專利名稱：鹽酸多奈哌齊腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊腸溶片及其制備方法，適用于對輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癡呆癥是老年期最常見的疾病。老年性癡呆(Alzheimer，AD)，是一種慢性的大腦退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶力障礙，分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識模糊，最后死于肺炎或尿路感染。據(jù)統(tǒng)計美國老年性癡呆患者為200-400萬，全球1700-2500萬，在西方國家老年性癡呆是繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后，排在第四位的導(dǎo)致死亡的疾病。
從治療的藥物歷史看，毒扁豆堿早已被用來改善老年性癡呆病人的記憶力和認(rèn)知功能。在長期和短期對照研究中，毒扁豆堿確實(shí)可以改善記憶和認(rèn)知，但由于該藥t1/2短(僅30min)，致使其臨床應(yīng)用價值大大受挫。比較近期的替代藥物是他克林，但由于不少病人不能耐受其需用劑量及其潛在毒性，使之在使用過程中只有10％～30％病人的認(rèn)知功能有所改善。在能夠耐受較高劑量的病人中，其有效率也只可達(dá)到30％～50％，由于該藥具有肝毒性，有時不得不中途停藥。
鹽酸多奈哌齊是唯一一種同時被美國FDA和英國MCA批準(zhǔn)上市的用于輕、中度AD對癥治療的新藥。鹽酸多奈哌齊是第一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。與他克林相比，對神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶具有更高程度的選擇性抑制作用，還有令人滿意的藥效學(xué)、藥動學(xué)和安全性指標(biāo)，耐受性好，給藥方便。臨床應(yīng)用證明，鹽酸多奈哌齊可以作為他克林的替代藥治療老年性癡呆。綜上所述，多奈哌齊作為新一代治療老年性癡呆的膽堿酯酶抑制劑，對于輕至中度老年性癡呆患者臨床癥狀的改善是有效的。高度的膽堿酯酶選擇性、劑量小、半衰期長、安全性高，重要的是未發(fā)現(xiàn)其具有肝毒性，為多奈哌齊的臨床應(yīng)用提供了重要的依據(jù)?，F(xiàn)有技術(shù)中將鹽酸多奈哌齊制備成胃溶片，近來也有將鹽酸多奈哌齊制成滴丸的技術(shù)，如中國專利申請02110065.9、名稱為鹽酸多奈哌齊滴丸；用于對輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。但是，使用中我們發(fā)現(xiàn)普通鹽酸多奈哌齊胃溶片在胃中崩解，對胃部的刺激較大，容易引起惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等不良反應(yīng)，特別對患有潰瘍的病人、服用非甾體類抗炎藥的病人危險性增大，同時胃溶片易被胃酸破壞，造成有效成分含量降低，影響療效；而滴丸劑除具有胃溶片的缺點(diǎn)外，還由于釋藥速度過快容易造成血藥峰值濃度過高，容易造成膽堿酯酶活性抑制較強(qiáng)，容易導(dǎo)致擬膽堿作用過強(qiáng)，出現(xiàn)心動過緩、癲癇發(fā)作、膀胱排尿受阻、低血壓、呼吸抑制、虛脫、驚厥等副反應(yīng)；也就是說現(xiàn)有的這些制劑劑型不能完全滿足醫(yī)患雙方的使用要求，有比較嚴(yán)重的局限性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸多奈哌齊腸溶片及其制備方法，這種腸溶劑型的優(yōu)點(diǎn)在于藥物在胃中并不溶解，不會對胃造成刺激，對患有潰瘍的病人、服用非甾體類抗炎藥的病人沒有危險；產(chǎn)品在小腸中溶解，釋藥平穩(wěn)、血藥濃度平穩(wěn)，擬膽堿作用較弱，副反應(yīng)較少，適合輕度或中度阿爾茨海默型癡呆患者長期服用。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的鹽酸多奈哌齊腸溶片它主要由鹽酸多奈哌齊原料藥及適當(dāng)輔料制成。具體的說按照重量組分計算，它由鹽酸多奈哌齊3-8g、水溶性淀粉20-30g、糊精8-12g、微精纖維素20-30g、低取代羥丙甲纖維素3-8g、硬脂酸鎂1-5g、1.0％羥丙甲纖維素40-100毫升、滑石粉2.0-10g、鈦白粉1.0-8.0g、聚丙烯酸樹脂II1.0-6.0g、聚丙烯酸樹脂III2.0-6.0g、50-100ml50％乙醇溶液、吐溫801-6g制備而成。準(zhǔn)確的說按照重量計算，它由鹽酸多奈哌齊5g、水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纖維素25g、低取代羥丙甲纖維素5g、硬脂酸鎂2g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml、滑石粉1.6g、鈦白粉0.8g、聚丙烯酸樹脂II1.2g、聚丙烯酸樹脂III1.2g、50％乙醇溶液80ml、吐溫-802g制備而成。對于這種產(chǎn)品，下面的組方經(jīng)過實(shí)驗(yàn)也獲得了成功它由鹽酸多奈哌齊原料藥3-8g、可壓性淀粉20-30g、乳糖8-10g、羧甲基纖維素鈉3-8g、羥丙甲纖維素1-3g、羧甲基淀粉鈉1-3g、聚乙二醇1-5g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液40-100ml、聚丙烯酸樹脂II1-6g、滑石粉2.0-10g、鈦白粉1.0-8.0g、50％乙醇溶液50-100ml制備而成。
