制滴菌素a單用或與西羅莫司聯用經局部血管遞送預防血管損傷后的再狹窄的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1082680閱讀：458來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：制滴菌素a單用或與西羅莫司聯用經局部血管遞送預防血管損傷后的再狹窄的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及藥物/藥物組合物經局部給藥預防和治療血管疾病，特別涉及到預防和治療損傷所致血管疾病的藥物/藥物組合物局部遞送給藥所需用到的腔內醫療設備和使藥物/藥物組合物保留在腔內醫療設備上，并防止設備損壞的方法和設備。本發明還涉及包括支架(stent)、移植物、吻合器、血管周圍包裹物、縫合線和肘釘的醫療設備，藥物、藥劑和/或化合物用于治療和預防疾病并最小化或基本消除有機體引入醫療設備所產生的生物有機體反應。此外，藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合和內皮化。本發明也涉及控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫療設備上洗脫的速率的涂層。
            
背景技術：
             許多個體患進行性血管阻塞所致的循環疾病，發生此類疾病的血管多存在于心臟和其它主要器官。在這些個體中，更為嚴重的血管阻塞常導致高血壓、缺血性損傷、中風或心肌梗死。動脈粥樣硬化損害，能限制或阻塞冠狀血流，是導致缺血性心臟病的主要原因。經皮冠狀動脈成形術是一種以增加通過動脈的血流為目的的醫療方法。經皮冠狀動脈成形術是治療冠狀血管狹窄的主要方法。該方法越來越多的應用歸因于與冠狀旁路手術相比它有相對高的成功率和最小的侵襲力。經皮冠狀動脈成形術的局限是可在該方法后立刻發生血管的突然閉合，以及在治療之后逐漸發生的再狹窄。此外，再狹窄還是在經歷過隱靜脈旁路移植的病人中存在的長期問題。急性阻塞發生的機理看來涉及幾種因素，可由血管回縮并伴生動脈的閉合和/或血小板和纖維蛋白沿新打開血管受損傷長度的沉積所致。
            
經皮冠狀動脈成形術后的再狹窄是一個由血管損傷引起漸進過程。多種過程，包括血栓形成、出現炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質合成，均有助于再狹窄的進程。
            
再狹窄的確切機理尚未完全弄清，但再狹窄過程的主要方面已經可以確定。在普通動脈壁上，平滑肌細胞增殖的速率較低，約小于0.1％/天。血管壁中的平滑肌細胞表現為收縮表型，其特征是細胞質總量的80％到90％被收縮器占據。內質網、高爾基體和游離的核糖體很少并位于核周區域。平滑肌細胞周圍的細胞外基質中富含肝素樣糖胺聚糖，據信其負責將平滑肌細胞保持在收縮型狀態(Campbell和Campbell，1985)。
            
在成形術中當冠狀內氣囊導管受壓膨脹，血管壁內的平滑肌細胞就受到損傷，引起血栓形成和出現炎癥反應。細胞衍生出的生長因子，如血小板衍生生長因子，堿性成纖維細胞生長因子，表皮生長因子，凝血酶等，從血小板中釋放出來，侵入巨噬細胞和/或白細胞，或直接來自平滑肌細胞，在中間的平滑肌細胞中引起增殖和遷移反應。這些細胞經歷變化，從收縮表型變成綜合表型(Synthetic phenotype)，綜合表型的特征在于僅具有一些收縮纖絲束，大量粗糙的內質網、高爾基質和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后一天到兩天開始，并在之后幾天達到高峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
            
子細胞遷移至動脈平滑肌內膜層，并持續增殖和分泌出大量細胞外基質蛋白。增殖、遷移和細胞外基質合成持續進行直至損壞的內皮層被修復為止，此時內膜中的增殖慢下來，時間通常在損傷后7到14天內。新形成的組織稱為新內膜。在接下來的3到6個月內血管進一步變窄，主要原因是血管的反向或收縮式重構。
            
伴隨著局部增殖和遷移，炎癥細胞粘附于血管傷處。損傷后3到7天內，炎癥細胞遷移至血管壁的深層。在動物模型中無論使用氣囊損傷或支架移植，炎癥細胞都可在血管傷處持續存在至少30天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。因而出現炎癥細胞，且該細胞促進了再狹窄的急性期和慢性期。
            
經檢測證實很多試劑在再狹窄中起抗增殖作用，并已在實驗動物模型上表現出一定活性。一些試劑已在動物模型中顯示出可成功減少內膜超常增殖的程度，包括肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙堿(Currier，J.W.等，Circ.8011-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管抑肽(angiopeptin)(Lundergan，C.F.等Am.J.Cardiol.17(Suppl.B)132B-136B，1991)，環孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl，Acad.Sci.，852303，1988)，山羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.，等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu，M.W.等Circ.811089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318；327-332，1996)，干擾素γ(Hansson，G.K.和Holm，J.Circ.841266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res.76412-417，1995)，類固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，也可參見Berk，B.C等，J.Am.Coll.Cardiol.17111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)，反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature35967-70，1992)和基因載體(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。許多這種藥物被證明在體外具有抗平滑肌細胞增殖作用，包括肝素和肝素綴合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因而，具有多種平滑肌細胞抑制作用機理的藥劑可起治療作用，用于減少內膜超常增殖。
            
然而，與動物試驗相比，在人血管成形術患者中，通過全身給藥方式預防再狹窄的努力尚未取得成功。不管是阿司匹林-潘生丁、噻氯匹定、抗凝劑療法(急性的肝素、慢性的華法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓烷受體拮抗作用，還是類固醇都不能有效預防再狹窄，盡管血小板抑制劑能有效預防血管成形術后的急性再閉合(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受體，拮抗劑，Reopro仍在研究中，但Reopro還未顯示出在血管成形術和完成擴張后得到減少再狹窄的確定結果。其它藥也不能成功用于預防再狹窄，包括鈣通道拮抗劑、前列環素模擬物(mimetics)、血管緊張肽轉化酶抑制劑，5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖劑。這些藥劑必須全身給藥，但是，這樣不可能取得治療的有效量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過了這些藥劑的已知毒性濃度，因而足以產生平滑肌抑制作用的水平可能尚未達到(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
            
此外，利用膳食魚油補充劑或膽固醇降低劑預防再狹窄的有效性進行檢測的臨床試驗表現出矛盾或相反的結果，因而還沒有藥劑可在臨床上用于預防血管成形術后的再狹窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近期的觀察表明抗脂/抗氧化劑，丙丁酚，可用于預防再狹窄，但該工作還有待證實(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。丙丁酚在美國現在還沒有被批準使用，而三十天的預處理期排除了其用于緊急血管成形術的可能。此外，使用電離輻射能有效減少或預防具有支架的病人中血管成形術后的血管再狹窄(Teirstein等，1997)。而現在，治療再狹窄最有效的手段是重復進行血管成形術、動脈粥樣硬化斑切除術或冠狀動脈旁路術移植，因為現在還沒有治療用藥劑獲得Food and Drug Administration許可用于預防血管成形術后再狹窄。
            
和全身給藥治療不同，支架已經被證明可用于顯著減少再狹窄。一般，支架是氣囊可展開的有槽金屬管(通常是不銹鋼，但不限于不銹鋼)，支架在血管成形術后的冠狀動脈腔內展開時，通過剛性的腳手架給動脈壁提供了結構支撐。支撐有助于保持血管腔的開放。在兩個隨機的臨床試驗中，支架增大了經皮冠狀動脈成形術之后血管造影的成功性，方式是增加最小的腔內徑，減少而不是消除再狹窄在6個月內的發病率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
            
此外，支架的肝素涂層在支架移植后表現出還具有有益于減少亞急性血栓形成的作用(Serruys等，1996)。因而，狹窄的冠狀血管用支架持續地通過機械方式展開表明已經有了一些防止再狹窄的措施，并且支架用肝素涂覆已經證實在組織損傷處局部遞送藥物的可行性和臨床有效性。
            
如上述，肝素涂覆的支架應用證明了存在局部遞送藥物的可行性和臨床有效性；然而，具體將藥物或藥物組合物附著于局部遞送設備的方式在這類治療的效力中起作用。例如，用于將藥物/藥物組合物附著于局部遞送設備的方法和材料不應干擾藥物/藥物組合物的運用。此外，所用的方法和材料應該是生物相容的，并在遞送過程和經過相當長的給定時間中將藥物/藥物組合物仍保持在局部設備上。例如，在局部遞送設備的遞送過程中，藥物/藥物組合物的脫離可能潛在地導致設備的失敗。
            
