專利名稱：驅蟲斑鳩菊注射液用于咳喘病緩解期的藥物用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種驅蟲斑鳩菊注射液在用于咳喘病緩解期治療的藥物用途。
背景技術：
支氣管哮喘(下簡稱哮喘)是危害人民健康的主要疾病，近年來發病率逐漸上升。資料表明該病患病率占總人口的5％，其中兒童及年輕人群的發病率上升顯得突出，在新疆更為嚴重。哮喘已成為重大的醫學問題和社會問題。現代醫學認為氣道的慢性非特異性炎癥是哮喘的主要病理生理基礎，因此目前治療的重點在于應用激素等抗炎平喘，這種治療方法的初期療效比較滿意，但易引起藥物依賴和停藥后反跳等。最新研究表明，哮喘治療藥物的研究開發以選擇性磷酸二脂酶抑制劑、白三烯抑制劑、抗免疫球蛋白、抗類胰蛋白酶和免疫治療為焦點。其中磷酸二脂酶抑制劑抑制PDE的活性，使細胞內cAMP增高，而引起平滑肌松弛，同時穩定肥大細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的膜，抑制組胺、LTB4、LTC4、LTD4及自由基等的釋放，發揮抗炎和抑制遲發性超敏反應的作用。
維吾爾醫認為體內粘液質和黑膽質在質量方面發生變化形成異常粘液質和異常黑膽質并沉積于氣道和肺部導致肺和氣道的氣質體液失調，形成“亞路克”(類似于西醫的炎癥)，同時影響全身的正常生理功能，在內外因素的作用下誘發而成哮喘。在哮喘的治療方面維吾爾醫有其獨到之處和顯著的療效。治療時強調全身調節，同時十分注重局部用藥，局部用藥的目的在于清除氣道局部的異常粘液質與黑膽質，消除“亞路克”，防止哮喘發作，認為這是哮喘緩解期的最佳治療方法。
維藥驅蟲斑鳩菊注射液是維醫用于治療白癜風的有效藥品。我們將驅蟲斑鳩菊注射液在臨床上用于哮喘的緩解期治療，受到滿意的臨床療效。并對該制劑進行了實驗研究，結果該制劑霧化給藥，明顯抑制急、慢性炎癥反應，抑制炎癥組織中PGE2、PGF1a等炎癥介質的合成或釋放；抑制哮喘遲發型超敏反應中外周血、氣道和肺內炎癥細胞的浸潤；減輕抗原攻擊所引起哮喘的癥狀；拮抗組胺和乙酰膽堿等炎癥介質所至的氣道高反應性，同時有明顯的祛痰作用。臨床驗證結果，該制劑治療哮喘病有效率為88.6％。
本制劑的特色與創新之處在于①驅蟲斑鳩菊是新疆維醫常用藥材，是新疆的特色藥用資源，此藥的開發研制對發展新疆經濟、提高人民生活水平和質量具有重要意義。
②驅蟲斑鳩菊的有效部位黃酮類和內酯類成分而研制的霧化劑，臨床用于哮喘病的緩解期治療。
③與治療哮喘病的口服中成藥相比，具有局部用藥、抗炎解痙，見效較快、使用方便等特點。
④與防治支氣管哮喘的吸入類藥物包括糖皮質激素、色甘酸鈉、β2受體激動劑等比較，不會引起激發感染(口腔念珠菌感染)、口干不適和聲音嘶啞、惡心以及停藥后反跳。
⑤劑型獨特，工藝先進，按注射劑的要求生產，質量比較穩定，可以用定量的方法進行控制，穩定性好。
⑥毒性低，其小鼠經口最大耐受量6.25g/Kg，相當于人用劑量的625倍，因此臨床治療中使用2ml/每次的劑量安全可靠，近幾年的臨床使用也證明了這一點。
發明內容
本發明目的是提供驅蟲斑鳩菊注射液在用于咳喘病緩解期治療的藥物用途。
本項目采用相關的藥理學實驗方法進行體內外藥效學試驗，觀察該制劑的抗炎、平喘、祛痰，以及對動物應激能力和免疫功能的影響。結果表明，驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥，抑制角叉菜膠誘發的小鼠足跖腫脹及大鼠棉球肉芽組織生成(P＜0.01及P＜0.001)；能使炎性組織中PGE2、PGF1a的含量明顯減少(P＜0.01)；對抗原攻擊引起的致敏豚鼠支氣管灌洗液和外周血中WBC總數、淋巴細胞總數、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞呈明顯抑制作用(P＜0.01及P＜0.001)；同時能拮抗組胺和乙酰膽堿等量混合液所致豚鼠哮喘反應(P＜0.01)；增加小鼠呼吸道酚紅排泌量(P＜0.05及P＜0.01)；明顯延長常壓缺氧狀態下小鼠存活時間(P＜0.01)；并有明顯的抗疲勞作用，而對DNCB誘發的小鼠DTH及對SRBC誘導的小鼠血清溶血素生成沒有明顯影響(P＞0.05)。