所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片的制備方法取鹽酸多奈哌齊過篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過篩，混勻，以制備軟材，后制成顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片；制備腸溶包衣液備用；按包衣常規(guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。具體的方法是鹽酸多奈哌齊過80-100目篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過60-80目篩.。按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％-2.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml-100ml制備軟材，20-40目篩制顆粒，60-65℃干燥2-3小時，18-20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III加入到50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)噭颍瑐溆?。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。更加準(zhǔn)確的方法是鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纖維素25g、低取代羥丙甲纖維素5g分別過60目篩.。按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml加入制備軟材，用20目篩制顆粒，在60℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素2.4g、聚丙烯酸樹脂II1.2g、聚丙烯酸樹脂III1.2g加入到80ml50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入1.6g藥用滑石粉和0.8g鈦白粉、吐溫-802g，充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。用下面的輔料制備的方法鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，可壓性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纖維素鈉5g、羧甲基淀粉鈉1.5g、聚乙二醇2g分別過60目篩、以1.0％羥丙甲纖維素水溶液60ml制備軟材，用20目篩制顆粒，在65℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后進(jìn)行壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素1.2g聚丙烯酸樹脂II1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨脹溶解，然后加入2g藥用滑石粉和1.6g鈦白粉充分?jǐn)噭颍瑐溆?。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本品為鹽類，具有一定的引濕性，且味微苦，外觀選定為包衣液做薄膜包衣，達(dá)到掩蓋苦味，減少引濕，增加藥物穩(wěn)定性，改善片劑外觀的目的。同時由于該藥具有胃黏膜刺激的副作用，故在加薄膜衣的基礎(chǔ)上加入腸溶包衣，使藥物在小腸中崩解，以減少胃黏膜刺激、提高藥物的利用率。
本腸溶片的處方篩選分為兩個階段進(jìn)行，第一階段主要是選擇輔料種類和粘合劑，第二階段采用正交設(shè)計的方法對處方進(jìn)行優(yōu)化篩選。處方篩選過程中研究發(fā)現(xiàn)采用2％羥丙甲纖維素水溶液制粒因粘性大，制得顆粒不均勻，細(xì)粉較多，采用5％羥丙甲纖維素水溶液制粒粘性不足，而采用1.0％羥丙甲纖維素水溶液制粒粘度較為合適。
正交設(shè)計在上述研究的基礎(chǔ)上，以淀粉-糊精、乳糖、微晶纖維素和崩解劑為四因素，取三水平進(jìn)行正交設(shè)計，以片劑崩解速度、溶出度為主要指標(biāo)，同時考慮到顆粒均勻度和片重，最后得到確定處方。結(jié)果見表2、3、4、5。
表2 正交設(shè)計因素水平表水 因 素平 淀粉∶糊精-A微晶纖維素B 乳糖-C 崩解劑-D125∶10 3510 低取代羥丙纖維素5mg220∶15 3015 低取代羥丙纖維素5mg3. 30∶5 2520 羧甲淀粉鈉5mg表3正交設(shè)計實(shí)驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)處理表(n＝3)實(shí)驗(yàn)號A BCD崩解時間(秒)溶出度(15分鐘，％)1 1 111109 97.42 1 222106 99.73 1 33398 98.34 2 123116 98.95 2 231108 97.66 2 31297 99.37 3 132116 98.28 3 213113 97.69 3 321107 98.7