相應地，需要有藥物/藥物組合物和與之相聯的局部遞送設備來預防和治療導致內膜增厚的血管損傷，該血管損傷的誘因是生物的，例如動脈粥樣硬化，或是機械的，例如通過經皮冠狀動脈成形術。此外，在遞送和定位過程中需要將藥物/藥物組合物保持在局部遞送設備上并確保藥物/藥物組合物在給定的一段時間內以治療劑量釋放出來。
            
已提出將各種支架涂層和組合物用于預防和治療導致內膜增厚的損傷。涂層本身能減少支架給損傷腔壁帶來的刺激，能減少血栓形成或再狹窄的趨勢。可選擇地，涂層可以將藥劑/治療劑或藥物遞送到腔內，以減少平滑肌組織增殖或再狹窄。遞送藥劑的機理是通過藥劑經由大量聚合物或聚合物結構上形成的孔擴散，或生物可降解涂層的侵蝕來實現。
            
有報道將生物可吸收的和生物穩定的組合物用作支架的涂層。它們一般是聚合涂層，要么包封了藥劑/治療劑或藥物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么在表面結合一種藥劑，如用肝素涂覆的支架。這些涂層以多種方式施用于支架，包括但不限于浸漬、噴霧或在旋轉涂覆過程。
            
一種已報道作支架涂層使用的生物穩定材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經用作植入物很多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此很難包在小的醫療設備上并保持這些設備的重要特征(如支架上的槽)。
            
建議使用的帶涂層支架由聚偏1，1-二氟乙烯均聚物制成并含有可釋放的藥劑/治療劑或藥物。然而，正如大多數的結晶聚氟均聚物，如果不根據聚合物的熔解溫度升高至相應溫度的話，它們很難在表面涂布成高質量的膜。
            
開發可植入醫療設備的涂層是有利的，其可減少血栓形成、再狹窄或其它不利反應，其中可包括而不要求使用藥劑或治療劑或藥物達到所述效果，且即使這類帶涂層的設備被調至相對低的極限溫度其仍具有可在這類設備中有效使用的物理和機械特性。開發可植入醫療設備與各種藥物、藥劑和/或化合物聯用，治療疾病并最小化或基本消除活體對醫療設備植入的活有機體反應，也是有利的。在特定環境下，開發可植入設備與各種藥物、藥劑和/或化合物聯用，促進傷口愈合和醫療設備的內皮化，也是有利的。
            
開發用于遞送帶涂層的可植入醫療設備的遞送設備也是有利的，且該設備不會對涂層或醫療設備本身有不良影響。此外，這類遞送設備應給醫師提供一種使醫療設備簡單準確地定位到達靶區的方式。
            
開發可植入醫療設備的涂層使之可以精確控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入醫療設備中洗脫的速率，也是有利的。
            
開發可以釋放一種或多種通過不同分子機理影響細胞增殖的藥劑的遞送設備，也是有利的。
            

            發明內容
            
根據本發明，局部聯合遞送制滴菌素(trichostatin)A和雷帕霉素克服了單用藥物、藥劑和/或化合物產生的如上面所簡單描述的缺點。
            
根據其中一個方面，本發明涉及治療劑量的可釋放地附著于可植入結構用于治療血管損傷后的再狹窄的可植入結構和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑。
            
根據另一個方面，醫療設備包含治療劑量的可釋放地附著于可植入結構用于治療血管損傷后再狹窄的可植入結構，組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，以及治療劑量的可釋放地附著于可植入結構用于治療血管損傷后再狹窄的抗增殖劑。
            
正如西羅莫司和制滴菌素A是通過不同的分子機理影響細胞增殖，這些藥劑也可能在藥物洗脫的支架上聯合時加強彼此的抗再狹窄活性，其方式是通過多種不同的機理，下調平滑肌和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)。通過制滴菌素A加強西羅莫司抗增殖活性可以轉化為在血管再形成和其它血管外科術過程中抗血管損傷后再狹窄的效力增強和獲得抗再狹窄療效所需的各種藥劑的量減少。
            
制滴菌素A通過局部血管施用可阻滯新內膜的形成(例如，通過基于支架和導管的遞送)，因為其效力完全有效地阻止人冠狀動脈平滑肌細胞的增殖。
            
聯用西羅莫司和制滴菌素A(和其它藥理學上的同類藥)表示一種新的聯用療法，較之單用雷帕霉素能更為有效地治療再狹窄/新內膜增厚。不同劑量的聯合用藥使新內膜生長抑制作用獲得額外的放大，大于雷帕霉素和制滴菌素A簡單疊加的療效。聯用雷帕霉素和制滴菌素A還可有效治療其它心血管類疾病，如易碎動脈粥樣硬化斑塊。
            
本發明中的醫療設備、藥物涂層、遞送設備和在其上保持藥物涂層或載體的方法，利用了各材料的聯合來治療疾病，利用了為治療疾病或其他狀況植入的醫療設備所引起的活有機體反應。與全身遞送給藥相比，藥物、藥劑或化合物經局部遞送總的來說在相當程度上減少了藥物、藥劑或化合物潛在的毒性且提高了療效。
            
藥物、藥劑或化合物可以附著于多種醫療設備來治療各種疾病。藥物、藥劑或化合物也可進行附著以最小化或基本消除生物有機體對引入醫療設備的反應，該醫療裝置用于治療單獨的狀況。例如，將支架引入開放的冠狀動脈或其它體腔，如膽管。這些支架的引入導致平滑肌細胞增殖和產生炎癥。相應地，支架可用藥物、藥劑和化合物涂覆，以對抗這些反應。吻合器，常用于某類外科手術，也可導致平滑肌細胞增殖和產生炎癥。支架移植物和利用支架移植物的系統，如動脈瘤旁路系統，可使用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，阻止引入這些設備所產生的副作用并促進愈合和并入。因此，這些設備也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，以對抗這些反應。此外，如動脈瘤旁路系統這樣的設備也可用藥物、藥劑和/或化合物涂覆，促進傷口愈合以及內皮化，從而減少產生內漏(endoleaks)或其它類似現象的風險。
            
藥物、藥劑或化合物可根據醫療設備的類型、引入醫療設備和/或所要治療的疾病引起的反應而變化。用于將藥物、藥劑和/或化合物固定于醫療設備的涂層或載體的類型也可根據許多因素變化，包括醫療設備的類型、藥物、藥劑或化合物的類型及其釋放速率。
            
為了起效，藥物、藥劑或化合物應在遞送和植入過程中保持在醫療設備上。相應地，各種能牢固連接藥物、藥劑或化合物的涂覆技術都可以使用。此外，也可用各種材料作為表面修飾，以阻止藥物、藥劑或化合物過早脫落。
            
可選擇的，帶有涂層的可植入醫療設備的遞送設備可進行修飾，以最小化損傷涂層或設備本身的潛在危險。例如，可對支架送遞設備進行各種修飾，以減少自擴支架展開時產生的摩擦力。特別地，遞送設備可用各種材料進行涂覆或以一體化的特征減少作用于涂層支架特定區域上的力。
            
本發明的自擴支架遞送系統包括以熱解碳層或相似物質層涂覆的鞘。熱解碳層可附著于鞘的內腔，位于支架區域或沿著整個鞘的長度。熱解碳相當堅固，可阻止自擴支架被包埋入更軟的聚合鞘。此外，熱解碳是一種潤滑材料。這兩個特性減少了展開時對支架造成損傷變化，減少了支架展開所需的力，因而使醫生更容易完成放置，也使支架的展開更為準確。
            
熱解碳可直接附著于鞘的內腔或附著于鞘的內腔上已附著的物質。在制備方法中可使用各種已知技術。熱解碳是生物相容的，現用于許多可植入醫療設備。熱解碳層足夠厚，所以具備上述特性，同時又足夠薄，以維持遞送系統的總體輪廓和靈活性。
            
熱碳層的潤滑特性對用藥物涂覆的支架尤其有利。藥物涂層和含有藥物、藥劑或化合物的聚合物優選應保持在支架上以獲得最好的結果。鞘上的潤滑涂層基本減少了藥物或聚合物在遞送過程中被擦掉的危險。
            
本發明的自擴支架遞送系統也可包括一個改進的軸。改進的軸包括多個在支架元件間的縫隙向軸外突出的元件。這些元件在展開過程中通過阻止或基本減少了支架的壓縮而顯著減少作用于支架的力。如果缺少這些元件，支架會移動并壓縮遞送系統內鞘中的制動器。支架的壓縮導致展開的力增大。相應地，包括多個元件的軸消除或基本減少了支架的縱向移動，從而消除或基本減少了壓縮。此外，突出的元件將作用于支架的總力分散于多個元件上，因此支架和其上的任何涂層在局部的壓力得以減少。
            
