酰胺衍生物及其作為11－β羥類固醇脫氫酶抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：酰胺衍生物及其作為11－β羥類固醇脫氫酶抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明提供式(I)的酰胺衍生物或其可藥用鹽 其中R1和R2獨立地是氫、氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、未取代或取代的氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元芳族或雜芳族環；R3是未取代或取代的低級烷基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團以及R2和酰氨所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元碳環或雜環；R4是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成5-至8-元環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成8-至12-元稠合二環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫、未取代或取代的烷基或芳烷基；或者R5和R1是未取代或取代的亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W與R1所連接的碳原子一起聯合構成5-或6-元環；R6是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；
R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷酰基、芳酰基或雜芳酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族或雜芳族環，所述環任選地被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或低級烷基。
本發明的化合物提供如下的藥理學藥物可以用于控制哺乳動物中有激素活性的糖皮質激素的局部組織濃度，特別是人類中的皮質醇水平，因此可以用于治療與糖皮質激素濃度升高有關的障礙。本發明的化合物是1型11β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)還原酶活性的抑制劑。雙向性11β-HSD1酶在體內主要充當氧化還原酶(oxoreductase)，將無激素活性的糖皮質激素轉化為它們的活性11β-羥基代謝產物。因此，本發明的化合物降低哺乳動物中的細胞內糖皮質激素濃度，特別是人類中的細胞內皮質醇水平，提高肌肉和脂肪組織中的胰島素敏感性。此外，通過降低哺乳動物中的細胞內糖皮質激素濃度，本發明的化合物減少脂肪組織中的脂解和游離脂肪酸產生。本發明的化合物還降低哺乳動物中的肝臟糖皮質激素濃度，特別是人類中的肝臟皮質醇濃度，從而抑制肝臟葡糖異生和降低血漿葡萄糖水平。本發明的化合物因而可作為降血糖劑在哺乳動物中特別用于治療和預防其中牽連有血糖過多和/或胰島素抵抗的病癥，例如2型糖尿病。本發明的化合物還可以用于治療其它與糖皮質激素有關的障礙，例如X綜合征、血脂異常癥、高血壓和向心性肥胖。本發明此外還涉及本發明的化合物在制備藥物中的用途，特別是制備通過改善胰島素敏感性、減少血漿葡萄糖水平、減少脂解和游離脂肪酸產生以及減少內臟脂肪組織生成而用于治療和預防與糖皮質激素有關的障礙的藥物中的用途。本發明的選擇性11β-HSD1抑制劑基本沒有由抑制其它羥類固醇脫氫酶所導致的不可取的副作用，因而是優選的。
本發明涉及有激素活性的糖皮質激素的局部組織濃度的調控，涉及通過其控制糖皮質激素水平的方法，以及涉及可以從這類控制獲得的有用治療效果。具體而言，本發明涉及人的皮質醇水平的減少。本發明涉及式(I)酰胺衍生物、包含這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物來治療與糖皮質激素濃度升高有關的障礙的方法，所述障礙例如是2型糖尿病、X綜合征、血脂異常癥、高血壓和向心性肥胖。
下文列舉了各個用于描述本發明的化合物的術語的定義。這些定義適用于說明書全文，除非它們單獨或作為更大基團一部分在具體情形中另有限制。
術語“未取代或取代的烷基”表示具有1至20個碳原子、優選1至7個碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。示范性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基和辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個或多個下列基團取代的烷基鹵素、羥基、環烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、雜環基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。
術語“低級烷基”表示如上所述的具有1至7個、優選1至4個碳原子的那些烷基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
術語“鏈烯基”表示含至少2個碳原子和位于連接點的碳-碳雙鍵的任意上述烷基。具有二至四個碳原子的基團是優選的。
術語“炔基”表示含至少2個碳原子和位于連接點的碳-碳叁鍵的任意上述烷基。具有二至四個碳原子的基團是優選的。
術語“亞烷基”表示通過單鍵連接的1至6個碳原子的直鏈橋(例如-(CH2)x-，其中x是1至6)，它可以被1至3個低級烷基取代。
術語“環烷基”表示未取代或取代的3至10個碳原子的單環、二環或三環烷基，其各自可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷基-與芳基-磺酰基、亞磺酰氨基、雜環基等。
示范性的單環烷基包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環己烯基等。
示范性的二環烷基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.2.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基等。
示范性的三環烷基包括金剛烷基等。
術語“烷氧基”表示烷基-O-。
術語“酰基”表示烷酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基烷酰基或雜芳基烷酰基。
術語“烷酰基”表示烷基-C(O)-。
術語“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。
術語“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別表示烷基-NH-和(烷基)2N-。
術語“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。
術語“烷硫基”表示烷基-S-。
術語“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。
術語“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。
術語“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。
術語“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。
術語“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-。
術語“烷氧羰基”表示烷基-O-C(O)-。
術語“烷氧羰基氧基”表示烷基-O-C(O)O-。
術語“氨基甲酰基”表示烷基-NH-C(O)-、(烷基)2N-C(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-N-C(O)-、雜芳基-NH-C(O)-、烷基(雜芳基)-N-C(O)-、芳烷基-NH-C(O)-和烷基(芳烷基)-N-C(O)-。
術語“未取代或取代的氨基”表示未取代或者被取代基取代的伯或仲氨基，所述取代基例如是酰基、烷基磺酰基、芳基-與雜芳基-磺酰基、芳烷基-與-雜芳烷基磺酰基、烷氧-與環烷氧-羰基、芳氧-與雜芳氧-羰基、芳烷氧-與雜芳烷氧-羰基、氨基甲酰基、烷基-與芳基-氨基硫代羰基等。
術語“芳基”表示在環部分具有6至12個碳原子的單環或二環芳族烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯苯和二苯基，其各自可以任選地被一至四個取代基取代，所述取代基例如是烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、未取代或取代的氨基、巰基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷基硫羰基、烷基-與芳基-磺酰基、亞磺酰氨基、雜環基等。
術語“單環芳基”表示未取代或取代的苯基，如芳基中所述。
術語“芳烷基”表示直接通過烷基鍵合的芳基，例如芐基。
術語“芳烷氧基”表示直接通過烷氧基鍵合的芳基。
術語“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-。
術語“芳酰基”表示芳基-C(O)-。
術語“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。
術語“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。
術語“雜環基”或“雜環”表示未取代或取代的、全飽和或不飽和的、芳族或非芳族環狀基團，例如，它是4-至7-元單環、7-至12-元二環或10-至15-元三環環系，在至少一個含有碳原子的環中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環基團的每個環可以具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可以任選地被氧化。雜環基團可以在雜原子或碳原子處連接。
示范性的單環雜環基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。
示范性的二環雜環基團包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)等。
示范性的三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲唑基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
術語“雜環基”包括取代的雜環基團。取代的雜環基團表示被1、2或3個取代基取代的雜環基團，所述取代基選自(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代，即＝O；(e)未取代或取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基；(j)烷氧羰基，例如未取代的低級烷氧羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基或亞磺酰氨基；(o)烷酰氧基；
(p)芳酰氧基；(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲酰基；(u)氨基甲酰基；(v)芳烷基；和(w)芳基，被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代。
術語“雜環氧基”表示通過氧橋鍵合的雜環基團。
術語“雜芳基”表示芳族雜環，例如單環或二環芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任選被例如低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代。
術語“雜芳基磺酰基”表示雜芳基-S(O)2-。
術語“雜芳酰基”表示雜芳基-C(O)-。
術語“雜芳烷基”表示通過烷基鍵合的雜芳基。
本發明涵蓋前藥衍生物，例如本發明的羧酸的任意可藥用的前藥酯衍生物，它們可以通過溶劑解或在生理條件下轉化為游離羧酸。
這類羧酸酯的實例優選是低級烷基酯，環烷基酯，低級鏈烯基酯，芐基酯，單或二取代的低級烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基)-低級烷基酯、α-(低級烷酰氧基、低級烷氧羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯，例如新戊酰氧基-甲酯，等本領域常規使用的那些。
本發明的化合物根據取代基的屬性可以具備一個或多個不對稱中心。本發明涵蓋所得的非對映異構體、對映異構體和幾何異構體。
優選如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是低級烷基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團和R2與酰氨基所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元碳環或雜環；R4是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成全飽和的未取代或取代的6-元環；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成全飽和的10-元稠合二環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或低級烷基；或者R5和R1是未取代或取代的亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W與R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或低級烷基。
進一步優選如下定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，稱為A組，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氫基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是甲基或乙基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團和R2與酰氨基所連接的碳原子一起聯合構成5-至7-元碳環；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或1至3的整數；R11是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R12是芳基、雜環基或環烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成未取代或取代的十氫喹啉或十氫異喹啉，它們可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W與R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是未取代或取代的芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH;
Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
在A組中優選的是如下定義的化合物或其可藥用鹽，稱為B組，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是甲基或乙基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的環己基；或者R12是未取代或取代的1-金剛烷基，其條件是n是整數1；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
在B組中優選的是如下定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；
R2是氫、氯或甲氧基；R3是甲基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的環己基；或者R12是未取代或取代的1-金剛烷基，其條件是n是整數1；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH。
在B組中還優選的是如下定義的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫或甲基；R3是甲基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的1-金剛烷基；W是未取代或取代的芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中
R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；-X＝Y-是-CH2-、氧或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
在A組中還優選式(Ia)化合物或其可藥用鹽，稱為C組 其中，R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W和R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者
W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
C組中的式(Ia)化合物可以含有十氫喹啉部分的反式或順式構型或者其反式與順式異構體的混合物。本發明還涵蓋任意旋光異構體或其旋光異構體的混合物。
優選如下定義的式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或未取代或取代的氨基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
還優選如下定義的式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基、甲氧基或未取代或取代的氨基；R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
還優選如下定義的式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是氮；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
還優選如下定義的式(Ia)化合物或其可藥用鹽，其中W是氫；R2是氫；R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；
R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在C組中還優選式(Ib)化合物或其可藥用鹽 其中，W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在C組中還優選式(Ic)化合物或其可藥用鹽 其中，R2是氫、鹵素或烷氧基；Y是CH或氮；