表4崩解時間極差檢查結(jié)果因素 A B C DI 313341319324II 321327329319III336302322327I’ 104.3 113.7 106.3 108.0II’ 107.0 109.0 109.7 106.3III’ 336302322327MAX112.0 113.7 109.7 109.0MIN104.3 100.7 106.3 106.3極差R 7.713.0 3.32.7表5溶出度極差檢查結(jié)果因素 ABCDI 295.4295.4294.3293.7II295.8294.9297.3297.2III 294.5296.3294.1294.8I’ 98.5 98.2 98.1 97.9II’ 98.6 98.3 99.1 99.1III’ 98.2 98.8 98.0 97.9MAX 98.6 98.8 99.1 99.1MIN 98.2 98.2 98.0 97.9極差R 0.4 0.6 1.1 1.2I、II、III分別為第一、二、三水平得分之和，I’、II’、III’是平均數(shù)，R為水平之間的極差，極差越大，表明水平之間的差異也大。
根據(jù)鹽酸多奈哌齊腸溶片崩解時間和溶出度極差檢查結(jié)果可以看出A、B、C、D四種因素對該片劑的崩解時間極差分別為7.7、13.0、3.3和2.7，對溶出度的極差分別為0.4、0.6、1.1和1.2，即四因素對崩解時間的影響大小順序?yàn)锽→A→C→D，最佳處方為B1A3C1D2；對溶出度影響大小順序?yàn)镈→C→B→A。最佳處方為D2C2B3A2。
綜合考慮到顆粒的均勻和制粒后產(chǎn)生的細(xì)粉多少、片劑重量，確定淀粉與糊精比例為25∶10，乳糖用量10，微晶纖維素用量為25，低取代羥丙纖維素用量為5。即采用處方各組分在處方中的作用如下鹽酸多奈哌齊主藥淀粉填充劑、稀釋劑可壓性淀粉 填充劑糊精稀釋劑、粘合劑乳糖稀釋劑微精纖維素 稀釋劑、崩解劑低取代羥丙纖維素崩解劑硬脂酸鎂潤滑劑1.0％羥丙甲纖維素溶液 粘合劑羧甲基纖維素鈉 濕潤劑、粘合劑羧甲基淀粉鈉崩解劑聚乙二醇潤滑劑羥丙甲纖維素包衣用滑石粉 包衣用鈦白粉 包衣用聚丙烯酸樹脂II 腸溶包衣用聚丙烯酸樹脂III 腸溶包衣用50％乙醇包衣用吐溫-80 潤濕劑本發(fā)明的藥代動力學(xué)試驗(yàn)表明藥品主要在人體小腸內(nèi)吸收，其相對生物利用度為40-100％，食物不影響吸收速率和程度，約3-4小時達(dá)血漿峰濃度，消除半衰期約70小時，多次給藥后，血漿的蓄積達(dá)4-7倍，15天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。通過肝臟代謝原藥主要通過尿液排出。
本發(fā)明的臨床研究表明鹽酸多奈哌齊腸溶片用于輕至中度AD患者的治療。由于該藥的半衰期較長，每天服藥1次即可達(dá)到治療要求。采用安慰劑及鹽酸多奈哌齊胃溶片對照組的方法對多奈哌齊的藥效及安全性進(jìn)行了2次III期臨床試驗(yàn)，治療劑量為5mg和10mg。試驗(yàn)時間分別為15和30周。臨床效果主要采用認(rèn)知量表(ADAS-Cog)和臨床醫(yī)師對改善的印象評估(CIBIC-Plus)量表加以評價。此外，其他的量表還包括簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)等；臨床對比結(jié)果見下表
通過以上臨床觀察可以看出本發(fā)明提供的鹽酸多奈哌齊腸溶片對于治療輕至中度老年性癡呆患者臨床癥狀的改善是有效而且安全的，與鹽酸多奈哌齊胃溶片相比較具有副反應(yīng)少、對胃部無刺激等優(yōu)點(diǎn)。長期服用多奈哌齊對輕至中度老年性癡呆患者是有益的。
具體實(shí)施例本發(fā)明的實(shí)施例1鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纖維素25g、低取代羥丙甲纖維素5g分別過60目篩。按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml加入制備軟材，用20目篩制顆粒，在60℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素2.4g、聚丙烯酸樹脂II1.2g、聚丙烯酸樹脂III1.2g加入到80ml50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入1.6g藥用滑石粉和0.8g鈦白粉、吐溫-802g，充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例2鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，可壓性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纖維素鈉5g、羧甲基淀粉鈉1.5g、聚乙二醇2g分別過60目篩、以1.0％羥丙甲纖維素水溶液60ml制備軟材，用20目篩制顆粒，在65℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后進(jìn)行壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素1.2g聚丙烯酸樹脂II1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨脹溶解，然后加入2g藥用滑石粉和1.6g鈦白粉充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例3它由鹽酸多奈哌齊3g、水溶性淀粉20g、糊精8g、微精纖維素20g、低取代羥丙甲纖維素3g、硬脂酸鎂1g、1.0％羥丙甲纖維素40毫升、滑石粉2.0g、鈦白粉1.0g、聚丙烯酸樹脂II1.0g、聚丙烯酸樹脂III2.0g、50ml50％乙醇溶液、吐溫801g按照下述方法制備而成鹽酸多奈哌齊過80目篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過60目篩.。