專利名稱：止痛藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有白頭翁提取物作為活性成分的止痛藥組合物。具體地，本發明涉及可以減輕癌癥病人疼痛并且副作用較低的止痛藥組合物。
更具體地，本發明涉及含有白頭翁(Pulsatillae Radix)提取物作為主要活性成分的止痛藥組合物，如果必要的話，該組合物還含有選自由人參(Ginseng Radix)提取物、甘草(Glycyrrhizae Radix)提取物、木通(Akebiaquinata)果皮提取物、榔榆(Cortex Ulmi)皮提取物組成的組中的一種或幾種提取物作為輔助成分。
背景技術：
在癌癥病人身上生長的不同癌細胞對病人產生不同的影響。生長的癌細胞可以引起體溫過高、厭食、體重減輕、微生物病、貧血癥、激素平衡破壞、神經機能病、對邊緣組織或器官產生壓迫、腸胃或血管阻塞、無關入侵(indifferent invasion)、組織破壞、通過轉移影響三級組織(tertissue)、毒性物質的血液循環等等，從而引起病人劇烈的疼痛直至死亡。
因此，癌癥病人的疼痛普遍很嚴重并且很難控制，臨床上使用毒性很強的止痛藥。由于組織破壞引起疼痛的例子是骨痛，骨痛是由癌細胞侵入或轉移到骨組織的刺激引起的或是由骨折引起的。由于病人喪失保護能力、由于通過癌癥治療破壞保護機制或者由于梗阻引起液體的滯留，癌癥病人對微生物病很敏感。
由發生在有限組織的腫瘤引起的血管梗阻的例子是腦瘤，疼痛是由于生長在腦血管中的腫瘤壓迫血管和腦膜引起的。
生長在腸道中的腫瘤延伸到和/或壓迫和/或梗阻腸道并引起疼痛。然而在消化道內逐漸生長的腫瘤有時在感覺疼痛之前就已經擴散了。例如，直到癌癥有了明顯的擴散，胃癌、胰腺癌、直腸癌和肝癌等才會引起疼痛。另外一種情況是疼痛不是發生在癌癥的部位而是發生在另外的部位。例如，在胃腸道內發生癌癥時，由于刺激傳遞通過交感神經進入到脊髓，疼痛有時會發生在距離癌癥部位很遠的位置。
至于治療由癌癥或腫瘤引起的疼痛的止痛藥，有時將一種強止痛劑與輔助成分一起使用。使用最多的止痛藥是嗎啡或嗎啡的衍生物。至于這些輔助成分，則使用鈣離子通道興奮劑、包括N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)拮抗劑的拮抗劑及局部和全身麻醉劑。
然而，到現在為止，所使用的止痛藥仍不能100％地減輕癌癥患者的疼痛，并具有耐藥性和副作用。因此，為了治療癌癥疼痛，理想的是開發一種同時具有抗腫瘤活性、較輕副作用和止痛作用的止痛藥。
以白頭翁屬植物(白頭翁)的根為基礎開發止痛藥的優點在于白頭翁是有效的抗癌物質。事實上，如果任何癌癥或腫瘤能夠治療的話，疼痛自然就消失了。根據本發明人的經驗，服用白頭翁制劑的病人感覺疼痛減輕；并且即使在沒有給病人服用白頭翁制劑的治療期間，病人沒有得到很好的治療并快要死亡，病人仍表示疼痛大幅度減輕。
白頭翁是毛茛科白頭翁屬植物的根，所有的根都可以用于本發明。在東方醫藥中，白頭翁可以用來治療兒童夜燒、解毒、止瀉、殺菌、殺阿米巴、殺真菌(中藥百科全書)。
最近，有報道指出白頭翁的根具有抗腫瘤活性并且目前正處于臨床試驗。現有技術闡明如下1.Hsu等人Oriental Materia Medica pp 226-227，Oriental Healing ArtInstitute.1986，CA，USA。
2.韓國專利第72,982號和第312,622號。
人參具有多種藥物活性，例如緩解壓力和抗糖尿病活性。特別是，根據小鼠扭體實驗，曾報道在人參具有的人參皂苷中的人參皂苷Rf具有止痛的活性(1)。另外，雖然美國專利第5,417,979號教導，含有甘草作為主要成分的天然植物藥材組合物具有止痛的活性，但是所述專利僅教導該組合物可用做輔助成分。然而，主要植物藥材的選擇、抗癌止痛藥的特性或其制備方法和本發明是不同的。
1.Mogil JS，Shin YH，McCleskey EW，Kim SC，Na Sy，Brain Res 792，218-228(1998)。
2.美國專利第5,417,979號。
甘草在東方醫藥中用作補藥、中和藥、止痛藥、解毒藥、咳嗽藥或消腫藥。已經開展了肝臟保護、抗癌特性等方面的各種研究。