R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R15是氫、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基。
在C組中還優選式(Id)化合物或其可藥用鹽 其中，R2是氫；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫或甲基；R8是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在C組中還優選式(Ie)化合物或其可藥用鹽 其中，
R1和R2獨立地是氫、鹵素或低級烷基；W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在C組中還優選式(If)化合物或其可藥用鹽 其中，R2是氫、鹵素或低級烷基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R16是氫、鹵素、烷基、芳基、雜芳基或-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基。
在C組中還優選式(Ig)化合物或其可藥用鹽 其中，R2是氫、鹵素或低級烷基；R10是氫或甲基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R16是氫、鹵素、烷基、芳基、雜芳基或-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基。
在A組中還優選式(Ih)化合物或其可藥用鹽，稱為D組 其中，R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W和R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；
R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
D組中的式(Ih)化合物可以含有十氫異喹啉部分的反式或順式構型。本發明還涵蓋任意旋光異構體或其旋光異構體的混合物。
優選如下定義的式(Ih)化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或未取代或取代的氨基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；
R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
還優選如下定義的式(Ih)化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基、甲氧基或未取代或取代的氨基；R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
還優選如下定義的式(Ih)化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是氮；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在D組中還優選式(Ii)化合物或其可藥用鹽 其中，W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在D組中還優選式(Ij)化合物或其可藥用鹽 其中，R2是氫；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫或甲基；R8是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
在A組中還優選式(Ik)化合物或其可藥用鹽 其中，R1是氫；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1至2；R11是氫；R12是芳基、雜芳基、雜環基或環烷基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是(C1-6)烷基，被環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、芳氧基、雜環氧基、芳硫基、芳基或雜芳基取代；Y是CH；m是零或整數1至2。
本發明的任意酸性化合物的可藥用鹽是與堿生成的鹽，即陽離子鹽，例如堿金屬與堿土金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂以及銨鹽，例如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙基銨鹽和三(羥甲基)甲基銨鹽。
類似地，酸加成鹽如礦物酸、有機羧酸和有機磺酸、例如鹽酸、甲磺酸、馬來酸的酸加成鹽是可能的，其前提是堿性基團如吡啶基構成結構的一部分。
式(I)化合物可如下制備使式(II)羧酸的活化衍生物
其中R1、R2、X和Y如本文定義，W’代表如本文所定義的W，或者W’是可轉化為W的基團，與式(III)的胺或其酸加成鹽反應， 其中R4如本文定義，R3’代表如本文所定義的R3，或者R3’是可轉化為R3的基團，生成式(I’)化合物 其中R1、R2、R4、X和Y如本文定義，R3’和W’分別代表如本文所定義的R3和W，或者R3’和W’分別是可轉化為R3和W的基團。式(II)羧酸和式(III)胺可以利用本文所述方法或其變通方法或者利用本領域熟知的方法加以制備。
在本文所引用的方法中，羧酸活化衍生物，例如式(II)的那些，包括酰基氯、酰基溴與酰基氟、混合酸酐、低級烷基酯及其活化酯，以及與偶聯劑生成的加合物，所述偶聯劑例如是鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、四氟硼酸O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓等。混合酸酐優選來自新戊酸，或者碳酸的低級烷基半酯，例如乙基或異丁基類似物。活化酯例如包括琥珀酰亞氨基、苯二酰亞氨基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物如式(II)的那些與胺如式(III)的那些的反應可以在堿如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下于惰性溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。式(II)羧酸可以利用本文所述方法或其變通方法或者利用本領域熟知的方法轉化為它們的活化衍生物。
可轉化為W的基團包括硝基、三氟甲磺酸酯、溴和氯。例如，其中W’是硝基的式(I’)化合物可按照本領域公知的方法，例如用氫在催化劑如披鈀碳的存在下于極性溶劑如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中首先被還原為相應的式(IV)胺 其中R1、R2、R4、X和Y如本文定義，R3’代表R3。其中R1、R2、R3’、R4、X和Y如本文定義且W’是硝基的式(I’)化合物可以如本文所述或其變通方法或者利用本領域熟知的方法加以制備。
作為替代選擇，其中R1、R2、R4、X和Y如本文定義且R3’代表R3的式(IV)化合物可如下制備使其中W’是三氟甲磺酸酯、溴或氯，R1、R2、R4、X和Y如本文定義且R3’代表R3的式(I’)化合物與二苯酮亞胺在Buchwald縮合條件下或者利用本領域熟知的其它方法進行反應。其中R1、R2、R3’、R4、X和Y如本文定義且W’是三氟甲磺酸酯、溴或氯的式(I’)化合物可以如本文所述或其變通方法或者利用本領域已知的方法加以制備。
然后可以將式(IV)化合物用N-衍生化劑如羧酸的活化衍生物、氯甲酸酯、磺酰氯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯(thioisocyanate)處理，得到式(I’)化合物，其中R1、R2、R4、X和Y如本文定義，R3’代表R3且W’是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6，其中R5、R6和R7如本文定義。生成式(I’)化合物的反應可以在惰性氣氛堿如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下于惰性溶劑或溶劑如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的混合物中進行。
式(I’)化合物，其中R1、R2、R4、X和Y如本文定義，R3’代表R3且W’是-NR5R8，其中R5和R8和如本文定義，可利用本文所述方法或其變通方法，或者利用本領域熟知的方法如還原性胺化反應從式(IV)化合物得到。
式(I’)化合物，其中R1、R2、R3’、R4、X和Y如本文定義且W’是-C(O)NR6R7，其中R6和R7如本文定義，可如下制備使式(V)羧酸的活化衍生物
其中R1、R2、R3、R4、X和Y如本文定義，與式(VI)胺或其酸加成鹽反應，HNR6R7(VI)其中R6和R7如本文定義。式(V)羧酸和式(VI)胺可以按照本文所述方法或其變通方法或者利用本領域熟知的方法加以制備。
按照本文所述方法或其變通方法，或者利用本領域熟知的方法，其中W’是羥基且R1、R2、R3’、R4、X和Y如本文定義的式(I’)化合物可以轉化為其中W’是-OR9或-OC(O)NR6R7且其中R6、R7和R9如本文定義的式(I’)化合物，例如，可以將其中W’是羥基的式(I’)化合物用O-衍生化劑如烷基或酰基鹵或異氰酸酯、在堿如碳酸鉀或碳酸銫或者有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下、于惰性溶劑或溶劑如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的混合物中處理。作為替代選擇，可以將其中W’是羥基的式(I’)化合物用式R9OH醇在Mitsunobu條件下、例如在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下、于有機溶劑如四氫呋喃中處理，得到式(I’)化合物。
利用本文所述方法或其變通方法，或者利用本領域熟知的方法，其中R1、R2、R4、X、Y和W’如本文定義且R3’是可轉化為R3的基團的式(I’)化合物可以轉化為其中R3’代表R3的式(I’)化合物，例如，可以將其中R3’是氫的式(I’)化合物用烷基鹵如碘代甲烷或溴代甲烷在堿如氫化鈉的存在下于有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中處理，得到其中R3’代表分別例如是甲基或乙基的R3的式(I’)化合物。
其中R1、R2、R10、R13、R14、R16、W、X、Y、Z和m分別如本文定義的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ij)和(Ik)化合物可按照類似于本文所述或其變通方法或者利用本領域熟知的方法加以制備。
按照本文所述方式轉化為本發明化合物的起始化合物和中間體、所存在的官能團如氨基、巰基、羧基和羥基任選被制備有機化學中常用的常規保護基團保護。被保護的氨基、巰基、羧基和羥基是能夠在溫和條件下轉化為游離氨基、巰基、羧基和羥基且分子框架沒有被破壞或沒有發生其它不可取的副反應的那些。
引入保護基團的目的是保護官能團免于在用于進行所需化學轉化作用的條件下與反應組分發生不可取的反應。特定反應對保護基團的需要和選擇是本領域技術人員已知的，這取決于所要保護的官能團(羥基、氨基等)的屬性、取代基是其一部分的分子的結構與穩定性，以及反應條件。
滿足這些條件的熟知的保護基團以及它們的引入與除去例如在McOmie的“有機化學中的保護基團”(Protective Groups in OrganicChemistry)(Plenum出版社，倫敦，NY(1973))以及Greene和Wuts的“有機合成中的保護基團”(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wileyand Sons，Inc.，NY(1999))中有描述。
按照標準方法，分別在有或沒有稀釋劑(優選例如對反應物及其溶劑而言是惰性的)、催化劑、縮合劑或所述其它試劑和/或惰性氣氛的存在下，在低溫、室溫或升高溫度下(優選在所用溶劑的沸點或附近)，在大氣壓或超大氣壓下，進行上述反應。優選的溶劑、催化劑和反應條件列在隨后的解釋性實施例中。
本發明還包括這些方法的任意變體，其中使用可在其任意階段得到的中間產物作為原料并進行剩余步驟，或者其中在反應條件下原位生成原料，或者其中使用鹽形式或旋光純對映體形式的反應組分。
本發明的化合物和中間體還可按照本身公知的方法相互轉化。
本發明還涉及任意新的原料和它們的制造方法。
根據原料和方法的選擇，新化合物可以是可能的異構體之一或其混合物的形式，例如基本純的幾何(順式或反式)異構體、旋光異構體(對映體)、外消旋物或它們的混合物。上述可能的異構體或其混合物屬于本發明的范圍。
任意所得的異構體混合物可根據成分的物理化學差異被分離為純的幾何或旋光異構體、非對映異構體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分步結晶。
任意所得的終產物或中間體的外消旋物可通過已知方法拆分為旋光對映體，例如通過分離其與旋光活性酸或堿所得到的非對映異構鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物。羧酸中間體因而可以被拆分為它們的旋光對映體，例如通過D-或L-(α-甲基芐胺、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、麻黃堿、脫氫樅胺、番木鱉堿或士的寧)-鹽的分步結晶。外消旋產物還可以通過手性色譜法如采用手性吸附劑的高效液相色譜法加以拆分。
最后，本發明的化合物可以以游離形式或者其鹽形式(如果存在成鹽基團的話)獲得。
酸性的本發明的化合物可以用可藥用堿轉化為鹽，例如含水的堿金屬氫氧化物，最好在含醚或醇溶劑如低級鏈烷醇的存在下進行。可以用醚如乙醚使鹽從鹽溶液中沉淀出。所得鹽可以用酸處理轉化為游離化合物。這些或其它鹽還可以用于純化所得的化合物。
具有堿性基團的本發明的化合物可以轉化為酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。它們例如用無機酸形成，例如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；用有機羧酸形成，例如未取代或被鹵素取代的(C1-C4)-鏈烷羧酸(如乙酸)、飽和或不飽和的二元羧酸(如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸)、羥基羧酸(如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)；或者用有機磺酸形成，例如(C1-C4)-烷基磺酸(如甲磺酸)或芳基磺酸，它們是未取代的或取代的(例如被鹵素取代)。優選與鹽酸、甲磺酸和馬來酸所生成的鹽。
鑒于化合物與化合物鹽形式之間的密切關系，無論何時本文提到化合物時，也表示相應的鹽，其前提相應的鹽在該環境中是可能的或適當的。
包括其鹽在內的化合物還可以以水合物的形式獲得，或者包括其它用于結晶的溶劑。
本發明的藥物組合物為適于對哺乳動物、包括人經腸內(如口服或直腸)施用、透皮和經胃腸道外施用的組合物，用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性增加有關的病癥，所述活性增加可引起人的有激素活性的糖皮質激素如皮質醇的局部組織濃度升高。這類病癥包括X綜合征、血脂異常癥、高血壓、向心性肥胖和2型糖尿病中的胰島素抵抗與血糖過多。所述組合物包含有效量的單獨藥理活性化合物或者與其它治療藥物組合，并且還含有一種或多種可藥用載體。
本發明的藥理活性化合物可用于制備包含有效量的所述化合物且聯合或混合有適于腸內或腸胃道外應用的賦形劑或載體的藥物組合物。優選的是包含活性成分和下述成分的片劑和明膠膠囊劑a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對于片劑還含有c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可含有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。注射用組合物優選為水性等張溶液或懸浮液，栓劑最好由脂肪乳劑或懸浮液來制備。所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔劑如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它具有治療價值的物質。所述組合物可分別按照常規的混合、制粒或包衣方法來制備，且含有約0.1-75％、優選約1-50％的活性成分。
適于透皮施用的制劑包括有效量的本發明的化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學可接受的溶劑以有助于穿透宿主皮膚。就特征而言，透皮裝置為繃帶劑形式，所述繃帶劑包括背襯部分、含有化合物及任選載體的儲庫，還任選包括控速屏障以將活性成分在延長的時期內以控速和預定的速度傳送至宿主皮膚，并且包括將所述裝置固定在皮膚上的手段。
藥物制劑僅含有治療有效量的如上所定義的本發明的化合物，或者還組合地含有另一種治療藥物，例如各自為本領域所報道的治療有效劑量。這類治療藥物包括胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌素，例如磺酰脲類，如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利阿瑪爾；促胰島素磺酰脲受體配體，例如氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；PPARα和/或PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體)配體，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮類，例如羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰島素敏化劑，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配體如GW-0791、AGN-194204；鈉依賴性葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，例如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401；雙胍類，例如二甲雙胍；α-糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4，和GLP-1模擬物；DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237；降血脂劑，例如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和rivastatin，角鯊烯合成酶抑制劑或FXR(法呢醇X受體)(farnesoid X receptor)與LXR(肝X受體)配體，考來烯胺，氯貝特類，煙酸和阿司匹林，抗肥胖劑，例如奧利司他；抗高血壓劑、正性肌力藥和降血脂劑，例如髓袢利尿劑，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；β-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米。其它具體抗糖尿病化合物由Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs.2003年4月；12(4)623-33)在