按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml制備軟材，20目篩制顆粒，60℃干燥2小時，18目篩整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III加入到50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例4它由鹽酸多奈哌齊8g、水溶性淀粉30g、糊精12g、微精纖維素30g、低取代羥丙甲纖維素8g、硬脂酸鎂5g、1.0％羥丙甲纖維素100毫升、滑石粉10g、鈦白粉8.0g、聚丙烯酸樹脂II6.0g、聚丙烯酸樹脂III6.0g、100ml50％乙醇溶液、吐溫806g按下述方法制備而成鹽酸多奈哌齊過100目篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過80目篩.。按處方量稱取原輔料，混勻，以2.0％羥丙甲纖維素水溶液100ml制備軟材，40目篩制顆粒，65℃干燥3小時，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III加入到50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例5取鹽酸多奈哌齊過篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過篩，混勻，以制備軟材，后制成顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片；制備腸溶包衣液備用按包衣常規(guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例6它由鹽酸多奈哌齊原料藥8g、可壓性淀粉30g、乳糖10g、羧甲基纖維素鈉8g、羥丙甲纖維素3g、羧甲基淀粉鈉3g、聚乙二醇5g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液100ml、聚丙烯酸樹脂II6g、滑石粉10g、鈦白粉8.0g、50％乙醇溶液100ml制備鹽酸多奈哌齊過80目篩，可壓性淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇分別過60目篩、以1.0％羥丙甲纖維素水溶液60ml制備軟材，用20目篩制顆粒，在65℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后進(jìn)行壓片，包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉充分?jǐn)噭颍瑐溆?，按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
本發(fā)明的實(shí)施例7它由鹽酸多奈哌齊原料藥3g、可壓性淀粉20g、乳糖8g、羧甲基纖維素鈉3g、羥丙甲纖維素1g、羧甲基淀粉鈉1g、聚乙二醇1g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml、聚丙烯酸樹脂II1g、滑石粉2.0g、鈦白粉1.0g、50％乙醇溶液50ml制備鹽酸多奈哌齊過80目篩，可壓性淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇分別過60目篩、以1.0％羥丙甲纖維素水溶液60ml制備軟材，用20目篩制顆粒，在65℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后進(jìn)行壓片，包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉充分?jǐn)噭?，備用，按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
權(quán)利要求
1.文件來源電子申請
2.收文日期2004-11-5
3.申請?zhí)?/b>
4.權(quán)利要求項(xiàng)權(quán)利要求1鹽酸多奈哌齊腸溶片，其特征在于它主要由鹽酸多奈哌齊原料藥及適當(dāng)輔料制成。權(quán)利要求2按照權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片，其特征在于按照重量組分計算，它由鹽酸多奈哌齊3-8g、水溶性淀粉20-30g、糊精8-12g、微精纖維素20-30g、低取代羥丙甲纖維素3-8g、硬脂酸鎂1-5g、1.0％羥丙甲纖維素40-100毫升、滑石粉2.0-10g、鈦白粉1.0-8.0g、聚丙烯酸樹脂II 1.0-6.0g、聚丙烯酸樹脂III 2.0-6.0g、50-100ml 50％乙醇溶液、吐溫80 1-6g制備而成。