有機化合物的聯合形式的制作方法

專利名稱：有機化合物的聯合形式的制作方法
本申請為2001年4月10日提交的申請號為PCT/EP01/04115、發明名稱為“有機化合物的聯合形式”的國際申請的分案申請，該申請于2002年10月11日進入中國國家階段，申請號為01807919.9。
本發明涉及含有至少兩種選自以下的治療性聯合成分的聯合形式(i)AT1受體拮抗劑或與利尿劑聯合的AT1受體拮抗劑，或在每種情形下其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，和(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽，該聯合形式可用于選自以下的疾病或病癥的預防、進程延緩、治療高脂血和異常脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、II型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性血脂異常性高血壓以及高血壓后重構(該聯合形式的抗增殖作用)，所有這些疾病或病癥伴有或不伴有高血壓，并可用于中風，勃起功能障礙和血管疾病的預防、進程延緩、治療。
本發明還涉及藥物組合物，該組合物能用于選自以下的疾病或病癥的預防、進程延緩、治療高脂血和異常脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、II型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗死后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性血脂異常性高血壓以及高血壓后重構(該聯合形式的抗增殖作用)，所有這些疾病或病癥伴有或不伴有高血壓，并且能用于中風，勃起功能障礙和血管疾病的預防、進程延緩、治療，它包含(a)具有至少兩種選自以下的治療性聯合成分的聯合形式(i)AT1受體拮抗劑或與利尿劑聯合的AT1受體拮抗劑，或在每種情形下其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，和(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽；和
(b)載體。
本發明還涉及伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙的預防、進程延緩或治療的方法，包括給需要該方法的溫血動物，包括人施用有效量的AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽、或AT1受體拮抗劑與利尿劑的聯合形式或其可藥用鹽。
本發明還涉及伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙的預防、進程延緩或治療的方法，包括給需要該方法的溫血動物，包括人施用有效量的HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽。
本發明還涉及伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙的預防、進程延緩或治療的方法，包括給需要該方法的溫血動物，包括人施用有效量的ACE抑制劑或其可藥用鹽。
本發明還涉及伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙的預防、進程延緩或治療的方法，包括給需要該方法的溫血動物，包括人施用如下藥物組合物，所述藥物組合物包含至少兩種選自以下的治療劑的聯合形式(i)AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，和(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽。