提示，驅蟲斑鳩菊注射液明顯抑制急、慢性炎癥，尤其是氣道局部的炎癥 反應；降低炎性組織中PGE2、PGF1a的含量；抑制氣道對炎癥介質的反應性；抑制哮喘遲發型反應中在氣道和肺內炎癥細胞的趨化和聚集，并有明顯的平喘、祛痰以及增強體質等作用。這可能是該藥預防和治療哮喘病的作用機理。
具體實施例方式
。
實施例驅蟲斑鳩菊注射液在用于治療咳喘病緩解期的作用研究取驅蟲斑鳩菊100g～400g，粉碎成粗粉，用80％乙醇座溶劑進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至無醇味，加注射用水至1000ml，冷卻24小時，除去上層飄油，濾過，濾液用40％氫氧化鈉調pH值8～9，加氯化鈉8g，濾過，濾液分裝在500ml輸液瓶中，熱壓滅菌(105℃，在40分鐘)，置5～10℃低溫放置一周后，攪勻，用40％氫氧化鈉調pH值8～9，加注射用水至1000ml，精濾，灌封，滅菌，即得。
驅蟲斑鳩菊注射液是維醫常用單方制劑的基礎上，提取其有效部位研制而成的注射液。臨床用于咳喘病，尤其是哮喘的預防和治療。現報道驅蟲斑鳩菊注射液藥效學及臨床研究試驗結果。
一、藥效學研究1.材料與方法1.1實驗動物昆明種和NIH小鼠，體重19.5±1.5g，雌雄各半；Wistar大鼠，體重190±15g，雌雄各半；豚鼠，體重250-400g，雌雄各半，自治區醫學實驗動物中心提供。
1.2實驗藥品驅蟲斑鳩菊注射液(2ml×10)，為棕色澄明液體，每ml藥液相當于原生藥0.25g，新疆維吾爾醫研究所研制，批號981109，使用時用加壓霧化器霧化給藥。止喘靈注射液，中國江蘇中藥制藥廠(2ml×10)，批號981116，使用時用NS配成所需濃度，用加壓霧化器霧化給藥。地賽米松磷酸鈉注射液，江蘇省溧陽市制藥廠，5mg/ml安瓶，批號951025，使用時用NS配成所需濃度，用加壓霧化器霧化給藥。
1.3儀器與試劑M750-型分光光度計；FMJ-全自動放射免疫Υ-計數器；TGL-冷凍離心機；SSW-302型加壓吸入成套設備；全自動生化分析儀；OLYMPAS光學顯微鏡；6-Keto-PGF1a放免試劑盒，北京東亞技術研究所產品；角叉菜膠，二硝基氯苯，北京醫科大學基礎醫學院藥理系提供；磷酸組胺，中國科學院上海生化所產品；氯化乙酰膽堿，上海試劑三廠產品；卵白旦白，上海伯奧生物科技公司產品。
2.實驗分組(1)正常對照組醫用生理鹽水，用加壓霧化器霧化給藥，每次霧化5min；(2)地塞米松磷酸鈉組地塞米松磷酸鈉1安瓶加NS 19ml混合，每次霧化5min；(3)止喘靈組止喘靈2ml加NS 18ml混合，每次霧化5min；(4)驅蟲斑鳩菊注射液小劑量組驅蟲斑鳩菊注射液20ml，每次霧化2.5min；(5)驅蟲斑鳩菊注射液中劑量組驅蟲斑鳩菊注射液20ml，每次霧化5min；(6)驅蟲斑鳩菊注射液大劑量組驅蟲斑鳩菊注射液20ml，每次霧化10min。
3.實驗方法
3.1抗炎作用3.1.1對角叉菜膠致小白鼠足跖腫張的影響取小鼠60只，隨機分6組，按上述實驗分組，每日兩次，連續霧化給藥8d，末次給藥30min后，右后足跖注入2％角叉菜膠0.06ml/只致炎，致炎后60、120、180min測各鼠右后足跖厚度，以測定值減去正常值(致炎前后足跖厚度)，為足跖腫張度。