圖1至7中有描述，此處引入作為參考。本發明的化合物可以分別通過相同或不同的給藥途徑或者一起在同一藥物制劑中，與其它活性成分同時或者在其它活性成分之前或之后給藥。
由代碼、通用名或商品名所確定的活性成分的結構可以參見標準綱要“默克索引”的現行版本或數據庫，如Patents International(例如IMS世界專利)。其相應的內容引入此處作為參考。
因而在另一方面，本發明涉及藥物組合物，該組合物包含治療有效量的本發明的化合物與一種或多種可藥用的載體的組合。
另一方面，本發明涉及藥物組合物，該組合物包含治療有效量的本發明的化合物與治療有效量的另一種治療藥物的組合，后者優選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或正性肌力藥，最優選選自抗糖尿病劑或降血脂劑，如上所述。
用作藥物的上述藥物組合物。
上述藥物組合物或組合在制備藥物中的用途，該藥物用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥，優選葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常癥、代謝性X綜合征和向心性肥胖，更優選2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和向心性肥胖。
上述藥物組合物，用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥的，優選葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常癥、代謝性X綜合征和向心性肥胖。
對約50至70kg哺乳動物的單位劑量可以含有約1mg至1000mg、最好約5至500mg的活性成分。活性化合物的治療有效劑量依賴于溫血動物(哺乳動物)的種屬、體重、年齡與個體條件，以及給藥方式和所牽涉的化合物。
本發明的化合物是11β-HSD1抑制劑，因而可以用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性增加有關的病癥。這類化合物因此可以用于治療其中牽連有人的有激素活性的糖皮質激素如皮質醇的局部組織濃度升高的病癥，例如X綜合征、血脂異常癥、高血壓、向心性肥胖以及2型糖尿病中的胰島素抵抗和血糖過多。
因而在另一實施方式中，本發明涉及用作藥物的本發明的化合物；本發明的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物用于預防和/或治療與11β-HSD1氧化還原酶活性增加有關的病癥；藥物組合物，用于與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥，該組合物包含游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物以及可藥用的稀釋劑或載體；
預防和/或治療與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥的方法，該方法包含給予治療有效量的本發明的化合物。
按照上文，本發明在另一方面還提供了治療組合，例如試劑盒、成套試劑盒，例如用于如本文所定義的任意方法，其包含游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物，與至少一種包含至少一種其它治療藥物的藥物組合物同時或依次使用，所述其它治療藥物優選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或正性肌力藥。試劑盒可以包含給藥指導；成套試劑盒，包含(i)本發明的藥物組合物，(ii)包含選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、正性肌力藥或降血脂劑或它們的可藥用鹽的化合物的藥物組合物，為組分(i)至(ii)的兩個獨立單位形式；如上所定義的方法，包含共同給予、例如同時或依次給予治療有效量的游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物和第二種藥用物質，所述第二種藥用物質是抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、正性肌力藥或降血脂劑，例如如上所示。
優選本發明的化合物對需要其的哺乳動物施用。
優選本發明的化合物用于治療對11β-HSD1氧化還原酶活性抑制有響應的疾病。
優選與11β-HSD1氧化還原酶活性增加有關的病癥選自葡萄糖耐量降低、1型或2型糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常癥、代謝性X綜合征和向心性肥胖，最優選2型糖尿病、葡萄糖耐量降低和向心性肥胖。
本發明的方法或用途，所述方法或用途包含給予所述化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、正性肌力藥或降血脂劑的組合。
本發明的方法或用途，所述方法或用途包含給予如本文所述的藥物組合物形式的所述化合物。
說明書和權利要求書全文所使用的術語“治療”涵蓋相關領域人員已知的所有不同的處理形式或方式，具體包括預防性、治愈性、延緩發展和緩解性處理。
上述性質可在體外和體內試驗中得以證明，最好使用哺乳動物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織及其制備物。所述化合物可以以溶液形式、例如優選水溶液形式應用于體外，以及經腸內、腸胃道外、最好是靜脈內、如懸浮液或水溶液的形式應用于體內。體外劑量可以是約10-3摩爾至10-9摩爾濃度。體內治療有效量可以因給藥途徑而異，為約1至500mg/kg，優選約5至100mg/kg。
本發明的化合物的活性可以借助下列方法或本領域公知的方法加以評估人重組11β-HSD1的體外抑制如下測定在巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)中表達重組人11β-HSD1。在甲醇存在下使培養物于30℃生長3天，以誘導酶的表達。從細胞勻漿中制備過表達11β-HSD1的微粒體部分，用作用于初篩的酶源。將所需濃度的供試化合物用3μg微粒體蛋白在50mM磷酸鈉(pH7.5)中于RT預溫育10分鐘，總體積為80μL。加入20μL在相同緩沖液中含有5mM NADPH、500nM可的松和80,000dpm[3H]可的松的混合物引發反應，于37℃溫育90分鐘后用乙酸乙酯終止反應。通過配有放射性檢測器的HPLC的C18柱，與[3H]可的松分離并量化[3H]皮質醇的生成。使用甘草亭酸(Glycerrhetinic acid)作為標準，它是一種已知的11β-HSD1抑制劑。
人11β-HSD2的體外抑制如下測定從美國典型培養物保藏中心(ATCC)得到SW-620人結腸癌細胞系。將細胞按8-10×104細胞/cm2密度鋪在DMEM/F12中，其中含有5％BCS、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素和0.25μg/L兩性霉素B。使培養物于37℃在5％CO2的潮濕氣氛中生長至80-90％匯合。在收獲細胞前24小時，將培養基換為不含血清和不含酚紅的DMEM/F12。
在無血清培養基中培養24小時后，在Kreb’s-Ringer緩沖液(pH7.4)中沖洗并刮取所培養的SW-620細胞，所述緩沖液中含有1mM EDTA、2μg/mL抑肽酶、10μM亮抑酶肽和1μM抑胃酶肽。超聲處理(30秒)和低速離心(2,000rpm，5分鐘)以除去細胞碎屑后，收集上清液，用于測定酶活性和蛋白質濃度(BCA，Pierce，Rockford，IL)。
使用SW-620細胞的溶解產物作為酶源，測量[3H]皮質醇向[3H]可的松的轉化，從而量化脫氫酶活性。該試驗在試管中進行，所述食管中含有Kreb’s-Ringer緩沖液(pH7.4)、0.20mM NAD、200,000dpm[3H]皮質醇和供試化合物，總體積1mL。將試管于37℃預培育10分鐘，然后加入200μg細胞溶解產物以開始反應。于37℃振搖水浴中溫育1小時后，將混合物用2體積乙酸乙酯萃取，并于2,000rpm離心10分鐘。收集有機層，真空干燥，并重新懸浮在甲醇中。將所溶解的殘余物定量轉移至薄層板，用氯仿-甲醇(90∶10)展開。使用未標記的皮質醇和可的松作為參照標記。在Bioscan放射成像檢測器(Bioscan，華盛頓，DC)上掃描TLC板，計算皮質醇向可的松的轉化分數。酶活性以pmols所生成產物/mg蛋白質/小時表示。使用苷珀酸和甘草亭酸作為標準。
原代大鼠肝細胞中的細胞11β-HSD1活性的抑制如下測定將體重180-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠用戊巴比妥鈉(65mg/kg)麻醉。將肝臟就地用不含鈣的Earl’s平衡鹽溶液(EBSS)灌注，繼之以含有100-150U/mL膠原酶、1.8mM CaCl2和10mM HEPES的EBSS(pH7.4)灌注。取出經過灌注的肝臟，無菌置于溫熱的含有10％BCS的William’s培養基E中。剝除被膜后，將器官轉移至新鮮培養基中，輕微振搖以促進組織離解和細胞釋放。通過反復低速離心，從非實質細胞和死細胞中分離出肝細胞。借助臺盼藍排除法測定細胞成活力。
將肝細胞按1×105細胞/cm2密度鋪在涂有膠原的培養皿中的William’s培養基E中，所述培養基中含有10％BCS、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素、0.25μg/mL兩性霉素B、2mM L-谷酰胺、10mM HEPES、100nM胰島素和1nM地塞米松。1小時后，將培養基換為如上所述經過補充的無血清William’s培養基E。然后，每24小時替換培養基。將培養物于37℃維持在5％CO2的潮濕氣氛中。
在細胞鋪板48小時后，在大鼠肝細胞原代培養物的培養基中測量酶活性。抽吸出培養基，替換為無血清William’s培養基E，其中含有2nM[3H]11-脫氫皮質酮和供試化合物，溫育2小時。在溫育結束時取出培養基的等分試樣，將混合物用2體積乙酸乙酯萃取，真空干燥，并重新懸浮在甲醇中。將所溶解的殘余物定量轉移至薄層板，用氯仿-甲醇(90∶10)展開。在Bioscan成像檢測器上掃描TLC板，計算11-脫氫皮質酮向皮質酮的轉化分數。細胞層用冷的磷酸鹽緩沖鹽水沖洗，溶于0.1N NaOH/5％SDS中，供測定細胞蛋白質(BCA，Pierce，Rockford，IL)。酶活性以pmols所生成的產物/mg蛋白質/小時表示。
切除腎上腺的(ADX)小鼠中皮質酮生成的抑制如下測定在CD1品系雄性小鼠(6至8周齡，體重25-30g)中通過腰部剖腹術進行雙側腎上腺切除術。10天后，使動物禁食24小時。在2和4小時各自口服給予25mg/kg化合物，之后處死。第二組動物接受相同劑量的甘珀酸，第三組接受載體(玉米淀粉)。使用勻漿化肝臟樣品通過放射免疫分析法測量皮質酮濃度，以pg皮質酮/mg肝臟蛋白質表示。
本發明以下列實施例的化合物為例
下列實施例意欲闡述本發明，而不應被解釋為對本發明的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另有提到，所有蒸發均在減壓下進行，優選在約15至100mmHg(＝20-133mbar)下進行。終產物、中間體和原料的結構通過標準分析方法的確認，例如微量分析、熔點(mp)和光譜鑒定(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫是本領域常規的縮寫。
實施例1N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺 A.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯向5.06g(30mmol)4-氨基苯甲酸乙酯與3.92g(30mmol)N，N-二異丙基乙胺的150mL 1，2-二氯乙烷溶液中滴加4.85g(30mmol)4-氟苯甲酰氯，同時在氮氣和室溫(RT)下攪拌。將混合物在RT下另外攪拌20小時。過濾收集所生成的沉淀，得到4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯。濃縮濾液，并將濃縮物懸浮在水中，攪拌直至發生結晶。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到第二批產物m.p.172-174℃；IR(KBr)1706，1655；API-MS 288[M+1]+；NMR(DMSO-d6)1.32(t，3H)，4.30(q，2H)，7.39(dd，2H)，8.00(m，4H)，8.06(m，2H)，10.60(s，1H)。
B.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸向1.43g(5mmol)標題A的化合物4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯、50mL水和50mL EtOH的懸浮液中滴加5.5mL(5.5mmol)1N氫氧化鈉(NaOH)水溶液，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物回流1小時，然后冷卻至RT，除去溶劑直至開始結晶。將濃縮物用50mL乙醚萃取，向水層加入5.5mL 1N鹽酸(HCl)水溶液使之酸化。真空過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯甲酸m.p.＞300℃；IR(KBr)1679，1649；NMR(DMSO-d6)7.40(dd，2H)，7.93(m，4H)，8.06(m，2H)，10.66(s，1H)，12.76(寬s，1H)；API-MS 260.0[M+1]+，258.0[M-1]-。
C.4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰氯向3.11g(12mmol)標題B的化合物4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酸和300mL無水甲苯的懸浮液中加入0.19g(2.4mmol)無水吡啶，繼之加入2.07g(17.5mmol)亞硫酰氯，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物在55℃下攪拌21小時。冷卻至0℃后，真空過濾收集沉淀，用甲苯和環己烷洗滌，干燥，得到4-(4-氟苯甲酰氨基)苯甲酰氯IR(KBr)1773，1748，1675；NMR(DMSO-d6)7.39(dd，2H)，7.93(m，4H)，8.07(m，2H)，10.60(s，1H)。
D.N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺向0.065g(0.51mmol)N-甲基環己基-甲胺、0.067g(0.51mmol)N，N-二異丙基乙胺和20mL 1，2-二氯乙烷的溶液中加入0.14g(0.51mmol)標題C的化合物4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-苯甲酰氯，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物在RT下攪拌21小時。將混合物過濾，濃縮濾液至油狀。將油狀物在20mL水中懸浮和攪拌，直至發生結晶。過濾收集沉淀，干燥，得到N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺m.p.158-160℃；IR(KBr)1674.6，1604.1；API-MS 369[M+1]+，367[M-1]-；NMR(DMSO-d6)0.68(m，1H)，1.19(m，4H)，1.68(m，6H)，3.04(d，3H)，2.25(d，1H)，3.41(d，1H)，7.25(t，2H)，7.41(t，2H)，7.81(d，2H)，8.01(m，2H)。
作為替代選擇，N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺可以如下制備A′.N-環己基甲基-N-4-硝基苯甲酰胺將4-硝基苯甲酰氯(8.00g，43.08mmol)的50mL四氫呋喃(THF)溶液冷卻至0℃，依次用環己基甲胺(7.3mL，56.00mmol)和N-甲基嗎啉(NMM，7.1mL，64.62mmol)處理。將懸浮液在RT下攪拌17小時。真空過濾收集產物N-環己基甲基-4-硝基苯甲酰胺，得到灰白色固體NMR(DMSO-d6)0.86-1.08(m，2H)，1.12-1.26(m，3H)，1.51-1.74(m，6H)，3.13(t，2H，J＝6.4)，8.17(d，2H，J＝73.8)，8.20(d，2H，J＝73.8)，8.77(寬t，1H，J＝5.3)。
B′.N-環己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺將標題A’的化合物N-環己基甲基-4-硝基苯甲酰胺(2.62g，10.0mmol)的50mL THF溶液用氫化鈉(720mg，18.0mmol)處理。在RT下攪拌20分鐘后，加入碘代甲烷(1.87mL，30.0mmol)，將反應物在RT下攪拌16小時。用水淬滅反應，產物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中。將有機層依次用飽和氯化鋰水溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，濃縮。將殘余物懸浮在己烷中使產物固化。真空過濾收集產物，得到N-環己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺，為黃色固體NMR(CDCl3)0.55-0.67(m，1H)，1.01-1.33(m，4H)，1.56-1.77(m，6H)，2.91(s，1H)，3.04-3.09(m，3H)，3.42(d，1H，J＝7.2)，7.52-7.58(m，2H)，8.28(d，2H，J＝8.7)。
C′.4-氨基-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺將標題B’的化合物N-環己基甲基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺(2.20g，7.91mmol)與10％披鈀碳(Pd/C，330mg)在100mL EtOH中的混合物在1atm氫氣和RT下氫化16小時。通過celite真空過濾除去催化劑。使殘余物穿過硅膠柱(EtOAc)，得到4-氨基-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺，為濃稠黃色油狀物NMR(DMSO-d6)0.68-0.90(寬m，2H)，1.07-1.27(m，3H)，1.50-1.70(寬m，6H)，2.90(s，3H)，3.22(d，2H，J＝7.2)，5.45(s，1H)，6.52(d，2H，J＝8.7)，7.08(d，2H，J＝7.9)。
D′.N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺在多平行溶液相合成條件下，將NMM溶液(2.0M，在THF中，126μL，0.225mmol)和4-氟苯甲酰氯溶液(1.0M，在THF中，195μL，0.195mmol)依次加入含有標題C’的化合物4-氨基-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液(DMF，0.30M，4500μL，0.15mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下振搖5小時，然后向小瓶加入PS Trisamine(Argoscoop設定為0.5，Argonaut Technologies，Inc.)。將小瓶在RT下另外振搖16小時。將反應混合物過濾，用50μL三氟乙酸(TFA)酸化，經HPLC純化，得到N-環己基甲基-4-氟苯甲酰氨基-N-甲基苯甲酰胺API-MS 369[M+1]+。
實施例2類似于實施例1，通過將實施例1中的標題C’的化合物用適當的羧酸活化衍生物處理，制備下列化合物。