權(quán)利要求3按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片，其特征在于按照重量計算，它由鹽酸多奈哌齊5g、水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纖維素25g、低取代羥丙甲纖維素5g、硬脂酸鎂2g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml、滑石粉1.6g、鈦白粉0.8g、聚丙烯酸樹脂II 1.2g、聚丙烯酸樹脂III 1.2g、50％乙醇溶液80ml、吐溫-80 2g制備而成。權(quán)利要求4按照權(quán)利要求書1所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片，其特征在于它由鹽酸多奈哌齊原料藥3-8g、可壓性淀粉20-30g、乳糖8-10g、羧甲基纖維素鈉3-8g、羥丙甲纖維素1-3g、羧甲基淀粉鈉1-3g、聚乙二醇1-5g、1.0％羥丙甲纖維素水溶液40-100ml、聚丙烯酸樹脂II 1-6g、滑石粉2.0-10g、鈦白粉1.0-8.0g、50％乙醇溶液50-100ml制備而成。權(quán)利要求5如權(quán)利要求1？中任意一項(xiàng)所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片的制備方法，其特征在于取鹽酸多奈哌齊過篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過篩，混勻，以制備軟材，后制成顆粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片；制備腸溶包衣液備用；按包衣常規(guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。權(quán)利要求6按照權(quán)利要求5所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片的制備方法，其特征在于鹽酸多奈哌齊過80-100目篩，水溶性淀粉、糊精、微精纖維素、低取代羥丙甲纖維素分別過60-80目篩.。按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％-2.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml-100ml制備軟材，20-40目篩制顆粒，60-65℃干燥2-3小時，18-20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素、聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III加入到50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入藥用滑石粉和鈦白粉、吐溫-80，充分?jǐn)噭?，備用。按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。權(quán)利要求7按照權(quán)利要求5或6所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片的制備方法，其特征在于鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，水溶性淀粉25g、糊精10g、微精纖維素25g、低取代羥丙甲纖維素5g分別過60目篩，按處方量稱取原輔料，混勻，以1.0％羥丙甲纖維素水溶液40ml加入制備軟材，用20目篩制顆粒，在60℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后加硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素2.4g、聚丙烯酸樹脂II1.2g、聚丙烯酸樹脂III 1.2g加入到80ml 50％乙醇中，使其膨脹溶解，然后加入1.6g藥用滑石粉和0.8g鈦白粉、吐溫-80 2g，充分?jǐn)噭?，備用，按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。權(quán)利要求8如權(quán)利要求1或4中所述的鹽酸多奈哌齊腸溶片的制備方法，其特征在于鹽酸多奈哌齊5g過80目篩，可壓性淀粉25g、乳糖8g、羧甲基纖維素鈉5g、羧甲基淀粉鈉1.5g、聚乙二醇2g分別過60目篩、以1.0％羥丙甲纖維素水溶液60ml制備軟材，用20目篩制顆粒，在65℃下干燥2小時，用18目篩篩過后進(jìn)行整粒，整粒后進(jìn)行壓片，包衣液的制備方法為取羥丙甲纖維素1.2g聚丙烯酸樹脂II 1.2g加入50％乙醇溶液50ml中，使其膨脹溶解，然后加入2g藥用滑石粉和1.6g鈦白粉充分?jǐn)噭?，備用，按包衣常?guī)進(jìn)行噴包，干燥，分裝，包裝即成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸多奈哌齊腸溶片及其制備方法，主要由鹽酸多奈哌齊原料藥及適當(dāng)輔料制成，本發(fā)明提供的鹽酸多奈哌齊腸溶片對于治療輕至中度老年性癡呆患者臨床癥狀的改善是有效而且安全的，與鹽酸多奈哌齊胃溶片相比較具有副反應(yīng)少、對胃部無刺激等優(yōu)點(diǎn)。長期服用多奈哌齊對輕至中度老年性癡呆患者是有益的。
文檔編號A61K31/445GK1608623SQ20041015543
公開日2005年4月27日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者丁林洪 申請人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司