本發明可植入醫療設備表面涂覆用的組合物使用的是兩種化學上不同的聚合物的組合，以獲得構成藥物釋放的化學和物理屏障的涂層。該組合是持久的、潤滑的，可控制涂層中含有的任何藥物、藥劑和/或化合物的洗脫速率。
            
附圖簡述本發明前述的和其它的特性和優點，從下述本發明優選實施方案的更具體的描述中可以清楚地看出來，這將通過附圖加以舉例說明。
            

            

            
圖1是支架張開前沿長度方向的視圖(不含末端)，顯示出支架的外表面和特征性的條帶模式。
            
圖2是圖1支架沿長度方向的透視圖，根據本發明支架上有儲存器。
            
圖3表示作為時間的函數的從本發明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層沒有放置外涂層。
            
圖4表示作為時間的函數的從本發明的涂層釋放的藥物部分，在該涂層上包括放置的外涂層。
            
圖5表示作為時間的函數從本發明的涂層中釋放的藥物部分，在該涂層沒有放置外涂層。
            
圖6表示支架在體內從聚(VDF/HFP)釋放雷帕霉素的動力學。
            
圖7是圖1支架帶的橫截面圖，根據本發明第一個示例性實施方案，支架上有藥物涂層。
            
圖8是圖1支架帶的橫截面圖，根據本發明第二個示例性實施方案，支架上有藥物涂層。
            
圖9是圖1支架帶的橫截面圖，根據本發明第三個示例性實施方案，支架上有藥物涂層。
            
圖10-13舉例說明一種吻合器的示例性一體實施方案，根據本發明該設備具有加固的邊緣和相連的肘釘元件。
            
圖14是本發明的示例性實施方案中所表示的將解剖結構連接到一起的器械的側視圖。
            
圖15是本發明的示例性實施方案中所表示穿過解剖結構邊緣的圖14器械尖部的橫截面圖。
            
圖16是本發明的示例性實施方案中所表示通過吻合術牽拉的圖14器械的截面圖。
            
圖17是本發明的示例性實施方案所表示被置于靠近解剖結構中的圖14器械的肘釘的截面圖。
            
圖18是本發明的示例性實施方案中所表示被嚙合于吻合的兩側的圖14器械的肘釘的橫截面圖。
            
圖19是本發明的示例性實施方案中表示肘釘被卷縮連接解剖結構后的橫截面圖。
            
圖20是本發明有潤滑涂層附著的氣囊的橫截面圖。
            
圖21是圖1中支架帶的橫截面圖，根據本發明支架上有潤滑涂層附著。
            
圖22是遞送設備中自擴支架的部分橫截面圖，根據本發明遞送設備上有潤滑涂層。
            
圖23是圖1支架帶的橫截面圖，根據本發明，支架上有改進的聚合物涂層。
            
圖24是本發明中示例性支架移植物一側正視圖。
            
圖25是本發明中支架移植物另一種可選的實施方案的不完全橫截面圖。
            
圖26是本發明中支架移植物另一種可選的實施方案的不完全橫截面圖。
            
圖27是本發明中完全展開的主動脈修復系統的正視圖。
            
圖28是本發明中用于初步修復體的支架透視圖，清楚表示了展開的狀態。
            
圖29是本發明初步修復體的透視圖，具有墊片材料覆蓋的支架。
            
圖30以圖解表示本發明沒有涂層的外科手術肘釘。
            
圖31以圖解表示本發明的外科手術肘釘，其具有多個通孔。
            
圖32圖解表示本發明中的外科手術肘釘，在其外層上有涂層。
            
圖33以圖解表示本發明中具有涂層的縫合材料的截面。
            
圖34以圖解表示本發明中具有滲入表面的涂層的縫合材料的截面。
            
圖35是根據本發明制造的支架遞送器械的簡化正視圖。
            
圖36是與圖35類似的圖，但被放大，顯示器械遠端有部分被切去從而能看出里面裝入的支架。
            
圖37是根據本發明制造的內軸遠端的簡化正視圖。
            
圖38是圖37沿線38-38取的截面圖。
            
圖39-43是本發明器械的部分截面圖，依次表示自擴支架在血管內的展開過程。
            
圖44是按本發明制造的用于支架遞送器械的軸的簡化正視圖。
            
圖45是本發明的支架遞送器械的軸和鞘的部分截面圖。
            
圖46是本發明的支架遞送器械的軸和改進的鞘的部分截面圖。
            
圖47是本發明的支架遞送器械的軸和改進的鞘的部分截面圖。
            
圖48是本發明的支架遞送器械的改進軸的部分截面圖。
            
圖49表示本發明在體內試驗中從各種聚合涂層隨時間過去釋放出的雷帕霉素的份數或百分比。
            
圖50表示本發明在體外試驗中從各種聚合涂層隨時間過去釋放出的雷帕霉素的份數或百分比。
            
圖51以繪圖表示利用制滴菌素A在體外細胞培養研究中抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖。
            
優選實施方案的詳細描述本發明的藥物/藥物組合物以及遞送設備可用于有效預防和治療血管疾病，特別是損傷所致的血管疾病。各種用于治療血管疾病的醫用治療設備最終導致更多并發癥。例如，氣囊血管成形術是用于提高通過動脈的血流的方法，是冠狀血管狹窄的主要治療方法。然而，如上所示，一般該方法會導致對血管壁一定程度的損傷，因而之后可能使問題惡化。盡管其它方法和疾病會導致類似損傷，但本發明的示例性實施方案仍將描述治療再狹窄這方面的內容以及在經皮冠狀動脈成形術后的相關并發癥，和其它類似動脈的/靜脈的方法，其中包括動脈、靜脈和其它液體運送導管的連接。此外，將描述有效遞送有涂層的醫療設備的各種方法和設備。
            
雖然本發明的示例性實施方案描述治療再狹窄這方面的內容和在經皮冠狀動脈成形術后的相關并發癥，值得注意的是可利用多種醫療設備局部遞送藥物/藥物組合物以治療多種狀況，或增強設備的功能和/或延長設備壽命。例如，眼內透鏡，在白內障手術后置于眼內用于恢復視力，經常因形成繼發性白內障而受損。后者通常是細胞在透鏡表面過度生長的結果，可通過聯用一種藥物或多種藥物和設備使之最小化。其它醫療設備，例如腦積水分流器、滲析移植物、結腸造瘺袋附著設備、耳引流管、乃至起搏器和可植入除纖顫器的準繩(leads)，通常因組織向內生長或蛋白質材料在設備里面、上面或周圍累積而失敗，它們也能從藥物-設備聯用方法中獲益。用于改善組織或器官結構和功能的設備也可在與合適的一種藥劑或多種藥劑聯用時受益。例如，可通過使之與藥劑如骨形成蛋白聯用獲得增強改良的矯形設備的骨結合(osteointegration)可植入設備的穩定性。類似地，其他手術設備，縫合線、肘釘、吻合器、脊椎盤、骨針、縫合錨、止血屏障、夾子、螺釘、平板、鋼夾、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料、骨代替品、腔內設備和血管支持物也能使患者通過使用藥物-設備聯用方法受益。血管周圍包裹物單獨或與其它醫療設備聯用尤其有利。血管周圍包裹物可以給治療處補充額外的藥物。基本上，任何類型的醫療設備都可以用藥物或藥物組合物以某種方式涂覆，增強治療作用使之超過單用的設備或藥劑。
            
除各種醫療設備外，這些設備上的涂層可用于遞送的治療劑和藥劑包括抗增殖劑/抗有絲分裂劑，其中包括天然產物如長春花生物堿(即長春花堿、長春花新堿和長春烯堿)、紫杉醇、表二氫奎寧(即依托泊甙、替尼泊甙)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)柔紅霉素、亞德里亞霉素和伊達比星(idarubicin))、蒽環霉素(anthracyclines)、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶系統性代謝L-天冬酰胺并奪去不能自己合成天冬酰胺的細胞)；抗血小板劑如G(GP)IIb/IIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(氮芥、環磷酰胺和類似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶、甲基三聚氫胺(六甲密胺和噻替哌)、烷基磺酸鹽-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈脲霉素)、trazenes-達卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(氨甲蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關抑制劑(巰基嘌呤、巰基鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{克拉利平(dadribine)})；鉑配位復合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽或其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；消炎藥；例如腎上腺皮質類固醇(皮質醇、可的松、氟氫可的松、強的松、強的松龍、6α-甲基強的松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非類固醇的藥劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚酸和茚酸(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸)、雜芳基乙酸(托美汀、雙氯酚酸鈉和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫抑制劑(環孢菌素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成劑；血管內皮生長因子(VEGF)，成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊張肽受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸及其組合；細胞周期抑制劑，mTOR抑制劑，和生長因子受體信號轉導激酶抑制劑；類視色素；細胞周期蛋白抑制劑/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)；和蛋白酶抑制劑。
            