3.1.2對大鼠棉球肉芽腫的影響取大鼠60只，隨機分6組，每組10只，在戊巴比妥鈉麻醉下，各鼠左右腹股溝皮下埋植20±0.2mg的滅菌棉球(加青霉素和鏈霉素混合液0.2ml)。從手術當日開始給藥，連續7天，第8天處死大鼠，打開原切口，將棉球連周圍結蒂組織一起取出，剝出脂肪組織，放80℃烘箱中3小時烘干，稱重，將稱得的重量減去原棉球重量即得肉芽腫重量。
3.1.3對小鼠炎性組織中前列腺素含量的影響取小鼠60只，隨機分6組，每日兩次，連續給藥8d，末次給藥30min后，右后足跖注入2％角叉菜膠0.06ml/只致炎，3h后斷頭處死小鼠，將致炎足自踝關節上0.5cm處剪下，剝皮后剪碎皮膚及除骨骼以外的其他組織，稱重，組織勻漿器勻漿后，按放射免疫試劑盒說明要求進行測試，計算每mg組織中PGF1a及TXB2的含量。同時取上述組織上清液0.3ml，加0.5mol/L的KOH甲醇液2ml，在50℃水浴異構化20min，甲醇稀釋至9ml，用紫外分光光度計于278nm處測定樣品的A值，以每g組織相當的A值表示PGE2含量。
3.1.4對致敏豚鼠支氣管肺泡灌洗液及外周血炎癥細胞的影響取健康豚鼠60只，隨機分6組及給藥，給藥前2天每鼠后腿肌肉注射卵白旦白4mg，隨即腹腔注射百白破疫苗2×1010菌體致敏。第14天用5％卵白旦白霧化液氣霧攻擊，24小時后處死動物并采血進行血常規及嗜酸性粒細胞計數，隨即進行氣管插管，用PBS 3ml緩慢進行支氣管肺泡灌洗，取灌注液1ml用于測定灌洗液中的白細胞總數、淋巴細胞總數、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞總數。
3.2平喘作用取健康豚鼠60只，隨機分6組，每日兩次，連續給藥5天，末次給藥30min后，將動物置于體積為4升的密閉玻璃缸內，用恒壓持續霧化噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺混合液(V/V，1∶1)15sec，并記錄從噴霧開始至豚鼠發生喘息乃至抽搐跌倒時間，即為引喘潛伏期。
3.3對小鼠氣管段酚紅排泌量的影響取小鼠55只，隨機分5組，每組11只，每日兩次、連續給藥6天，末次給藥30min后，腹腔注射酚紅0.1ml(5mg)/10g體重，30min后處死動物，分離器官，剪下自甲狀軟骨下至氣管分支處的一段氣管，放進盛有2ml生理鹽水的試管中，加1mol/L氫氧化鈉0.1ml，用721型分光光度計于546nm處比色，測定吸收度，同時用酚紅作標準曲線，根據標準曲線計算樣品中酚紅含量。
3.4對動物應激能力的影響3.4.1抗疲勞作用取小鼠55只，隨機分5組，每組11只，每日兩次，連續給藥6天，末次給藥30min后，將小鼠放入水深30cm的玻璃缸內，水溫20±0.5℃，記錄投入水中至因體力耗竭不能浮出水面的時間。
3.4.2耐缺氧作用取小鼠55只，隨機分5組，每組11只，每日兩次，連續給藥6天，末次給藥30min后，將小鼠放入250ml磨口瓶中，瓶內裝有10g鈉石灰，瓶蓋邊沿涂凡士林以密封，記錄小鼠投入瓶內關蓋起缺氧而死亡的時間。
3.5對小鼠免疫功能的影響3.5.1對DNCB誘導的小鼠遲發型超敏反應的影響取小鼠60只，隨機分6組，每日兩次，連續給藥9天，給藥第3天，用1％DNCB 50ul涂抹腹部皮膚免疫小鼠，免疫后第5天，用同等劑量的DNCB涂抹于小鼠右耳兩面進行抗原攻擊，攻擊后24小時處死小鼠，測定耳殼腫張度、脾指數和胸腺指數。
3.5.2對SRBC誘導的小鼠血清溶血素生成的影響取小鼠60只，隨機分6組，每日兩次，連續給藥8天。給藥第3天，每只小鼠ip 10％SRBC0.2ml免疫，末次給藥后30min眼球取血，分離血清，用NS稀釋250倍。取試管60支，每管加NS 1ml、血清樣品1ml、10％SRBC 0.5ml及豚鼠血清(1∶10)1ml，在冰浴中充分混勻，37℃溫育20min后終止反應，離心取上清液1ml，加都氏液3ml，放置1h后在721型分光光度計于540nm處測定樣品的吸收度，以半數溶血值(HC50＝樣品的吸收值÷SRBC半數溶血時的吸收值×稀釋倍數)換算公式計算樣品的HC50。
