合物6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺。
14.藥物組合物，包含選自下組的化合物及其可藥用的鹽、溶劑化物或對映異構體6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(1-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(1-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺，6-[8-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-甲基-環己氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-芐氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)煙酰胺，6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-煙酰胺，6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(4-甲基-環己氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-甲硫基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-乙酰氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基氨基]-丙酸異丙酯，3-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氫茚-1-基氨基]-丙酸異丙酯，6-(2-戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-戊氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-(2-芐氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-芐氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-(2-苯乙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(2-苯乙氨基-二氫茚-4-基氧基)-煙酰胺，6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-4-基氧基}-煙酰胺，6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氫茚-4-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(2-間-甲苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[5-(3-羥基-丙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-羥基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(2，2-二苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(芐基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(芐基-甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(5-硫代嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-煙酰胺，6-(1-硫代嗎啉-4-基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮雜_-1-基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮雜_-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(甲基-苯乙基-氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-癸氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-(1-環庚氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-(1-環丙氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環辛氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(2，3-二甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環丁氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-(1-環戊氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(環己基甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(3-環己氨基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-(1-環己氨基-二氫茚-5-基氧基)-煙酰胺，6-[1-(1-異丙基-2-甲基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-環己-1-烯基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(4-羥基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(1-環己基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3，3，5-三甲基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-氨甲酰基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(環丙基甲基-氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(3-氮雜_-1-基-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(2-羥基-環辛基甲基)-氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(二環己基-2-基氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(2-羥基-環己氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[2-(2-甲基-環己基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[2-(4-甲基-環己基)-乙氨基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-[1-(2-環戊基-乙氨基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-[1-(芐氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[8-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基]-煙酰胺，6-[3-(芐氨基-甲基)-二氫茚-5-基氧基]-煙酰胺，6-[5-(芐氨基-甲基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-煙酰胺，6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(2-環己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{8-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基}-煙酰胺，6-{3-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺，6-{5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-煙酰胺，6-{1-[(2-環戊基-乙氨基)-甲基]-二氫茚-5-基氧基}-煙酰胺。
15.阻滯哺乳動物的μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚體)的方法，該方法包括對需要阻滯μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚體)的哺乳動物施用受體阻滯劑量的式I化合物或其可藥用的鹽、對映異構體、外消旋物、非對映異構體的混合物或溶劑化物。
16.治療或預防肥胖和相關疾病的方法，該方法包括對需要其的患者施用治療有效量的式I化合物。
17.根據權利要求15的方法，其中相關疾病選自糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、動脈粥樣硬化、高脂血、高甘油三酯血癥、高血糖與高脂蛋白血癥、腸易激綜合征、惡心、嘔吐、抑郁、吸煙與飲酒成癮、性功能障礙、物質濫用、藥物過量、成癮行為障礙、強迫行為和中風，該方法包含施用治療有效量的式I化合物。
18.式I化合物在藥品制造中的用途，該藥品用于治療和/或改善與肥胖和相關疾病有關的癥狀，包含對需要其的患者施用治療有效量的式I化合物。
19.在需要其的患者中抑制食欲的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的式I化合物。
全文摘要
本發明公開了作為阿片樣物質受體拮抗劑的式I化合物或者其可藥用鹽、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或它們的混合物或者其溶劑化物、制劑和使用方法，其中各變量如本文所述。
文檔編號A61P1/08GK1756746SQ200480005667
公開日2006年4月5日 申請日期2004年2月25日 優先權日2003年3月7日
發明者C·佩德雷加爾-特塞羅, M·G·西格爾, R·D·斯塔基, K·塔克烏奇 申請人:伊萊利利公司