透皮或透粘膜應用活性劑的用途和制劑的制作方法

專利名稱：透皮或透粘膜應用活性劑的用途和制劑的制作方法
背景技術：
發明領域本發明總的涉及將活性劑透皮或透粘膜遞送給受治療對象的制劑和方法。具體而言，本發明涉及治療性腺功能減退、女性絕經期癥狀、女性性欲障礙、機能減退的性功能障礙和腎上腺功能不全的癥狀的制劑和方法。
背景技術：
人內源類固醇激素水平的降低常常導致各種不良臨床癥狀。例如，睪酮水平較低的男人(性腺功能減退)可導致的臨床癥狀包括陽萎、缺少性沖動、肌無力和骨質疏松癥。同樣，在婦女中，睪酮和/或雌激素水平的降低可導致女性性功能障礙，其包括的臨床癥狀如缺少性沖動、缺少喚起或快感、精力不足、快樂的感覺降低和骨質疏松癥。此外，婦女雌激素和/或孕激素水平的降低，如由絕經所致，常導致的臨床癥狀包括潮熱、盜汗、陰道萎縮、性欲減退和骨質疏松癥。
除如上所述的內源類固醇激素水平降低外，腎上腺功能不金也可導致男人和婦女脫氫表雄甾酮(DHEA)水平的降低。腎上腺還涉及機體中許多激素的產生，包括DHEA和性激素如雌激素和睪酮。所以，腎上腺功能不全可導致DHEA和性激素水平降低，這可導致上述臨床癥狀。
雖然類固醇激素濃度可通過激素替代療法恢復至正常或接近正常的水平，但現有的治療形式(即，口服、肌內、皮下、透皮貼劑和局部用制劑)有一些缺點。例如，口服給藥的睪酮大半在肝中降解，且因此對于激素替代而言并不是一個可行的選擇，因為它不能使睪酮到達體循環。此外，經修飾從而減少降解的睪酮類似物(例如，甲基睪酮和美雄酮)與肝功能異常，如肝酶和結合膽紅素升高有關。注射睪酮可使睪酮濃度產生廣泛的峰-至-谷變化，而不能模擬睪酮正常波動，從而很難維持血漿生理水平。睪酮注射還常與情緒波動和血清脂質水平增加有關。注射需要較大的針用于肌內遞送，其導致患者因不適所致的依從性減低。通常，雌激素常口服給藥。該給藥途徑也伴有與激素代謝有關的并發癥，導致循環激素水平不足。此外，使用口服雌激素所見的副作用包括膽結石和血凝塊。為了克服這些問題，已經開發了透皮遞送方法，從而以對患者更有利的方式獲得治療作用。
有利地，透皮和/或透粘膜遞送活性劑可提供一種方便、沒有疼痛、非侵入性給予受治療對象活性劑的方法。此外，通過皮膚或粘膜表面施用活性劑可避免已充分證實的口服給予活性劑遇到的與“首過效應”有關的問題。
雖然透皮和/或透粘膜遞送活性劑可克服與口服給予活性劑有關的某些問題，如上述那些，但它們也有自己的缺點。問題在于，透皮給藥系統通常限于低分子量藥物和具有適當親脂/親水平衡結構的那些。高分子量藥物，或具有過高或過低親水平衡的藥物，常常不能以高到足以克服它們通過角質層的不滲透性的濃度而被摻入到現有透皮系統中。具體而言，極性藥物穿透皮膚太慢，而因為絕大多數藥物都是極性性質的，因此這種限制是顯著的。
在本領域中，已經努力對皮膚的屏障性質進行化學改變，從而使某些藥劑能滲透(因為擴散主要通過角質層控制)，提高所遞送藥劑的有效性，提高遞送次數，減少遞送劑量，減少各種遞送方法的副作用，減少患者反應等。
在這點上，滲透促進劑已經用于增加皮膚表面對藥物的滲透性，它們常常是接受質子的溶劑如二甲基亞砜(DMSO)和二甲基乙酰胺。其它已經研究和報道為有效的滲透促進劑包括2-吡咯烷、N，N-二乙基-間-甲苯酰胺(Deet)、1-十二烷基-氮雜環庚烷-2-酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷、巰基乙醇酸鈣、己醇、脂肪酸和酯、吡咯烷酮衍生物、1，3-二烷和1，3-二氧戊環的衍生物、1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、1-氮雜環庚-2-酮-2-十二烷基乙酸和氨基醇衍生物，特別包括1，3-二烷的衍生物。
然而，最常用的滲透促進劑是有毒的、刺激性的、油性的、有氣味的或引起過敏的。具體而言，使用并認為對透皮遞送活性劑如類固醇激素是必需的滲透促進劑，即化合物如長鏈脂肪酸如油酸，脂肪醇如月桂醇和長鏈脂肪酯如肉豆蔻酸異丙酯，趨向包括使制劑變成油性和有惡臭的脂族基團。
例如，美國專利US5,891,462教導使用月桂醇作為雌二醇和醋酸炔諾酮的滲透促進劑。這種制劑對使用者和接近使用者的其他任何人都沒有吸引力。雖然該特定專利公開了沒有月桂醇成分的雌二醇或醋酸炔諾酮制劑的三個實施例，但這種制劑是比較實施例，用于舉例說明長鏈脂肪醇如月桂醇是透皮遞送醋酸炔諾酮以及雌二醇給受治療對象所必需的長期持有的觀點。
此外，例如，已知的睪酮凝膠制劑FORTIGEL和TOSTRELLE(Cellegy Pharma，South San Francisco，CA)，均包含乙醇、丙醇、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺、凈化水和作為滲透促進劑的油酸，后者導致這些制劑的刺激性和惡臭。同樣，TESTIM(AuxiliumPharmaceuticals，Norristown，PA)為1％睪酮凝膠且包含十五烷內酯(pentadecalactone)、丙烯酸酯、甘油、聚乙二醇(PEG)且十五烷內酯作為滲透促進劑。它是一種非常臭的化合物。TESTIM也不是理想的，因為它含有不期望量的甘油，它們不能被皮膚很好耐受。
發明概述本發明總的涉及透皮或透粘膜遞送至少一種活性劑給受治療對象，即哺乳動物如人的制劑和方法。本發明還涉及通過透皮或透粘膜給予活性劑而治療激素疾病的方法。
本發明一方面提供一種給予至少一種活性劑的透皮或透粘膜制劑.該制劑包含至少一種活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑。在該具體實施方案中，活性劑不單單是睪酮，且當活性劑包括雌激素或孕激素時，該制劑分別不包括治療有效量的雌激素或孕激素。有利地，該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸或長鏈脂肪酯，從而避免該制劑使用過程中由這類化合物引起的不良氣味和刺激作用。
在本發明另一方面中，該制劑包含活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和滲透促進劑四甘醇糠醛(tetraglycolfurol)。滲透促進劑的量足以提高活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面的滲透。優選的滲透促進劑是甘醇糠醛(glycofurol)。
本發明另一方面提供一種治療受治療對象的激素疾病的方法。該方法包括向需要這種治療的對象施用一種制劑，該制劑包含有效劑量的至少一種活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑。有利地，該制劑可降低激素疾病至少一種臨床癥狀如潮熱、盜汗、性欲減退、陰道萎縮和骨質疏松癥的頻率。此外，所述至少一種活性劑可選自雄激素、雌激素、孕激素或其組合。該制劑可包括同時給藥的第一和第二活性劑。
在本發明另一方面中，該方法包括向需要治療的對象施用一種制劑，該制劑包含至少一種活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有脂族醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑四甘醇糠醛。優選，脂族醇占遞送載體重量約5-80％，多元醇和滲透促進劑各占遞送載體約1％-30％，滲透促進劑是甘醇糠醛且水任選存在于載體中。
在本發明另一方面中，治療激素疾病的方法包括向需要治療的對象施用一種制劑，該制劑包含至少一種活性劑，條件是活性劑不單單是睪酮，且當活性劑是雌激素或孕激素時，該制劑中分別不存在治療有效量的孕激素或雌激素。遞送載體包含脂施醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑。該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免由這類化合物引起的不良氣味、刺激作用和油膩質地。
本發明另一實施方案包括使用制劑治療受治療對象的激素疾病的方法，該制劑包含有效劑量的至少一種活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和滲透促進劑，其中滲透促進劑的量足以提高活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面的滲透。此處公開的任何制劑均可用于本方法中。
另一實施方案涉及滲透促進劑增強有效劑量的至少一種活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的用途，其特征在于將滲透促進劑加入到該制劑的遞送載體中。有效劑量用于治療受治療對象的激素疾病，優選的滲透促進劑和制劑如此處公開的那些。
本發明另一實施方案涉及此處公開的任何一種制劑用于制備治療受治療對象的激素疾病的藥物的用途。
本發明的制劑可以是凝膠、洗劑、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、乳液、混懸液、脂質體系統、漆、貼劑、繃帶或封閉敷料等形式。
本發明還包括一種試劑盒，其中包含上述制劑以及其使用說明。該試劑盒通常包括一個容器，該容器裝有制劑并具有根據需要釋放或應用預定劑量或預定體積的所述制劑的分配器。分配器還可在使用者觸發啟用后自動釋放預定劑量或體積的組合物。
附圖簡述通過下列舉例實施方案的詳細描述和附圖可更清楚地理解本發明的特征和有益之處，其中