3.5.3對小鼠嗜中性粒細胞體外培養對葡萄球菌吞噬功能的影響取小鼠60只，隨機分6組，每日兩次，連續給藥10天，末次給藥后1h眼球取血于肝素化試管中，吸取0.04ml血樣置于無菌凹玻片中靜置，加入6×108.ml-1的金黃色葡萄球菌液0.02ml充分搖勻，置37℃溫箱中孵育30min，每隔10min搖均一次，取一小滴孵育液于載玻片上推成薄片，用甲醇固定及美蘭染色后，順序計數100個嗜中性白細胞，記錄吞噬百分率及吞噬指數。
4.實驗結果4.1對角叉菜膠致小鼠足跖腫張的抑制作用驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，明顯抑制角叉菜膠誘發的小鼠足跖腫張(p＜0.01)，作用可維持3h以上，結果見表1。
表1對角叉菜膠致小鼠足跖腫張的影響(x±SD)
注與對照組比較，***p＜0.014.2對大鼠棉球肉芽腫的抑制作用驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，可明顯抑制棉球肉芽組織的生成，減少肉芽腫重量(p＜0.01)，結果見表2。
表2大鼠棉球肉芽腫的影響(x±SD)
注與對照組比較，***p＜0.014.3對小鼠炎性組織中前列腺素含量的影響驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，能顯著抑制小鼠炎癥組織中PGE2、PGF1a的含量，結果見表3。
表3對小鼠炎癥組織中PGE2含量的影響(x±SD)
注與對照組比較，****p＜0.001表4對小鼠炎癥組織中前列腺素(6-keto-PGF1a)和血栓素(TXB2)等炎癥介質的影響(x±SD)
注與對照組比較，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.014.4對致敏豚鼠氣道、肺內及外周血炎癥細胞的影響驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，抑制哮喘遲發型反應中在氣道和肺內炎癥細胞的趨化和聚集(p＜0.01)，結果見表5。
表5對致敏豚鼠支氣管肺泡灌洗內炎癥細胞的影響(x±SD)
注與對照比較，***＜0.01表6對致敏豚鼠外周血炎癥細胞的影響(x±SD)
注與對照組比較，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01，****p＜0.001。
4.5對組胺和乙酰膽堿誘導的豚鼠哮喘前伏期的影響驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，對組胺和乙酰膽堿等量混合液所致的豚鼠哮喘反應有明顯的抑制作用(p＜0.01)，結果見表7。
表7對組胺和乙酰膽堿誘導的豚鼠哮喘前伏期的影響(x±SD)
注與對照組比較，***p＜0.014.6祛痰作用驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，顯著增加小鼠氣管段酚紅的排泌量(p＜0.05及p＜0.01)，結果見表8表8驅蟲斑鳩菊注射液對小白鼠氣管段酚紅排泌量的影響(x±SD)
注與對照組比較，**p＜0.05，***p＜0.01。
4.7抗疲勞作用驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，使小數游泳時間明顯延長(p＜0.01)，與對照組比較有顯著性差異，見表9。