如前所示，與氣囊血管成形術相連同在一起的冠狀支架的植入在治療急性血管閉合時非常有效，可減少再狹窄的危險。血管內超聲研究(Mintz等，1996)表明架起冠狀支架有效地阻止血管收縮，還表明植入后大部分后期腔體損失都是因為斑的生長，可能涉及新內膜超常增殖。后期腔體損失幾乎兩倍高于常規氣囊血管成形術后所觀察到的。因而，由于支架至少阻止了部分再狹窄進程，聯用藥物、藥劑或化合物阻止了平滑肌細胞增殖、減少了炎癥和減少了凝固或通過多種機理阻止平滑肌細胞增殖，減少炎癥和聯用支架減少凝固能給血管成形術后的再狹窄提供最有效的治療。藥物、藥劑或化合物全身給藥并聯用局部遞送的相同或不同藥物/藥物組合物也是一種有益的選擇治療。
            
通過支架局部遞送藥物/藥物組合物具有以下優點；即，通過支架的腳手架作用阻止血管回縮和重構，阻止新內膜超常增殖或再狹窄的多種成分以及減少炎癥和血栓形成。向安裝了支架的冠狀動脈局部給予藥物、藥劑或化合物也具有額外的治療優點。例如，利用局部遞送給藥可使得藥物、藥劑或化合物在組織內達到更高濃度，優于全身給藥。此外，較之全身給藥，利用局部遞送可以減少全身毒性并維持較高的組織內濃度。在利用從支架的局部遞送而不是全身給藥中，單一給藥過程可更好地滿足患者的順應性。聯用藥物、藥劑和/或化合物療法的另一好處是更能減少每種治療用藥物、藥劑或化合物的劑量，因此限制了它們的毒性，同時仍可減少再狹窄、炎癥和血栓形成。因而基于局部支架的療法是改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物的治療比率(效力/毒性)的方式。
            
經皮跨腔的血管成形術后可使用多種不同的支架。盡管根據本發明多種支架都可以使用，但為了方便，在本發明的示例性實施方案中將描述有限數目的幾種支架。依照本發明熟練的本領域人員會認識到多種支架都可以使用。此外，如上所示，其他醫療設備也可以使用。
            
通常支架的使用形式是留在管腔內的管狀結構形式，以減輕阻塞。一般，支架以未展開的形式插入，然后自動展開，或在原位由第二種設備協助展開。一般的展開方法是通過使用安裝了導管的血管成形術氣囊，在狹窄的血管內膨脹或身體通道內膨脹，以剪開或斷開與血管壁成分結合的梗阻并獲得增大的腔體。
            
圖1舉例說明本發明示例性實施方案中所使用的示范支架100。可展開的圓柱形支架100包括可放置于血管、管或腔中的有孔結構，以使血管、導管或腔體保持開放，尤其是在血管成形術后保護動脈片段不會再狹窄。支架100可呈圓周樣展開并維持展開的構型，是圓周形和放射狀剛性的。支架100是軸向可彎曲的，當在一個區域彎曲時，支架100避免了任何向外突出成分。
            
支架100一般包括起始端和第二端及其中間部分。支架100有一個縱向軸，包括多個縱向排列的帶(band)102，其中每一個帶102是沿著平行于縱軸的線段大致連續的波。在基本管狀的結構內多個圓周狀排列的連桿(link)104維持了帶102。基本上，每個縱向排列的帶102與多個周期位點(location)相連，方式是通過一個短的圓周狀排列的連桿104連接到相鄰的帶102。在中間部分每個帶102相關的波具有幾乎相同的基本空間頻率，且將帶102放置為使與它們相關的波一般平行，從而彼此通常同相(phase)。正如附圖所舉例說明，每一個縱向排列的帶102在連接到相鄰的帶102前波動大約兩個周期。
            
支架100可利用多種方法制成。例如，支架100可用中空或成形的不銹鋼管制成，加工通過激光、放電磨、化學蝕刻或其它方式。支架100插入體內并以未展開形狀植入預期位置。在一個示例性實施方案中，在血管中展開過程受到氣囊導管的影響，其中支架100最終的直徑是所用氣囊導管直徑的函數。
            
應當理解本發明的支架100最好選用外形記憶(shape-memory)材料制造，包括，例如鎳鈦合金或不銹鋼。不銹鋼形成的結構可通過按預先設定的樣子將不銹鋼塑造成形，例如扭成辮狀，以使其成為自擴的。實施方案中支架100成形后，進行壓縮使之所占空間盡可能小從而可以通過插入裝置插入血管或插入其它組織中，其中插入裝置包括合適的導管，或可彎曲的桿。在從導管中出來時，支架100展開成預期的形狀，其中展開過程是自動的或由壓力、溫度或電刺激變化觸發。
            
圖2舉例說明本發明的示例性實施方案，其中采用的是圖1所舉例說明的支架100。正如所舉的例子，支架100可改良為包括一個或多個儲存器106。每個儲存器106可按需要打開或關閉。這些儲存器106可通過特殊設計保存要遞送的藥物/藥物組合物。不管支架100的設計如何，優選以足夠的特異性和足夠的濃度應用藥物/藥物組合物劑量，以在損傷區域得到有效劑量。在這方面，帶102中儲存器的尺寸優選滿足將預期量的藥物/藥物組合物應用到預期位置的尺寸。
            
在可選的實施方案中，支架100的全部內表面和外表面用治療劑量的藥物/藥物組合物涂覆。下面詳細描述治療再狹窄的藥物和示例性涂覆技術。但需要注意到涂覆技術可根據藥物/藥物組合物而變化。同樣，涂覆技術可根據含支架或其它腔內醫療設備的材料而變化。
            
雷帕霉素是產自吸水鏈霉菌(Streptomyes hygroscopicus)的大環三烯類抗生素，公開于美國專利No.3,929,992。現已發現其中雷帕霉素可在體內抑制血管平滑肌細胞的增殖。相應地，雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內膜平滑肌細胞異常增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是在生物性或機械性介導的血管損傷之后，或在使哺乳動物易受血管損傷的條件下。雷帕霉素發揮抑制平滑肌細胞增殖的功能且不干擾血管壁的再內皮化。
            
雷帕霉素通過拮抗血管成形術誘導的損傷期間釋放的有絲分裂信號所致的平滑肌增殖而減少血管異常增殖。在細胞周期的晚G1期，對生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖的抑制作用被認為是雷帕霉素的主要作用機制。然而，現已知道全身給藥時雷帕霉素也可阻止T-細胞增殖和分化。這正是其免疫抑制活性及能阻止移植物排斥的基礎。
            
這里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和與FKBP12以及其它親免素結合的綴合物，其具有與雷帕霉素相同的藥理學特性，包括對TOR的抑制作用。
            
盡管雷帕霉素的抗增殖作用可通過全身給藥方式實現，但通過局部遞送化合物可以獲得很好的結果。基本上，雷帕霉素在接近化合物的組織中起效，離遞送設備越遠，療效就越小。為了利用該效果，應將雷帕霉素直接接觸腔壁。相應地，在優選的實施方案中，雷帕霉素包合入支架或其部件的表面。基本上，雷帕霉素優選包合在支架100內，如圖1所示，其中支架100直接接觸腔壁。
            
雷帕霉素可以以任意方式包合或附著于支架。在示例性的實施方案中，雷帕霉素直接包合于聚合物基質里，且噴在支架的外表面。過一段時間雷帕霉素從聚合物基質中洗脫出來并進入周圍的組織。雷帕霉素優選在支架上保留至少3天到近6個月時間，更優選保留7天到30天。
            
可使用多種不易蝕的聚合物和雷帕霉素聯合。在一個示例性實施方案中，雷帕霉素或其他治療劑可包合于成膜聚氟共聚物，其中含有一定量選自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韌性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量可以有效用于為所生產的涂層和膜提供有效用于處理可植入醫療設備的性質。
            
本發明提供包括聚氟共聚物的聚合涂層和可植入醫療設備，例如，用聚合涂層膜涂覆的支架，當這類支架用于例如血管成形術進程，其用量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。正如這里所用到的，聚氟共聚物表示這樣一些共聚物，其中含有一定量選自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯的第一部分，和一定量除第一部分之外的與第一部分形成共聚物的第二部分，從而制備出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韌性和彈性，其中第一部分和第二部分的相對量可以有效用于為從該聚氟共聚物制備的涂層和膜提供可有效涂覆于可植入醫療設備上的性質。
            