本發明還涉及(a)任一下列成分(i)AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽；或(b)以下成分的聯合形式(i)AT1受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或可藥用鹽，或(iii)ACE抑制劑或其可藥用鹽；在藥物制造中的用途，所述藥物用于預防、延緩(進程)或治療(α)選自以下的疾病或病癥高脂血和異常脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、II型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗死后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性血脂異常性高血壓以及高血壓后重構(該聯合形式的抗增殖作用)，所有這些疾病或病癥伴有或不伴有高血壓；或(β)伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙；和(γ)中風，勃起功能障礙和血管疾病。
AT1受體拮抗劑(又稱為血管緊張素II受體拮抗劑)應理解為是指能與血管緊張素II受體的AT1受體亞型結合但不能激活該受體的那些活性成分。由于其對AT1受體產生抑制作用，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓劑或用于治療充血性心力衰竭。
此類AT1受體拮抗劑包括具有不同結構特征的化合物，尤其優選非肽類化合物。例如，可以提及選自以下的化合物纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、saprisartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、命名為E-1477的下式化合物、 命名為SC-52458的下式化合物、
和命名為ZD-8731的下式化合物， 或，在每種情形下，它們的可藥用鹽。
優選的AT1受體拮抗劑是那些已經商品化的藥劑，最優選纈沙坦或其可藥用鹽。
利尿劑是例如選自以下的噻嗪類衍生物氯噻嗪，氫氯噻嗪，甲氯噻嗪，氯噻嗪和chlorothalidon。最優選氫氯噻嗪。
優選的“與利尿劑聯合的AT1受體拮抗劑”聯合成分是纈沙坦或氯沙坦或，在每種情形下，其可藥用鹽與氫氯噻嗪的聯合。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱為β羥基-β甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)應理解為是指可以用于降低血液中脂水平包括膽固醇的活性劑。
此類HMG-Co-A還原酶抑制劑包括具有不同結構特征的化合物。例如，可以提及選自以下的化合物阿托伐他汀(atorvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀，洛伐他汀，pitavastatin(原稱itavastatin)，普伐他汀，rosuvastatin和辛伐他汀，或，在每種情形下，它們的可藥用鹽類。
優選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是那些已經商品化的藥劑，最優選氟伐他汀，阿托伐他汀，pitavastatin，或辛伐他汀，或其可藥用鹽。
使用所謂的ACE抑制劑(也稱為血管緊張素轉換酶抑制劑)阻斷血管緊張素I被酶促降解為血管緊張素II，是一種不同的成功調節血壓的方法，由此也形成了一種治療充血性心力衰竭的治療方法。
此類ACE抑制劑包括不同結構特征的化合物。例如，可以提及選自下列的化合物阿拉普利，貝那普利，貝那普利拉，卡托普利，西羅普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福辛普利，咪達普利，賴諾普利，莫維普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，群多普利，或在每種情形下，它們的可藥用鹽。
優選的ACE抑制劑是那些已經商品化的藥劑，最優選貝那普利和依那普利。
一種優選的組合物包含以下化合物的聯合(i)AT1受體拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽；和(ii)選自氟伐他汀、阿托伐他汀、pitavastatin、辛伐他汀、或在每種情形下它們的可藥用鹽的HMG-Co-A還原酶抑制劑。最優選的是組合物包含(i)纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)pitavastatin或辛伐他汀或在每種情形下其可藥用鹽。同樣地，其中以氫氯噻嗪和纈沙坦的聯合代替纈沙坦的相應組合物也是優選的。
一種優選的組合物包含以下化合物的聯合(i)AT1受體拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽；和(ii)ACE抑制劑貝那普利或依那普利或在每種情形下其可藥用鹽。