表9驅蟲斑鳩菊注射液對小鼠游泳時間的影響(x±SD)
注與對照組比較，****p＜0.001。
4.8對常壓缺氧狀態下小鼠存活時間的影響該藥不同劑量霧化給藥可延長壓缺氧狀態下小鼠存活時間，與對照組比較有顯著性差異，結果見表10。
表10驅蟲斑鳩菊注射液對小鼠常壓耐缺氧作用(x±SD)
注與對照組比較，***p＜0.01。
4.9對DNCB誘導的小鼠遲發型超敏反應的影響驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，對DNCB誘導的小鼠DTH沒有明顯影響(p＞0.05)，結果見表11。
表11 對DNCB誘導的小鼠遲發型超敏反應的影響(x±SD)
注與對照組比較，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。對耳殼腫脹度抑制趨勢，與對照組比較沒有統計意義。
4.10對SRBC誘導的小鼠血清溶血素生成的影響驅蟲斑鳩菊注射液不同劑量霧化給藥，對SRBC誘導的小鼠血清溶血素生成沒有明顯影響(p＞0.05)，結果見表12。
表12驅蟲斑鳩菊注射液對小鼠血清溶血素生成的影響(x±SD)
注與對照組比較，*p＞0.05，**p＜0.05。
4.11對小鼠嗜中性粒細胞體外培養對金黃色葡萄球菌吞噬功能的影響該藥不同劑量霧化給藥，增強小鼠嗜中性粒細胞對金黃色葡萄球菌的吞噬功能(p＜0.01)，結果見表13。
表13對小鼠嗜中性粒細胞體外培養對金黃色葡萄球菌吞噬功能的影響(x±SD)
注與對照組比較，*p＞0.05，**p＜0.05，***p＜0.01。
結論支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，對于易感者，這種炎癥導致氣道反應性增高，并可引起不同程度的、廣泛的、可逆性氣道通氣障礙的臨床癥狀，這肯定了氣道炎癥是支氣管哮喘的本質。
在致炎因素的刺激下，從細胞膜磷脂釋放的AA經環氧酶的催化下首先生成不穩定的PGG2，再經PG過氧化物酶的作用進一步降解為PGH2。PGH2在一系列異構酶的催化下生成PGE2PGD2、PGF2a，并很快就從細胞中釋放，作用鄰近的細胞。PGH2還可通過TX合成酶和PGI合成酶的催化下生成具有雙環結構的TXA2和PGI2，在生理狀態下二者的化學性質很不穩定(半衰期為30s和3min)，可進一步水解為穩定的非活性的TXB2和6-酮-PGF1a。
本研究項目首先觀察了驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥對角叉萊膠誘發的小鼠足趾腫張及大鼠棉球肉芽腫生成的影響，結果表明，該藥能抑制急、慢性炎癥反應(P＜0.01及P＜0.001)，提示驅蟲斑鳩菊注射液有抗炎作用。其次，觀察該藥對小鼠炎性組織中PGE2、PGF1a、TXB2等炎癥介質含量的影響，結果，驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥，能使小鼠炎性組織中PGE2、PGF1a等炎癥介質的含量明顯減少(P＜0.01)，提示該藥的抗炎作用可能與其抑制炎性組織中的PG的合成或釋放有關。
研究發現支氣管肺泡灌洗液中活化Th2細胞數目與支氣管哮喘病情的嚴重程度呈正相關，從而提示了淋巴細胞與支氣管哮喘密切關系。通過借助支氣管鏡對氣道進行活組織檢查和支氣管肺泡灌洗液的細胞學研究證實，不同類型的支氣管哮喘病人的氣道慢性炎癥的病理學改變是相似的，均表現為嗜酸性粒細胞為主的炎性細胞浸潤，其中T淋巴細胞的激活可能是導致支氣管哮喘病人氣道內炎性細胞趨化和浸潤的必需步驟[7]，而外周血和支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞數目增多是支氣管哮喘的主要特征，支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞數目與氣道反應性成正相關；在支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞數目增加后，氣道高反應性也隨之出現，提示了嗜酸性粒細胞與氣道高反應性的因果關系。