涂層可包含藥劑或治療劑，以減少再狹窄、炎癥和/或血栓形成，且涂覆有此類涂層的支架可以持續釋放藥劑。本發明用一定的聚氟共聚物涂層制得的膜具有按常規技術涂覆醫療設備所需的物理和機械特性，即便當涂層或膜暴露的最高溫度限于相對低的溫度。這在使用涂層/膜遞送熱敏藥劑或治療劑或藥物時，或用于給溫度敏感性設備如導管進行涂覆時尤其重要。當最高暴露溫度不成為問題時，例如，當涂層中加入熱穩定劑如伊曲康唑，可應用更高熔點熱塑性聚氟共聚物，如果要求較高的延展性和粘著性，就要應用彈性體。如果期望或有需要，聚氟彈性體可按標準方法進行交聯，該方法描述于例如ModernFluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley & Sons，New York，1997，pp.77-88。
            
本發明包括為醫療設備提供改善的生物相容的涂層或載體的聚氟共聚物。這些涂層提供惰性的生物相容的表面以與哺乳動物，例如人類的身體組織相接觸，并足以減少再狹窄或血栓形成或其它不良反應。盡管許多已報道的由聚氟均聚物制成的涂層是不溶的和/或要求高熱加溫，例如在遠高于125攝氏度下以獲得具有用于可植入設備如支架上的適當物理和機械性質的膜，或者不是特別堅韌的或彈性的，但是用本發明所說的聚氟共聚物制備的膜具有合適的粘著性、韌性和彈性，在醫療設備上形成的有抗裂作用。在某些示例性實施方案中，既使當將設備進行相對低的最高溫度處理時也是這樣的。
            
本發明用于涂層的聚氟共聚物優選成膜聚合物，具有較高的分子量以致于不表現出蠟狀或粘性。由此形成的聚合物和膜應優選粘著于支架且沉積在支架上之后不易變形，因而能夠在血液動力學壓力作用下移位。聚合物分子量應優選足夠高，以提供足夠的韌性，這樣含有聚合物的膜不會在處理或展開支架時被擦掉。在一些示例性實施方案中涂層在支架或其它醫療設備展開時不會裂開。
            
如以上所述，本發明的涂層含有聚氟共聚物。與第一部分聚合，制備出聚氟共聚物的第二部分選自能提供可被接受植入哺乳動物體內的聚合、生物相容的單體，并且該單體在所要保護的醫療設備上使用時保持足夠的彈性膜性質。這類單體包括但不限于，六氟丙稀(HFP)，四氟乙烯(TFE)，1，1-二氟乙烯，1-氫五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
            
本發明所用的聚氟共聚物一般包括和六氟丙稀共聚物1，1-二氟乙烯，其重量比例的范圍為約50到約92重量百分比的1，1-二氟乙烯以及約50到8重量百分比的HFP。優選地，本發明所用的聚氟共聚物包括約50到約85重量百分比的1，1-二氟乙烯與約50到15重量百分比的HFP共聚。更優選地，聚氟共聚物包括約55到約70重量百分比的1，1-二氟乙烯與約45到30重量百分比的HFP共聚。甚至更優選地，聚氟共聚物包括約55到約65重量百分比的1，1-二氟乙烯與約45到35重量百分比的HFP共聚。這類聚氟共聚物不同程度上可溶，溶劑如二甲基乙酰胺(DMAc)，四氫呋喃、二甲基甲酰胺，二甲亞砜和n-甲基吡咯烷酮。其中一些溶于甲基乙基酮(MEK)，丙酮、甲醇和其它一般用于向常規可植入醫療設備應用涂層的溶劑。
            
常規聚氟均聚物是晶態的，如果不使涂層暴露于相應于聚合物的熔解溫度(Tm)的相對高的溫度下，其難以在金屬表面上形成高質量的膜。提高溫度用于提供由該PVDF均聚物涂層制成的膜，且優選膜對設備表現出足夠的粘著性，并在涂層醫療設備展開/收縮時保持足夠的柔韌性以防膜裂開。一些本發明的膜和涂層具備了這些相同的物理和機械特性，或幾乎相同的特性，甚至該涂層和膜所暴露的最高溫度低于約最高預定溫度時也是如此。當涂層/膜包括的藥劑或治療劑或藥物對熱敏感時，例如，在化學或物理降解或其它熱誘導的副作用下，或當醫療設備經熱敏基質涂覆時例如在熱誘導的組分或結構降解的情況下，這一點尤其重要。
            
依賴于本發明的涂層或膜所應用的具體設備，以及設備要求的特定用途/結果，制備這類設備的聚氟共聚物可以是晶態、半晶態或無定形的。
            
當設備對暴露于相同至提高了的溫度這方面沒有限制或限定，可使用結晶聚氟共聚物。當其暴露的溫度超過其玻璃化轉變溫度(Tg)時，受壓或承重的結晶聚氟共聚物不易流動。較之對應的全無定形聚氟共聚物，結晶聚氟共聚物提供更堅韌的涂層和膜。此外，結晶共聚物更具潤滑性，更易于通過卷曲和轉移方法進行處理，該方法用于安裝自擴支架，例如鎳鈦金屬互化物支架。
            
當暴露于提高了的溫度成為問題時，例如將熱敏的藥物或治療劑加入到涂層和膜中，或當設備設計、設備結構和/或設備用途使之不能暴露于這種提高了的溫度時，半晶態的和無定形的聚氟共聚物是有利的。半晶態的聚氟共聚物彈性體包含相對多的例如約30到約45重量百分比的第二部分例如HFP與第一部分例如VDF共聚，其相對于無定形的聚氟共聚物彈性體優點是具有較低的摩擦系數和可自動封閉。當制備、包裝和遞送有這種聚氟共聚物涂層的醫療設備時，這類特點具有重要的價值。此外，這種聚氟共聚物彈性體含有相對含量較高的第二部分，有助于控制聚合物中某些藥劑的溶解性，如雷帕霉素的溶解性，因而可控制藥劑穿透基質的滲透性。
            
本發明使用的聚氟共聚物可通過多種已知的聚合方法制備。例如，高壓、自由基、半連續乳化聚合技術，如Ajroldi等的Fluoroelastomers-dependence ofrelaxation phenomena on connpositions，POLYMER 30，2180，1989中公開的方法，這些方法可用于制備無定形的聚氟共聚物，其中一些可以是彈性體。此外，此處公開的自由基分批乳化聚合技術可用于制備共聚物，該共聚物是半晶態，甚至其中也包括相對多的第二部分。
            
如上所述，支架可包括多種材料和多種幾何形狀。支架可由包括生物學穩定的和生物可吸收材料的生物相容性材料制成。合適的生物相容性材料包括，但不限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳鈦金屬互化物)、和鈷合金(包括鈷-鉻-鎳合金)。合適的非金屬生物相容性材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烴(即，聚丙烯、聚乙烯等)、不可吸收性聚酯(即，聚對苯二甲酸乙二酯)和生物可吸收性脂肪族聚酯(即，乳酸、乙二醇酸、丙交酯、乙交酯、對-二噁酮(dioxanone)、亞丙基碳酸酯、ε-己內酯的均聚物和共聚物及它們的混合物)。
            
支架上通常施用成膜生物相容性聚合物涂層，以減少血液流經支架產生的局部湍流，和減少組織副反應。所形成的涂層和膜也可將藥物活性材料遞送到支架放置處。通常，除其他可能的參數外，支架的聚合物涂層的量可根據用于制備涂層的特定聚氟共聚物、支架設計和涂層預期的效果而改變。通常，經過涂覆的支架會包括重量百分比約0.1％至約15％的涂層，優選約0.4％到約10％。根據所要涂覆的聚氟共聚物的量，可使用一種或多種涂覆步驟應用該聚氟共聚物涂層。不同的聚氟共聚物可用作支架涂層的不同分層。事實上，在一些示例性實施方案中，使用稀釋的第一涂層溶液，其中包括作為引物的聚氟共聚物來提高隨后形成的可包括藥物活性材料的聚氟共聚物涂層的粘著性，是非常有利的。個別涂層可由不同的聚氟共聚物制備。
            