實施例3類似于實施例1和2，以2-氯-4-硝基苯甲酰氯和環己基甲胺為原料，將類似于實施例1標題C’的化合物的中間體4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸的活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。

實施例4類似于實施例1和2，從2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和環己基甲胺開始，將類似于實施例1標題C’的化合物的中間體4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物處理，制備下列化合物。
實施例54-(4-氯芐基氨基)-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺 A.{4-[(環己基甲基)甲基氨基甲酰基]苯基}氨基甲酸烯丙酯在0℃下，將實施例1標題C’的化合物4-氨基-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺(500mg，2.03mmol)的20mL THF溶液依次用NMM(0.29mL，2.64mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.24mL，2.24mmol)處理。將反應物在0℃下攪拌4小時，然后在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮，得到{4-[(環己基甲基)甲基氨基甲酰基]苯基}氨基甲酸烯丙酯，為黃色油狀物NMR(CDCl3)0.55-0.72(寬m，2H)，1.00-1.32(寬m，4H)，1.55-1.80(寬m，6H)，2.96-3.03(m，3H)，3.10-3.45(寬m，2H)，4.68(d，2H，J＝5.9)，5.26-5.40(m，2H)，5.91-6.04(m，1H)，6.83(s，1H)，7.35-7.43(m，4H)。
B.4-(4-氯芐基氨基)-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺在3mL容量瓶中將標題A化合物(330mg，1.00mmol)溶于2mL THF中，加入NaH(60％礦物油懸浮液，44mg，1.1mmol)，并將混合物用DMF稀釋至總體積為3mL，制備標題A化合物{4-[(環己基甲基)甲基氨基甲酰基]-苯基}氨基甲酸烯丙酯的鈉鹽。將混合物振搖10分鐘，立即使用。
在多平行溶液相合成條件下，將鈉鹽溶液(0.33M，450μL，0.15mmol)和4-氯芐基溴溶液(2.0M THF溶液，98μL，0.195mmol)依次加入小瓶中。將小瓶在RT下振搖16小時，然后向小瓶中加入嗎啉(40μL，0.45mmol)、3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽溶液(0.15M水溶液，200μL，0.03mmol)和乙酸鈀(II)的乙腈溶液(0.10M，150μL，0.15mmol)，將小瓶振搖30分鐘。將反應混合物過濾，用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到4-(4-氯芐基氨基)-N-環己基甲基-N-甲基苯甲酰胺API-MS 371[M+1]+。
實施例6類似于實施例5，通過將實施例5標題A的化合物轉化為其鈉鹽，將鈉鹽用適當的烷基化劑處理，繼之以去烯丙基化，制備下列化合物。

實施例7類似于實施例1和2制備下列化合物。

實施例8類似于實施例1制備下列化合物。

實施例92，4-二氯-N-{4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺 A.(4-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮向在冰浴中冷卻的、10.0g(71.8mmol)十氫喹啉與18.6g(144mmol)二異丙基乙胺的150mL二氯甲烷溶液中滴加13.33g(71.8mmol)4-硝基苯甲酰氯的溶液。將混合物在RT下攪拌18小時，然后用1N HCl水溶液洗滌兩次。有機相經無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。使殘余物從乙醚/己烷中結晶三次，然后最后從乙醚中結晶一次，得到反式產物(4-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮m.p.84-87℃；NMR(CDCl3)8.26(d，2H，J＝7)，7.55(d，2H，J＝7)，3.55-3.45(m，1H)，3.43-3.24(m，2H)，2.27(m，1H)，1.87-1.04(m，12H)。
作為替代選擇，如果殘余物粗品使用己烷/EtOAc(60∶40)作為洗脫劑經色譜法處理四次，可以從順式異構體(4-硝基苯基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮中分離出反式異構體m.p.103-106℃；NMR(CDCl3)8.28(m，2H)，7.53(d，2H，J＝7)，4.82-4.51(m，1H)，3.54-3.25(m，1H)，3.22-2.77(m，1H)，2.08-0.90(m 13H)。
B.(4-氨基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將標題A化合物(4-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(2.0g)與10％Pd/C(200mg)在100mL乙醇(EtOH)中的混合物在1atm下氫化18小時。通過celite真空過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到(4-氨基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。產物原樣用于下一步驟。
C.2，4-二氯-N-{4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺向標題B化合物(4-氨基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(1.8g，6.9mmol)與1.8g(13.8mmol)二異丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中滴加1.4g(6.9mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的溶液。將混合物在RT下攪拌24小時后，倒入EtOAc中。將混合物用1N HCl水溶液洗滌兩次，用8％碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液洗滌一次，用飽和氯化鈉洗滌一次。有機相經硫酸鈉干燥，除去溶劑，使所得固體從冷EtOH中重結晶，得到2，4-二氯-N-{4-[(4aR*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基]苯甲酰胺m.p.212-214℃；NMR(DMSO-d6)10.69(s，1H)，7.79(d，1H，J＝1.8)，7.73(d，2H，J＝8.4)，7.65(d，1H，J＝8.4)，7.57(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.4)，3.34(m，3H)，2.10(m，1H)，1.77-0.98(m，12H)。
實施例102，4-二氯-N-{4-[(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基]-苯甲酰胺 A.(4-氨基苯基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將在實施例9步驟A中制備的(4-硝基苯基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(200mg，0.69mmol)的75mL EtOH溶液在1atm下用10％Pd/C(20mg)氫化18小時。真空過濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到(4-氨基苯基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。
B.4-氟-N-{4-[(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-苯甲酰胺向標題A化合物(4-氨基苯基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(120mg，0.46mmol)與120mg(0.92mmol)二異丙基乙胺的25mL二氯甲烷溶液中加入74mg(0.47mmol)4-氟苯甲酰氯。將混合物在RT下攪拌18小時，然后用1N HCl水溶液和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到無定形固體。使其從EtOAc中重結晶，得到4-氟-N-{4-[(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基]苯甲酰胺m.p.134-136℃；NMR(CDCl3)8.40(m，1H)，7.97(m，2H)，7.56(m，2H)，7.31(m，2H)，7.17(t，2H)，4.80-4.46(m，1H)，3.79-3.50(m，1H)，3.15-2.72(m，1H)，2.09-0.99(m，13H)。
實施例11類似于實施例9和10，使用實施例9標題B化合物或實施例10標題A化合物以及適當的n-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯、磺酰氯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯，制備下列化合物。



實施例12類似于實施例9，從2-氯-4-硝基苯甲酰氯和十氫喹啉開始，將類似于實施例9標題B化合物的中間體4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。


實施例13類似于實施例9，從2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯或3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和十氫喹啉開始，將類似于實施例9標題B化合物或實施例10標題A化合物的中間體4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺或4-氨基-3-甲氧基苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。


實施例14{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}甲基-氨基甲酸4-甲氧基苯基酯
A.{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}甲基-氨基甲酸烯丙酯將如實施例12所舉例說明制備的(4-氨基-2-氯苯基)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(730mg，2.50mmol)的20mL THF溶液依次用NMM(0.41mL，3.75mmol)和氯甲酸烯丙酯(0.37mL，3.25mmol)處理。將反應物在RT下攪拌16小時，然后在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮，得到黃色泡沫。將殘余物溶于20mL DMF中，用氫化鈉(150mg，3.75mmol)處理。在RT下攪拌10分鐘后，加入碘代甲烷(0.20mL，3.25mmol)。將反應物在RT下另外攪拌4小時，然后用飽和氯化銨水溶液淬滅。將產物溶于EtOAc中，將有機層依次用飽和氯化鋰水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮，得到{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基氨基甲酸烯丙酯API-MS 391[M+H]+。產物無需純化即可使用。
B.(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將標題A化合物{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基氨基甲酸烯丙酯(975mg，2.50mmol)的22mL乙腈/水(10∶1)溶液依次用嗎啉(0.65mL，7.5mmol)、3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽(284mg，0.50mmol)和乙酸鈀(II)(561mg，2.5mmol)處理。將混合物在RT下攪拌3h，然后在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經色譜法純化(洗脫劑為含30％EtOAc的己烷)，得到(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，為黃色油狀物NMR(DMSO-d6)1.00-1.44(m)，1.55-1.76(m)，2.33(寬s，1H)，2.67(d，3H，J＝5.1)，2.92(d，1H，J＝6.4)，3.26(寬s)，3.56(t，2H，J＝4.5)，5.15-5.21(m，1H)，5.73-5.86(m，1H)，6.16(app q，1H，J＝4.7)，6.48-6.51(m，2H)，6.89(寬s，1H)；API-MS 307[M+H]+。
C.{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-羰基]-苯基}甲基-氨基甲酸4-甲氧基苯基酯在多平行溶液相合成條件下，將NMM溶液(2.0M THF溶液，150μL，0.30mmol)和氯甲酸對甲氧基苯基酯溶液(1.0M THF溶液，225μL，0.225mmol)依次加入含有標題B化合物(2-氯-4-甲氨基-苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮溶液(0.43M DMF溶液，349μL，0.15mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下振搖16小時，然后向小瓶中加入氫氧化鋰水溶液(1.5N，150μL，0.225mmol)，將小瓶另外振搖15分鐘。將反應混合物用50μLTFA酸化，經HPLC純化，得到3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-甲基氨基甲酸4-甲氧基苯基酯API-MS 458[M+H]+。
實施例151-{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基脲 類似于實施例14制備標題化合物API-MS 457[M+H]+。
實施例161-{3-氯-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-3-(2，4-二氯-芐基)-1-甲基脲 類似于實施例14制備標題化合物API-MS 510[M+H]+。
實施例172，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基-苯基]苯甲酰胺 A.2-羥基-4-硝基苯甲酸將2-甲氧基-4-硝基苯甲酸(5.00g，25.38mol)、25mL 48％HBr與25mL冰乙酸的混合物在90℃下加熱72小時。將混合物冷卻至RT，倒入冰水中。真空過濾收集產物，用水洗滌，在50℃真空干燥箱中干燥16小時，得到2-羥基-4-硝基苯甲酸，為淡黃色固體NMR(DMSO-d6)7.69-7.73(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，12.55(寬s，1H)；API-MS 182[M-H]-。
B.2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯將標題A化合物2-羥基-4-硝基苯甲酸(1.937g，10.58mmol)的40mLDMF溶液用氫化鈉(931mg，23.28mmol)處理。在RT下攪拌20分鐘后，加入烯丙基溴(2.61mL，23.28mmol)，將反應物在RT下攪拌16小時。用1N HCl水溶液淬滅反應，將產物溶于EtOAc中。將有機層依次用飽和氯化鋰水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經快速色譜法純化(含10％EtOAc的己烷)，得到2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯，為黃色油狀物NMR(CDCl3)4.72-4.74(m，2H)，4.83-4.86(m，2H)，5.29-5.57(m，4H)，5.97-6.13(m，2H)，7.80-7.94(m，3H)。
C.2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸將氫化鈉(1.13g，28.23mmol)的10mL水溶液加入到標題B化合物2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯(1.49g，5.65mmol)的40mL THF溶液中。將反應物在RT下攪拌16小時，然后用1N HCl水溶液酸化。將產物溶于EtOAc中，將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮，得到2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸，為淡黃色固體NMR(CDCl3)4.89(d，2H，J＝5.3)，5.48-5.61(m，2H)，6.05-6.18(m，1H)，7.84-7.98(m，2H)，8.29-8.33(m，1H)。
D.(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮在0℃下，將草酰氯(0.65mL，7.47mmol)滴加到標題C化合物2-烯丙氧基-4-硝基苯甲酸(1.11g，4.98mmol)在0.50mL DMF與40mL CH2Cl2中的溶液中。將反應物在0℃下攪拌1小時，然后依次加入NMM(1.37mL，12.45mmol)和十氫喹啉(832mg，5.97mmol)。將反應物溫熱至RT，攪拌3小時。使混合物在EtOAc與1N NaOH水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經快速色譜法純化(含25％EtOAc的己烷)，得到(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮，為黃色油狀物NMR(CDCl3)1.24-1.76(m，13H)，2.42(寬s，1H)，3.01-3.58(m，2H)，4.64(寬s，2H)，5.38(app dd，2H，J＝30.1，9.8)，5.96-5.99(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.73-7.89(m，2H)；API-MS 345[M+H]+。
E.(4-氨基-2-丙氧基苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮將標題D化合物(2-烯丙氧基-4-硝基苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮(1.15g，3.43mmol)與10％Pd/C(50mg)在15mL EtOAc與15mL EtOH的混合物中的混合物在1atm氫氣和RT下氫化16小時。通過celite真空過濾除去催化劑。殘余物經快速色譜法純化(含50％EtOAc的己烷)，得到(4-氨基-2-丙氧基-苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮，為黃色泡沫NMR(DMSO-d6)0.95(t，3H，J＝7.3)，1.15-1.72(m，15H)，3.20(寬s，3H)，3.80(t，2H，J＝6.4)，5.31(寬s，2H)，6.10-6.17(m，2H)，6.71-6.79(m，1H)；API-MS317[M+H]+。
F.2，4-二氯-N-[4-(八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基苯基]-苯甲酰胺在多平行溶液相合成條件下，將NMM溶液(2.0M THF溶液，135μL，0.27mol)和2，4-二氯苯甲酰氯溶液(1.0M THF溶液，225μL，0.225mmol)依次加入含有標題E化合物(4-氨基-2-丙氧基苯基)-[八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-甲酮溶液(0.60M DMF溶液，250μL，0.15mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下振搖16小時。將氫氧化鋰水溶液(1.5N，100μL，0.15mmol)加入小瓶中，將小瓶振搖20分鐘。將反應混合物用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到2，4-二氯-N-[4-(八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-3-丙氧基苯基]苯甲酰胺API-MS 489[M+H]+。
實施例18類似于實施例17，將實施例17標題E化合物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物或氯甲酸酯處理，制備下列化合物。
實施例19N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺 A.(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮向8.5g(59.2mmol)十氫喹啉、10.8g(59.2mmol)4-氨基-3-硝基苯甲酸與8.0g(59.2mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)的100mL DMF溶液中加入11.4g(59.2mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。將混合物在RT下攪拌18小時，然后緩慢加入水。過濾所得沉淀，用水洗滌，在真空下干燥。從甲醇(MeOH)中重結晶，得到(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮m.p.212-215℃；NMR(DMSO-d6)7.97(s，1H)，7.69(s，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.03(d，1H，J＝9.0)，3.52-3.14(m，3H)，2.06(d，1H，J＝12.1)，1.81-0.93(m，12H)。
B.2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺向6.06g(20mmol)標題A化合物(4-氨基-3-硝基苯基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮與0.7g 4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)的70mL吡啶溶液中加入4.6g(21mmol)2，4-二氯苯甲酰氯。將混合物在70℃下加熱1小時，然后在RT下攪拌18小時。另外加入2.1g酰氯，將反應混合物在85℃下加熱16小時。在減壓下除去吡啶，得到濃稠油狀物，將其溶于二氯甲烷中，連續用水、3N HCl水溶液和稀氫氧化銨洗滌。有機相經無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘余物進行快速色譜法，使用含1％MeOH的二氯甲烷作為洗脫劑，得到2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺。使分析樣本從乙醚/己烷中結晶m.p.165-166℃；NMR(CDCl3)10.95(s，1H)，8.96(d，1H，J＝8.8)，8.34(m，1H)，7.76(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.1)，7.54(m，1H)，7.41(m，1H)，3.55-3.34(m，3H)，2.27(m，1H)，1.86-1.04(m，12H)。
C.N-{2-氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基}-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺將2.4g(5mmol)標題B化合物2，4-二氯-N-{2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-苯甲酰胺與0.7g 5％披鈀碳(硫化物)在150mLMeOH/二氯甲烷(1∶1)中的混合物在50psi下氫化3小時。過濾除去催化劑，減壓除去溶劑，得到泡沫。從乙醚中重結晶，得到N-{2-氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基}-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺mp 208-210℃；NMR(CDCl3)9.56(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.3)，7.46(m，1H)，7.35(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.3)，6.66(s，1H)，6.55(m，1H)，3.39-3.15(m，3H)，1.98(m，1H)，1.84-0.97(m，14H)。
D.N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺向178mg(0.4mmol)標題C化合物N-{2-氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺與111mg(1.1mmol)三乙胺的4mL二氯甲烷溶液中加入102mg(1.0mmol)乙酸酐。將混合物在RT下攪拌18小時，然后用水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘余物進行快速色譜法，使用含2％MeOH的二氯甲烷作為洗脫劑。使產物從乙醚中結晶，得到N-{2-乙酰氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺m.p.187-188℃；NMR(CDCl3)9.96(s，1H)，8.53(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.3)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，6.87(m，1H)，3.33-3.17(m，3H)，2.17(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82-0.99(m，14H)。
實施例20N-{2-苯甲酰氨基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯基}-2，4-二氯-苯甲酰胺 類似于實施例19制備標題化合物API-MS 551[M+1]+。
實施例21(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-甲酮 A.4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯向2.8g(20mmol)十氫喹啉與2.25g(22mmol)三乙胺的100mL二氯甲烷溶液中滴加4.0g(20mmol)4-甲酯基苯甲酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液。將混合物在RT下攪拌18小時后，用1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和水洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘余物進行快速色譜法，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脫，得到4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯m.p.109-110℃；NMR(CDCl3)8.06(d，2H，J＝8.4)，7.45(d，2H，J＝8.4)，3.93(s，3H)，3.49(m，1H)，3.36-3.30(m，2H)，2.28(m，1H)，1.87-1.00(m，12H)。
B.4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸向3.0g(10mmol)標題A化合物4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸甲酯的50mL MeOH溶液中加入30mL(30mmol)1N NaOH水溶液。將混合物在RT下攪拌18小時后，在減壓下除去MeOH。將水溶液用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。有機相經硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸m.p.194-195℃；NMR(CDCl3)8.12(d，2H，J＝8.1)，7.48(d，2H，J＝8.1)，4.29(s，1H，寬)，3.52(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.30(m，1H)，1.85-1.00(m，12H)。
C.(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]甲酮向0.2g(0.7mmol)標題B化合物4-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯甲酸、0.28g(1.4mmol)EDCl與0.12g(0.84mmol)HOBt的3mL二氯甲烷溶液中加入0.1g(0.7mmol)哌啶，將所得混合物在RT下攪拌18小時。加入EtOAc，將混合物用1N HCl水溶液洗滌。有機相經無水硫酸鎂(MgSO4)干燥，減壓除去溶劑。殘余物進行快速色譜法，使用EtOAc作為洗脫劑，得到(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-甲酮，為白色固體m.p.136-137℃；NMR(CDCl3)7.41(s，4H)，3.71(m，2H，寬)，3.52(m，1H)，3.40-3.26(m，4H)，2.28(m，1H)，1.84-1.02(m，18H)。
實施例224-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-對甲苯基苯甲酰胺 A.4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯向100mg(0.35mmol)實施例21標題B化合物4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酸的10mL二氯甲烷溶液中加入178mg(1.4mmol)草酰氯和一滴DMF。將混合物在RT下攪拌18小時，然后減壓除去溶劑。向殘余物中加入二氯甲烷，減壓除去溶劑。重復三次。所得產物4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯直接用于下一反應。
B.4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-對甲苯基苯甲酰胺向標題A化合物4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰氯與94mg(0.7mmol)二異丙基乙胺的10mL二氯甲烷溶液中加入38mg(0.35mmol)對甲苯胺。將混合物在RT下攪拌18小時，然后減壓除去溶劑。殘余物進行快速色譜法，用二氯甲烷/EtOH(69∶4)洗脫，得到4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-N-對甲苯基苯甲酰胺m.p.199-203℃；NMR(CDCl3)8.43(s，1H)，7.83(d，J＝8.1，2H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，7.34(d，J＝8.1，2H)，7.17(d，J＝8.4，2H)，3.51(m，1H)，3.39-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27(m，1H)，1.87-1.54(m，6H)，1.50-0.99(m，6H)。
實施例23類似于實施例21和22，通過使實施例21標題B化合物或實施例22標題A化合物分別與適當的胺反應，制備下列化合物。