圖1是描述在使用自人切除下來的皮膚和裝載室中10mg睪酮/cm2的體外模型中，包含各種量月桂醇(LA)的制劑中的睪酮隨時間的藥物釋出(flux)(n＝3-4±SD)的曲線圖。
圖2是描述在使用自人切除下來的皮膚和裝載室中50mg睪酮/cm2的體外模型中，包括各種量月桂醇(LA)的制劑中的睪酮隨時間的藥物釋出(n＝3-4±SD)的曲線圖。
圖3A、B&C分別是描述給予1％T+0％LA凝膠后，在第1、7、14和21天的采樣期間體內總的、游離的和生物可利用的睪酮血清濃度中值的曲線圖。
圖3D、E&F分別是描述不同劑量方案及用1％T+2％LA凝膠治療后，在第1、7、14天的采樣期間體內生物可利用的和游離的睪酮血清濃度均值的曲線圖。
圖4A是描述E2+0％LA凝膠的單次劑量給藥后，雌二醇(E2)平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4B是描述E2+0％LA凝膠的反復給藥后，E2隨時間而改變的平均波谷濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4C是描述在一名受治療對象中反復給予E2+0％LA凝膠后，隨時間而改變的E2平均波谷濃度的曲線圖(2.5g；±SD；240.0H值在標尺之外(28.0ng/dl))。
圖4D是描述兩個劑量的E2+0％LA凝膠反復給藥后，隨時間而改變的個體E2波谷濃度的曲線圖。
圖4E是描述E2+0％LA凝膠的多次劑量給藥后E2平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4F是描述E2+0％LA凝膠的單次劑量給藥后雌酮(E1)平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4G是描述E2+0％LA凝膠反復給藥后E1平均波谷濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4H是描述E2+0％LA凝膠多次劑量給藥后E1平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4I是描述E2+0％LA凝膠單次劑量給藥后硫酸雌酮(硫酸E1)平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4J是描述E2+0％LA凝膠多次劑量給藥后硫酸E1平均波谷濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖4K是描述E2+0％LA凝膠多次劑量給藥后硫酸E1平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
圖5A是描述給予各劑量E2+0％LA凝膠后，每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均改變的曲線圖。(目的治療功效群體(“ITT”)；對早期中斷的受治療對象進行最后一次觀察的方法(“LOCF”)。
圖5B是描述給予各劑量的E2+0％LA凝膠后，每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均改變的曲線圖(可評價的-LOCF)。
圖5C是描述給予各劑量的E2+0％LA凝膠后，每日潮熱平均嚴重程度與基線相比的平均改變的曲線圖(ITT-LOCF)。
優選實施方案的詳細描述本發明的制劑可以是澄清、可水洗、觸感涼爽、速干、易涂抹和/或不油膩的制劑，如凝膠。在本發明其它方面中，該制劑可以是噴霧劑、軟膏劑、氣霧劑、貼劑、口含和舌下片劑、栓劑、陰道劑型或通過皮膚或粘膜表面吸收的其它被動或主動的透皮裝置。本發明的優選制劑可直接用于皮膚上，例如且非限制性的，通過凝膠、軟膏劑或霜劑；或間接地通過貼劑、繃帶或其它封閉敷料。
有利地，不使用長鏈脂肪醇和長鏈脂肪酸的制劑沒有現有技術制劑的令人不愉快的氣味。因此，本發明的制劑可產生更大的患者依從性。本發明的制劑基本上沒有這種醇和脂肪酸，因此該制劑不會散發出與那些化合物有關的氣味。在這點上，“基本上沒有”是指不會賦予制劑在1米的距離內可察覺的氣味的量。這種制劑也被認為基本上沒有氣味。就實例和舉例說明的目的而言，所含脂肪醇、脂肪酸和/或脂肪酯少于制劑重量約0.04％的制劑基本上沒有氣味。
本發明總的涉及提供活性劑給受治療對象的制劑。本發明還涉及透皮或透粘膜給予活性劑的制劑，它基本上沒有惡臭的長鏈脂肪醇和長鏈脂肪酸。令人吃驚的是，本發明的制劑可充分吸收，從而使有效劑量的所選活性劑在血清中循環，而不包括迄今為止使用的長鏈脂肪醇和長鏈脂肪酸。
本發明的制劑可包含至少一種活性劑或活性劑的組合。此處所用“活性劑”是指在給予生物體(人或動物)時，通過局部和/或全身作用誘導期望的藥理學和/或生理學作用的物質或制劑或物質或制劑的組合。
本發明的遞送載體包含脂族醇如C2-C4鏈烷醇、多元醇、滲透促進劑二甘醇一烷基醚或四甘醇糠醛，其用量足以提高活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透，且任選包含水。
例如，二甘醇一烷基醚是二甘醇一甲醚或二甘醇一乙醚或其混合物。四甘醇糠醛由下式代表 優選化合物已知為甘醇糠醛。另外，例如，優選的多元醇包括丙二醇、一縮二丙二醇或其混合物。
優選，多元醇占載體約1％-30％；滲透促進劑占載體約0.2％-30％。優選，多元醇和滲透促進劑的重量比為2∶1-1∶1，或1.25∶1-1.2∶1。
就舉例說明和非限制的目的而言，脂族醇選自C2-C4鏈烷醇，如乙醇、異丙醇和正丙醇。鏈烷醇優選乙醇。
優選，鏈烷醇占約5-約80％w/w；優選約15％-約65％w/w且更優選20-55％w/w。
正如本領域已知的，可對制劑中醇類成分的量進行選擇，使活性劑通過皮膚擴散達到最大同時使對活性劑本身或制劑的期望特性的任何負面影響達到最小。
本發明還涉及在需要這種治療的受治療對象中，治療其激素疾病、障礙或狀況的方法。該方法一般包括給予受治療對象含有效劑量至少一種活性劑和遞送載體的制劑。
在本發明其中一個優選實施方案中，該方法包括治療選自性腺功能減退、女性性功能障礙、機能減退的性功能障礙和腎上腺功能不全的激素疾病，該方法包括向需要這種治療的對象施用含有效劑量的至少一種活性劑和遞送載體的制劑，遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑。給予該制劑可降低所治療激素疾病的至少一種臨床癥狀的頻率。例如，給予該制劑有助于降低癥狀如潮熱、盜汗、性欲減退和骨質疏松癥等的頻率。
在另一優選實施方案中，提供治療受治療對象的激素疾病的方法，包括給予需要這種治療的受治療對象至少一種活性劑和遞送載體，遞送載體包含脂族醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑四甘醇糠醛。優選，四甘醇糠醛是甘醇糠醛。
優選，給予受治療對象的制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪醇，從而避免制劑使用過程中出現的不良氣味和刺激作用。
需要進行治療的受治療對象可以是男性或女性。因此，選擇用于制劑和治療方法的活性劑類型和活性劑的有效劑量部分取決于受治療對象的性別以及所要治療激素疾病的類型。
就舉例說明和非限制性目的而言，根據本發明，例如，進行治療的婦女可以是育齡或年紀更長，其卵巢雌激素、孕激素和/或雄激素的產生已經中斷，這或者是因為自然絕經、手術操作、輻射、化學卵巢去除或摘除或過早卵巢衰竭。除了自然絕經和衰老外，導致睪酮缺乏的總循環雄激素下降可歸因于抑制腎上腺雄激素分泌的狀況(即，急性應激反應、神經性厭食、庫興氏綜合征和垂體腎功能不全)、可降低卵巢雄激素分泌的狀況(即，卵巢衰竭和藥理學劑量糖皮質激素的使用)和慢性病如肌肉萎縮疾病像獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。因此，此處所用術語“激素疾病”是指引起受治療對象激素分泌受抑制或下降的任何狀況。
除了治療女性受治療對象的由于衰老和上述其它因素造成的女性絕經期癥狀外，婦女雄激素(和雌激素)水平降低可導致女性性功能障礙(FSD)，出現臨床癥狀如缺乏性沖動、喚起或快感；精力不足、快樂的感覺降低和骨質疏松癥。使用本發明制劑治療婦女FSD的優選結果可包括下列一個或多個精力增加、快樂的感覺增加、骨鈣丟失減少和性活動及性欲增加。
在絕經前的婦女中，總血漿睪酮濃度一般為15-65ng/dL(絕經前婦女中的游離睪酮水平約為1.5-7pg/ml)并在月經周期內波動，雄激素濃度的峰值與周期的排卵前期和黃體期的血漿雌激素濃度峰值相對應。在通往絕經后過渡的那些年，循環雄激素水平開始下降，這是由于卵巢和腎上腺分泌與年齡有關的減少。研究報道，正常絕經前婦女40多歲時的24小時平均血漿睪酮水平是她們20歲時的一半。然而，通常所接受的是，雄激素不足婦女的總睪酮水平＜25ng/dL(＜50歲)或＜20ng/dL(≥50歲)而卵巢切除婦女的總睪酮水平可＜10ng/dL。
在這點上，該方法可包括每24小時給予女性受治療對象約1mg-約3mg治療有效劑量的睪酮。因此，該制劑優選給受治療對象提供至少約(＞30ng/dL)15-約55ng/dL的睪酮總血清濃度，或約2-約7pg/mL的睪酮游離血清濃度。
此外，研究顯示相對單獨的ERT，睪酮替代聯合雌激素替代療法(“ERT”)可改善性功能和快樂的參數。性交率下降和性思維與性幻想減少與雌二醇和睪酮顯著降低有關。睪酮降低還與性交頻率降低有關。雖然對切除卵巢婦女進行單獨的雌二醇治療可改善血管舒縮癥狀、陰道干燥和總體健康，但性欲改善很小。在注射了庚酸睪酮的切除子宮和切除卵巢婦女中觀察到性沖動、喚起和性幻想頻率增加，超過單獨進行ERT觀察到的。因此，根據本發明的方法，治療女性受治療對象包括給予含活性劑包括雄激素優選睪酮和雌激素兩者的制劑，以及治療女性受治療對象包括給予單含雌二醇作為活性劑的制劑。
對接受不充分ERT≥4個月的自然或手術絕經婦女進行的另一項研究顯示，與安慰劑或單獨進行雌激素治療相比，雄激素/雌激素治療4和8周后，性感覺和性欲顯著提高。對手術絕經婦女進行的研究顯示，雄激素/雌激素療法可提高性欲、喚起、快樂和精力水平。還已經報道過對絕經后婦女進行皮下睪酮植入聯合皮下雌激素植入可改善性欲。在經歷卵巢切除和子宮切除的婦女中，透皮給予睪酮可改善性功能和心理上的快樂。為了在性欲方面獲得良好反應，需要使血漿睪酮水平恢復至在年輕排卵婦女中觀察到的正常生理范圍的大約至少上端。
因此，用含雌激素的單獨或同一組合物進行治療可理想地獲得至少上述優選結果。絕經前的女性受治療對象通常雌二醇的血清濃度為約30-100pg/mL，而正常絕經后水平低于20pg/mL。
此外，婦女如由于衰老所致的雌激素(和孕激素)水平降低可導致絕經，進而產生臨床癥狀如潮熱和盜汗，陰道萎縮、性欲減退、心臟病的危險加大和骨質疏松癥。使用本發明組合物的優選結果可包括下列一個或多個潮熱和盜汗的發生率和嚴重程度降低、骨鈣丟失減少、局部缺血性心臟病所致死亡的危險降低、陰道粘膜及尿道的血管供應和健康提高以及性活動和欲望增加。因此，在另一優選實施方案中，該方法包括給予需要治療的女性受治療對象含雌激素聯合孕激素兩者作為活性劑的制劑。
如上所述，所述方法包括治療男性受治療對象的激素疾病。例如，治療男性的性腺功能減退(睪酮水平低)。男人性腺功能減退導致的臨床癥狀包括陽萎、缺少性沖動、肌無力和骨質疏松癥。使用本發明組合物治療男人性腺功能減退的優選結果包括下列一個或多個陽萎的發生率和嚴重程度降低、骨鈣丟失減少、肌肉強度增加和性活動及欲望增加。
正常男性對象通常睪酮總血清濃度為約300-1050ng/dL，而性腺功能減退男人的水平低于300ng/dL。因此，本發明的組合物可用于為受治療對象提供約50mg/天治療有效劑量的睪酮。因此，使用該組合物優選為受治療對象提供至少約300-1000ng/dL的睪酮游離血清濃度。
在另一優選實施方案中，提供一種治療受治療對象激素疾病的方法，該方法包括給予受治療對象至少一種活性劑和遞送載體；條件是活性劑不單單是睪酮，且當活性劑是雌激素或孕激素時，該制劑中分別不存在治療有效量的孕激素或雌激素，該遞送載體含有脂族醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑；其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免不良氣味和刺激作用。
根據本發明方法，治療受治療對象的腎上腺功能不全，所述疾病使男人和女人的脫氫表雄甾酮(DHEA)水平降低。腎上腺涉及機體許多激素的產生，包括DHEA和性激素如雌激素和睪酮。因此，DHEA水平降低可導致上述癥狀。因此，根據本發明，該方法包括給予受治療對象一種包含有效劑量DHEA和上述遞送載體的制劑。
正常女性對象通常的DHEA游離血清濃度為約550-980ng/dl，正常男性對象的DHEA游離血清濃度為約750-1250ng/dl。因此，本發明的組合物可用于為受治療對象提供約50-200mg/天治療有效劑量的脫氫表雄甾酮。因此，使用該組合物優選為受治療對象提供至少550至高達1250ng/ml的脫氫表雄甾酮血清濃度，這取決于患者的性別。
優選劑量單位能夠持續約24小時的時間遞送有效量的所選活性劑，優選類固醇激素。“有效”或“治療有效”量的活性劑是指可提供所需作用的無毒但足量的藥劑。
在本發明其它方面中，提供含活性劑和遞送載體的制劑。
制劑的活性劑可選自雄激素、孕激素、抗-雌激素、抗-孕激素、抗-雄激素、腎上腺素能激動劑、止痛劑、鎮靜劑、酰胺、芳基哌嗪、神經劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗膽堿能劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、肌肉松弛劑、利尿劑、支氣管擴張劑和糖皮質激素。可選擇性地，根據哺乳動物受治療對象的療程，可使用任何其它適宜的活性劑。下列活性劑僅用于舉例說明，不應被解釋為對本發明的限制。
激素.在本發明其中一個實施方案中，活性劑包括類固醇或非類固醇激素、它們的前體、衍生物和類似物、酯和鹽的任何一種或組合，包括但不限于脫氫表雄甾酮(DHEA)、雄激素、雌激素和黃體酮(也稱作孕激素)。例如，激素的組合可包括雄激素加雌激素、雄激素加孕激素或雄激素加雌激素加孕激素。
可用于本發明中的雄激素的例子包括睪酮(17-β-羥基雄甾烯酮)和睪酮酯，如庚酸睪酮、丙酸睪酮和環戊丙酸睪酮。上述睪酮酯是市售的或可使用本領域技術人員已知或相關文獻描述的技術很容易制備。也可使用睪酮和4-二氫睪酮藥學上可接受的酯，通常酯是從C-17位的羥基形成的(如，庚酸酯、丙酸酯、環戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、異丁酸酯、丁環甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一烷酸酯、癸酸酯和異癸酸酯)；和睪酮的藥學上可接受的衍生物如甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍和氟甲睪酮。
可用于本發明制劑中的其它適宜的雄激素藥劑包括但不限于內源雄激素、其前體和衍生物，包括雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脫氫表雄甾酮鈉、4-二氫睪酮(dht)、5-二氫睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環己烷丙酸諾龍、苯甲酸諾龍、環己烷羧酸諾龍、氧雄龍、司坦唑。
可用于本發明中的雌激素和孕激素的例子包括雌激素如17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、雙甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇、炔雌醚；孕激素如烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔諾醇、二醋酸炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、氟溴孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、己酸17α-羥基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、19-去甲孕酮、烯諾酮、噴他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮、群孕酮。
其它活性劑.其它適宜的活性劑包括但不限于抗雌激素如他莫昔芬、4-OH他莫昔芬；抗孕激素和抗雄激素、α-腎上腺素能激動劑如布屈嗪、可樂定、腎上腺素、非諾唑啉、萘唑啉、苯福林、苯丙醇胺、β-腎上腺素能激動劑如福莫特羅、甲氧那明、α-腎上腺素能阻斷劑如多沙唑嗪、哌唑嗪、四喃唑嗪、曲馬唑嗪、可立寧、β-腎上腺素能阻斷劑如阿替洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、美托洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、止痛劑(麻醉劑或非麻醉劑)如丁丙諾啡、雙氫嗎啡、美他佐辛、美沙酮、嗎啡、嗎啡衍生物、尼可嗎啡、羥嗎啡酮。
鎮靜劑.酰胺.芳基哌嗪.其它適宜的活性劑包括鎮靜劑和anxyolitics，例如苯并二氮雜衍生物如阿普唑侖、溴西泮、氟太唑侖、凱他唑侖、勞拉西泮、普拉西泮；酰胺如辛羥丁酰胺、二乙溴乙酰胺、異丙溴丁酰胺、異戊酰二乙酰胺、尼普拉嗪、三甲氧苯酯酰胺、曲美托嗪、唑吡坦、佐匹克隆；芳基哌嗪如丁螺旋酮。
神經劑.抗腫瘤劑.抗炎劑.其它適宜的活性劑包括用于戒煙的神經劑如煙堿、檸檬酸煙堿和酒石酸煙堿；抗腫瘤劑如5-氟尿嘧啶；抗炎劑；麻醉劑；抗心絞痛劑；抗膽堿能劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗癲癇劑；抗雌激素；抗組胺劑；抗震顫麻痹劑；支氣管擴張劑；利尿劑；糖皮質激素、肌肉松弛劑；麻醉拮抗劑；抗甲狀腺功能減退劑如左甲狀腺素、甲狀腺、甲狀腺素；抗高血壓劑例如苯并噻二嗪衍生物如卡托普利、西拉普利、依那普利、賴諾普利、哌林多普利、雷米普利；胍衍生物如胍乙啶；喹唑啉衍生物如阿夫唑嗪；蛇根堿衍生物如利血平，磺胺衍生物如呋塞米；其它如米諾地爾、阿洛地平、甲磺酸多沙唑嗪、非洛地平、莫索尼啶、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、鹽酸哌唑嗪等和鈣通道阻滯劑如芳烷胺如芐普地爾、合心爽、芬地林、加洛帕米、特羅地林、維拉帕米；二氫吡啶衍生物如非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平；哌嗪衍生物如氟桂利嗪；其它如哌克昔林；鈣調節劑如骨化二醇、降鈣素、骨化三醇、氯屈膦酸、二氫速甾醇、依降鈣素、羥乙二磷酸、異普拉風、帕米膦酸、甲狀旁腺激素、醋酸特拉帕肽。
所述制劑還可含有增稠劑或膠凝劑，其量足以改變制劑粘度。膠凝劑可選自卡波姆、羧乙烯酸或聚丙烯酸如Carbopol 980或940 NF、981或941 NF、1382或1342 NF、5984或934 NF、ETD 2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Noveon AA-1 USP；纖維素衍生物如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC)(Klucel不同等級)、羥乙基纖維素(HEC)(Natrosol級)、HPMCP 55、Methocel級；天然樹膠如阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠、藻酸鹽；聚乙烯吡咯烷酮衍生物如Kollidon級；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物如Lutrol F級68、127。其它膠凝劑包括殼聚糖、聚乙烯醇、果膠、veegum級。
優選，膠凝劑是Lutrol F級和Carbopol級。根據聚合物類型不同，膠凝劑占約0.2-約30.0％w/w。更優選，膠凝劑含約0.5-5重量％的增稠劑。
可對制劑中膠凝劑的用量進行選擇，從而提供所需產品稠度和/或粘度，幫助用于皮膚。
防腐劑.該制劑還可含有防腐劑，諸如但不限于苯扎氨銨及衍生物、苯甲酸、苯甲醇及衍生物、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸酯、centrimide、氯己定、甲酚及衍生物、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、苯汞鹽、硫汞撒、山梨酸及衍生物。根據化合物類型的不同，防腐劑占制劑約0.01-約10.0％w/w。
抗氧劑.該制劑可任選含有抗氧劑，諸如但不限于生育酚及衍生物、抗壞血酸及衍生物、叔丁對甲氧酚、丁化羥基甲苯、富馬酸、蘋果酸、棓酸丙酯、偏硫酸氫鹽及衍生物。根據化合物類型的不同，抗氧劑占制劑約0.001-約5.0％w/w。
緩沖液.該制劑還可含有緩沖液如碳酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、乳酸、酒石酸、二乙胺、三乙胺、二異丙胺、氨基甲胺。當然可包含本領域已知的其它緩沖液。緩沖液可代替該制劑中高達100％的水量。
濕潤劑.該制劑還可含有濕潤劑，如但不限于甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘油三乙酸酯。根據化合物類型的不同，濕潤劑占制劑約1-10％w/w。
螯合劑.該制劑還可含有螯合劑如乙二胺四乙酸。根據化合物類型的不同，螯合劑占制劑約0.001-約5％w/w。
表面活性劑.該制劑還可含有陰離子、非離子或陽離子表面活性劑。根據化合物類型不同，表面活性劑占制劑約0.1％-約30％w/w。
pH調節劑.任選地，該制劑可含有pH調節劑，一般是中和劑，其可任選具有交聯功能。作為舉例而非限制，pH調節劑可包括三元胺，如三乙醇胺、氨基三丁醇胺、四羥丙基乙二胺、NaOH溶液。pH調節劑占制劑約0.05-約2％w/w。
保濕劑和軟化劑.任選地，該制劑可含有保濕劑和/或軟化劑，從而軟化皮膚并使皮膚光滑，或保持濕潤。作為舉例而非限制，保濕劑和軟化劑可包括膽固醇、卵磷脂、輕質液體石蠟、礦脂和尿素。
就任何特定制劑而言，可對活性劑和其它成分進行選擇，從而獲得所需藥物遞送分布和所需滲透量。還可確定最佳pH并且其可取決于例如激素的性質、基質和所需釋出度。
在本發明的特定優選實施方案中，該制劑可具有下列配方。
表1

