專利名稱：四季消炎滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有清熱利咽，解毒消腫作用，用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的藥物組合物，特別涉及以中藥成方四季消炎喉片為基礎，經劑型改制而成的一種藥物組合物口服滴丸制劑。
背景技術：
據國家藥品標準WS-10384(ZD-0384)-2002中給出的配方和提取工藝制備而成的四季消炎喉片，是一種具有清熱利咽，解毒消腫；用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的片劑類制劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家庭用于治療以上病癥的常用藥物制劑。
以下是藥品標準WS-10384(ZD-0384)-2002中給出的四季消炎含片的配方和提取工藝處方四季青葉125g、薄荷素油0.75g、薄荷腦0.5g、蔗糖900g、糊精75g、香草醛0.4g、硬脂酸鎂10g；制法以上三味藥材，取四季青葉，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至44ml，靜置沉淀，取上清液與薄荷素油、薄荷腦及蔗糖、糊精、香草醛、硬脂酸鎂混勻，干燥，制成顆粒，壓片，即得。
所附四季消炎喉片說明書中對于該片劑作如下說明藥品名稱四季消炎喉片；主要成分四季青葉、薄荷素油、薄荷腦；性狀本品為淡灰色至淺棕色片；氣香、味甜、清涼；功能主治清熱利咽，解毒消腫。用于咽喉炎、扁桃腺炎的輔助治療；用法用量含服，一次1～2片。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。現有四季消炎含片，目前尚無同類其他劑型上市。
另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
發明內容
本發明的目的，在于補充現有的具有清熱利咽，解毒消腫；用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的藥物組合物口服制劑四季消炎滴丸。
本發明所涉及的四季消炎滴丸，經大量試驗篩選確定，以中藥成方四季消炎喉片的提取工藝為基礎，經過對部分提取工藝調整，并配合滴丸制備工藝制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的四季消炎滴丸[制備方法]1.四季青葉經常規的提取方法制成藥物提取物浸膏備用；或者再經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉。
2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上第2步所要求的溫度狀態時，將薄荷素油0.75g、薄荷腦0.5g加入含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液中，在與滴頭溫度相近的溫度條件下經充分攪拌使均勻，保溫，置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
取四季青葉，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濃縮制成浸膏；或者進一步經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉。
這里給出的是根據藥品標準WS-10384(ZD-0384)-2002中的一種提取物的制備方法改變而成，類似的方法很多，實際實施時并不限于此一種方法。
有益效果據國家藥品標準WS-10384(ZD-0384)-2002中給出的配方和提取工藝制備而成的四季消炎喉片，是清熱利咽，解毒消腫；用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的片劑類制劑，經多年臨床驗證，質量穩定，療效確切，是臨床和家庭用于治療以上病癥的常用藥物制劑。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，尤其是中藥的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發明所涉及的四季消炎滴丸與四季消炎喉片相比，具有以下有益效果1.本發明所涉及的四季消炎滴丸，利用表面活性劑等為基質，與含有藥物活性成分的浸膏或干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服，還可以舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由于不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發明所涉及的四季消炎滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，局部用藥起效更快。
3.本發明所涉及的四季消炎滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
綜上所述，使本發明所涉及的四季消炎滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述四季消炎滴丸的制備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗1.根據[制備方法]1給出的比例稱取一定數量的中藥原料，再按照[附錄一種中藥提取物的制備方法]一節先制得含有四季清葉純中藥活性成分的提取物浸膏；或者再經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉，備用；
2.基質聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.再按照[制備方法]4～7的過程進行制備，即可以制得各種不同規格的四季消炎滴丸。
試驗1為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶1的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶3的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶9的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9300、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.根據[制備方法]1給出的比例稱取一定數量的中藥原料，再按照[附錄一種中藥提取物的制備方法]一節先制得含有四季清葉純中藥活性成分的提取物浸膏；或者再經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉，備用；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1復合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2混合藥物提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
4.再按照[制備方法]4～7的過程進行制備，即可以制得各種不同規格的四季消炎滴丸。
試驗4為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時制得的四季消炎滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表12。
表1 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶1)
表2 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶3)
表3 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶9)
表4 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
頻率設定對照表
表8 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表9 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
表10 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)
表11 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)
表12 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)
1.由表中的結果可以看到當藥物提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當藥物提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.復合基質的總體效果優于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的藥物組合物四季消炎滴丸，以四季青葉為中藥原料，經提取得到含有上述藥物活性成分的藥物提取物之后，與薄荷素油、薄荷腦合并，再與一定比例的可藥用載體一起制備而成，其中1.1.四季青葉125g經常規的提取方法制成藥物提取物浸膏，或再經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉；1.2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的四季消炎滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種四季消炎滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
4.如權利要求1所述的四季消炎滴丸，其特征在于所述藥物提取物浸膏或干粉通過以下方法獲得除薄荷素油、薄荷腦外，取四季青葉，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濃縮制成浸膏；或者進一步經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉。
5.一種四季消炎滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構成5.1.四季青葉經常規的提取方法制成藥物提取物浸膏，或者再經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉，備用；5.2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、9300、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；5.3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；5.4.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.5.采用自制的或通用的滴丸機，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在-5℃～40℃；5.6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上第2步所要求的溫度狀態時，將薄荷素油、薄荷腦加入含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液中，在與滴頭溫度相近的溫度條件下經充分攪拌使均勻，保溫，置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。
6.如權利要求5所述四季消炎滴丸的制備方法，其特征在于方法5.1所述藥物提取物浸膏或干粉通過以下方法獲得除薄荷素油、薄荷腦外，取四季青葉，加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濃縮制成浸膏；或者進一步經過低溫、減壓干燥，粉碎，即得干粉。
7.如權利要求5所述四季消炎滴丸的制備方法，其特征在于方法5.6所述的冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明涉及一種用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的藥物組合物。本發明的目的，在于補充現有用于咽喉炎、扁桃腺炎等癥輔助治療的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的四季消炎滴丸。本發明所涉及的四季消炎滴丸，以中藥成方四季消炎喉片為基礎制備而成。
文檔編號A61K9/20GK1634514SQ20041009716
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月13日 優先權日2004年12月13日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司