本項目研究結果表明，驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥后，能使抗原攻擊后引起的哮喘豚鼠癥狀好轉的同時，外周血及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等炎性細胞的數目明顯喊少(P＜0.01及P＜0.001)，提示該藥通過拮抗抗原攻擊時引起的致敏豚鼠外周血及支氣氣管肺組織內嗜酸性粒細胞等炎性細胞的浸潤，阻止或減輕氣道高反應性，發揮預防和治療哮喘病的功效。
哮喘病病人具有以下臨床特點一是體力減弱，容易疲勞；二是不耐寒冷，容易感冒；三是常壓下耐缺氧的能力減弱。本實驗結果表明，驅蟲斑鳩菊注射液可明顯延長常壓缺氧狀態下小鼠存活時間，并具有明顯抗疲勞作用(P＜0.01)，提示該藥可能有增強哮喘患者體質的作用。支氣管哮喘為一種嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道慢性炎癥性疾病，對于特應癥患者，這種炎癥可導致氣道反應性增高，并可引起不同程度的、廣泛的、可逆性氣道通氣障礙的臨床癥狀，表現為突然的、反復發作的喘息，呼吸困難，胸悶等。驅蟲斑鳩菊注射液能使抗原攻擊時引起的哮喘模型豚鼠的呼吸道癥狀好轉的同時，明顯拮抗組胺和乙酰膽堿等量混合液所致豚鼠哮喘反應(P＜0.01)，增加小鼠呼吸道紅排泌量(P＜0.05及P＜001)，提示該藥具有平喘和祛痰作用。
總之，驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥，明顯抑制急、慢性炎癥反應，以及炎癥組織中PGE2、PGF1a等炎癥介質的合成或釋放；抑制哮喘遲發型反應中外周血、氣道和肺內炎癥細胞的浸潤；減輕抗原攻擊所引起哮喘的臨床癥狀；拮抗組胺和乙酰膽堿等炎癥介質所致的氣道高反應性；同時有明顯的祛痰作用。這可能是該藥預防和治療哮喘病的作用機理，至于驅蟲斑鳩菊注射液對機體免疫系統的影響有待進一步深入。
二、維藥驅蟲斑鳩菊注射液治療氣道高反應性的臨床應用氣道反應性增高在維吾爾醫異常粘液質中多見，有較高的發病率，最常見的表現是長期反復發作的咳嗽，胸悶氣短等。其原因是由于在機體“生物缺陷”狀態下，各種致病因素造成氣管、支氣管粘膜上皮受損，形成慢性非特異性炎癥而致。氣道反應性增高癥如不及時給予治療，將有部分患者發展成為支氣管哮喘。目前雖提倡用腎上腺皮質激素霧化吸入，可短期內控制癥狀，但容易復發，因此療效并非令人滿意。為了使氣道反應性增高患者機體恢復正常，療效得以鞏固，我們在治療中應用驅蟲斑鳩菊注射液，以觀察其臨床療效。
臨床資料一九九三年十二月到一九九八年十二月在維吾爾醫醫院門診選擇具有異常粘液質癥，而且按《哮喘診斷和處理國際共識》診斷為“氣道高反應性增高者”98例。所有患者在治療前二周內沒有呼吸道感染，也沒有其它呼吸系統疾病，按門診就診時間分為一、三、五為治療組；二、四、六為對照組，治療組58例，男23例、女35例；年齡18～61歲，平均年齡36.5±4歲；病程1年到8年，平均病程1.8±0.6年；病情輕度者33例，中度者25例。對照組40例，男19例，女21例；年齡16～66歲，平均年齡33.8±4.1歲，病程0.5～6年，平均病程1.8±1.0年，病情輕度者16例，中度者24例。兩組患者統計學處理，年齡、病情均無顯著差異。