木通果皮是木通的果實，用于治療腰病、肋間神經痛、胃痛、尿道結石、月經不調或腹瀉。木通果皮含有木通皂苷。但是，直到現在才有關于木通果皮用做止痛藥的公開文獻。
榔榆皮是榆屬植物的樹皮或根皮，在東方醫藥中用作消腫藥。最近，有文獻報道榔榆皮提取物能阻止局部或全身的過敏反應(1)。
1.Kim HM，Shin HY，Choi IY，Lee EH，Lee EJ，Action of Ulmi radiciscortex extract on systemic and local anaphylaxis on rats.Gen.Pharmacol.31，483-488(1998)。
發明內容
本發明的一個目的是提供含有白頭翁提取物作為活性成分的止痛藥組合物。
本發明的另一個目的是提供一種止痛藥組合物，該組合物含有白頭翁提取物作為活性成分并含有選自由人參提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物組成的組中的一種或幾種提取物作為輔助成分。
直到現在才知道白頭翁的哪種化合物具有止痛作用。盡管如此，任何含有白頭翁的制劑如果有好的抗癌效果，疼痛自然可以減輕。因此，本發明人認為提高白頭翁的抗癌物質的濃度是很重要的。
韓國專利第72,982號和第312,622號教導用白頭翁制備溶解部分以制備抗癌制劑。然而，某些抗癌物質形成條件的建立是不確定的，并且主要使用提取物的第一部分。從白頭翁中分離出常春藤苷-3-氧-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖苷(Hederagenin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[α-L-glucopyranosyl-(1→4)]-β-D-arabinopyranoside)(編號為SB365)作為抗癌藥物。本發明人試圖通過制備SB365高濃度富集的制劑來提高白頭翁的止痛效果。提取的操作如下將一定份數的白頭翁粉末加入到一定份數的溶劑中，混合物在一定的溫度下提取不同的時間，測定SB365的含量。提取溫度低于60℃，優選為20-50℃，更優選為25-35℃。每一份白頭翁用2-10份溶劑，優選為2-3份。由于化學反應與底物的濃度和催化作用(酶)(在水解酶水解的條件下)有關，因此，從操作方法的動力學和難易程度方面考慮，保持混合物的糊狀是理想的方法。在不同的反應時間段，最理想的反應溫度為30℃。
至于提取后的操作方法，可以使用普通的溶劑蒸發法、干燥法或冷凍干燥法，優選使用冷凍干燥法。
至于提取植物物質的溶劑，可以使用水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、丙酮或它們的混合物，優選為水、甲醇、乙醇或它們的混合物，更優選為水或50％(體積/體積)的醇溶液。
可以將本發明的組合物配制成溶液、注射劑、粉劑(powder)、含有在藥學領域普遍使用的賦形劑的片劑、膠囊的形式。
圖1表示白頭翁提取物(PKW)的薄層層析色譜圖(TLC)。
具體實施例方式
下面的實施例和實驗將對本發明做更詳細地說明。
一般性實施例一般性實施例1白頭翁基本提取物的制備1)將1重量份的白頭翁與1-100重量份的水或50％(體積/體積)的低級醇水溶液混合，將所得混合物用紗布或濾紙覆蓋并蓋上蓋子。混合物在60℃或低于60℃下反應大約30分鐘，之后過濾混合物。收集濾液，將剩余的濾渣與2-10重量份的20-80％(體積/體積)的低級醇水溶液混合。混合物攪拌大約15分鐘后過濾。將濾液合并后減壓蒸發以獲得殘留物。向殘留物中加入2-10重量份的甲醇或乙醇，混合物靜置大約10分鐘。過濾掉不溶物以獲得溶液。蒸發溶液獲得淡棕黃色的提取物(PKW組分)。
PKW組分的收率為28-35重量％。PKW組分可以用作抗癌劑或本發明的止痛藥或者用作組合物的基本成分。與由任何其它溶劑例如有機溶劑、含水有機溶劑提取的相比，該PKW組分具有較高的SB365含量。
2)將一般性實施例1的1)中合并的濾液立即冷凍干燥，得到淡棕黃色的提取物。