一種優選的組合物包含下列化合物的聯合(i)選自氟伐他汀、阿托伐他汀、pitavastatin、辛伐他汀、或在每種情形下它們的可藥用鹽的HMG-Co-A還原酶抑制劑；和(ii)ACE抑制劑貝那普利或依那普利或在每種情形下其可藥用鹽。最優選組合物包含(i)pitavastatin或辛伐他汀或，在每種情形下其可藥用鹽；和(ii)貝那普利或依那普利或，在每種情形下其可藥用鹽。同樣地，其中以氫氯噻嗪和纈沙坦的聯合代替纈沙坦的相應組合物也是優選的。
上文或下文中以通用名或商標名標識的活性劑的結構可從現行版的標準綱要“The Merck Index”，或從數據庫如國際專利(如IMS WorldPublications)獲得。它們的相應內容特此并入作為參考。本領域技術人員完全能夠確定這些活性劑，并且基于這些文獻還能夠在標準實驗模型中體內或體外制造并檢驗它們的藥理學適應癥和特性。
相應的活性成分或其可藥用鹽類也可以以溶劑合物的形式，如水合物或包括用于結晶的其它溶劑在內的形式使用。
進行聯合的化合物可以以可藥用鹽形式存在，如果這些化合物具有，例如，至少一個堿性中心，則它們就能形成酸加成鹽。如果希望，也可以形成具有額外存在的堿性中心的相應酸加成鹽。具有酸性基團(如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。
由分別服用典型的此類AT1受體拮抗劑或ACE抑制劑、或是服用根據本發明的活性劑聯合形式達到的藥理學活性，可以用相關領域中的相應藥理學模型來驗證。相關領域的技術人員完全能選擇恰當的實驗動物模型來驗證上下文中所指出的治療適應癥和有益效果。
內皮功能障礙正在被認識到是血管疾病的關鍵因素。內皮作為多種激素或具有相反作用的副產品的來源具有雙向作用舒張血管和收縮血管，抑制或促進生長，溶解纖維蛋白或形成血栓，產生抗氧化劑或氧化劑。具有內皮功能障礙的遺傳易感高血壓動物是評估心血管治療效果的有效模型。
內皮功能障礙的特征在于如氧化應激增強，導致一氧化氮減少，參與凝血或纖維蛋白溶解的因子如纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)、組織因子(TF)、組織纖溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子如ICAM和VCAM增加，生長因子如bFGF，TGFb，PDGF，VEGF，以及導致細胞生長、炎癥和纖維化的所有因子增加。
如下藥理學實驗可以用來驗證對于例如內皮功能障礙的治療材料與方法雄性20-24周齡SHR，購自RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)，飼養于溫度和光控室中，可自由飲用自來水和食用大鼠飼料。實驗根據NIH實驗指導進行，并得到Canton獸醫部門(Bew 161，KantonalesVeterinaramt，Liestal，瑞士)批準。所有大鼠均由NO合成酶抑制劑L-NAME(Sigma Chemicals)處理，通過飲用水給藥(50毫克/升)12周。由飲用水消耗量計算得到的L-NAME日平均劑量為2.5毫克/公斤/天(范圍為2.1-2.7之間)。
大鼠被分為5組1組對照(n＝40)；2組，纈沙坦(val5，5毫克/公斤/天；n＝40)；3組依那普利(ena1，1毫克/公斤/天；n＝30)；4組，纈沙坦(5毫克/公斤/天)和依那普利(1毫克/公斤/天)聯合(ena1val5)；5組，纈沙坦(val50，50毫克/公斤/天，n＝30)。通過飲用液給藥。依那普利的劑量根據Sweet等的工作(1987)選定，顯示出可使大鼠在心肌梗死治愈后的存活率顯著提高。在用5毫克/公斤/天和50毫克/公斤/天的纈沙坦處理后，1毫克/公斤血管緊張素II對于對照正常血壓大鼠的升血壓作用分別減少了49％和73％(Gervais等，1999)。對預先用1毫克/公斤/天的依那普利或5毫克/公斤/天的纈沙坦處理后的Wistar Kyoto大鼠注射血管緊張素I，其反應相似。
每周測量體重。通過尾套管體積描記法在研究開始前3周和2周以及在給藥后2周測量記錄收縮期血壓和心率。在開始處理前那周以及第4周和12周收集喂養于單個代謝籠中的大鼠的24小時尿樣，用標準實驗方法測量體積，并做蛋白、肌酸酐、鈉、鉀的測定。在相同時間點，從大鼠眶后叢抽取血樣(最大1毫升)進行肌酸酐、鈉、鉀測定。
在4周時，每組處死10只大鼠，取腎臟和心臟進行形態學分析。