方法1.治療方法治療組驅蟲斑鳩菊注射液2ml+0.9％生理鹽水4ml，霧化吸入每日一次連續30天。對照組每天吸入必可酮800ug，分四次噴吸，30天后減為400ug，再用30天共用兩個月。所有患者治療過程中如有較嚴重的喘息癥狀發作，可使用霧化的β2受體激動劑吸入，但是在整個治療過程中均不能使用口服和注射各種類型的腎上腺皮質激素。除觀察用藥外，停止任何其它對觀察有影響的藥物。所有患者均有一名醫師指導、治療及判斷療效。
2.測試指標及方法首先用日本CHEST公司產的AC25肺功能測定儀測試患者的基礎第一秒用力呼氣容積(FEV1)，然后進行氣道激發試驗。本研究采用日本CHEST公司產的ASTROGRAPH氣道激發儀，以標準方法霧化吸入乙酰甲膽堿，并記錄每位患者PEV1下降20％時的乙酰甲膽堿的累積劑量，所有患者均在上午九點～十一點進行，并由一名醫師進行測試。
3.觀察方法治療前、治療后一個月、三個月、六個月、九個月、十二個月均進行氣道激發試驗，同時觀察治療前及治療后每月急性發作次數一年。
4.統計學處理實驗結果使用卡方檢驗及t檢驗分析處理。結果兩組患者治療前后氣道反應性陽性例數及每月急性癥狀發作次數比較，見表1、表2。治療組治療后九個月、一年的氣道反應陽性者及治療六個月、九個月、一年急性癥狀發作次數均少于對照組，p＜0.01表1兩組患者治療前后氣道反應性陽性例數比較[例(％)]
*與對照組同期比較p＜0.01，表2兩組患者治療前后平均每月急性癥狀發作次數比較(例)
*與對照組同期比較p＜0.01臨床驗證結果，該制劑治療哮喘病有效率為88.6％。
三、動物急性毒性試驗驅蟲斑鳩菊注射液是在維吾爾醫民間傳統用藥的基礎上結合當代科學方法研制成功的1975年開始用于臨床，限于當時的歷史情況，直接就進行了臨床試用，先是選擇個別患者進行試用觀察，在確認該藥治療白癜風的療效及對人體無毒害作用后，擴大用人數一直延續至今。為進一步驗證該制劑的毒性情況，確保用藥安全，我們在動物體內觀察了該藥的急性毒性。
實驗材料藥 品，驅蟲斑鳩菊注射液(不同濃度)，新疆維吾爾醫研究所研制，批號981109，使用時用加壓霧化器霧化給藥。
動 物，昆明種小鼠，體重19.5±1.5g，雌雄各半，自治區醫學實驗動物中心提供。
方法和結果1.預試取小鼠20只，雌雄各半，隨機分成5組，將驅蟲斑鳩菊注射液霧化給藥，給藥劑量見下表，觀察動物表現。
動物急性毒性預試結果
最大用藥量(6.25g/kg)相當于人用劑量的625倍，沒有出現動物死亡情況。為進一步驗證預試結果的可靠性，進行了最大耐受量觀察。
最大耐受量實驗取健康小白鼠20只，體重18-22g，雌雄各半。各小鼠置于加壓霧化器內，驅蟲斑鳩菊注射液20ml，每次霧化10min，連續觀察15天。結果動物活動減少，出現豎毛現象外，無其他反應，給藥4小時后均恢復正常。最后無一死亡。
結論本實驗在未觀察到動物死亡的情況下，對小白鼠對該藥的最大耐受量進行了觀察，結果表明該藥的LD50大于6.25g/kg，若成人體重以50kg計算，臨床病人用驅蟲斑鳩菊注射液每次2ml/次。本實驗小白鼠最大使用劑量6.25g/k，相當于人用量的625倍，觀察15天未見死亡情況，只有活動減少，豎毛的現象，這些現象與給藥體積大或許有一定關系。因此，臨床治療中使用2ml/次的劑量是安全可靠的，經二十年的臨床使用也證明了這一點。
權利要求
1.一種驅蟲斑鳩菊注射液在制備咳喘病緩解期的藥物用途。
全文摘要
本發明涉及一種驅蟲斑鳩菊注射液在用于咳喘病緩解期的藥物用途。
文檔編號A61P11/14GK1788741SQ200410104230
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月17日 優先權日2004年12月17日
發明者斯拉甫·艾白 申請人:斯拉甫·艾白