一般性實施例2人參提取物(PKG)的制備1)將1重量份的人參和5-100重量份的水混合，在室溫下萃取大約2個小時，然后過濾該混合物。收集濾液，將剩余的濾渣和20-80體積％的醇水溶液混合后過濾。將濾液合并后蒸發，得到提取物。該提取物被稱為PKG。
2)將該總實施例的1)中所得合并的濾液立即冷凍干燥，得到人參提取物。
一般性實施例3甘草提取物(PKly)的制備1)將1重量份的甘草粉末和2-500重量份的水混合，在室溫下萃取大約2個小時，過濾并干燥，得到甘草提取物(PKly)。
2)立即將從1)獲得的濾液冷凍干燥，得到甘草提取物(PKly)。
一般性實施例4木通果皮提取物(PKake)的制備1)將1重量份的木通果皮粉末和10-50重量份的20-50％(體積/體積)的醇水溶液混合，在室溫下萃取大約2個小時，之后過濾并進行減壓蒸發，得到木通果皮提取物(PKake)。
2)將從1)獲得的濾液冷凍干燥，得到木通果皮提取物(PKake)。
一般性實施例5榔榆皮提取物(PKu)的制備
1)將1重量份的榔榆皮粉末和5-50重量份的水或20-80％(體積/體積)的乙醇溶液相混合，在室溫下萃取大約2個小時，過濾干燥，得到榔榆皮提取物(PKu)。
2)立即將從1)獲得的濾液冷凍干燥，得到榔榆皮提取物(PKu)。
實施例實施例1白頭翁提取物(PKW)的制備1)在100毫升的燒杯中加入30克白頭翁粉末和60毫升水，混合得到糊狀物。該糊狀物用一個由水潤濕的紗布覆蓋，在30℃下靜置1小時。將該糊狀物加入到300毫升的燒杯中，往其中加入240毫升的甲醇，用磁力攪拌器攪拌。攪拌之后，過濾混合物，將濾紙上的殘留物加入到燒杯中并加入300毫升50％(體積/體積)的醇水溶液，之后攪拌20分鐘后過濾。將濾液合并后減壓蒸發至干燥。向干燥的殘留物中加入200毫升的甲醇，攪拌、靜置1小時后過濾。獲得的濾液干燥后得到11.3克灰黃色的殘渣，稱為PKW，PKW的TLC圖如圖1所示。在圖1中，左邊是PKE的甲醇溶液的顯影，中間是甲醇不溶物質的顯影，右邊是SB365的顯影。
2)將最后的濾液立即冷凍干燥以獲得同樣含量的提取物，該提取物的TLC圖和圖1完全相同。
實施例2人參提取物(PKG)的制備1)將15克人參細根的干燥粉末和100毫升水混合，混合物在室溫下攪拌大約1個小時后過濾。往濾餅中加入100毫升50％(體積/體積)乙醇水溶液，攪拌1小時后過濾。濾液合并后蒸發以獲得5.4克棕色的焦油(PKG)。
2)將實施例2中1)所得的合并后的濾液立即冷凍干燥以獲得相同量的人參提取物。
實施例3甘草提取物(PKly)的制備1)將4.5克甘草粉末分散到50毫升水中，在室溫下萃取1小時，過濾、干燥，獲得1.9克甘草提取物(PKly)。
2)將從1)獲得的濾液立即冷凍干燥以獲得相同量的甘草提取物(PKly)。
實施例4木通果皮提取物的制備(PKake)1)將10克木通果皮粉末和100毫升50％(體積/體積)的醇水溶液混合，在室溫下萃取2個小時后過濾。濾渣用同樣的方法萃取并過濾。蒸發合并后的濾液以獲得3.2克棕色的木通果皮提取物(PKake)。
2)立即將從1)獲得的合并后的濾液冷凍干燥以獲得相同量的木通果皮提取液(PKake)。
實施例5榔榆皮提取物的制備(PKu)1)將10克榔榆皮粉末和100毫升50％(體積/體積)的甲醇水溶液混合，在室溫下萃取1個小時后過濾。濾渣用同樣的方法萃取和過濾。蒸發合并后的濾液以獲得2.5克的榔榆皮提取物(PKu)。
2)將從1)獲得的合并后的濾液立即冷凍干燥以獲得相同量的榔榆皮提取物(PKu)。
配方一般性配方1由2種提取物組成的配方將0.3、0.6、0.8和1.0重量份的PKG分別加入到1重量份的PKW中，混合后獲得各自的組合物。組合物分別稱為PKWG-0.3、PKWG-0.6、PKWG-0.8和PKWG-1.0。
一般性配方2由2種提取物組成的配方將0.1、0.2、0.3、0.4和0.5重量份的PKgly分別加入到1重量份的PKW中，混合后獲得各自的組合物。組合物分別稱為PKgly0.1、PKgly0.2、PKgly0.3、PKgly0.4和PKgly0.5。
一般性配方3由2種提取物組成的配方將0.1、0.3、0.5、0.7和0.9重量份的PKake分別加入到1重量份的PKW中，混合后獲得各自的組合物。組合物分別稱為PKake0.1、PKake0.3、PKake0.5、PKake0.7和PKake0.9。