實施例242-乙酰氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺 A.2-硝基對苯二甲酸4-甲酯向80g(379mmol)2-硝基對苯二甲酸的400mL MeOH溶液中緩慢加入40mL濃硫酸。將混合物回流1小時，然后冷卻至RT。緩慢加入水直至發生結晶。過濾所得固體，用水洗滌，干燥，得到2-硝基對苯二甲酸4-甲酯NMR(CDCl3)9.22(s，寬，1H)，8.55(m，1H)，8.37(dd，1H)，7.96(d，J＝7.9，1H)，4.02(s，3H)。
B.4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯將30.0g(119mmol)標題A化合物2-硝基對苯二甲酸4-甲酯在45mL亞硫酰氯中的混合物回流1小時。在減壓下除去過量的亞硫酰氯，4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品原樣用于下一步驟。
C.N-異丁基-3-硝基對氨甲酰苯甲酸甲酯在10℃下，向29.4g(402mmol)異丁胺的500mL二氯甲烷溶液中滴加標題B化合物4-氯羰基-3-硝基苯甲酸甲酯的100mL二氯甲烷溶液。使混合物溫熱至室溫，然后用水洗滌。將有機相用1N HCl水溶液洗滌，經無水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，使殘余固體從乙醚/己烷中結晶，得到N-異丁基-3-硝基對氨甲酰苯甲酸甲酯m.p.90-91℃；NMR(CDCl3)8.65(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.59(d，J＝7.9，1H)，3.99(s，3H)，3.30(m，2H)，1.95(m，1H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。
D.N-異丁基-3-硝基對氨甲酰苯甲酸向14.0g(50mmol)標題C化合物N-異丁基-3-硝基-對氨甲酰苯甲酸甲酯的100mL MeOH溶液中加入60.0mL 1N NaOH水溶液。將混合物在RT下攪拌18小時后，將混合物在冰浴中冷卻，加入21mL 3N HCl水溶液。過濾所得固體，用水洗滌，干燥，得到N-異丁基-3-硝基對氨甲酰苯甲酸m.p.255-257℃；NMR(DMSO-d6)8.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.71(d，J＝7.9，1H)，3.06(m，2H)，1.82(m，1H)，0.91(d，J＝6.8，6H)。
E.N-異丁基-2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺向1.06g(4mmol)標題D化合物N-異丁基-3-硝基-對氨甲酰苯甲酸、570mg(4.2mmol)HOBt與810mg(4.2mmol)EDCl的10mL DMF溶液中加入575mg(4.0mmol)十氫喹啉。將混合物在RT下攪拌18小時后，加入水。過濾所得沉淀，用水洗滌，干燥，得到N-異丁基-2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺m.p.127-129℃；NMR(CDCl3)8.00(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，6.25(m，1H)，3.55-3.22(m，5H)，2.25(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89-1.59(m，7H)，1.51-1.00(m，5H)，1.01(d，J＝6.6，6H)。
F.2-氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺將650mg(1.7mmol)標題E化合物N-異丁基-2-硝基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺的25mL EtOH溶液在50psi下用100mg5％Pd/C氫化16小時。通過celite過濾催化劑，減壓除去溶劑。將所得泡沫溶于二氯甲烷中，用稀氫氧化銨洗滌。有機相經無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。使殘余固體從乙醚中結晶，得到2-氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺m.p.153-155℃；NMR(CDCl3)7.30(d，J＝7.9，1H)，6.67-6.56(m，2H)，6.15(s，1H)，5.54(s，2H)，3.51-3.26(m，2H)，3.24(M，2H)，2.27(m，1H)，1.89(m，1H)，1.85-1.00(m，13H)，0.98(d，J＝6.8，6H)。
G.2-乙酰氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺向125mg(0.35mmol)標題F化合物2-氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺與71mg(0.7mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入70mg(0.68mmol)乙酸酐。將混合物在RT下攪拌18小時，然后用水洗滌。有機相經無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。使殘余固體從乙醚/己烷中結晶，得到2-乙酰氨基-N-異丁基-4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-苯甲酰胺m.p.109-111℃；NMR(CDCl3)11.09(s，1H)，8.57(s，1H)，7.49(d，J＝7.9，1H)，7.01(m，1H)，6.96(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.26(m，2H)，2.28(m，1H)，2.18(s，3H)，1.95(m，1H)，1.87-1.06(m，13H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。
實施例252，4-二氯-N-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺
A.6-氨基煙酸甲酯鹽酸鹽在50℃下，將亞硫酰氯滴加到攪拌的6-氨基煙酸(7.5g，54.3mmol)的MeOH(100mL)懸浮液中。加入后，將反應混合物回流2小時，冷卻，然后在RT下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，將固體殘余物用乙醚研制，過濾，得到6-氨基煙酸甲酯鹽酸鹽，為白色固體m.p.183-185℃；NMR(MeOH-d4)3.98(3H，S)，7.09(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.51(1H，d)。
B.6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸甲酯在0℃下，向攪拌的標題A化合物6-氨基煙酸甲酯鹽酸鹽(1g，5.31mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.4g，13.3mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.67g，7.97mmol)。將混合物在RT下攪拌4小時，用乙醚(50mL)稀釋，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經過二氧化硅快速色譜法純化(含33％EtOAc的己烷)，得到6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸甲酯API-MS 325[M+1]+。
C.6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸將4N NaOH水溶液(3mL，12mmol)加入到攪拌的標題B化合物6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸甲酯(1.2g，3.68mmol)在THF(4mL)與MeOH(2mL)中的混合物中的溶液中。攪拌10小時后，將反應混合物倒入25mL水中，然后連續用乙醚萃取。水層用6N HCl水溶液酸化，將產物溶于EtOAc中，經無水MgSO4干燥，在減壓下濃縮。收集所得固體，在高真空下干燥，得到6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸NMR(DMSO-d6)7.48-7.53(2H，m)，7.63-7.82(3H，m)，8.31(2H，q)，8.88(1H，s)；API-MS 311.3[M+1]+，309.5[M-1]-。
D.2，4-二氯-N-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺向攪拌的標題C化合物6-(2，4-二氯苯甲酰氨基)-煙酸(1.1g，3.54mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入十氫喹啉(545mg，3.9mmol)，繼之加入DMAP(50mg，0.41mmol)。將反應混合物在RT下攪拌，加入EDCl(1.2g，6.28mmol)。在RT下攪拌過夜后，將反應混合物倒入水中，然后用EtOAc萃取。合并有機萃取液，連續用1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。將殘余物用乙醚研制，得到2，4-二氯-N-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺，為白色固體m.p.202-203℃；IR(KBr)2925，1678，1613，1587，1310，855，796；NMR(CDCl3)1.1-2.0(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，3.4-3.56(2H，m)，7.38(1H.dd)，7.49(1H，d)，7.72(2H，d)，7.81(2H，dd)，8.38(1H，s)，8.83(1H，s)；API-MS 432.4[M+1]+，430.6[M-1]-實施例264-氟-N-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺 類似于實施例25制備標題化合物m.p.144-145℃；API-MS 382[M+1]+。
實施例273，4-二甲氧基-N-{4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-基}-苯甲酰胺
A.4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰氨基)-萘-1-甲酸乙酯向0.31g(1.0mmol)4-氨基-1-萘甲酸乙酯的甲磺酸鹽(按照Chem.Pharm.Bull.，第32卷，第10期，第3977頁(1984)的方法制備)與0.28g(2.2mmol)二異丙基乙胺的30mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.20g(1.0mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物在回流下攪拌20小時。將溶液冷卻至RT，在真空中濃縮至油狀。將油狀物與水和乙醚攪拌直至發生結晶。收集固體，干燥，得到4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸乙酯m.p.144-146℃；元素分析C22H21NO5；理論值C69.64 H5.58 N3.69；實測值C69.36 H5.40 N3.60；IR(KBr)酯C＝O，1710；酰氨基C＝O1650；API-MS 380[M+1]+，378[M-1]-；NMR(DMSO-d6)1.40(t，3H)，3.87(3，6H)，4.43(q，2H)，7.13(d，1H)，7.73(m，5H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.85(d，1H)，10.50(s，1H)。
B.4-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸向0.10g(0.26mmol)標題A化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸乙酯在3mL水和3mL EtOH中的懸浮液中滴加0.3mL(0.30mmol)1N NaOH水溶液，同時在RT和氮氣下攪拌。將懸浮液在RT下攪拌30分鐘，在80℃下加熱1分鐘。將所得溶液冷卻至RT，濃縮所生成的懸浮液。使濃縮物在5mL水與5mL二氯甲烷之間分配。分離水層，加入1N HCl水溶液使之酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-1-萘甲酸m.p.256-259℃；元素分析C20H17NO5；理論值C68.37 H4.88 N3.99；實測值C68.36 H5.05 N3.96；IR(KBr)1682，1646；API-MS 351.9[M+H]+，350.0[M-H]-；NMR(DMSO-d6)3.87(s，6H)，7.13(d，1H)，7.70(m，5H)，8.11(d，1H)，8.21(d，1H)，8.97(d，1H)，10.49(s，1H)，13.10(寬s，1H)。
C.4-(3，4-二甲氧基-苯甲酰氨基)-萘-1-碳酰氯向0.15g(0.43mmol)標題B化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘甲酸在10mL無水甲苯中的懸浮液中加入0.0007g(0.65mmol)亞硫酰氯，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物在45-55℃下攪拌20小時。冷卻至RT后，過濾收集沉淀，用甲苯和環己烷洗滌，干燥，得到4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-萘-1-碳酰氯m.p.167-171℃；NMR(DMSO-d6)3.87(s，6H)，7.13(d，1H)，7.70(m，5H)，8.11(d，1H)，8.21(d，1H)，8.97(d，1H)，10.50(s，1H)。
D.3，4-二甲氧基-N-{4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-基}-苯甲酰胺向0.13g(0.36mmol)標題C化合物4-[(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)氨基]-1-萘碳酰氯與0.047g(0.36mmol)二異丙基乙胺的15mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.052g(0.36mmol)十氫喹啉，同時在RT和氮氣下攪拌。將混合物在RT下攪拌64小時。將溶液用15mL水洗滌，有機層經無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到固體。從乙腈中重結晶，得到3，4-二甲氧基-N-[4-(八氫-1(2H)-喹啉-1(2H)-羰基)-萘-1-基]-苯甲酰胺mp＝251-260℃；元素分析C29H32N2O4·0.25H2O，理論值C73.00 H6.87 N5.87，實測值C72.90H6.87 N5.75；IR(KBr)C＝O 1655；API-MS 473[M+H]+；471[M-H]-；NMR(DMSO-d6)0.90-2.00(寬m，16H)，3.86(s，6H)，7.13(d，1H)，7.61(m，1H)，7.72(m，6H)，8.30(m，1H)，10.40(s，1H)。
實施例28類似于實施例27制備下列化合物。