表2

表3

表4

表5

至少由于下列原因，本發明的制劑是有利的。首先，本發明的制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。令人吃驚的是，該制劑顯示出足以遞送有效劑量的所需活性劑給使用者的皮膚滲透。這是一個意想不到的有益之處，本領域技術人員不會很容易地發現，這是因為通常認為需要長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯來提高皮膚滲透，從而使有效劑量的活性劑滲透皮膚。
第二，因為該制劑不含通常包含在局部用凝膠中的脂族酸基團，如脂肪酸，因此它沒有與目前所用凝膠中該成分有關的氣味或油性質地。第三，基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯意味著刺激性較低且組分相互作用的機會較少，減少了對制劑中抗氧劑或防腐劑的需要。見，Tanojo H.Boelsma E，Junginger HE，Ponec M，BoddeHE，“局部使用脂肪酸在體內對人類皮膚屏障的調節”，Skin PharmacolAppl.Skin Physiol.1998年3月-4月；11(2)87-97。然而，應當了解，如果需要這種防腐劑，本發明則包括含抗氧劑或防腐劑的制劑。減少成分數目至少在降低生產成本以及可能的皮膚刺激方面是有利的。眾多研究認識到不飽和脂肪酸如油酸引起刺激的潛在可能。此外，減少成分數目可通過減少成分在遞送前相互作用的機會而增加制劑的存儲穩定性。然而，這并不意味者其它成分不能包含在制劑中用于特定的美學和/或功能作用。例如，該制劑可任選含有一種或多種使皮膚含水的保濕劑，或用于軟化皮膚或使皮膚光滑的軟化劑。甘油就是這種適宜保濕添加劑的例子。
所述制劑可每天使用一次，或每天使用多次，這取決于患者的狀況。本發明的制劑可局部用于任何機體部分，如大腿、腹部、肩部和上臂。在其中一個實施方案中，將凝膠形式的制劑用于約5英寸乘5英寸面積的皮膚上。可輪流交替用于機體的不同區域。例如，第一次使用時可將凝膠用于大腿，第二次使用時用于上臂，第三次使用時再回到大腿。這對于緩解皮膚對反復接觸該制劑組分的任何敏感性是有利的。
本發明包括上述制劑治療受治療對象從而增加患者體內活性劑循環水平的用途。
優選劑量單位能夠在約24小時期間遞送有效量的所選活性劑。“有效”或“治療有效”量的活性劑是指無毒但足以提供所需作用的藥劑用量。
然而，本領域技術人員應認識到所需劑量取決于具體的活性劑以及其它因素；各活性劑的最小有效劑量當然優選使與用所選活性劑治療有關的副作用減到最小。優選以有規律的時間使用該制劑，這樣活性劑的給藥基本上是連續的。
實施例下列實施例用于舉例說明，不應被解釋為對本發明的限制。
實施例1.本發明制劑的其中一個實施方案是一種局部用凝膠，它含有睪酮1.25％w/w、丙二醇5.95％w/w、乙醇45.46％w/w、蒸餾水45.67％w/w、卡波姆(Carbopol 980 NF)1.21％w/w、三乙醇胺0.39％w/w、EDTA二鈉0.06％w/w。
實施例2.本發明制劑的其中一個實施方案是一種凝膠，其組成為睪酮1.00％w/w、二甘醇一乙醚5.00％w/w、丙二醇6.00％w/w、乙醇47.52％w/w、凈化水38.87％w/w、卡波姆(CARBOPOLTM980 NF)1.20％w/w、三乙醇胺0.35％w/w、EDTA二鈉0.06％w/w。
實施例3.本發明制劑的其中一個實施方案是一種局部用水醇凝膠制劑，它含有1％睪酮作為活性成分。已經在婦女中進行了該制劑的I/II期多次劑量、劑量遞增的臨床研究。進行該研究以確定該制劑治療機能減退的性欲障礙(“HSDD”)的有效性，受治療對象包括具有低睪酮水平的手術絕經婦女。
該研究顯示每天給予約0.22g-約0.88g睪酮凝膠制劑(2.2-8.8mg/天睪酮)7天可導致平均總睪酮血清濃度和游離睪酮血清濃度落在絕經前婦女的正常范圍內或稍高于正常范圍。
實施例4.進行體外研究以確定手術切除下來的人皮膚中的睪酮滲透性，其中使用上面表5的睪酮制劑(不含月桂醇，“1％T+0％LA”)，與含1％和2％月桂醇的其它睪酮制劑(“1％T+1％或2％LA”)進行比較。這些研究的結果在下面表6、7和8中給出。
在第一項研究中，將切除下來的人類皮膚碎片固定在FranzVertical Diffusion Cells(Hansen Research Inc.)中。將大約10mg睪酮/cm2(1％T+0、1或2％LA)裝在皮膚之上的裝載室中，維持在35℃。裝載后，以選定間隔進行接受溶液的采樣。滲透性研究中的睪酮釋出和累積量在下面表6中給出。
表6