一般性配方4由2種提取物組成的配方將0.2、0.5、0.8、1.1和1.5重量份的PKu分別加入到1重量份的PKW中，混合后獲得各自的組合物。組合物分別稱為PKu0.2、PKu0.5、PKu0.8、PKu1.1和PKu1.5。
由3種提取物組成的配方下面的配方是基于動物實驗的由3種提取物組成的配方。
一般性配方5由PKW、PKG和PKgly組成的配方(配方PGgly)將0.8重量份的PKG和0.4重量份的PKgly加入到1重量份的PKW中，混合獲得配方PGgly。
一般性配方6由PKW、PKG和PKake組成的配方(配方PGake)將0.8重量份的PKG和0.5重量份的PKake加入到1重量份的PKW中，混合獲得配方PGake。
一般性配方7由PKW、PKG和PKu組成的配方(配方PGu)將0.8重量份的PKG和1.1重量份的PKu加入到1重量份的PKW中，混合獲得配方PGu。
實際上，在上述配方的基礎上，任意重量份的PKG、PKgly、PKake和PKu與1重量份的PKW都可以組成含有2種提取物的配方。同樣地，在上述配方的基礎上也可以組成各種含有3種提取物的配方。事實上，所有重量份都以10克的PKW為基礎。
制備實施例說明如下上述的配方可以制成注射劑、口服制劑等。
注射劑通過用生理氯化鈉溶液、任氏液或其它的營養溶液溶解上述配方并過濾細菌或采取任何其它的殺菌措施制成注射劑。
口服制劑用上述配方通過常規的制備方法配制成口服制劑。
制備實施例制備實施例1PKW0.8的制備將10克PKW溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例2PKWG0.8的制備將10克PKW和8克PKG溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例3PKWgly0.4的制備將10克PKW和4克PKgly溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例4PKWake0.5的制備將10克PKW和5克PKake溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例5PKWu0.8的制備將10克PKW和8克PKu溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例6PGgly的制備將10克PKW、8克PKG和4克PKgly溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例7PGake的制備將10克PKW、8克PKG和5克PKake溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例8PGu的制備將10克PKW、8克PKG和8克PKu溶解在1升生理氯化鈉溶液中并過濾細菌制成溶液。
制備實施例9將0.5克PKW和0.2克PKgly與常用的賦形劑混合壓成片劑。
制備實施例10將0.5克PKW和0.3克PKake與常用的賦形劑混合并用膠囊包裝制成膠囊。
制備實施例11將0.5克PKW和0.2克PKu溶解在蒸餾水中形成注射液，注入到安瓿并滅菌制成注射劑。
制備實施例12將0.5克PKW、0.4克PKG和0.2克PKgly與常用的賦形劑混合壓成片劑。
制備實施例13將1克PKW、0.2克PKG和0.2克PKake與常用的賦形劑混合，用涂覆有聚乙烯樹脂的包裝密封，制成粉劑。
以下通過實驗實施例對本發明進行更詳細地說明。
首先通過使用動物來篩選上述配方的止痛效果。通過有代表性地選擇表現出良好止痛效果的配方進行臨床實驗。
實驗實施例動物實驗實施例人們認為雖然通過使用動物來估量腫瘤病人的疼痛是不可能的，但對于人或動物來說降低或消除疼痛的機制是相同的。
用RCI小鼠作為實驗動物。在給服本發明的組合物后，向小鼠的腹腔中注射醋酸。在小鼠的腹腔中注射之后，記錄(小鼠因痛苦)扭體的次數。幾個代表性配方的實驗結果解釋如下。