剩余大鼠在12周處死。記錄心臟和腎臟的重量。在第4周(形態測定研究)和12周(研究結束)進行終極采血，血樣搜集在5％EDTA中，用DPC包被計數醛甾酮放射免疫測定試劑盒(Bühlmann，瑞士)，進行放射免疫測定以測定醛甾酮。
統計學分析所有的數據都以平均數±SEM的形式表示。使用單向ANOVA，并隨后使用鄧肯氏復極差檢驗(Duncan’s multiple range test)和Newman-Keuls檢驗進行統計學分析，以在不同組之間作比較。概率值小于0.05的結果被認為具有統計學顯著意義。
結果即使應用非降血壓劑量，纈沙坦和依那普利也會顯著地提高生存率(分別提高67％和55％)。聯合應用AT1受體阻斷劑和ACE抑制劑會更為急劇地提高存活率，達到85％。再有，這一益處是在不影響血壓的情況下獲得的，血壓始終保持在275mmHg左右。大劑量應用纈沙坦(50mg/kg)可以極大地緩解血壓的上升(收縮壓大于250mmHg)，使存活率達到95％。一氧化氮合酶被慢性阻斷的未處理實驗動物在12周內的死亡率達到了63％。
在未加處理的動物中，高死亡率可能主要歸因于惡性高血壓和內皮功能障礙的發展。AT1受體阻斷劑和ACE抑制劑在非降血壓劑量下對生存率產生的大于相加的作用可能與組織RAS的更為完全的阻斷有關，而與血壓受到的任何影響無關。
令人驚奇的觀察結果是，在這種動物模型中，使用低劑量的纈沙坦和依那普利阻斷RAS盡管提高了存活率，但腎功能失調和高血壓仍保持不變。并沒有出現蛋白尿的減少，也沒有腎損傷的緩解。腎臟和心臟切片顯示出腎小球硬化癥、纖維蛋白樣壞死和纖維化。這些結果清楚地說明帶有內皮功能障礙的SHR的存活并不依賴于該處理的降血壓效應，而是與藥物對內皮組織的直接作用有關。
例如，可以通過使用H.Kano等，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 259，414-419(1999)公開的動物模型，驗證在不影響血清脂水平的情況下對動脈粥樣硬化緩解的促進作用。
根據本發明的化合物或聯合形式可以用于緩解膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化，這可以使用例如C.Jiang等，Br.J.Pharmacol(1991)，104，1033-1037描述的實驗模型來證實。
根據本發明的化合物或聯合形式可以用于治療腎衰竭，尤其是慢性腎衰竭，這可以使用例如D.Cohen等，Journal of CardivascularPharmacology 3287-95(1998)描述的實驗模型來證實。
使用本發明組合物的其它優點是可以通過降低根據本發明聯合使用的各藥物的給藥量來降低劑量，例如，不僅使通常需要的劑量較少而且可以較低頻率地給藥，或可以用來減少副作用的發生。這與待治療患者的愿望和要求是相一致的。
更令人驚奇的是，實驗發現聯合施用根據本發明的聯合成分導致有益的，特別是協同(＝大于相加的)的治療效果、和聯合治療帶來的益處、以及與僅施用本文公開的聯合形式中的一種藥物活性化合物作單獨治療相比而言的其它令人驚奇的有益效果。
尤其是，更為令人驚奇的是，實驗發現本發明的聯合形式導致有益的，特別是協同的治療效果，和聯合治療帶來的益處，例如療效令人驚奇地延長、治療譜更寬、并對前文或后文述及的疾病或病癥有令人驚奇的有益效果。
使用本發明組合物的其它優點是可以通過降低根據本發明聯合使用的各藥物的給藥量來降低劑量，例如，不僅使通常需要的劑量較少而且可以較低頻率的給藥，或用來減少副作用的發生。這與待治療患者的愿望和要求是相符的。
優選地，可以同時或相繼以任何次序，分別地或以固定的聯合，以對于聯合治療有效的量施用根據本發明的聯合形式中的活性劑。
本文前后文所述根據本發明的藥物組合物可以同時給藥，也可以以任何次序相繼給藥，既可以分別給藥也可以以一種固定的聯合給藥。
本發明還涉及“成套藥盒(kit-of-parts)”，例如如下意義上的“成套藥盒”根據本發明聯合使用的成分既可以獨立地給藥，也可以通過使用含有不同量的成分的不同固定聯合給藥，即同時地或在不同的時間點給藥。這樣，成套藥盒的各部分可以例如同時、或在時間順序上交錯地(即，對于成套藥盒的各部分而言在不同時間點并以相同或不同的時間間隔)給藥。優選地，以一定方式選擇時間間隔以便這些部分的聯合使用可以對所治療的疾病或病癥產生大于僅使用任何一種成分得到的效果。
本發明還涉及商品包，其包含本發明的聯合形式以及針對同時、分別或相繼施用的說明書。