實施例294-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺 A.1，4-萘二甲酸甲酯將1，4-萘二甲酸(12g，55.5mmol)懸浮在200mL MeOH中。通入氯化氫氣體達10分鐘，將反應物回流過夜。將所得混合物冷卻至RT，然后在減壓下濃縮。進行二氧化硅快速色譜法(洗脫劑含33％EtOAc的己烷)，得到1，4-萘二甲酸甲酯，為白色固體NMR(CDCl3)4.01(6H，s)，7.63(2H，dd)，8.09(2H，s)，8.82(2H，dd)。
B.1，4-萘一甲酸甲酯將NaOH(990mg，24.5mmol)的5mL水溶液加入到攪拌的標題A化合物1，4-萘二甲酸甲酯(5.5g，22.5mmol)的MeOH(35mL)溶液中。將反應混合物回流半小時，然后在減壓下減少至體積的1/3。將殘余物用100mL水稀釋，用乙醚洗滌(2×20mL)，用2N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。收集有機層，經無水Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到1，4-萘一甲酸甲酯，為白色固體NMR(DMSO-d6)3.98(3H，s)，7.71(2H，dd)，8.1(2H，s)，8.7(1H，dd)，8.78-8.86(1H，m)。
C.4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯將標題B化合物1，4-萘一甲酸甲酯(2.5g，10.9mmol)的亞硫酰氯(15mL)溶液攪拌并回流3小時，直至反應混合物變為澄清。濃縮混合物以除去過量亞硫酰氯，將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中。將所得溶液冷卻至0℃，加入十氫喹啉(1.5g，10.8mmol)，然后滴加三乙胺(1.5mL，10.9mmol)。加入后，將反應混合物在RT下攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有機萃取液，連續用1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。進行二氧化硅快速色譜法(洗脫劑含25％EtOAc的己烷)，得到4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯，為油狀物NMR(CDCl3)1.12-1.93(12H，m)，2.61-2.92(1H，m)，3.1-3.29(1H，m)，3.7-3.79(2H，m)，4.0(3H，S)，7.49(1H，dd)，7.5-7.68(2H，m)，7.86(1H，dd)，8.12(1H，d)，8.91(1H，d)。
D.4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸向攪拌的標題C化合物4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸甲酯(3g，8.5mmol)的10mL MeOH∶THF(1∶1)溶液中加入2N NaOH水溶液(5mL)。將反應混合物攪拌3小時，然后用水稀釋，用乙醚洗滌。收集水層，用濃HCl酸化，然后用EtOAc萃取，將有機溶液經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸，為白色固體NMR(DMSO-d6)1.0-1.9(12H，m)，2.1-2.45(1H，m)，2.72-3.0(1H，m)，3.12-3.6(2H，m)，7.42(1H，dd)，7.59-7.82(3H，m)，8.1(1H，d)，8.82(1H，d)。
E.4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺將標題D化合物4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(199mg，0.59mmol)的亞硫酰氯(1mL)溶液攪拌并回流3小時，直至反應混合物變為澄清。濃縮混合物以除去過量亞硫酰氯，將殘余物溶于二氯甲烷(3mL)中。將所得溶液冷卻至0℃，加入4-氟苯胺(70mg，0.63mmol)，然后滴加三乙胺(88μL，0.63mmol)。加入后，將反應混合物在RT下攪拌4小時。將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有機萃取液，連續用1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，將有機溶液經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。進行二氧化硅快速色譜法(洗脫劑含33％EtOAc的己烷)，得到4-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-萘-1-甲酸(4-氟苯基)-酰胺NMR(CDCl3)1.0-1.13(2H，M)，1.3-1.78(8H，m)，1.8-1.92(2H，m)，2.4-2.48(1H，m)，2.62-3.12(3H，m)，3.63(1H，m)，6.8(1H，d)，7.03(2H，t)，7.33-7.5(3H，m)，7.59-7.7(1H，m)，7.79-7.88(2H，m)，8.08-8.15(1H，m)；API-MS 431.5[M+1]+，429.8[M-1]-.
實施例30類似于實施例29制備下列化合物。

實施例31利用前面實施例所述工藝制備下列化合物。

實施例32(4-氟-苯基)-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-甲酮 A.5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚將1-乙酰基-5-溴-二氫吲哚(20.00g，83.3mmol)與氫氧化鉀(23.33g，416.66mmol)在200mL THF與40mL MeOH中的溶液回流2小時。將溶液冷卻，蒸發至接近干燥。將殘余物溶于水中，用乙醚萃取三次。合并乙醚層，用鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，濃縮。在真空下干燥產物，得到5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚NMR(CDCl3)3.0(t，2H)，3.6(t，2H)，3.75(寬s，1H)，6.5(d，1h)，7.05(dd，1H)，7.2(s，1H)。
B.5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯將標題A化合物5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚(15.75g，79.54mmol)在200mL乙腈與200mL二氯甲烷中的溶液用DMAP(0.971g，7.95mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.14g，87.49mmol)處理。將溶液在RT下攪拌16小時。將混合物用300mL二氯甲烷稀釋，用1N HCl水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經無水MgSO4干燥，濃縮，得到5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
C.2，3-二氫-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯將標題B化合物5-溴-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(15.86g，53.22mmol)的500mL THF溶液冷卻至-73℃，用正丁基鋰(1.6M己烷溶液，53.22mL，85.15mmol)處理。在-73℃下15分鐘后，向溶液中通入干燥CO2達40分鐘。將反應物在-73℃下保持1小時，溫熱至0℃達1小時，然后溫熱至RT達1小時。將混合物倒入1N HCl水溶液中，用乙醚萃取兩次。合并乙醚層，用鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，濃縮，得到2，3-二氫-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯，為白色固體NMR(DMSO-d6)1.51(s，9H)，3.10(t，2H，J＝8.75)，3.69(t，2H，J＝8.80)，7.73-7.79(m，3H)，12.62(寬s，1H)。
D.5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯將標題C化合物2，3-二氫-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁酯(2.63g，10mmol)在40mL二氯甲烷與5mL DMF中的溶液冷卻至0℃，用草酰氯(1.13mL，13.0mmol)處理。將混合物攪拌30分鐘，然后依次加入NMM(2.20mL，20.0mmol)和十氫喹啉(1.81g，13.0mmol)。將反應物溫熱至RT，攪拌16小時。使混合物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。進行二氧化硅色譜法(洗脫劑1/3-EtOAc/己烷)，得到5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯NMR(DMSO-d6)1.00-1.71(m，21H)，2.07(寬d，2H)，3.07(t，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.92(t，2H)，7.14-7.19(m，3H)。
E.(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將標題D化合物5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.86mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向溶液通入HCl(氣體)達10分鐘。用塞子塞住燒瓶，將反應物在RT下攪拌16小時。將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮，得到(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，為灰白色固體NMR(CDCl3)1.05-1.41(m，5H)，1.62-1.74(m，7H)，2.25-2.27(m，1H)，3.00-3.06(m，2H)，3.36-3.61(m，5H)，3.89(寬s，1H)，6.56(d，1H)，7.08-7.26(m，2H)；API-MS 285[M+H]+。
F.(4-氟-苯基)-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-甲酮在平行反應合成條件下，將NMM溶液(2.0M THF溶液，98μL，0.195mmol)和4-氟苯甲酰氯溶液(1.0M THF溶液，195μL，0.195mmol)依次加入含有標題E化合物(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮溶液(0.23M DMF溶液，565μL，0.13mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下攪拌16小時。向小瓶中加入氫氧化鋰水溶液(1.5N，100μL，0.15mmol)，將小瓶攪拌20分鐘。將反應混合物用500μL DMF稀釋，用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到(4-氟-苯基)-{5-[(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-基}-甲酮API-MS 408[M+H]+。
實施例33類似于實施例32，將實施例32標題E化合物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、磺酰氯、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。


實施例34N-{3-[5-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺 A.[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將十氫喹啉(2.39g，17.15mmol)、5-(3-硝基苯基)-2-糠酸(4.0g，17.15mmol)、EDCl(3.29g，17.15mmol)與HOAt(2.33g，17.15mmol)在DMF(40mL)中的混合物在60℃下攪拌過夜。然后使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到產物粗品。產物粗品經過硅膠色譜法處理，使用EtOAc/己烷混合物(20∶80)作為洗脫劑，得到[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮。
B.[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮將標題A化合物[5-(3-硝基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(1.3g，3.67mmol)溶液與含130mg 10％Pd/C的30mLEtOAc在40psi氫氣和RT下攪拌過夜。然后將混合物過濾，濃縮，得到[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮，為白色泡沫。
C.N-{3-[5-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺在RT下，將苯甲酰氯(104mg，0.74mmol)加入到標題B化合物[5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮(200mg，0.61mmol)與三乙胺(125mg，1.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將反應物攪拌過夜，濃縮，經過硅膠色譜法處理，使用EtOAc/己烷混合物(25/75)作為洗脫劑，得到N-{3-[5-((4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺，為白色泡沫m.p.62-64℃；API-MS 429.5[M+1]+，427.8[M-1]-。
實施例35類似于實施例34制備下列化合物。