凝膠的睪酮釋出和累積量在下面表7和8中給出，其中該凝膠含約1.25％睪酮、5.00％Transcutol、5.95％丙二醇、43.09％乙醇、43.07％蒸餾水、1.20％Carbopol 980NF、0.38％三乙醇胺、0.059％EDTA。
表7

*(12-24小時間滲透的藥物的累積量對時間的斜率)
表8

圖1是描述在使用切除下來的人皮膚和裝載室中10mg睪酮/cm2的體外模型中，含不同量月桂醇(LA)的制劑中的睪酮隨時間的藥物釋出曲線圖(n＝3-4±SD)。1％T+0％LA的曲線不同于含月桂醇的制劑。在6個小時的時候，曲線較之2％LA制劑低約4倍，但總的說來更一致。所有曲線均顯示滲透6小時后睪酮釋出降低，這可能是由于藥物消耗。
使用上述方法進行另一項滲透研究，區別在于將約50mg睪酮/cm2裝在皮膚之上的裝載室中。裝載后，以選定間隔小時進行接受溶液的采樣。滲透性研究中的睪酮釋出和累積量在下面給出。
表9

圖2是描述在使用切除下來的人皮膚和裝載室中50mg睪酮/cm2的體外模型中，含不同量月桂醇(LA)的制劑中的睪酮隨時間的藥物釋出曲線圖(n＝3-4±SD)。
該研究顯示1％T+0％LA具有較低的滲透率。然而，滲透曲線變異較少，使它可能更理想用于婦女中，因為睪酮水平必須在狹窄的范圍內滴定。因此，這些體外研究會使本領域普通技術人員相信制劑中含有月桂醇是需要的，以獲得適宜的激素循環水平。然而，申請人意外發現在局部用制劑中無需含有月桂醇以獲得有效劑量的循環活性劑滲透。這對于女性性功能障礙尤其如此，其中所需睪酮血漿水平低于治療性腺功能減退所觀察到的睪酮治療血漿水平。
實施例5.凝膠制劑和透皮貼劑的使用經驗通常顯示與凝膠有關的輕度皮膚毒性的較低發生率和與貼劑有關的廣泛皮膚反應，這大概與所用粘合劑或貼劑的封閉性質有關。例如，使用睪酮的局部用凝膠制劑，少數患者有皮膚反應，沒有人需要治療或中斷用藥。相反，在絕大多數用透皮貼劑治療的患者中觀察到短暫的輕度到中度紅斑，且某些患者具有更嚴重的反應，包括起泡、壞死和潰瘍。見，例如，GelasB、Thébault J、Roux I、Herbrecht F、Zartarian M.，“新的雌二醇Tx 11323(A)凝膠和透皮基質系統可接受性的比較研究”Contraception，fertilité，sexualité1997 Jun；25(6)470-474)。
實施例6.該研究的目的是在絕經后婦女中評價多次劑量1％T+0％LA水醇凝膠的安全性和藥動學分布。在研究的前7天，受治療對象每天局部使用0.22g含1％T+0％LA的制劑(2.2mg/天睪酮)。在第8-14天，受治療對象接受0.44g含1％T+0％LA的制劑(4.4mg/天睪酮)，在第15-21天，受治療對象接受0.88g含1％T+0％LA的制劑(8.8mg/天睪酮)。在每次劑量遞增前沒有清除期。總的、游離的和生物可利用的睪酮的藥動學結果在下面給出。

圖3A-C是分別描述體內給予1％T+0％LA后，在第1、7、14和21天的采樣期間，總的、游離的和生物可利用的睪酮血清濃度中值的曲線圖。
平均基線總睪酮和游離睪酮濃度分別為21.0ng/dL和2.6pg/mL。每天給予0.22g的1％T+0％LA1周后，平均總睪酮和游離睪酮濃度分別為56.0ng/dL和7.0pg/mL。每天給予0.44g 1％T+0％LA 1周將平均總睪酮和游離睪酮濃度分別增加至92.0ng/dL和11.1pg/mL。每天給予0.88g 1％T+0％LA 7天將7名受治療對象的平均睪酮和游離睪酮濃度增加至141.5ng/dL和16.7pg/mL。
圖3D-F是分別描述體內不同給藥劑量方案和用1％T+2％LA治療后，在第1、7、14天的采樣期間，平均生物可利用和游離睪酮血清濃度的曲線圖。比較相似的睪酮劑量時，該數據顯示體內睪酮水平基本上不會由于含月桂醇而改變。因此，與體外發現相反，月桂醇不是獲得體內有效血清水平所必需的。
該研究證實了1％T+0％LA可升高內源睪酮產生較低的婦女的游離睪酮濃度。與2.2mg睪酮相對應的0.22g劑量產生接近正常值上限的平均游離睪酮濃度。就0.44g劑量而言，平均游離睪酮濃度為正常值上限的1.6倍，而0.88g劑量的平均游離睪酮濃度約為正常值上限的2.4倍。
此外，在一項I/II期研究中，以2.2、4.4和8.8mg的每日睪酮劑量給予1％T+0％LA制劑(0.22g/天、0.44g/天和0.88g/天的劑量，各自分別使用7天)。在該研究中，所述制劑可被很好耐受。沒有報道嚴重或顯著的不良事件。在任何一個治療組中，都沒有檢測到臨床實驗室變量、生命體征、ECG參數或體檢結果的顯著改變。
實施例7.本研究的首要目的是評價兩種不同的、多次局部劑量的雌二醇凝膠的安全性、耐受性和藥動學分布，包括PK變量AUC和Cmax，有或沒有相對于絕經后女性受治療對象中內源雌二醇濃度進行校正。每名受治療對象接受兩種雌二醇治療中的一種，連續14天，接受1.25g雌二醇凝膠0.06％(0.75mg雌二醇/天)或者接受2.5g雌二醇凝膠0.06％(1.5mg雌二醇/天)。
多次劑量的0.75mg E2/天可維持2.4ng/dl(24pg/ml)平均濃度(＝AUCτ/24)。兩倍劑量1.5mg E2/天產生5.3ng/dl(53pg/ml)平均濃度。該值與使用透皮貼劑如Estraderm后觀察到的非常符合。當使用具有25μg/天標稱釋放率的貼劑時，報道23pg/ml的平均維持濃度。就具有50μg/天或100μg/天釋放率的貼劑而言，報道的平均濃度分別為40pg/ml和75pg/ml。Estraderm已經在歐洲共同體和美國注冊，對絕經后疾病有效，包括潮熱減輕，并可用于骨質疏松癥的預防。因此，預測E2凝膠制劑對于治療絕經癥狀是安全有效的，包括減輕潮熱，和用于骨質疏松癥的預防。
單次劑量(第1天)后的雌二醇濃度時間數據(0-24小時)。圖4A是描述E2+0％LA凝膠的單次劑量給藥后，雌二醇(E2)平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。給予較低劑量(治療組a)后，濃度-時間曲線證實觀察到E2濃度增加。平均起來，E2濃度自0H0.4ng/dl E2的基線值增加至24H的2.1ng/dl E2。使用較高劑量(治療組b)后，觀察到自0H基線的0.5ng/dl E2增加至24H的3.0ng/dlE2。
雌二醇波谷濃度數據(第1-20天).圖4B是描述反復給予E2+0％LA凝膠后，隨時間而改變的E2平均波谷濃度的曲線圖。平均起來，波谷濃度增加直至應用后約24H(第2天，給藥前)。之后，觀察到濃度平臺，水平波動于24H的2.1ng/dl和使用最后劑量后那天(336H＝第15天，0H)的2.4ng/dl E2。在該采樣間隔內，波谷濃度是變化的且在48H觀察到的1.3ng/dl E2最小值(第3天給藥前)到336H的2.4ng/dl最大值(第15天，0H)之間波動。最后一次給藥后，平均E2濃度降至0.8ng/dl且在456H(第20天，0H，中斷用藥后5天)接近給藥前基線水平(0.6ng/dl)。
圖4D是描述以兩種劑量反復給予E2+0％LA凝膠后，隨時間的改變，個體E2波谷濃度。平均起來，E2濃度繼續增加，直到約240H(第11天給藥前).濃度自基線的0.5ng/dl(0H)增加至240H的8.7ng/dl。
還檢測了波谷中值，并在使用后96H(第5天，給藥前)達到約5.1ng/dl E2的平臺。之后，波谷濃度是變化的并在4.2ng/dl E2的最小值(288H的中值，第13天，給藥前)到336H(第15天，0H)的5.3ng/dl的最大值之間波動。最后一次給藥后，平均E2濃度降至0.8ng/dl，在456H(第20天，0H；中斷用藥后5天)接近給藥前基線水平(0.5ng/dl)。中值波谷濃度的檢測表明，就E2凝膠1.25g和2.5g劑量而言，穩態的E2濃度分別在4天和5天時達到。
14劑后(第14天)雌二醇濃度時間數據(0-24小時).圖4E是描述E2+0％LA凝膠的多次劑量給藥后，E2平均血清濃度的曲線圖。第14天的分布證實穩態E2濃度在第14天達到(312H)。該間隔開始時(治療組a2.0ng/dl E2，治療組b5.0ng/dl E2)和該采樣間隔結束時(治療組a2.4ng/dl E2，治療組b5.5ng/dl E2)的平均E2濃度相當。平均最大E2濃度分別為3.7ng/dl和8.8ng/dl(第14天的數據)。
第1天和第14天的雌二醇藥動學參數.以1.25g和2.5g單次或多次使用Bio-E-Gel后，E2的藥動學參數在下面表10a中給出。藥動學參數(未校正的和基線-調整的)的概述分別在表10c和10d中給出。
單次使用1.25g E2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為2.3ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax在17.67H達到。與E2的接觸通過AUCτ測量為27.5ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至3.7ng/dl。tmax估計值在第14天時約為16H，與在第1天觀察到的相當。在第14天，與E2的接觸為57.0ng/dl*H，高于在第1天觀察到的，證實反復使用后，E2在血清中累積。
單次使用2.5g E2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為3.7ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax在18H達到。與E2的接觸通過AUCτ測量為49.7ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至8.8ng/dl。第14天時，tmax估計值約為18H，與第1天觀察到的相當。第14天與E2的接觸為128.2ng/dl*H，高于第1天觀察到的，證實反復使用后，E2在血清中累積。
E2凝膠2.5g/1.25g幾何平均值的比值用于評價這兩個劑量的E2凝膠后E2的劑量比例性。單劑使用后，平均AUC比值(E2凝膠2.5g/1.25g)為38.4/19.2＝2.0且多次劑量給藥后為117.6/51.9＝2.3，表明劑量比例性。