此外，表層涂層可用于延遲藥劑的釋放，或用作遞送不同藥學活性材料的的基質。涂層的分層可用于分階段釋放藥物或用于控制置于不同層內的不同藥劑的釋放。
            
聚氟共聚物的混合物也可用于控制不同藥劑的釋放速率或使涂層性質即彈性、韌性等，和藥物遞送特點如釋放特性之間達到預期的平衡。在溶劑中具有不同溶解度的聚氟共聚物可用于構建遞送不同藥物或控制藥物釋放特性的不同聚合物層。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)的聚氟共聚物都可溶于DMAc。然而，僅60.6/39.4的PVDF聚氟共聚物在甲醇中是可溶解的。因此，含有藥物的85.5/14.5PVDF聚氟共聚物的第一層可以用由甲醇溶劑制得的60.6/39.4PVDF聚氟共聚物表層涂層進行涂覆。表層涂層可用于延緩第一層中所含的藥物的遞送。可選擇的，第二層可含有不同的藥物，以提供順次藥物遞送。通過先是第一種聚氟共聚物層，然后是其它聚氟共聚物層這樣的交替來提供多層不同的藥物。這一點本領域普通技術人員很容易理解，多種層化方式可用于提供所需的藥物遞送。
            
涂層的配制方法是將一種或多種治療劑與涂覆用聚氟共聚物混合成涂覆混合物。治療劑可以是液體、粉碎的固體或其它合適的物理形式。可選擇的，涂層混合物可包括一種或多種添加劑，例如，無毒的輔助物質如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑等。其它合適的添加劑可用聚合物和藥學活性劑或化合物藥劑配制。例如，親水性聚合物可以加入到生物相容性疏水涂層中以改變釋放特性，或者疏水性聚合物可以加入到生物相容性親水涂層中以改變釋放特性。在一個例子中，將親水性聚合物加入到聚氟共聚物涂層中以改變釋放特性，其中親水性聚合物選自聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、和羥甲基纖維素。合適的相對用量可通過監視治療劑在體內和/或體外的釋放特性來測定。
            
應用涂層的最適條件是聚氟共聚物和藥劑的溶劑相同。這里提供的濕涂層是真溶液。低于預期，但仍適用的是含有藥劑涂層，其中藥劑在溶液中形成固態分散體，而溶液是聚合物溶于溶劑形成的。在分散條件下，必須注意以確保分散的藥粉粒徑足夠小，無論是最初的粉末粒徑還是它們的聚集體或附聚體都是如此，以免導致涂層表面不規則或阻塞支架上需要保持涂層基本不涂覆的槽。如果分散體應用于支架，就需要改善涂層膜表面的光滑度，或者要確保所有藥物顆粒被聚合物充分包裹，或者如果需要降低藥物的釋放速率，可采用與持續釋放藥物所用相同的聚氟共聚物的透明(僅含聚氟共聚物)表層涂層或另一種還限制藥物從涂層擴散出來的聚氟共聚物。表層涂層可以通過應用心軸的浸涂法涂覆以跳過槽。該方法在美國專利No.6,153,252中已經公開。涂覆表層涂層的其它方法包括旋轉涂覆法和噴霧涂覆法。如果藥物易溶于涂覆溶液，表層涂層的浸涂法就有問題，因為該方法使聚氟共聚物膨脹，且透明涂覆溶液起零濃度沉降(sink)的作用能再次溶解先前沉積的藥物。因而需要限制浸浴的時間，這樣藥物不會被提取出來進入不含藥物的浴液中。干燥應快速，以使先前沉積的藥物不會完全擴散到表層涂層里。
            
治療劑的用量將根據所用的特定藥物和需要處理的醫學狀況而定。一般，藥物用量為占涂層總重的約0.001％到約70％，更一般，為占涂層總重的約0.001％到約60％。有可能藥物為占涂層總重的0.0001％那樣少。
            
用于包括藥劑的涂層膜的聚氟共聚物的數量和種類將根據想要的釋放特性和應用的藥物用量而定。產品可包括相同的或具有不同分子量的不同的聚氟共聚物的混合物，以提供想要的溶解特性或與給定制劑的一致性。
            
聚氟共聚物可通過擴散釋放分散的藥物。這可導致藥物有效量(0.001μg/cm2-分鐘到1000μg/cm2-分鐘)的延長遞送(超過，約一到兩千小時，優選二到八百小時)。劑量可根據治療的患者、疾病的嚴重性、開處方的醫生的診斷等調整。
            
藥物和聚氟共聚物的個別制劑可在合適的體外和體內模型中測定，以獲得想要的藥物釋放特性。例如，藥物可以用聚氟共聚物或聚氟共聚物的混合物制備，涂覆到支架上，并放置到攪拌和循環流體系統中，例如25％的乙醇水溶液。循環流體的例子可被用于確定釋放特性(比如通過HPLC、UV分析或放射性標記分子的應用)。藥物化合物從支架的涂層進入腔的內壁可在合適的動物體系中模擬。然后通過合適的方式如在特定的時間取樣，分析樣品中的藥物濃度(使用HPLC檢測藥物濃度)來檢測藥物的釋放特性。血栓制劑可在采用Hanson和Harker Proc.Natl.Acad.Sci.USA853184-3188(1988)描述的血小板內成像方法的動物模型中模擬。根據該步驟或類似的步驟，本領域技術人員可制備多種支架涂層制劑。
            
雖然不是本發明所必需的，涂層和膜可在應用到醫療設備上后立即交聯。交聯可受到任意已知的交聯機制如化學、加熱或光的影響。此外，在適用的和適當的時候，可應用交聯引發劑和促進劑。在那些應用包括藥劑的交聯膜的示例性實施方案中，固化可影響藥物從涂層中擴散的速率。本發明的交聯聚氟共聚物膜和涂層也可不含藥物應用以改善可移植的醫療設備的表面。
            
實施例實施例1PVDF均聚物(購自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef1008，Tm約175℃)和分別用F19NMR檢驗確定的92/8和91/9重量百分比的1，1-二氟乙烯/HFP的聚(偏1，1二氟乙烯/HFP)聚氟共聚物，(例如，購自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef 10010和11008，Tm分別為約159攝氏度和160攝氏度)被鑒定為可能的支架涂層。這些聚合物在溶劑如，但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮中是可溶解的。聚合物涂層通過將聚合物以5重量百分比溶于丙酮中作為引物制備，或將聚合物以30重量百分比溶于50/50 DMAc/丙酮作為表層涂層制備。涂層通過浸漬，并在60攝氏度于空氣中干燥數小時，再接著在＜100mm Hg的真空中于60℃放置三小時，獲得白色的泡沫膜而應用于支架。應用時，這些膜難于粘附到支架上，容易剝落，表明它們是極其脆性的。當使用這種方法涂層的支架被加熱到高于175攝氏度時，即就是高于聚合物的熔解溫度時，形成透明的、粘著的膜。因為涂層需要高溫，例如，高于聚合物的熔解溫度，以獲得高質量的膜。如上提及的，由于大多數藥物化合物的熱敏性，高溫加熱處理對它們是不能接受的。
            
實施例2評估由F19NMR檢測確定的包括85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯與14.5重量百分比的HFP共聚的聚氟共聚物(Solef21508)。該聚合物比聚氟均聚物和實施例1描述的共聚物是更低晶態的。據報道，它還具有低至約133攝氏度的熔點。再次，采用來自50/50 DMAc/MEK聚合物溶液的包括約20重量百分比的聚氟共聚物的涂層。在60℃干燥數小時(空氣中)后，接著在＜100mtorrHg的真空中于60℃放置三小時，獲得透明的粘著的膜。此次消除了高溫熱處理的需要，獲得了高質量的膜。涂層與實施例1的相比，更加光滑，更容易粘連。因為膜從金屬上脫離，一些經受擴張的帶涂層支架顯示出某些粘連度損失和“隆起(tenting)”。當需要時，可以對包括該共聚物的涂層進行修飾，例如，通過將增塑劑等添加到涂層組合物中。由這樣的涂層制備的膜，可用于涂覆支架或其它醫療設備，尤其是那些不易受到支架度擴張影響的設備。
            
重復上述的涂覆過程，此次采用包括85.5/14.6(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂層固體總重量計約30重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)。得到了偶爾會裂開，或由于帶涂層的支架擴張導致剝落的透明膜。據信，涂層組合物中包含增塑劑等將得到用于支架和其它醫療設備的涂層和膜，該涂層和膜不易出現這樣裂開或剝落。
            
實施例3然后檢測更高HFP含量的聚氟共聚物。該聚合物系列不是半晶態的，但以彈性體銷售。一種這樣的共聚物是FluorelTMFC2261Q(購自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，即1，1-二氟乙烯/HFP 60.6/39.4(wt/wt)的共聚物。盡管這種共聚物的Tg光分低于室溫(Tg約為負20攝氏度)，它在室溫下或甚至60攝氏度下也是非粘性的。當通過示差掃描量熱法(DSC)或通過大角度X-射線衍射檢測時，檢測不到該聚合物的結晶度。如上所述，在支架上形成的膜是非粘性的、透明的，并且在不發生支架擴張時也可膨脹。
            