這些藥物制劑通過腸道途徑，例如口服以及直腸或腸胃外途徑向恒溫動物給藥，其中所述藥物制劑僅包含藥物活性化合物或還包含通常的藥物輔劑。例如，這些藥物制劑可以由約0.1％至90％、優選約1％至約80％的活性化合物組成。經腸道或腸胃外途徑、以及經眼給藥的藥物制劑可以例如采取單位劑量形式，例如包衣片、片劑、膠囊或栓劑、以及安瓿。這些可以按本身已知的方法，例如采用常規的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。因此，可以通過將活性化合物與固體賦形劑混合，如果期望的話，將獲得的混合物制成顆粒、并在需要或必要時，加入適當的輔劑將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯，而得到口服藥物制劑。
活性化合物的劑量可以取決于多種因素，例如給藥模式、恒溫動物的種類、年齡和/或個體情況。
根據本發明的藥物聯合形式中的活性成分的優選劑量是治療有效劑量、尤其是那些商售的劑量。
正常情況下，就口服用藥來說，例如對于一個重約75千克的患者，估計每日用藥量大約在1mg到360mg之間。
活性成分的使用劑量依賴于許多因素。比如說給藥模式，恒溫動物的種類，年齡，和/或個體狀況。
纈沙坦作為此類AT1受體拮抗劑的代表物，可以以適宜的單位劑量形式，例如膠囊或片劑形式提供，其中包含可用于患者的治療有效量(例如約20至約320mg)的纈沙坦。該活性成分可以一天給藥多達三次，以例如20mg或40mg纈沙坦的日劑量起始，經80mg的日劑量增加至160mg日劑量，并進而增加至多達320mg日劑量。優選地，纈沙坦一天給藥兩次，各次給藥量分別為80mg或160mg。可以在例如早晨，中午，或晚上服用相應的劑量。
就HMG-Co-A還原酶抑制劑來說，HMG-Co-A的優選單位劑型是例如片劑或膠囊，優選地在使用氟伐他汀時其中包含例如約5mg到約120mg，例如20mg，40mg或80mg(相應于游離酸)的氟伐他汀，例如每日給藥一次。
就ACE抑制劑而言，優選的ACE抑制劑單位劑型是，例如，片劑或膠囊，包含例如大約5毫克到大約20毫克，優選5毫克，10毫克，20毫克，或40毫克的貝那普利；大約6.5毫克到100毫克，優選6.25毫克，12.5毫克，25毫克，50毫克，75毫克，或100毫克的卡托普利；大約2.5毫克到大約20毫克，優選2.5毫克，5毫克，10毫克或20毫克的依那普利；大約10毫克到大約20毫克，優選10毫克或20毫克的福辛普利；大約2.5毫克到大約4毫克，優選2毫克或4毫克的培哚普利；大約5毫克到大約20毫克，優選5毫克，10毫克或20毫克的喹那普利；或大約1.25毫克到大約5毫克，優選1.25毫克，2.5毫克或5毫克的雷米普利。優選一目給藥三次。
尤其優選的是低劑量的聯合形式。
以下實施例舉例說明上述發明；然而，并不旨在以任何方式限制本發明范圍。
制劑實施例1薄膜包衣片
*)在加工過程中被除去此薄膜包衣片可以例如按如下制備將纈沙坦、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、部分膠體無水硅石/膠體二氧化硅/Aerosile 200二氧化硅和硬脂酸鎂預先在擴散混合器(diffusionmixer)中混合，然后通過篩磨篩分。所獲混合物再次在擴散混合器中預混合，在滾壓機中壓制，然后通過篩磨篩分。向所獲混合物中加入剩余的膠體無水硅石/膠體二氧化硅/Aerosile 200，并在擴散混合器中最終混合。將整個混合物在旋轉式壓片機中壓片，然后在多孔包衣鍋中使用Diolack淺紅對這些片進行薄膜包衣。
制劑實施例2薄膜包衣片
該薄膜包衣片可以按例如制劑實施例1所述制備。
制劑實施例3薄膜包衣片
*)Opadry棕OOF 16711著色劑的組成列表如下。
**)在加工過程中除去Opadry的組成
該薄膜包衣片可以按例如制劑實施例1所述制備。
制劑實施例4膠囊
此制劑可以按例如以下所述制備制粒/干燥在流化床制粒機中，用制粒溶液對纈沙坦和微結晶纖維素進行噴霧制粒，所述制粒溶液由溶解在純水中的聚乙烯吡咯烷酮和月桂基硫酸鈉組成。所獲顆粒在流化床干燥機中干燥。
研碎/混合將干燥的顆粒與聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸鎂一起研磨，然后在錐形螺桿混合機中混合大約10分鐘。
包封在受到控制的溫度和濕度條件下，用混合的大量的顆粒填充空的硬明膠膠囊。將填充好的膠囊去粉，外觀檢查，重量檢查，直到接受質量保證部門的檢疫。
結果本發明注射液明顯降低酵母所致發熱大鼠的體溫。與對照組比較，P＜0.001，見表1。
表1 本發明注射液對酵母所致大鼠發熱體溫的影響X±SD