第1天和第14天時基線調整的雌二醇藥動學參數.兩組的E2基線濃度相似且經計算，1.25g和2.5g E2凝膠分別為0.5ng/dl和0.4ng/dl。為了校正內源E2濃度，從使用后測量的總濃度中減去基線E2濃度(E2凝膠1.25g∶0.5ng/dl和2.5g∶0.4ng/dl)，以基線調整的濃度為基礎，重新計算AUCτ和Cmax。基線調整的藥動學變量的結果在表10b中概括。單次使用1.25g和2.5g E2凝膠后，基線調整的Cmax估計值分別為1.8ng/dl和3.4ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝膠的基線-調整值分別為14.9ng/dL*H和41.4ng/dl*H。反復使用后，1.25g和2.5g E2凝膠的Cmax估計值分別增加至3.1ng/dl和8.4ng/dl，AUCτ估計值增加至44.2ng/dl*H和119.6ng/dl*H。這些增加反映反復使用凝膠后藥物在血清中累積。
由最后一劑后的基線調整濃度(312H，第14天給藥前)，根據對數轉化的濃度-時間曲線的線性部分，通過log-線性回歸，計算E2的終末消除半衰期(t1/2)。使用1.25g和2.5g E2凝膠后半衰期的單獨和平均估計值在表10d中給出。E2凝膠1.25g的中值半衰期為22.15H(范圍13.11-76.71)，2.5g的為35.58H(范圍26.60-51.59)。兩個治療組的半衰期估計值相當。

單次劑量(第1天)后的雌酮濃度時間數據(0-24小時).圖4F是描述單次劑量給予E2+0％LA凝膠后，雌酮(E1)平均血清濃度的曲線圖。平均起來，E1濃度從0H的2.4ng/dl E1基線值增加至24H的3.4ng/dl E1。使用更高劑量(治療組b)后，觀察到從基線(0H)的2.4ng/dl E1增加至24H的4.0ng/dl E1。
雌酮波谷濃度數據(第1-20天).圖4G的曲線圖描述反復給予E2+0％LA凝膠后，E1的平均波谷濃度。平均起來，波谷濃度增加直至使用后約72H(第4天，給藥前)。之后，觀察到濃度達到平臺，水平在72H的4.3ng/dl和應用最后一劑后那天(336H＝第5天，0H)的5.2ng/dl E1之間波動。在該采樣間隔內，波谷濃度是變化的，并在96H觀察到的4.1ng/dl E1最小值(第5天，給藥前)與288H的5.3ng/dl最大值(第13天，給藥前)之間波動。最后一次給藥后，平均E1濃度降至3.0ng/dl且在456H(第20天，0H；中斷用藥后5天)接近給藥前基線水平(2.4ng/dl)。
反復給予Bio-E-Gel 2.5g后的平均E1波谷濃度也在圖4G中表示。平均起來，E1濃度繼續增加，直到約240H(第11天，給藥前)。濃度自基線(0H)的2.4ng/dl增加至240H的10.4ng/dl。之后，波谷濃度是變化的并在9.1ng/dl E1(288H＝第13天，給藥前)與336H的7.8ng/dl(第15天，0H)之間波動。最后一次給藥后，平均E1濃度降至3.1ng/dl且在456H(第20天，0H；中斷用藥后5天)接近給藥前基線水平(4.0ng/dl)。對平均波谷濃度的檢查表明Bio-E-Gel2.5g和1.25g劑量的穩態E1濃度分別在11天和13天達到。
14劑后(第14天)的雌酮濃度時間數據(0-24小時).圖4H是描述多劑給予E2+0％LA凝膠后，E1平均血清濃度的曲線圖。第14天的分布證實穩態E1濃度在第14天達到(312H)。該間隔開始時的E1濃度(治療組a4.8ng/dl，治療組b8.2ng/dl)和該采樣間隔結束時的E1濃度(治療組a5.2ng/dl，治療組b7.8ng/dl)是可比的。第14天的平均最大E1濃度(312-336H)分別為6.0ng/dl和9.2ng/dl。
第1天和第14天的雌酮藥動學參數.單次使用1.25g E2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為3.6ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax是在12.67H獲得的。與E1的接觸通過AUCτ測量為56.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至6.0ng/dl。第14天的tmax估計值約為11H且與在第1天觀察到的相當。第14天時，與E1的接觸為111.4ng/dl*H，高于在第1天觀察到的，證實反復使用后，E1在血清中累積。
單次使用2.5gE2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為4.1ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax在21H獲得。與E1的接觸通過AUCτ測量為62.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至9.2ng/dl。tmax估計值在第14天約為2H，低于在第1天觀察到的。在第14天，與E1的接觸為179.7ng/dl*H，高于在第1天觀察到的，證實反復使用后，E1在血清中累積。

第1天和第14天，基線調整的雌酮藥動學參數.兩組的E1基線濃度相似，經計算1.25g和2.5gE2凝膠分別為1.8ng/dl和2.0ng/dl。為了校正內源E1濃度，從使用后測量的總濃度中減去基線E1濃度(E2凝膠1.25g∶1.8ng/dl和E2凝膠2.5g∶2.0ng/dl)，以基線調整的濃度為基礎，重新計算AUCτ和Cmax。基線調整的藥動學變量的結果在表10d中概括。單次使用1.25g和2.5g E2凝膠后，基線調整的Cmax估計值分別為1.8ng/dl和2.0ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝膠的基線-調整值分別為14.5ng/dL*H和17.9ng/dl*H。反復使用后，1.25g和2.5g E2凝膠的Cmax估計值分別增加至4.2ng/dl和7.2ng/dl，AUCτ估計值增加至67.1ng/dl*H和131.2ng/dl*H。這些增加反映反復使用凝膠后藥物在血清中累積。

單次劑量(第1天)后的硫酸雌酮濃度時間數據(0-24小時).圖4I是描述單次劑量給予E2+0％LA凝膠后，硫酸雌酮(硫酸E1)平均血清濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。平均起來，E1-S濃度自0H的45.8ng/dl E1的基線值增加至24H的79.0ng/dl E1-S。使用更高劑量(治療組b)后，觀察到從0H的基線34.7ng/dl E1-S增加至24H的70.7ng/dl E1-S。
硫酸雌酮波谷濃度數據(第1-20天).圖4J是描述多次劑量給予E2+0％LA凝膠后，硫酸E1平均波谷濃度的曲線圖(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。平均起來，波谷濃度隨著反復使用而繼續增加，盡量平均值曲線圖表明大約在192H(第9天，給藥前)增加率改變。E1-S血清濃度在192H的133.8ng/dl與應用最后一劑后那天(336H；第15天，0H)的117.8ng/dl E1-S之間波動。最后一次給藥后，平均E1-S濃度降至77.0ng/dl，在456H(第20天，0H；中斷用藥后5天)高于給藥前基線水平(45.8ng/dl)。
平均起來，E1-S濃度繼續增加，直到約312H(第14天，給藥前)，盡量增加率的改變在約240H時很明顯(第11天，給藥前)。濃度從基線(0H)的34.7ng/dl增加至240H的193.5ng/dl。之后，波谷濃度是變化的，并在193.5ng/dl E1(240H)與336H(第15天，0H)的155.7ng/dl之間波動。最后一次給藥后，平均E1-S濃度降至60.3ng/dl且在456H(第20天，0H；中斷用藥后5天)高于給藥前基線水平(34.7ng/dl)。平均波谷濃度的檢查表明，E2凝膠1.25g和2.5g劑量的穩態硫酸E1濃度分別在13和14天達到。
14劑(第14天)后硫酸雌酮的濃度時間數據(0-24小時).圖4K是描述多次劑量給予E2+0％LA凝膠后，硫酸E1平均血清濃度的曲線圖。第14天的分布證實穩態的E1-S濃度基本上在第14天達到(312H)。該間隔開始時的平均E1-S濃度(治療組a130.7ng/dl，治療組b200.3ng/dl)和該采樣間隔結束時(治療組a117.8ng/dl，治療組b155.7ng/dl)稍有不同。然而，值的范圍重疊，由此表明結果的可比性。E2凝膠1.25g第14天的平均最大E1-S濃度為163.5ng/dl E1-S，E2凝膠2.5g為253.8ng/dl E1-S。
第1天和第14天的硫酸雌酮藥動學參數.以1.25g和2.5g單次和多次使用E2凝膠后E1-S的藥動學參數在表10e中給出。藥動學參數(未校正過的和基線-調整過的)概述分別在表10c和10d中給出。
單次使用1.25g E2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為80.2ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax在20.67H獲得。與E1-S的接觸通過AUCτ測量為1359.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至163.5ng/dl。tmax估計值在第14天約為5H且低于第1天觀察到的。與E1-S的接觸在第14天為2834.1ng/dl*H，高于第1天觀察的，證實了反復使用后，E1-S在血清中累積。
單次使用2.5g E2凝膠后，第1天的最大濃度(Cmax)為74.7ng/dl。平均起來，達到最大濃度的時間tmax在20H獲得。與E1-S的接觸通過AUCτ測量為1207.4ng/dl*H。多次使用后，Cmax濃度在第14天增加至253.8ng/dl。第14天的tmax估計值約為3H且低于第1天觀察到的。與E1-S的接觸在第14天為4079.2ng/dl*H，高于第1天觀察到的，證實了反復使用后，E1-S在血清中累積。

第1天和第14天，基線調整的硫酸雌酮藥動學參數.兩組的E1-S基線濃度相似，經測量1.25g和2.5g E2凝膠分別為51.3ng/dl和36.9ng/dl。為了校正內源E1-S濃度，從使用后測量的總濃度中減去基線E1-S濃度(E2凝膠1.25g∶51.3ng/dl和Bio-E-Gel2.5g∶36.9ng/dl)，以基線調整的濃度為基礎，重新計算AUCτ和Cmax。單次使用1.25g和2.5g E2凝膠后，基線調整的Cmax估計值分別為28.8ng/dl和37.7ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝膠的基線-調整值分別為165.7ng/dL*H和325.5ng/dl*H。反復使用后，1.25g和2.5g E2凝膠的Cmax估計值分別增加至112.2ng/dl和216.9ng/dl，AUCτ估計值增加至1602.1ng/dl*H和3192.5ng/dl*H。這些增加反映出反復使用凝膠后，藥物在血清中累積。