實施例36(3-甲基-1H-茚-2-基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮 按照前面實施例所述方法制備標題化合物m.p.98-100℃；API-MS296[M+1]+。
實施例37(3-甲基-1H-茚-2-基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮 按照前面實施例所述方法制備標題化合物API-MS 296[M+1]+。
實施例38(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4aS*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮 按照前面實施例所述方法制備標題化合物m.p.87-90℃；API-MS 311[M+1]+。
實施例39(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-(4aR*，8aR*)-八氫-1(2H)-喹啉-1-基-甲酮 按照前面實施例所述方法制備標題化合物API-MS 311[M+1]+。
實施例40類似于實施例9，從3-硝基苯甲酰氯和十氫喹啉開始，將類似于實施例9標題B化合物的中間體3-氨基-苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯處理，制備下列化合物。
實施例412，4-二氯-N-[4-((4aS*，6S*，8aS*)-6-羥基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺
A.(4aS*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-2，6-二酮乙二醇縮酮(4aS*，8aS*)-八氫-喹啉-2，6-二酮乙二醇縮酮可以按照Kozikowski等人的J.Org.Chem.，第56卷，第4636頁(1991)和Langlois等人的Bull.Soc.Chim.Fr.，第130卷，第655頁(1993)中所述的方法制備。
B.(4aS*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮向2.89g(72mmol)LiAlH4在50mL THF中的懸浮液中緩慢加入2.5g(12mmol)標題A化合物(4aS*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-2，6-二酮乙二醇縮酮。將混合物回流2小時，冷卻至RT后，小心加入5mL飽和碳酸鈉(Na2CO3)水溶液。將所得固體過濾，用二氯甲烷充分洗滌。蒸發濾液，得到(4aS*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮，為油狀物；NMR(CDCl3)3.94(s，4H)，3.08(m，1H)，2.65(td，1H)，2.13(m，1H)，1.83-1.24(m，11H)，1.15-1.00(m，1H)。
C.(4aS*，8aS*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮向4.0g(20mmol)標題B化合物(4aS*，8aS*)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮與2.2g(22mmol)三乙胺的50mL二氯甲烷溶液中滴加4.0g(21mmol)4-硝基苯甲酰氯的5mL二氯甲烷溶液。將混合物在RT下攪拌18小時，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取，有機相經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，殘余物進行快速色譜法，使用EtOAc/己烷(3∶2)作為洗脫劑，得到(4aS*，8aS*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮。D.(4aS*，8aS*)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮將6.0g(17mmol)標題C化合物(4aS*，8aS*)-1-(4-硝基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮的75mL EtOH溶液在50psi下經0.6g 10％Pd/C氫化18小時。通過celite過濾除去催化劑，減壓除去溶劑，得到(4aS*，8aS*)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮。
E.2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇縮酮向2.7g(8.5mmol)標題D化合物(4aS*，8aS*)-1-(4-氨基-苯甲酰基)-八氫-1(2H)-喹啉-6-酮乙二醇縮酮與1.0g(10mmol)三乙胺的40mL二氯甲烷溶液中滴加1.8g(8.5mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的5mL二氯甲烷溶液。將混合物在RT下攪拌18小時，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取，有機相經無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘余物進行快速色譜法，使用己烷/EtOAc(3∶2)作為洗脫劑，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇縮酮m.p.211-212°；NMR(CDCl3)8.18(s，寬，1H)，7.73，d，J＝8.3，1H)，7.62(d，J＝8.3，2H)，7.48(d，J＝1.5，1H)，7.43-7.34(m，3H)，3.97(s，4H)，3.62-3.30(m，3H)，2.32(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88-1.51(m，6H)，1.43(t，1H)，1.26(m，1H)。
F.2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺將0.72g(1.47mmol)標題E化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺乙二醇縮酮的8mL TFA/水(1∶1)溶液在38℃下加熱18小時。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中。將溶液用NaHCO3水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，使殘余物從EtOAc/己烷中結晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺m.p.228-229℃；NMR(CDCl3)8.07(s，寬，1H)，7.73(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝8.3，2H)，7.52-7.35(m，4H)，4.00(td，1H)，3.54(m，1H)，3.40(m，1H)，2.69-2.41(m，4H)，2.27-2.02(m，2H)，1.90-1.51(m，5H)，1.38(m，1H)。
G.2，4-二氯-N-[4-((4aS*，6S*，8aS*)-6-羥基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺向100mg(0.22mmol)標題F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的10mL THF溶液中加入430mg(11mmol)硼氫化鈉。將混合物在RT下攪拌18小時，然后加入EtOAc。將混合物用水洗滌，有機相經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，6S*，8aS*)-6-羥基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺m.p.183-184℃；NMR(DMSO-d6)7.77(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.63(d，J＝8.3，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，4.56(d，J＝4.6，1H)，3.47(m，1H)，3.39-3.19(m，4H)，2.07(m，1H)，1.84(m，2H)，1.70(m，1H)，1.64-1.44(m，4H)，1.26-1.12(m，2H)，1.03-0.93(m，1H)。
實施例422，4-二氯-N-[4-((4aS*，6R*，8aS*)-6-羥基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺 向200mg(0.42mmol)實施例41的標題F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的2mL THF溶液中滴加0.45mL K-selectride(1M THF溶液)。將混合物攪拌90分鐘，然后用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取，有機相經硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，使殘余固體從EtOAc/己烷中結晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，6R*，8aS*)-6-羥基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺m.p.248-250℃；NMR(DMSO-d6)10.67(s，1H)，7.76(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.64(d，J＝8.3，1H)，7.56(dd，1H)，7.35(d，J＝8.6，2H)，4.41(d，J＝3，1H)，3.86(m，1H)，3.40-3.24(m，2H)，2.11(m，1H)，1.86(m，1H)，1.79-1.39(m，7H)，123-1.05(m，2H)。
實施例432，4-二氯-N-[4-((4aS*，6S*，8aS*)-6-羥基-6-甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺 在0℃下，向500mg(1.1mmol)實施例41的標題F化合物2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6-氧代-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺的5mL THF溶液中緩慢加入2.25mmol甲基鋰(1.4M乙醚溶液)。加入后，將混合物在RT下攪拌2小時。加入水，混合物用EtOAc萃取。將有機相經無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，6S*，8aS*)-6-羥基-6-甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺，為固體m.p.233-234℃；NMR(DMSO-d6)10.68(s，1H)，7.76(d，J＝2，1H)，7.72(d，J＝8.6，2H)，7.64(d，J＝8.3，1H)，7.55(dd，1H)，7.36(d，J＝8.6，2H)，4.34(s，1H)，3.43(m，1H)，3.35-3.16(m，2H)，1.99(m，1H)，1.83-1.72(m，1H)，1.69-1.46(m，6H)，1.42(m，1H)，1.31-1.04(m，3H)，1.18(s，3H)。
實施例442，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺 A.1-(4，4-二甲基-環己-1-烯基)-吡咯烷向9.36g(74mmol)4，4-二甲基環己酮的300mL甲苯溶液中加入12g(169mmol)吡咯烷，然后加入0.6g對甲苯磺酸。將混合物回流5小時，然后減壓除去溶劑，得到1-(4，4-二甲基-環己-1-烯基)-吡咯烷，為褐色的油狀物。
B.(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-2-酮將標題A化合物1-(4，4-二甲基-環己-1-烯基)-吡咯烷與14g丙烯酰胺的300mL二噁烷溶液回流18小時。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。將有機相經無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑。殘余物進行快速色譜法，使用含10％EtOAc的己烷作為洗脫劑，得到6，6-二甲基-3，4，5，6，7，8-六氫-1H-喹啉-2-酮與6，6-二甲基-3，4，4a，5，6，7-六氫-1H-喹啉-2-酮的混合物。向前述產物(7.0g，39mmol)的150mL乙酸溶液中加入25g(400mmol)氰基硼氫化鈉，將混合物在RT下攪拌18小時。小心加入飽和Na2CO3水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。將有機相經無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑，得到(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-2-酮NMR(CDCl3)6.80(s，寬，1H)，2.82(m，1H)，2.42(m，2H)，1.67(m，2H)，1.57-1.14(m，7H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。
C.(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-十氫-喹啉向8.6g(228mmol)LiAlH4的150mL THF溶液中加入7.0g(38mmol)標題B化合物(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-2-酮的50mL THF溶液。將混合物回流4小時，然后小心地用飽和NaOH水溶液淬滅。將混合物用乙醚萃取，有機相經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-十氫-喹啉，為油狀物NMR(CDCl3)3.03(m，1H)，2.63(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.69-1.11(m，9H)，1.04-0.87(m，2H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H)。
D.[(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮向2.5g(15mmol)標題C化合物(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-十氫-喹啉與1.7g(17mmol)三乙胺的50mL二氯甲烷溶液中滴加2.8g(15mmol)4-硝基苯甲酰氯的10mL二氯甲烷溶液。將混合物在RT下攪拌18小時，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取，有機相經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，使殘余物從EtOAc/己烷中結晶，得到[(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮m.p.124-125℃；NMR(CDCl3)8.26(d，J＝8.3，2H)，7.55(d，J＝8.7，2H)，3.48-3.20(m，3H)，2.12(m，1H)，1.90(m，1H)，1.73-1.59(m，4H)，1.53-1.32(m，3H)，1.20(m，1H)，1.04(t，1H)，1.00(s，3H)，0.94(s，3H)。
E.(4-氨基-苯基)-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-喹啉-1-基)-甲酮將2.2g(7mmol)標題D化合物[(4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮的30mL EtOH溶液在50psi下經0.22g 10％Pd/C氫化18小時。通過celite過濾除去催化劑，在減壓下濃縮溶劑，得到(4-氨基-苯基)-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-喹啉-1-基)-甲酮，為濃稠的油狀物；NMR(CDCl3)7.27(d，J＝8.7，2H)，6.64(d，J＝8.3，2H)，3.83(s，寬，2H)，3.47(m，2H)，3.32(dt，1H)，2.10(m，1H)，1.87(m，1H)，1.76-1.52(m，5小時)，1.47-1.32(m，3H)，1.18-1.03(m，1H)，0.99(s，3H)，0.92(s，3H)。
F.2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺向0.5g(1.7mmol)標題E化合物(4-氨基-苯基)-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-喹啉-1-基)-甲酮與0.2g(2mmol)三乙胺的10mL二氯甲烷溶液中滴加0.37g(1.8mmol)2，4-二氯苯甲酰氯的2mL二氯甲烷溶液。將混合物在RT下攪拌18小時，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取，有機相經無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，使殘余物從EtOAc/己烷中結晶，得到2，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-6，6-二甲基-八氫-1(2H)-喹啉-1-羰基)-苯基]-苯甲酰胺m.p.220-221℃；NMR(CDCl3)8.22(s，寬，1H)，7.73(d，J＝8.3，1H)，7.60(d，J＝8.3，2H)，7.48(d，J＝2，1H)，7.43-7.34(m，3H)，3.41(m，2H)，3.32(dt，1H)，2.08(m，1H)，1.87(m，1H)，1.74-1.50(m，4H)，1.50-1.29(m，3H)，1.16(m，1H)，1.02(t，1H)，0.99(s，3H)，0.94(s，3H)。
實施例452，4-二氯-N-[4-((4aS*，8aS*)-八氫-1，4-苯并噁嗪-4-羰基)-苯基]-苯甲酰胺 類似于前面實施例，從(4aS*，8aS*)-八氫-1，4-苯并噁嗪(按照Bettoni等人的Tetrahedron，第36卷，第409頁(1980)中所述方法制備)和4-硝基苯甲酰氯開始，制備標題化合物m.p.227-230℃；NMR(DMSO-d6)10.74(s，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.65(d，J＝8.3，1H)，7.57(dd，1H)，7.45(d，J＝8.3，2H)，3.84-3.68(m，3H)，3.62(m，1H)，3.49-3.32(m，2H)，2.33(d，寬，J＝13，1H)，1.88(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.48-1.15(m，4H)。
實施例46類似于實施例9，從4-硝基苯甲酰氯和反式或順式十氫異喹啉開始，將中間體4-氨基苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。

實施例47類似于實施例9，從2-氯-4-硝基苯甲酰氯和反式或順式十氫異喹啉開始，將中間體4-氨基-2-氯苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。




實施例48類似于實施例9，從2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯和反式或順式十氫異喹啉開始，將中間體4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺衍生物用適當的N-衍生化劑如羧酸活化衍生物、氯甲酸酯或異氰酸酯處理，制備下列化合物。