2、熱板法鎮痛試驗將500ml燒杯放入恒溫水浴內，使燒杯底部接觸水面。調節水溫，使之恒定于55±0.5℃，燒杯底部加熱后即作為熱刺激物。取體重18～22g的雌雄小鼠若干只，依次放入已加熱的燒杯內進行篩選，記錄自放入燒杯至出現舔后足所需要的時間作為該鼠的痛閾值，凡在30秒內不出現舔后足的小鼠視為不合格，棄之不用。用55℃熱板篩選出痛反應正常之雌雄小鼠70只，體重18～22g，隨機分為5組。組別為高劑量組給予本發明注射液30mg/kg、中劑量組給予本發明注射液20mg/kg、低劑量組給予本發明注射液10mg/kg、陽性對照組給予陽性對照藥品20mg/kg、對照組給予等容量生理鹽水。5組動物均肌肉注射給藥1次，藥后30、60、90分鐘，將小鼠依次放入已加熱的燒杯內，分別測定每只小鼠的痛閾值。如給藥后小鼠的痛閾值超過60秒，則停止測試，按60秒計，以防動物燙傷。記錄小鼠的痛反應潛伏時間，并按下式計算痛閾提高百分率
結果本發明注射液對熱板致痛有明顯的鎮痛作用。與對照組比較，P＜0.05，見表2、3。
表2 本發明注射液對小鼠痛反應潛伏時間的影響(X±SD)
實施例7至11
制劑實施例12硬殼明膠膠囊
1)包括2％的多余水分2)20毫克的游離酸相當于21.06毫克的鈉鹽3)加工過程中部分除去實施例13硬明膠膠囊
1)包括2％的多余水分2)20毫克的游離酸相當于21.06毫克的鈉鹽3)加工過程中部分除去實施例14圓形、雙面輕微凸起、帶斜邊的薄膜包衣片
1)84.24毫克氟伐他汀鈉鹽相當于80毫克氟伐他汀游離酸2)根據水分進行調整(LOD)3)加工過程中除去實施例15圓形、雙面輕微凸起、帶有斜邊的薄膜包衣片
權利要求
1.藥物組合物，該組合物包括(a)聯合形式(i)纈沙坦或與利尿劑聯合的纈沙坦，或在每種情形下，其可藥用鹽，(ii)HGM-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽；和(b)載體。
2.權利要求1的藥物組合物，用于選自以下的疾病或病癥的預防、進程延緩、治療高脂血和異常脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、腎病、腎衰竭、甲狀腺機能減退、心肌梗塞后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性血脂異常性高血壓和高血壓后重構(此聯合形式的抗增殖作用)，所有這些疾病或病癥伴有或不伴有高血壓，且還用于中風，勃起功能障礙和血管疾病的預防、進程延緩、治療。
3.權利要求1的藥物組合物，其中所述HGM-Co-A還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀，或在每種情形下，它們的可藥用鹽。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述HGM-Co-A還原酶抑制劑是氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述HGM-Co-A還原酶抑制劑是辛伐他汀。
6.權利要求4的藥物組合物，其中所述HGM-Co-A還原酶抑制劑是匹伐他汀。
7.纈沙坦或與利尿劑聯合的纈沙坦，或在每種情形下，其可藥用鹽與HGM-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽聯合在制備用于選自以下的疾病或病癥的預防、進程延緩、治療的藥物中的用途高脂血和異常脂血癥、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和X綜合征、II型糖尿病、肥胖癥、腎病、腎衰竭、甲狀腺機能減退、心肌梗塞后存活、冠心病、老年性高血壓、家族性血脂異常性高血壓和高血壓后重構(此聯合形式的抗增殖作用)，所有這些疾病或病癥伴有或不伴有高血壓，且還用于中風，勃起功能障礙和血管疾病的預防、進程延緩、治療。
8.HGM-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽在制備用于伴有或不伴有高血壓的內皮功能障礙的預防、進程延緩和治療的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及具有至少兩種選自以下的治療性聯合成分的聯合形式(i)AT
文檔編號A61K31/22GK1651087SQ200410101218
公開日2005年8月10日 申請日期2001年4月10日 優先權日2000年4月12日
發明者M·德加斯帕羅, K·C·格拉夫 申請人:諾瓦提斯公司