性激素結合球蛋白(SHBG).除研究方案外，測定隨后表格中的SHBG濃度，特別是為了解釋E2在受治療對象04中的意外累積。在表10g中將數據制表。總體而言，平均SHBG濃度隨時間而增加，E2凝膠1.25g后從0H的平均72.5nmol/l經80.17mol/l增加至84.00nmol/l，E2凝膠2.5g后從0H的平均72.5nmol/l經77.83nmol/l增加至88.83nmol/l。接受E2凝膠2.5g的受治療對象04表現出相似的模式。處理前SHBG-濃度分別為58nmol/l和53nmol/l。第一次使用后192H(第9天，給藥前)SHBG濃度為58nmol/l，360H(第16天，0H)后增加至71nmol/l。因此，受治療對象04沒有表現出不同于其它受治療對象且SHBG濃度不能解釋該治療者中過量的E2濃度。

藥動學結論.計算藥動學特征，作為評價功效的替代。顯示出多次劑量給予0.75mg和1.5mg E2凝膠，分別產生約2.4ng/dl B2和5.3ng/dl E2的平均血清濃度。這些值與利用25和50μg E2/天釋放率的透皮貼劑獲得的處于同等的大小數量級，且被批準用于絕經后疾病，包括減輕潮熱。
安全性結論.觀察到8起不良事件；它們中有7起被歸為(可能)與研究治療有關；給予1.25g和2.5g E2凝膠后，分別有3和4起事件。兩種治療方案均顯示出極佳的皮膚耐受性。沒有嚴重的、劇烈的或顯著的不良事件發生。沒有人退出。生命體征、ECG、臨床實驗室變量或體檢結果沒有顯著改變。研究用藥被很好耐受。所研究的兩種治療的安全性特征沒有相關差異。
結論.1.25g和2.5g E2凝膠的E2、E1和E1-S的平均和個體血清濃度-時間曲線表明兩種治療均可提供高于測量的基線水平的藥物濃度。凝膠產品的藥動學證實反復給藥后通常達到藥物水平平臺。此外，一旦中斷藥物，藥物水平在5天內回到或接近基線水平。E2、E1和E1-S的藥動學提示1.25g和2.5g凝膠產品的劑量比例性。在第1天和第14天，2.5g治療組的平均參數估計值約為1.25g治療組估計值的兩倍。
tmax的估計值在兩個治療組中都是變化的。在第14天的穩態下，tmax的某些估計值在給藥間隔開始時出現。在這些情況下，血清濃度可能在給藥后立即繼續升高，這是由于來源于先前給藥劑量的藥物繼續存在。兩種治療給藥后，達到最大濃度的時間都在第一次使用后16-20H內出現。
穩態的獲得主要是通過圖解方法評價的。兩個治療組中E2平均波谷濃度都高度變化，但在研究期間沒有顯示出顯著增加的傾向。中值波谷濃度曲線圖表明兩個治療組均在第5天達到E2穩態。以本研究中獲得的E2的t1/2估計值(約33H)為基礎，將在給藥約9-10天后達到穩態，該結果與圖解分析的結果一致。因此，在治療第14天進行的藥動學測量應代表穩態。對于E1和E1-S觀察到相似的結果，雖然對于這兩個分析物濃度似乎更易變且波動更大。
計算藥動學特征，作為評價功效的替代。顯示多劑0.75mg和1.5mg E2凝膠分別產生約2.4ng/dl E2和5.3ng/dl E2的平均血清濃度。這些值的大小數量級是在使用25和50μg/天釋放率的透皮貼劑后獲得的，并已被批準用于絕經后疾病，包括減輕潮熱和骨質疏松癥。因此，預測E2凝膠將被證實對于治療絕經癥狀是安全有效的，包括減輕潮熱和骨質疏松癥。
實施例8.局部用E2凝膠相對安慰劑治療絕經后女性的血管舒縮癥狀的安全性和功效的研究.本研究的目的是評價在對絕經后婦女的血管舒縮癥狀進行治療中，E2凝膠的安全性和功效，并確定每日給藥的最低有效劑量，與安慰劑凝膠進行比較。合格的受治療對象被平等隨機分配為4個治療臂中的1個E2凝膠0.625/天(0.375mg雌二醇)、E2凝膠1.25g/天(0.75mg雌二醇)、E2凝膠2.5g/天(1.5mg雌二醇)或匹配的安慰劑凝膠。合格的受治療對象是健康的絕經后婦女，雌二醇水平＜20pg/mL，每天表現出≥7次中度到重度潮熱或篩選的7天內≥60次中度到重度潮熱。
含0.06％雌二醇的E2凝膠為水醇凝膠制劑，以單次劑量的小袋形式提供E2凝膠0.625g/天(0.375mg/天E2)、E2凝膠1.25g/天(0.75mg/天E2)或E2凝膠2.5g/天(1.5mg/天E2)。受治療對象將E2凝膠每天局部用于大腿上。
評價的參數包括潮熱發生率和嚴重程度。評價了不良事件、安全性實驗室檢測、生命體征、體重、體檢、乳房檢查、皮膚刺激作用。
共同主要功效終點的初級分析結果表明治療絕經后婦女的血管舒縮癥狀的E2凝膠最低有效劑量為E2凝膠2.5g/天(1.5mg/天E2)。在E2凝膠2.5g/天治療組中，在第4周時，中度到重度潮熱率距離基線的平均改變與安慰劑的差異為2.7具有臨床意義(即≥2.0)，在每日潮熱平均嚴重程度方面距離基線的平均改變方面相對于安慰劑具有優越性(安慰劑-0.6；E2凝膠2.5g/天，-0.9)。其它E2凝膠給藥組與安慰劑相比，在每日潮熱率方面的類似差異不具有臨床意義(E2凝膠0.625g/天，0.7；E2凝膠1.25g/天，0.0)。
表11每日中度到重度潮熱率與基線相比的平均改變a

在主要功效分析中，就第4周每日中度-重度潮熱率減輕≥90％的受治療對象比例，對治療組進行比較，表明E2凝膠2.5g/天組的有效性(55％受治療對象)，而其它E2凝膠劑量組與安慰劑組相似(27％-35％)。此外，第4周時，E2凝膠2.5g/天劑量組的中值雌二醇濃度(33pg/mL)位于預期治療范圍的低端，其它E2凝膠劑量組的中值濃度低于該范圍(E2凝膠0.625g/天，12pg/mL；E2凝膠1.25g/天，23pg/mL)。
功效分析.與安慰劑組相比，E2凝膠0.625g/天(0.375mg E2)、E2凝膠1.25g/天(0.75mg E2)和E2凝膠2.5g/天(1.5mg E2)的臨床有效性的主要功效評價是測定第4周時每日(中度-重度)潮熱率與基線相比的改變和在ITT LOCF Data Set中評價的第4周時每日潮熱平均嚴重程度與基線相比的改變。這些分析中使用的基線測量值是以篩選期分析獲得的數據為基礎的，不包括基于在安慰劑引入期獲得的數據的基線測量值。
每日潮熱平均嚴重程度與基線相比的改變的初級分析是由單向ANOVA模型以未調整平均值為基礎的，使用治療組作為因數。然而，考慮到治療組間平均基線每日潮熱率的不同，以及明顯的治療-部位相互作用，每日潮熱率與基線相比的改變的初級分析是以來源于ANCOVA模型的最小二乘平均值為基礎的，該模型具有治療、部位和治療-部位相互作用的因數，基線潮熱率作為協變量。僅討論這些初級分析結果。
作為二級功效分析，上述2個共同主要終點的分析是在可評價的治療對象LOCF Data Set上進行的。其它分析包括第4周時每日中度-重度潮熱率與基線相比減少≥50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或100％的受治療對象比例，其是對于ITT LOCF和可評價的治療對象LOCFData Sets進行的。就ITT Data Set而言，這些比例分析的結果在正文表格中給出。
2個共同主要終點的描述性分析是在第1、2、3、4周對于ITT觀察病例Data Set和可評價的治療對象觀察病例Data Set進行的。因為僅有4名受治療對象過早中斷治療，因此，對這些數據組進行的觀察病例分析的結果幾乎與LOCF分析相同，因此沒有在本報告中詳細討論。
每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均改變.目的治療DataSet-LOCF分析.在ITT Data Set的LOCF分析中，對于全部4個治療組均觀察到每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均減少，在E2凝膠2.5g/天劑量組中觀察到更顯著的減少(見表11a和圖5a)。
在E2凝膠2.5g/天組和安慰劑組之間，觀察到第4周每日潮熱率平均減輕的臨床顯著性差異(即≥2.0)(組間差異＝-2.7)，而兩個較低劑量的E2凝膠沒有表現出與安慰劑相比臨床有意義的差異。因此，兩個較低的E2凝膠劑量是無效的，E2凝膠2.5g/天劑量被證實是治療中度-重度潮熱的最低有效劑量。
圖5A是描述給予不同劑量的雌二醇后，每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均改變的曲線圖(ITT-LOCF)。
表11a每日中度到重度潮熱率與基線相比的平均改變(ITT-LOCF)

可評價的受治療對象Data set-LOCF分析.在可評價的受治療對象Data set的LOCF分析中，對于全部4個治療組都觀察到了每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均減輕，在E2凝膠2.5g/天劑量組中觀察到更顯著的減輕(見表11b和圖5b)。在E2凝膠2.5g/天劑量組和安慰劑之間，觀察到第4周每日潮熱率平均減輕的臨床顯著差異(即，≥2.0)(組間差異＝-3.2)，而兩個較低劑量的E2凝膠沒有顯示出與安慰劑組相比臨床有意義的差異。
圖5B是描述給予不同劑量的雌二醇后，每日中度-重度潮熱率與基線相比的平均改變的曲線圖(可評價的-LOCF)。
表11b每日中度到重度潮熱率與基線相比的平均改變(可評價的-LOCF)

第4周每日中度-重度潮熱率減輕≥90％或100％的受治療對象比例.目的治療Data Set-LOCF分析.在ITT Data Set的LOCF分析中，E2凝膠2.5g/天劑量組中的大多數受治療對象(55％，21/38)第4周的每日中度-重度潮熱率的減輕≥90％，相比之下安慰劑組和兩個較低E2凝膠劑量組約為1/3受治療對象(見表11c)。E2凝膠2.5g/天劑量組中的百分之二十四(24％)受治療對象在第4周具有100％減輕(即，沒有中度到重度潮熱)。
表11c第4周時每日中度到重度潮熱率減輕≥50％-100％的受治療對象數目和比例(ITT-LOCF)

與潮熱的基線嚴重程度相比的平均改變.目的治療DataSet-LOCF分析.在ITT Data set的LOCF分析中，對于全部4個治療組都觀察到了與基線每日潮熱平均嚴重程度相比的平均減輕，在E2凝膠2.5g/天劑量組觀察到更顯著的減輕，而E2凝膠1.25g/天劑量組程度較低(見表11d和圖5c)。E2凝膠2.5g/天劑量組中每日潮熱平均嚴重程度隨時間的降低與在第4周見到的每日潮熱率的平均減輕與安慰劑相比的臨床有意義差異互補。
圖5C是描述給予不同劑量雌二醇后，與每日潮熱平均嚴重程度與基線相比的平均改變的曲線圖(ITT-LOCF)。
表11d每日潮熱平均嚴重程度與基線相比的平均改變(ITT-LOCF)