實驗實施例11)在小鼠身上止痛效果的測定將小鼠分為17組，每組包括3只體重為20-25克的鼠，其中1組作為對照組。按照如表1所列的劑量和時間，往余下的16組的每只小鼠腹腔中注射測試物質。首先從對照組到每個實驗組，均在腹腔中注射0.2毫升0.6體積％醋酸。測試10分鐘內每組中的每只小鼠扭體的次數。抑制率記做給服測試物質的組的扭體次數的減少量與對照組的扭體次數的百分比。結果如表1所示。
如表1所示，PKW，即白頭翁的提取物在小鼠模型上具有很強的止痛效果。PKW和PKG的組合物PKWG，PKW、PKG和PKgly的3組分組合物PGgly顯示出95％或更高的抑制率。
表1 基于PKW配方的小鼠扭體實驗抑制率
鹽水中對乙酰氨基酚為 0.2毫克/千克 0.9±0.052)志愿者的止痛效果從以上動物實驗中選擇具有良好止痛效果的配方，將該配方的測試物質給癌癥病人志愿者服用，評價這些測試物質的止痛效果。至于測試物質，我們選擇并使用對動物測試有效果的PKW和PGake。測試物質的用量為PKW為0.25毫升/千克和PGgly為0.25毫升/千克。每天給服測試物質一次，共4天(第一次注射)，通過詢問志愿者疼痛程度進行評價。第一次注射14天后，使用相同的給服方法給服4天(第二次注射)。第二次注射后，通過詢問志愿者的疼痛程度來評價疼痛程度。
實驗實施例2癌癥病人的臨床試驗12個患有不同癌癥的病人參加了這個試驗。癌癥已經到了晚期的病人不停地哀述癌癥疼痛。選擇對動物測試有效果的PKW和PGgly給病人靜脈注射。停止使用病人一直服用的其它止痛藥。停止使用其它止痛藥兩天后，每天靜脈注射0.25毫升/千克的測試物質一次，共4天(第一次注射)，通過詢問病人的疼痛程度進行評價。第一次注射14天后，用相同的給藥方法再給藥(第二次注射)。第二次注射后，通過詢問病人的疼痛程度來評價測試物質的止痛效果。測試結果見表2。
表2 癌癥志愿者的疼痛評價PKW注射
PGgly注射
如表2所示，所有白頭翁提取物的配方和以白頭翁為基礎的配方都顯示了良好的止痛效果。這些配方同時具有止痛效果和抗癌效果。例如，因為由腫瘤引起的阻塞和組織的破壞減輕以及腫瘤變小而且同時顯示了作為組合物藥理效果的止痛作用，所以認為本組合物具有協同止痛的作用。
實驗實施例3急性毒性給10只體重為25-30克的ICR小鼠的腹腔中注射實施例11的制劑，每只注射5毫升。沒有動物死亡。
工業實用性本發明組合物最突出的優點是顯示出同時具有止痛和抗癌效果的特性。這些效果與現有的分開使用止痛劑和抗癌劑的疼痛控制方法是不同的。除此之外，本組合物的止痛效果的持續時間延長了。從表2可以看出，即使第一次注射15天后，癌癥病人沒有抱怨疼痛。對于晚期癌癥的情況，雖然已經停止了給服本發明的組合物，但病人(Kim，O.G.，Kim，D.C.和Wang，J.S.)直到死也沒有抱怨疼痛。因此本發明組合物可以用作減輕或治療癌癥病人疼痛的止痛劑。
權利要求
1.一種止痛藥組合物，該組合物含有白頭翁提取物作為活性成分。
2.一種止痛藥組合物，該組合物含有白頭翁提取物作為主要組分，并且還含有選自由人參提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物所組成的組中的一種或幾種提取物作為輔助成分。
3.一種止痛藥制劑，該制劑含有權利要求1或2的組合物作為活性成分，其中，所述制劑和常規的助劑混合并配制成常規的制劑。
4.根據權利要求3所述的止痛藥制劑，其中，所述制劑選自由溶液、注射劑、粉劑、片劑和膠囊所組成的組。
全文摘要
本發明涉及含有白頭翁提取物作為活性成分的止痛藥組合物。具體地，本發明涉及可以減輕癌癥病人疼痛并且副作用較低的止痛藥組合物。本發明的目的是提供一種止痛藥組合物，該組合物含有白頭翁提取物作為活性成分并且含有選自由人參提取物、甘草提取物、木通果皮提取物、榔榆皮提取物組成的組中的一種或幾種提取物作為輔助成分。
文檔編號A61K36/78GK1747740SQ200480003830
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月10日 優先權日2003年2月10日
發明者金松培, 安丙浚, 金慧英, 金鐘碩, 金鐘旭 申請人:金松培