實施例49類似于實施例17制備下列化合物。

實施例50類似于實施例17制備下列化合物。
實施例515-((4aS，8aR)-八氫-異喹啉-2-羰基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 類似于實施例32制備標題化合物API-MS 385[M+1]+。
實施例525-((4aR，8aR)-八氫-異喹啉-2-羰基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯 類似于實施例32制備標題化合物API-MS 385[M+1]+。
實施例532，4-二氯-N-(2-環己基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯甲酰胺
A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯將4-溴-2-甲基苯甲酸(16.0g，74.4mmol)、1mL濃H2SO4與100mLMeOH的混合物加熱至回流達5小時。將反應物冷卻至RT，借助旋轉蒸發除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，依次用水、飽和Na2CO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，濃縮。經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑含15％EtOAc的己烷)，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，為無色的油狀物NMR(CDCl3)2.58(s，3H)，3.88(s，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.3)。
B.4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯將標題A化合物4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.14g，15.0mmol)的20mL四氯化碳溶液依次用N-溴琥珀酰亞胺(1.06g，18.0mmol)和過氧苯甲酰(100mg)處理。將反應物在回流下加熱4.5小時，然后冷卻至RT，在水與EtOAc之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑含5％EtOAc的己烷)，得到4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯，為白色固體NMR(CDCl3)3.94(s，3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.7，1.9)，7.63(d，1H，J＝1.9)，7.85(d，1H，J＝8.7)。
C.5-溴-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將標題B化合物4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(700mg，2.27mmol)的20mL DMF溶液依次用環己胺(0.31mL，2.72mmol)和二異丙基乙胺(0.79mL，4.54mmol)處理。將反應物在50℃下加熱4小時，冷卻至RT，在EtOAc與水之間分配。將有機層依次用飽和氯化鋰水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑含30％EtOAc的己烷)，得到5-溴-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，為黃色固體NMR(CDCl3)1.14-1.19(m，1H)，1.43-1.50(m，4H)，1.71-1.75(寬d，1H，J＝12.8)，1.85-1.88(m，4H)，4.22-4.25(m，1H)，4.33(s，2H)，7.65(dd，3H，J＝34.6，7.4)。
D.5-氨基-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮向燒瓶中裝入標題C化合物5-溴-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(350mg，1.195mmol)、三(二亞芐基(benzylidine)丙酮)二鈀(O)(27mg，0.0299mmol)和(R)-(+)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(56mg，0.0896mmol)，然后用氮氣凈化。將內容物溶于10mL甲苯，加入二苯酮亞胺(0.24mL，1.43mmol)和叔丁醇鈉(139mg，1.43mmol)。將反應混合物脫氣，然后在100℃下加熱2小時。借助旋轉蒸發除去甲苯，將殘余物溶于10mL THF中。將溶液用1N HCl水溶液(5mL，5.00mmol)處理，在RT下攪拌2小時。將反應物用1N NaOH水溶液調至堿性，在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑EtOAc)，得到5-氨基-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，為黃色固體NMR(CDCl3)1.22-1.26(m，1H)，1.41-1.51(m，4H)，1.71(寬d，1H，J＝13.6)，1.83-1.85(m，4H)，3.97(s，2H)，4.16-4.23(m，3H)，6.67-6.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.3)。
E.2，4-二氯-N-(2-環己基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯甲酰胺在平行反應合成條件下，將NMM溶液(2.0M THF溶液，126μL，0.252mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)依次加入含有標題D化合物5-氨基-2-環己基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮溶液(0.387M3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下振搖16小時。將反應混合物用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到2，4-二氯-N-(2-環己基-1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯甲酰胺API-MS 403[M+1]+。
實施例54類似于實施例53制備下列化合物。
實施例55N-(2-芐基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺
A.6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮在RT下，將5-溴-二氫茚-1-酮(4.22g，20mmol)的50mL TFA溶液用三甲代甲硅烷基疊氮化物(4mL，30mmol)處理。7天后，將反應物用冰淬滅，然后用水稀釋，同時攪拌。真空過濾收集所沉淀的固體，借助二氧化硅色譜法分離6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(洗脫劑EtOAc/己烷-3/2→EtOAc)。
B.2-芐基-6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮向標題A化合物6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(570mg，2.52mmol)與芐基溴(390μL，3.28mmol)的10mL DMF溶液中加入氫化鈉(131mg，3.28mmol)，將反應物在RT下攪拌3小時。用1N HCl水溶液淬滅反應，將產物溶于EtOAc中。將有機溶液用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。進行二氧化硅色譜法(洗脫劑EtOAc/己烷-)，得到2-芐基-6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮。
C.6-氨基-2-芐基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮向燒瓶裝入標題B化合物2-芐基-6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(740mg，2.3mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(5mg，0.0059mmol)和(R)-(+)-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘(11mg，0.0173mmol)，然后用氮氣凈化。將內容物溶于15mL甲苯中，加入二苯酮亞胺(0.24mL，1.43mmol)和叔丁醇鈉(309mg，3.22mmol)。將反應混合物脫氣，然后在90℃下加熱3小時。借助旋轉蒸發除去甲苯，將殘余物溶于15mL THF/水-4/1中。將溶液用1NHCl水溶液(10mL，10mmol)處理，在RT下攪拌1小時。用1N NaOH水溶液淬滅反應，在EtOAc與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑EtOAc/己烷-3/2)，得到6-氨基-2-芐基-3，4-二氫-2H-異喹啉-l-酮，為淺灰色固體NMR(CDCl3)1.22-1.26(m，1H)，1.41-1.51(m，4H)，1.71(寬d，1H，J＝13.6)，1.83-1.85(m，4H)，3.97(s，2H)，4.16-4.23(m，3H)，6.67-6.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.3)。
D.N-(2-芐基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺在平行反應合成條件下，將NMM溶液(2.0M THF溶液，126μL，0.252mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)依次加入含有標題C化合物6-氨基-2-芐基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮溶液(0.387M 3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中。將小瓶在RT下振搖16小時。將反應混合物用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到N-(2-芐基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-2，4-二氯-苯甲酰胺API-MS425[M+1]+。
實施例56類似于實施例55制備下列化合物。

實施例57環己基甲基-7-(2-氟-芐氧基)-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮 A.7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮在RT下，將6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(5.28g，30mmol)的50mLTFA溶液用三甲代甲硅烷基疊氮化物(5.2mL，39mmol)處理。7天后，將反應物用冰淬滅，然后用水稀釋，同時攪拌。將產物溶于EtOAc中，將有機溶液用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。產物經二氧化硅色譜法純化(洗脫劑EtOAc/己烷-2/3→EtOAc)，得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮API-MS 192[M+1]+。
B.2-環己基甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮向標題A化合物7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮(1.6g，8.38mmol)與環己基甲基溴(1.8mL，12.57mmol)的20mL DMF溶液中加入氫化鈉(470mg，11.73mmol)，然后加入碘化四乙銨(861mg，3.35mmol)，將反應物在RT下攪拌48小時。用1N HCl水溶液淬滅反應，將產物溶于EtOAc中。將有機溶液用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，濃縮。進行二氧化硅色譜法(洗脫劑EtOAc/己烷-)，得到2-環己基-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮API-MS 288[M+1]+。
C.2-環己基甲基-7-羥基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮將標題B化合物2-環己基-甲基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮(2.3g，8.01mmol)、20mL乙酸與20mL 48％氫溴酸水溶液的混合物在110℃下加熱24小時。將反應物冷卻至RT，用水(40mL)稀釋，真空過濾收集所沉淀的產物，用水洗滌，干燥，得到2-環己基甲基-7-羥基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮API-MS 274[M+1]+。
D.環己基甲基-7-(2-氟-芐氧基)-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮在平行反應合成條件下，將2-氟芐基溴溶液(1.0M THF溶液，222μL，0.220mmol)加入含有標題C化合物2-環己基甲基-7-羥基-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮溶液(0.387M 3∶1THF/DMF溶液，400μL，0.148mmol)的小瓶中，然后加入碳酸銫(96mg，0.296mmol)。將小瓶在RT下振搖16小時，過濾除去固體。將濾液用50μL TFA酸化，經HPLC純化，得到環己基甲基-7-(2-氟-芐氧基)-2，3，4，5-四氫-2-苯并氮雜-1-酮API-MS 382[M+1]+。
實施例58類似于實施例57，將實施例57的標題C化合物用適當的烷基化劑處理，制備下列化合物。

權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中R1和R2獨立地是氫、氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、未取代或取代的氨基、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元芳族或雜芳族環；R3是未取代或取代的低級烷基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團以及R2和酰氨基所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元碳環或雜環；R4是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成5-至8-元環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成8-至12-元稠合二環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫、未取代或取代的烷基或芳烷基；或者R5和R1是未取代或取代的亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W與R1所連接的碳原子一起聯合構成5-或6-元環；R6是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷酰基、芳酰基或雜芳酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族或雜芳族環，所述環任選地被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或低級烷基。
2.根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是低級烷基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團和R2與酰氨基所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的5-至7-元碳環或雜環；R4是未取代或取代的烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成全飽和的未取代或取代的6-元環；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成全飽和的10-元稠合二環，它可以任選地被取代，或者可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或低級烷基；或者R5和R1是未取代或取代的亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W與R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X和Y獨立地是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或低級烷基。
3.根據權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是甲基或乙基；或者R3和R2與R3所連接的酰氨基團和R2與酰氨基所連接的碳原子一起聯合構成5-至7-元碳環；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1至3；R11是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R12是芳基、雜環基或環烷基；或者R4和R3與它們所連接的氮原子一起構成未取代或取代的十氫喹啉或十氫異喹啉，它們可以含有另一個選自氧、氮和硫的雜原子；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W和R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是未取代或取代的芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
4.根據權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；R3是甲基或乙基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的環己基；或者R12是未取代或取代的1-金剛烷基，其條件是n是整數1；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
5.根據權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫、氯或甲氧基；R3是甲基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的環己基；或者R12是未取代或取代的1-金剛烷基，其條件是n是整數1；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH。
6.根據權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫或甲基；R3是甲基；R4是-(CHR11)nR12，其中n是整數1；R11是氫；R12是未取代或取代的1-金剛烷基；W是未取代或取代的芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；-X＝Y-是-CH2-、氧或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
7.根據權利要求3的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ia) 其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W和R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W是氫，其條件是R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
8.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者未取代或取代的氨基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
9.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基、甲氧基或未取代或取代的氨基；R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
10.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是氮；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
11.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中W是氫；R2是氫；R1是-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
12.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ib) 其中W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
13.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ic) 其中R2是氫、鹵素或烷氧基；Y是CH或氮；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R15是氫、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基。
14.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(Id) 其中R2是氫；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫或甲基；R8是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
15.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ie) 其中R1和R2獨立地是氫、鹵素或低級烷基；W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
16.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(If) 其中R2是氫、鹵素或低級烷基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R16是氫、鹵素、烷基、芳基、雜芳基或-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基。
17.根據權利要求7的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ig) 其中R2是氫、鹵素或低級烷基；R10是氫或甲基；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；R16是氫、鹵素、烷基、芳基、雜芳基或-NR5Z，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基。
18.根據權利要求3的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ih) 其中R1和R2獨立地是氫、鹵素、未取代或取代的氨基、低級烷基或低級烷氧基；或者R1和R2一起聯合構成未取代或取代的6-元芳族環；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；或者R5和R1是亞烷基，它與R5所連接的氮原子及W和R1所連接的碳原子一起聯合構成5-元環；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；或者W是芳基或雜芳基；或者W和R1與它們所連接的碳原子一起聯合構成6-元芳族環，該環是未取代的或者被烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素、-NR5Z、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7取代，其中Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基；X是CH；Y是CH或氮；或者-X＝Y-是-CH2-、氧、硫或-NR10-，其中R10是氫或甲基。
19.根據權利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫；R2是氫、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者未取代或取代的氨基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
20.根據權利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基、甲氧基或者未取代或取代的氨基；R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
21.根據權利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2是氫；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；X是CH；Y是氮；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
22.根據權利要求18的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ii) 其中W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基、雜芳烷基或烷酰基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
23.根據權利要求18的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ij) 其中R2是氫；Z是-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-C(S)NR6R7、-S(O)2R6或-R8，其中R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫或甲基；R8是氫、未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；Y是CH；R13和R14獨立地是氫、羥基或者未取代或取代的低級烷基。
24.根據權利要求3的化合物或其可藥用鹽，具有式(Ik) 其中R1是氫；R4是-(CHR11)nR12，其中n是零或整數1至2；R11是氫；R12是芳基、雜芳基、雜環基或環烷基；W是-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、-NR5C(O)NR6R7、-NR5C(S)NR6R7、-NR5S(O)2R6、-NR5R8、-C(O)NR6R7、-OR9或-OC(O)NR6R7，其中R5和R7獨立地是氫或甲基；R6是未取代或取代的烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；R8是未取代或取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；R9是被環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷硫基、芳氧基、雜環氧基、芳硫基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷基；Y是CH；m是零或整數1至2。
25.抑制哺乳動物的1型11β-羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)氧化還原酶活性的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
26.控制哺乳動物的糖皮質激素濃度的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
27.根據權利要求26的方法，該方法包含降低細胞內與肝臟糖皮質激素濃度、提高脂肪組織與肌肉中的胰島素敏感性、減少脂肪組織中的脂解與游離脂肪酸產生，以及抑制肝臟葡糖異生。
28.治療哺乳動物的與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
29.治療哺乳動物的與糖皮質激素有關的障礙的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
30.根據權利要求29的方法，該方法包含給予權利要求1化合物與治療有效量的胰島素、胰島素衍生物或模擬物、胰島素促分泌素、促胰島素磺酰脲受體配體、胰島素敏化劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或模擬物、DPP-IV抑制劑、降血脂劑、抗肥胖劑、考來烯胺、氯貝特類、煙酸或阿司匹林的組合。
31.治療2型糖尿病中葡萄糖耐量降低的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
32.治療X綜合征、血脂異常癥、高血壓和向心性肥胖的方法，該方法包含對需要其的哺乳動物給予治療有效量的權利要求1的化合物。
33.藥物組合物，該組合物包含優選為治療有效量的權利要求1的化合物與一種或多種可藥用載體的組合。
34.藥物組合物，該組合物包含優選為治療有效量的權利要求1至24中任意一項的化合物與優選為治療有效量的胰島素、胰島素衍生物或模擬物、胰島素促分泌素、促胰島素磺酰脲受體配體、胰島素敏化劑、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、GLP-1、GLP-1類似物或模擬物、DPP-IV抑制劑、降血脂劑、抗肥胖劑、考來烯胺、氯貝特類、煙酸或阿司匹林的組合。
35.根據權利要求33或34的藥物組合物，用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和向心性肥胖。
36.權利要求33或34的藥物組合物在制備用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥的藥物中的用途。
37.根據權利要求1至24中任意一項的化合物，用作藥物。
38.權利要求1至24中任意一項的化合物在制備用于治療與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥的藥物組合物中的用途。
39.根據權利要求36或38中任意一項的用途，其中與11β-HSD1氧化還原酶活性有關的病癥選自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常癥、代謝性X綜合征和向心性肥胖。
全文摘要
式(I)化合物提供了降低哺乳動物的細胞內糖皮質激素濃度、特別是人的細胞內皮質醇水平的藥理成分。因此，本發明的化合物提高肌肉和脂肪組織中的胰島素敏感性，減少脂肪組織中的脂解和游離脂肪酸產生。本發明的化合物降低哺乳動物中的肝臟糖皮質激素濃度，特別是人類中的肝臟皮質醇濃度，從而抑制肝臟葡糖異生和降低血漿葡萄糖水平。本發明的化合物因而可作為降血糖劑在哺乳動物中特別用于治療和預防其中牽連有血糖過多和/或胰島素抵抗的病癥，例如2型糖尿病。本發明的化合物還可以用于治療其它與糖皮質激素有關的障礙，例如X綜合征、血脂異常癥、高血壓和向心性肥胖。本發明此外還涉及本發明的化合物在制備藥物中的用途，特別是制備通過改善胰島素敏感性、減少血漿葡萄糖水平、減少脂解和游離脂肪酸產生以及減少內臟脂肪組織生成而用于治療和預防與糖皮質激素有關的障礙的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/167GK1741986SQ200480002540
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月23日 優先權日2003年1月24日
發明者G·M·科波拉, R·E·丹蒙, P·J·庫克拉, J·L·斯坦頓 申請人:諾瓦提斯公司