藥物劑量、藥物濃度和與反應的關系.雌二醇、雌酮和硫酸雌酮.在第1天給藥前和研究完成后獲得波谷血清樣品，用于測定雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的濃度。為了概括，將低于5pg/ml檢測限的所有測定結果設置等于檢測限(即，分配為5pg/mL的值)。第1天和第4周時雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的波谷濃度在治療組中變化很大(見表11e)。考慮到變化性和中等樣品大小，將討論中值。
在所有治療組中，雌二醇(5pg/mL)、雌酮(18.5-22.0pg/mL)第1天的中值和雌二醇/雌酮比(0.29-0.42)與絕經后的分布一致(見表11e)。然而，應注意的是某些篩選時滿足＜20pg/mL雌二醇納入標準的受治療對象在第1天沒能滿足該標準。除了測定本身固有的變異性外，其推測原因是上一年內發生絕經的受治療對象激素水平的不穩定性，切除子宮而沒有切除卵巢的受治療對象年齡＜50歲，或可能未報道的關于在篩選期間使用雌激素產品的不依從性。
使用E2凝膠治療后，第4周中值雌二醇、雌酮和硫酸雌酮濃度顯示與E2凝膠劑量給藥相一致的治療組之間的分離(見表11e)。對于E2凝膠0.625g/天、1.25g/天和2.5g/天劑量組而言，第4周的雌二醇中值分別為12pg/mL、23pg/mL和33pg/mL。
表11e第1天和第4周時的波谷雌二醇、雌酮和硫酸雌硐(ITT)