重復上述的涂覆過程，此次分別采用包括60.6/39.4％(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂層固體總重量計約9、30和50重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)。包括約9和30重量百分比的雷帕霉素產生白色的、粘著的、堅韌的膜，其在不發生支架擴張時也可膨脹。采用同樣的方式，在包含50％的藥物時，導致隨著擴張而出現一些粘著性的損失。
            
一旦干燥，聚氟共聚物中共聚單體組合物的改變也可影響固體狀態涂層的屬性。例如，半晶態的共聚物，Solef21508，其包含85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯與14.5重量百分比的HFP的聚合，與溶于DMAc和50/50DMAc/MEK的約30％雷帕霉素(以藥物重量除以總固體重量，例如藥物加上共聚物)形成均一的溶液。當膜干燥時(60攝氏度/16小時，隨后為100mmHg下真空內，60攝氏度下/3小時)，獲得了透明涂層，顯示聚合物中藥物的固溶體。相反，當60.6/39.5(wt/wt)的PDVF/HFP無定形共聚物FluorelTMFC2261Q形成類似的溶于DMAc/MEK的約30％的雷帕霉素溶液，并采用類似干燥時，獲得白色的膜，表明藥物和聚合物的析相作用。該含有第二種藥物的膜將藥物釋放入25％的乙醇水溶液的體外檢測溶液中比前述結晶Solef21508透明膜要緩慢的多。X-射線分析這兩種膜表明藥物是以非晶態形式存在的。含有高HFP的共聚物中藥物的差溶解性或非常低的溶解性導致藥物慢速滲透穿過薄的涂層膜。滲透性是指擴散種類(這種情況下是藥物)穿透膜(共聚物)的擴散速率和膜中藥物的溶解性的乘積。
            
實施例4體外雷帕霉素從涂層釋放的結果附圖3是85.5/14.5 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數據圖，表示在沒有表層涂層的情況下，作為時間的函數釋放的藥物級分。附圖4是同樣的在其上放置表層涂層的聚氟共聚物的數據圖，表示帶有透明表層涂層后釋放速率具有最好的效果。如在此所述的，TC150指包括150微克的表層涂層的設備，TC235指包括235毫克表層涂層的設備，等等。表層涂層前的支架具有平均750毫克的含有30％雷帕霉素的涂層。附圖5是60.6/39.4 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的數據圖，表示作為時間的函數釋放的藥物級分，顯示在不用表層涂層的情況下，從涂層中的釋放速率得到明顯的控制。釋放是通過將藥物裝載在膜中控制的。
            
實施例5體內支架中雷帕霉素從聚(VDF/HFP)中釋放的動力學正常飲食的9只新西蘭白兔(2.5-3.0kg)在手術前24小時、剛好手術前和研究的剩余時間給予阿司匹林。在手術時，預先給予乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)，并用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)麻醉。給予動物單個程序內劑量的肝素(150IU/kg，i.v.)實行右頸總動脈的動脈切除術，將5F導管導入器(Cordis，Inc.)放置于血管中并用結扎線錨定。注射入磺造影劑以獲得右頸總動脈、頭臂干和主動脈弓的顯影。經過導入器插入可控準繩(0.014英寸/180cm，Cordis，Inc.)，通過使用以前做過的血管造影圖按序深入各髂動脈并到達位點，在位點處動脈直徑非常接近2mm。如果可行兩個涂覆有膜的支架在各動物體內展開，所有的膜由聚(VDF/HFP)∶(60.6/39.4)與30％的雷帕霉素制成，每條骼動脈中一個支架，使用3.0mm氣囊，充氣膨脹至8-10ATM持續30秒，中斷一分鐘之后再次充氣膨脹至8-10ATM持續30秒。得到兩個髖動脈顯影的隨訪血管造影照片用于確認支架的正確展開位置。
            
最后，結扎頸總動脈，并且用3/0 vicryl縫合線使用單層中斷閉合術縫合皮膚。給予動物藥物布托啡諾(0.4mg/kg，s.c.)和慶大霉素(4mg/kg，i.m.)。愈合后，動物放回它們的牢籠，允許它們自由飲食和飲水。
            
由于過早死亡或手術困難，兩只動物沒有用于本分析。在下述時間點從剩余的七只動物身上取出支架性導管一個導管(一只動物)是在植入后十分鐘；六個導管(三只動物)是在植入后四十分鐘到兩小時(平均，1.2小時)；兩只導管(兩只動物)是在植入后三天；另兩只導管(一只動物)是在植入后七天。在一只植入兩小時后取出導管的動物中，支架從主動脈而不是骼動脈中取出。取出后，小心地在支架近端和遠端修剪動脈。然后，小心地從支架上切下導管，沖洗除去殘留血液，并立即將支架和導管冷凍，分別用箔包裹，貼上標簽，在負八十攝氏度冷凍。當收集所有的樣品后，冷凍導管和支架，遞送并接著分析組織中的雷帕霉素，結果記錄在附圖4中。
            
實施例6純化聚合物將FluorelTMFC 2261Q共聚物溶于約10重量百分比的MEK中，并用50/50乙醇/水的混合物進行洗滌，乙醇/水與MEK溶液的比例為14∶1。沉淀聚合物，從溶劑相中離心分離。將聚合物再次溶解在MEK中，并重復洗滌步驟。在每次洗滌步驟后，于60攝氏度的真空烘箱(＜200mtorr)中干燥聚合物過夜。
            
實施例7體內檢測豬冠狀動脈中的帶涂層支架采用浸漬和擦拭的方法用“按來樣計算(as received)”FluorelTMFC 2261QPVDF共聚物和純化的實施例6的聚氟共聚物涂覆CrossFlex支架(購自Cordis，a Johnson & Johnson Company)。用環氧乙烷和標準周期滅菌帶涂層支架。帶涂層支架和空金屬支架(對照)植入豬冠狀動脈，在其中保留二十八天。
            
在植入時和二十八天時對豬進行血管造影術。血管造影術顯示對照的沒有涂層的支架表現出約28％的再狹窄。“按來樣計算”的聚氟共聚物表現出約26％的再狹窄(與對照相等)，洗滌的共聚物表現出約12.5％的再狹窄。
            
組織學結果顯示，在二十八天時，對于對照空白金屬、未純化的共聚物、和純化的共聚物，新內膜面積分別達到2.89±0.2、3.57±0.4和2.75±0.3。
            
因為雷帕霉素是通過進入周圍組織起作用的，優選僅將它附著在支架的表面，該支架與組織接觸。一般，僅支架的外表面與組織接觸。因此，在一個示例性實施方案中，支架僅外表面采用雷帕霉素涂層。
            
循環系統，在正常狀態下，具有自我封閉的能力，否則，從損傷處連續的血液流失將對生命構成威脅。一般，幾乎最災害性的出血都可通過已知的方法如止血來快速停止。出血通過多步過程發生。在高速流動時，止血是包括血小板聚集和纖維蛋白形成事件的聯合。血小板聚集導致應歸于細胞栓塞形成的血流量減少，同時生化步驟的級聯導致形成纖維蛋白凝塊。
            
如上所述，在損傷應答中形成纖維蛋白凝塊。存在某些狀況，其中在特定區域的血液凝塊或凝塊可能造成健康的危險。例如，在經皮跨腔的冠狀動脈血管成形術中，動脈壁的內皮細胞一般會受到損傷，從而暴露內皮下細胞。血小板粘合在這些暴露的細胞上。聚集的血小板和損害的組織起始進一步的生化過程，導致血液凝固。血小板和纖維蛋血液凝塊可阻止正常血液流動到臨界區。因此，在多種醫學操作中需要控制血液凝結。不允許血液凝結成塊的化合物稱之為抗凝劑。基本上，抗凝劑是凝血酶形成或凝血酶作用的抑制劑。這些化合物包括藥物如肝素和蛭素。如在此應用的，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或因子Xa的抑制劑。
            
肝素除了是有效的抗凝劑，也已經證實它能抑制體內平滑肌細胞生長。因此，肝素可有效地與雷帕霉素聯合應用于血管疾病的治療中。基本上，除了肝素能作為抗凝劑外，肝素與雷帕霉素的聯合可通過兩種不同的機理抑制平滑肌細胞生長。
            