安全性結論.在該絕經后女性人群中每天使用0.625-2.5g E2凝膠(0.375-1.5mg雌二醇)約4周是安全且可很好耐受的。E2凝膠組中治療出現的不良事件的總發生率沒有隨著劑量水平而增加(各劑量組約50％)，且可與安慰劑組的發生率相比較(40％)。與安慰劑(5％)相比，E2凝膠組中更頻繁地報道了與生殖系統和乳腺疾病有關的不良事件(0.625g/天、1.25g/天和2.5g/天E2凝膠組分別為10％、18％和13％)，就像對該類藥物預期的那樣。在2名或更多E2凝膠受治療對象中報道的這些事件包括乳房觸痛、子宮不規則出血(陰道點滴)、乳頭疼痛、子宮痙攣和陰道溢液。這些事件的發生與E2凝膠劑量或雌二醇水平之間無明顯關系。沒有受治療對象由于這些事件而中斷研究。
乳腺檢查表明E2凝膠對除了一個受治療對象外的全部受治療對象在最終評價時沒有影響；對于該名受治療對象(E2凝膠2.5g/天)觀察到的改變對應于一例所報道的輕度乳房觸痛不良事件，其在最后研究給藥后一周消退。
在研究過程中沒有死亡或嚴重的不良事件發生。兩(2)名受治療對象(均為E2凝膠1.25g/天)由于不良事件而中斷雙盲治療，其中僅有一名(頭暈)被認為可能相關；兩名受治療對象均恢復了。
在分析從基線到第4周評價的平均改變時，觀察到E2凝膠對臨床實驗室結果沒有臨床上有意義的影響。對第4周時從正常基線改變至異常水平的受治療對象比例進行比較，表明E2凝膠組中改變至高于正常膽固醇水平的發生率較高，且很明顯改變至高于正常BUN水平的發生率增加與E2凝膠劑量有關；然而，每組僅有約10名受治療對象包括在膽固醇比較中(因為絕大多數受治療對象具有高于正常基線的膽固醇水平)，且BUN改變與其它腎功能指標的相應改變或腎功能不全的臨床表現無關。
沒有觀察到E2凝膠對生命體征、體重、體檢或皮膚刺激作用評價的臨床重要作用。
結論.透皮ET經由皮膚將雌二醇直接遞送到體循環中，由此避免了口服ET出現的首過肝代謝，并避免了口服ET對肝膽系統的作用。對于任何肝功能參數，沒有觀察到在從基線到第4周評價的平均改變中記錄的統計學顯著或臨床有意義的改變。E2凝膠0.625g/天劑量組的其中一名受治療對象經歷了AST增加，研究者感到是臨床顯著的；且該名受治療對象在基線ALT升高(44u/L)，在最終評價時升至70u/L。在E2凝膠1.25g/天或E2凝膠2.5g/天劑量組中，沒有觀察到受治療對象的肝功能測試有臨床顯著的增加。
與局部使用所研究凝膠有關的不良事件極少且更頻繁地在E2凝膠1.25g/天劑量組中報道。與使用所研究藥物有關的最頻繁報道的事件是使用部位的皮膚干燥，在兩名受治療對象中發生。這些事件被認為是輕度的，在使用研究藥物超過2周后發作，且事件持續不超過7天。所報道的其它皮膚相關事件包括使用部位燒灼或瘙癢，每個事件均在一名受治療對象中發生。在使用部位沒有發生治療引出的紅斑。
口服ET已經顯示出使膽汁膽固醇飽和指數增加，且與膽結石病的危險增加有關；然而，這種影響在透皮ET中似乎并不明顯。在E2凝膠劑量組中，沒有受治療對象具有膽紅素水平的臨床顯著改變，且沒有報道與膽固醇增加有關的不良事件、膽紅素血癥或膽結石。
最初認為使用透皮ET可避免使用口服ET所見的血清脂質和脂蛋白增加，但研究顯示血清脂質和脂蛋白的改變確實發生了，但發作和進展較之口服ET要慢。在該4周的研究中，在這些參數中沒有觀察到臨床上有意義的平均改變，雖然在僅4周的治療持續時間不會預期總體改變。E2凝膠2.5g/天劑量組的其中一名受治療對象具有甘油三酯自基線的臨床顯著改變；然而，該受治療對象的最終實驗室抽血是未禁食的。順便提及，該受治療對象的基線膽固醇為287mg/dL，LDL為172mg/dL。
該研究的結果證實以0.625-2.5g/天的劑量每天給予E2凝膠4周是安全的且可被很好耐受。
根據本發明，該制劑可在含上述制劑以及其使用說明的試劑盒中提供。該試劑盒通常包括一個容器，該容器用于存儲制劑并具有根據需要釋放或應用預定劑量或預定體積制劑的分配器。該分配器還可經使用者觸發啟動自動釋放預定劑量或體積的組合物。
本發明的試劑盒可在袋、管、瓶或任何其它適宜的容器中包含所述制劑。所述試劑盒可含有包裝在單獨小袋中的單次劑量的制劑，這樣每天使用者打開小袋并使用包括在小袋中的組合物作為活性成分劑量。該試劑盒還可含有包裝在容器中的多次劑量的組合物。使用過程中，可指導受治療對象從容器中分配規定量的組合物用于皮膚上(如“一角硬幣大小的量”等)。本發明的組合物可貯存在鋁管中，約25℃和60％相對濕度以及40℃和75％相對濕度下貯存至少約6周。
該容器可包括計量分配器，這樣就可在每次觸發分配器時，由使用者分配已知體積或劑量的制劑。在其中一個實例中，該制劑可在計量劑量泵瓶中提供。所提供的制劑可以為一定濃度，這樣可在每次按壓泵時，分配特定重量或體積(如0.87g)，且多次啟動泵，如三次，可分配所需劑量的制劑供受治療對象使用。在其中一個實例中，該試劑盒包含裝在容器如Orion計量劑量泵瓶內的凝膠制劑。除了可使用泵瓶型容器外，還可使用除此之外的其它容器例如棒或滾搽式容器等。上述本發明的具體實施方案不是對本發明的限制，本領域技術人員可很容易地確定本發明的其它實施方案和特征落在權利要求及其等同方案的范圍之內。
雖然說明書描述了本發明的具體實施方案，但本領域技術人員可在不背離本發明構思的情況下設計本發明的改變。因此，此處所述和所要求保護的發明范圍不受此處所公開的具體實施方案的限制，因為這些實施方案旨在作為對本發明若干方面的舉例說明。任何等同的實施方案意圖落在本發明的范圍之內。事實上，根據前面的描述，除了此處所示和所述的那些外，本發明的各種改進對于本領域技術人員而言都是顯而易見的。這種改進也落在權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種透皮或透粘膜施用活性劑的制劑，包含至少一種活性劑，條件是該活性劑不單單是睪酮，且當活性劑是雌激素或孕激素時，該制劑中分別不存在治療有效量的孕激素或雌激素；和遞送載體，包含鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑；其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，以避免制劑使用過程中的不良氣味和刺激作用。
2.根據權利要求1所述的制劑，其中鏈烷醇占遞送載體重量約5-80％，多元醇占遞送載體重量約1％-30％，滲透促進劑占遞送載體重量約0.2-30％，這樣遞送載體促進皮膚或粘膜表面對所述至少一種活性劑的吸收，從而使制劑自這類表面的轉移或除去減到最小。
3.根據權利要求2所述的制劑，其中鏈烷醇與水組合形成水醇混合物，該水醇混合物占遞送載體重量約40-約98％，鏈烷醇占該混合物重量約5％-80％，水占該混合物重量約20％-95％。
4.根據權利要求2所述的制劑，其中活性劑是雌二醇，其占該制劑約0.01％-2％；鏈烷醇占該制劑約20-65％；多元醇為丙二醇，其占該制劑約1％-15％；滲透促進劑為二甘醇一乙醚，其占該制劑約1％-15％，且其中所述制劑還含有占該制劑0.05％-約4％的膠凝劑、占該制劑約0.05％-1％的中和劑和占該制劑約20-65％的水。
5.根據權利要求4所述的制劑，還含有螯合劑。
6.根據權利要求2所述的制劑，其中多元醇與滲透促進劑的重量比為2∶1-1∶1。
7.根據權利要求1所述的制劑，其中鏈烷醇是選自乙醇、異丙醇和正丙醇的C2-C4醇，多元醇是聚丙二醇，滲透促進劑是四甘醇糠醛或二甘醇一烷基醚。
8.根據權利要求1所述的制劑，其中活性劑是雄激素、雌激素、孕激素或其組合。
9.根據權利要求8所述的制劑，其中雄激素選自睪酮、17-β-羥基雄甾烯酮、睪酮酯、甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍、氟甲睪酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脫氫表雄甾酮鈉、4-二氫睪酮、5-二氫睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環己烷丙酸諾龍、苯甲酸諾龍、環己烷羧酸諾龍、氧雄龍和司坦唑或其任意組合。
10.根據權利要求8所述的制劑，其中雌激素選自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、雙甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意組合。
11.根據權利要求1所述的制劑，其中該制劑還含有膠凝劑、中和劑、緩沖劑、保濕劑、濕潤劑、表面活性劑、抗氧劑、軟化劑或緩沖液中的至少一種。
12.根據權利要求1所述的制劑，其中該制劑為凝膠、洗劑、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、乳液、混懸液、脂質體系統、漆、貼劑、繃帶或封閉敷料的形式。
13.一種治療受治療對象的激素疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的對象施用一種制劑，所述制劑包含有效劑量的至少一種活性劑和遞送載體，該遞送載體含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑；其中所述激素疾病選自性腺功能減退、女性絕經期癥狀、女性性功能障礙、機能減退的性欲障礙和腎上腺功能不全，且其中該制劑的給藥可降低所述激素疾病的至少一種臨床癥狀的頻率。
14.根據權利要求13所述的方法，其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免該制劑使用過程中出現的不良氣味和刺激作用。
15.根據權利要求13所述的方法，其中活性劑是雄激素、雌激素、孕激素或其組合。
16.根據權利要求15所述的方法，其中雄激素選自睪酮、17-β-羥基雄甾烯酮、睪酮酯、甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍、氟甲睪酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脫氫表雄甾酮鈉、4-二氫睪酮、5-二氫睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環己烷丙酸諾龍、苯甲酸諾龍、環己烷羧酸諾龍、氧雄龍和司坦唑或其任意組合。
17.根據權利要求16所述的方法，其中活性劑為睪酮，其占該制劑約0.05％-10％；鏈烷醇占該制劑約20-65％；多元醇為丙二醇，其占該制劑約1％-15％；滲透促進劑為二甘醇一乙醚，其占該制劑約1％-15％；且其中所述制劑還含有占該制劑0.01％-約4％的膠凝劑、占該制劑約0.05％-1％的中和劑和占該制劑約20％-65％的水。
18.根據權利要求17所述的方法，其中該制劑還含有螯合劑。
19.根據權利要求16所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是睪酮且睪酮的治療有效劑量是每24小時約2.2mg-約0.88g。
20.根據權利要求16所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是睪酮且該方法可增加睪酮的血清水平至約142納克/分升。
21.根據權利要求16所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是睪酮且該方法可增加睪酮的血清水平至約17皮克/毫升。
22.根據權利要求15所述的方法，其中雌激素選自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、雙甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意組合。
23.根據權利要求22所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是雌二醇且雌二醇的治療有效劑量為每24小時約0.375-約1.5毫克。
24.根據權利要求22所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是雌二醇且雌二醇的游離血清濃度增加至約8.8納克。
25.根據權利要求22所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是雌二醇且該方法可增加雌酮的血清水平至約10.4納克/分升。
26.根據權利要求22所述的方法，其中受治療對象是女性受治療對象，活性劑是雌二醇且該方法可增加雌酮的血清水平至約193納克/分升。
27.根據權利要求15所述的方法，其中孕激素選自烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔諾醇、二醋酸炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、氟溴孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、己酸17α-羥基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、19-去甲孕酮、烯諾酮、噴他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮和群孕酮或其任意組合。
28.根據權利要求13所述的方法，其中活性劑是同時給藥的兩種不同活性劑的組合。
29.根據權利要求15所述的方法，其中治療女性受治療對象的性腺功能減退、女性絕經期癥狀或女性性功能障礙，且該制劑含有睪酮聯合選自雌酮、雌二醇、17β雌二醇、乙炔雌二醇、琥珀酸雌三醇、二己酸雌三醇和氨基磺酸雌三醇的其它活性劑。
30.根據權利要求15所述的方法，其中治療女性受治療對象的性腺功能減退或女性絕經期癥狀，且活性劑包括雌二醇聯合孕激素。
31.根據權利要求16所述的方法，其中治療男性受治療對象的性腺功能減退，且活性劑包括至少一種雄激素。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述至少一種雄激素包括甲基睪酮聯合methandrostenolate。
33.根據權利要求13所述的方法，其中該方法包括治療受治療對象的腎上腺功能不全，且活性劑包括脫氫表雄甾酮(DHEA)。
34.根據權利要求13所述的方法，其中鏈烷醇選自乙醇、異丙醇和正丙醇，多元醇是丙二醇，滲透促進劑是二甘醇一烷基醚或四甘醇糠醛，鏈烷醇與水混合，且該混合物占遞送載體約40-約98％。
35.根據權利要求13所述的方法，其中該制劑為凝膠、洗劑、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、乳液、混懸液、脂質體系統、漆、貼劑、繃帶或封閉敷料的形式。
36.一種治療受治療對象的激素疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的對象施用一種制劑，該制劑包含至少一種活性劑，條件是該活性劑不單單是睪酮，且當活性劑是雌激素或孕激素時，該制劑中分別不存在治療有效量的孕激素或雌激素；和遞送載體，該遞送載體包含脂族醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑；其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免不良氣味和刺激作用。
37.根據權利要求36所述的方法，其中遞送載體的量足以減少或防止制劑轉移到衣服或其他人上，由此使制劑對衣服的污染減到最小。
38.根據權利要求36所述的方法，其中多元醇占載體約1％-30％，脂族醇占載體重量約5-80％，滲透促進劑占載體約1％-30％，且水任選存在于載體中。
39.一種透皮或透粘膜施用活性劑的制劑，包含至少一種活性劑；和含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑四甘醇糠醛的遞送載體。
40.根據權利要求39所述的制劑，其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免該制劑使用過程中出現的不良氣味和刺激作用。
41.根據權利要求39所述的制劑，其中鏈烷醇占遞送載體重量約5-80％，多元醇占遞送載體重量約1％-30％，滲透促進劑為甘醇糠醛，其占遞送載體重量約1-30％，這樣遞送載體促進所述至少一種活性劑被皮膚或粘膜表面吸收，從而使制劑自這類表面的轉移或除去減到最小。
42.根據權利要求41所述的制劑，其中鏈烷醇與水組合形成水醇混合物，該水醇混合物占遞送載體重量約40-約98％，鏈烷醇占該混合物重量約5％-80％，且水占該混合物重量約20％-95％。
43.根據權利要求41所述的制劑，其中多元醇與滲透促進劑的重量比為2∶1-1∶1。
44.根據權利要求41所述的制劑，其中鏈烷醇是選自乙醇、異丙醇和正丙醇的C2-C4醇，多元醇是聚丙二醇。
45.根據權利要求39所述的制劑，其中活性劑是雄激素、雌激素、孕激素或其組合。
46.根據權利要求45所述的制劑，其中雄激素選自睪酮、17-β-羥基雄甾烯酮、睪酮酯、甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍、氟甲睪酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脫氫表雄甾酮鈉、4-二氫睪酮、5-二氫睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環己烷丙酸諾龍、苯甲酸諾龍、環己烷羧酸諾龍、氧雄龍和司坦唑或其任意組合。
47.根據權利要求45所述的制劑，其中雌激素選自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、雙甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意組合。
48.根據權利要求39所述的制劑，其中該制劑還含有膠凝劑、中和劑、緩沖劑、保濕劑、濕潤劑、表面活性劑、抗氧劑、軟化劑或緩沖液中的至少一種。
49.根據權利要求39所述的制劑，其中該制劑為凝膠、洗劑、霜劑、噴霧劑、氣霧劑、軟膏劑、乳液、混懸液、脂質體系統、漆、貼劑、繃帶或封閉敷料的形式。
50.一種治療受治療對象的激素疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的對象施用一種制劑，該制劑含有至少一種活性劑和遞送載體，所述遞送載體含有脂族醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑四甘醇糠醛。
51.根據權利要求50所述的方法，其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免不良的氣味和刺激作用。
52.根據權利要求50所述的方法，其中活性劑是雄激素、雌激素、孕激素或其組合。
53.根據權利要求50所述的方法，所述制劑的給藥可降低所述激素疾病的至少一種臨床癥狀的頻率。
54.根據權利要求50所述的方法，其中激素疾病包括性腺功能減退、女性絕經期癥狀、女性性功能障礙、機能減退的性欲障礙和腎上腺功能不全。
55.根據權利要求54所述的方法，其中所述制劑的給藥可降低至少一種臨床癥狀的頻率，包括潮熱、盜汗、陰道萎縮、性欲減退和骨質疏松癥、陽萎、肌無力。
56.根據權利要求50所述的方法，其中多元醇占載體約1％-30％，脂族醇占載體重量約5-80％，滲透促進劑為甘醇糠醛，其占載體約1％-30％，水任選存在于載體中。
57.根據權利要求50所述的方法，其中制劑為霜劑、軟膏劑、凝膠或洗劑的形式。
58.權利要求1-12或39-49任何一項所述的制劑用于制備治療受治療對象的激素疾病的藥物的用途。
59.根據權利要求58所述的用途，其中激素疾病選自性腺功能減退、女性絕經期癥狀、女性性功能障礙、機能減退的性欲障礙和腎上腺功能不全。
60.根據權利要求58或59所述的用途，其中活性劑是雄激素、雌激素、孕激素或其組合。
61.根據權利要求60所述的用途，其中雄激素選自睪酮、17-β-羥基雄甾烯酮、睪酮酯、甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍、氟甲睪酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脫氫表雄甾酮鈉、4-二氫睪酮、5-二氫睪酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、呋喃丙酸諾龍、環己烷丙酸諾龍、苯甲酸諾龍、環己烷羧酸諾龍、氧雄龍和司坦唑或其任意組合。
62.根據權利要求60所述的用途，其中雌激素選自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-環戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、雙甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意組合。
63.根據權利要求60所述的用途，其中孕激素選自烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔諾醇、二醋酸炔諾醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、氟溴孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、己酸17α-羥基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、炔諾肟酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、19-去甲孕酮、烯諾酮、噴他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮和群孕酮或其任意組合。
64.滲透促進劑增強有效劑量的至少一種活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的用途，其特征在于將滲透促進劑加入到制劑的遞送載體中，其中所述載體包含鏈烷醇和多元醇，且其中該制劑旨在治療受治療對象的激素疾病；其中所述激素疾病選自性腺功能減退、女性絕經期癥狀、女性性功能障礙、機能減退的性欲障礙和腎上腺功能不全，且該制劑的給藥可降低所述激素疾病的至少一種臨床癥狀的頻率。
65.滲透促進劑增強有效劑量的至少一種活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的用途，其特征在于將滲透促進劑加入到含鏈烷醇和多元醇的遞送載體中，其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免不良氣味和刺激作用，且條件是活性劑不單單是睪酮，且當活性劑是雌激素或孕激素時，該制劑中分別不存在治療有效量的孕激素或雌激素。
66.滲透促進劑增強有效劑量的至少一種活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的用途，其特征在于將滲透促進劑加入到制劑的遞送載體中，其中該載體包含鏈烷醇和多元醇，滲透促進劑是四甘醇糠醛且其以足以提高活性劑通過皮膚或粘膜表面滲透的量存在于制劑中。
67.一種治療受治療對象以增加受治療對象中活性劑血清水平的試劑盒，包含含有效劑量的至少一種活性劑和遞送載體的制劑，該遞送載體包含鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑，其中該制劑基本上沒有長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯，從而避免在該制劑使用過程中源自這類化合物的不良氣味和刺激作用；和容器，該容器裝有所述制劑并包括根據需要釋放或應用預定劑量或體積的制劑的分配器。
68.根據權利要求67所述的試劑盒，其中所述分配器在由使用者觸發啟用后自動釋放預定劑量或體積。
69.根據權利要求67所述的試劑盒，其中所述分配器是泵。
70.一種透皮或透粘膜施用活性劑的制劑，包含含脫氫表雄甾酮(DHEA)的至少一種活性劑；和含有鏈烷醇、多元醇和其量足以增強活性劑通過哺乳動物皮膚或粘膜表面滲透的滲透促進劑的遞送載體。
全文摘要
向有此需要的對象提供透皮或透粘膜遞送活性劑的用途和制劑。該制劑和方法可治療激素疾病包括性腺功能減退、女性性欲障礙、女性絕經期疾病和腎上腺功能不全的癥狀。
文檔編號A61K31/56GK1997357SQ200480005123
公開日2007年7月11日 申請日期2004年3月11日 優先權日2003年3月11日
發明者D·N·R·卡拉拉, A·格勒尼爾, C·貝瑟, S·M·西梅斯, L·M·勒赫曼 申請人:安塔雷斯制藥Ipl股份公司