因為肝素的多重功能化學作用，可用多種方法將它固定或附著在支架上。例如，通過多種方法可將肝素固定到多個表面，包括在Guire等的美國專利Nos.3,959,078和4,722,906中和Cahalan等的美國專利Nos.5,299,172；5,308,641；5,350,800和5,415,938中列出的photolink方法。肝素化表面也可以通過從聚合物基質的受控釋放獲得，該基質例如在Ding等的美國專利Nos.5,837,313；6,099,562和6,120,536中的聚硅氧烷橡膠。
            
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環蛋白，并且肝素僅需要與血液接觸來起效。因此，如果與醫學設備如支架聯用，它優選僅位于接觸血液的側面。例如，如果肝素通過支架施用，它僅存在于支架的內表面來起效。
            
在本發明的一個示例性實施方案中，支架可與雷帕霉素和肝素聯合來治療血管疾病。在該示例性實施方案中，肝素被固定在支架的內表面，以便于與血液接觸，雷帕霉素被固定在支架的外表面，以便于與周圍組織接觸。附圖7圖示了附圖1中圖示的支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112涂層。
            
在另一個示例性實施方案中，支架可以包括固定在它內表面的肝素層和固定在它外表面的雷帕霉素和肝素層。采用目前的涂覆技術，肝素易于與它所固定的表面形成較強的結合，雷帕霉素也一樣。因此，首先將雷帕霉素固定在支架的外表面，然后將肝素層固定在雷帕霉素層上是可能的。在該實施方案中，雷帕霉素可以更加牢固地附著在支架上，而它仍然可以從它的聚合基質上洗脫，穿過肝素，并進入周圍組織。附圖8圖示了附圖1中圖示的支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內表面110用肝素108涂層，在其外表面114用雷帕霉素112涂層。
            
有許多可能的將肝素層固定于雷帕霉素層的方法，即，用可腐蝕鍵(erodiblebond)的截留或共價連接。例如，肝素可以被引入到聚合基質的表層。在另一個實施方案中，可以直接將不同形式的肝素固定在聚合基質的表層涂層上，例如，如附圖9所示。如圖所示，將疏水性肝素層116固定在雷帕霉素層112的表層涂層118上。采用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂層表現出不相容的涂層應用技術。雷帕霉素是基于有機溶劑的涂層，而肝素采用它的天然形式，即基于水的涂層。
            
如上所述，可以聯用浸漬、噴霧、或旋轉涂覆法和/或這些方法的組合將雷帕霉素涂層應用到支架上。可以采用多種聚合物。例如，如上所述，可以應用聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯的混合物。也可以采用其它的聚合物，但不限于，例如聚偏1，1-二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己酯。也如上所述的，也可應用障礙物或表層涂層來調節雷帕霉素從聚合基質中的溶出。在上述的另一個示例性實施方案中，將肝素薄層應用到聚合基質的表面。由于這些聚合體系是疏水性的，與親屬性肝素是不相容的，所以需要合適的表面修飾。
            
將肝素應用到聚合基質的表面可以用多種方法實現，并可利用多種生物相容性材料。例如，在一個實施方案中，將聚乙烯亞胺的水或醇溶液中應用到支架上，注意不要使雷帕霉素降解(如，pH＜7，低溫)，接著將肝素鈉的水或醇溶液應用到支架上。作為該表面修飾的擴展，可采用酰胺型化學反應(用carbondiimide活化劑，如EDC)或還原氨基化反應(采用CBAS-肝素和氰基氫硼化物進行偶聯)將共價的肝素連接到聚乙烯亞胺上。在另一個示例性實施方案中，如果肝素能適當地與光引發劑部分嫁接，它就可以被光連接(photolinked)到表面。在將該修飾的肝素制劑應用到共價支架表面上時，曝光可引起涂層表面的肝素交聯和固定。在另一個示例性實施方案中，肝素可以與疏水性季銨鹽絡合，使分子溶解在有機溶劑中(如，苯扎肝素銨、troidodecylmethylammonium肝素鹽)。該肝素制劑與疏水性雷帕霉素涂層相容，并且可以直接應用于涂層表面，或應用于雷帕霉素/疏水性聚合物制劑。
            
如上所述，注意到支架可由許多材料，包括多種金屬、聚合材料和陶瓷材料形成是非常重要的。因此，可以利用多種技術在其上固定多種藥物、藥劑、化合物組合。特別地，除了上面描述的聚合材料以外，也可以應用生物聚合物。生物聚合物通常被分類為天然聚合物，而上述描述的聚合物可以稱之為合成聚合物。可利用的示例性生物聚合物，包括瓊脂糖、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外，藥物、藥劑或化合物可以與其它的經皮傳送的醫療設備如移植物和大量氣囊一起使用。
            
除了應用抗增殖劑和抗凝劑外，抗炎劑也可以與其聯合使用。該聯合的一個例子是將抗炎劑皮質類固醇如地塞米松和抗增殖劑如雷帕霉素、cladribine、長春花新堿、紫杉醇或一氧化氮供體和抗凝劑如肝素聯合加入。該聯合治療可能會產生更好的治療效果，即，與單獨使用任一藥劑相比，產生更少的增殖與更少的炎癥，該炎癥是增殖刺激物。傳送包括抗增殖劑、抗凝劑和抗炎劑的支架給予受損傷的血管，產生了額外的治療益處，限制了局部平滑肌細胞增殖的程度，減少了增殖的刺激物，即，炎癥和降低凝結的效果，從而增強了支架限制再狹窄的作用。
            
在本發明的另一示例性實施方案中，生長因子抑制劑或細胞因子信號轉導抑制劑如ras抑制劑R115777，或P38激酶抑制劑RW J67657，或酪氨酸激酶抑制劑如tyrphostin，可以聯合抗增殖劑如紫杉醇、長春花新堿或雷帕霉素，從而通過不同的機制抑制平滑肌細胞增殖。可選擇地，抗增殖劑如紫杉醇、長春花新堿或雷帕霉素可以與細胞外基質合成抑制劑如鹵夫酮聯合。在上述情況下，通過不同機制起作用的藥劑能產生協同作用，減少平滑肌細胞增殖和血管超常增殖。本發明也想要包括其它的兩種或多種這種藥物藥劑的聯合。如上所述，這種藥物、藥劑、或化合物可全身給藥，經由藥物遞送導管局部給藥，或配制成從支架的表面傳送，或作為全身和局部治療的聯合給藥。
            
除了利用抗增殖劑、抗凝劑、抗炎劑以外，其它的藥物、藥劑或化合物也可以與醫療設備一起使用。例如，免疫抑制劑可以單獨或予這些其它的藥物、藥劑或化合物聯合應用。而且基因治療遞送機制，如病毒載體和非病毒基因載體如質粒內改變的基因(包括重組DNA的核酸)也可以經由醫療設備局部引入。此外，本發明也可以采用基于細胞的治療。
            
除了上面描述的所有藥物、藥劑、化合物和改變的基因外，那些非常規醫療用或生物活性的化學劑也可以與本發明聯合應用。這些化學劑通常稱為前體藥物，指那些通過一種或多種機制引入活的有機體后變成生物活性物質的藥劑。這些機制包括加入了有機體產生的化合物或由于有機體產生另外的物質引起來自藥劑的化合物分解。一般地，前體藥物更容易被有機體吸收。而且，前體藥物也可能提供某些限時釋放的另外的測定。
            
如上所述，雷帕霉素可以單獨或與一種或多種藥物、藥劑和/或化合物聯合應用以預防下述血管損傷的再狹窄。
            
組蛋白是細胞染色質的一部分，有助于DNA包裝和基因轉錄。存在幾種組蛋白，每一個都表達凈正電荷，能夠與陰離子DNA相互作用。這些組蛋白形成周圍DNA受損的核小體亞單位。由乙酰基轉移酶和脫乙酰基酶通過乙酰化/脫乙酰化實現的組蛋白化學修飾和其它翻譯后修飾有助于調節組蛋白的形態，隨后調節DNA與轉錄酶的可接近性。在測試細胞中，基因轉錄至少部分是由結合到DNA上的組蛋白通過乙酰化(轉錄開)和脫乙酰化(轉錄關)的平衡調節的。因此，影響乙酰化和脫乙酰化之間的平衡能最終影響基因轉錄，隨后，作為增殖通路的細胞增殖在很大程度上依賴于基因轉錄。組蛋白脫乙酰基酶通常有兩類，RPd3-樣和Hda1-樣蛋白。
            
可以應用的其它的藥物、藥劑或化合物包括其它的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其包括制滴菌素A、它的類似物和衍生物及類似藥劑。這些藥劑包括短鏈脂肪酸，如丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸鈉；異羥肟酸，如制滴菌素、SAHA及其衍生物、oxamflatin、ABHA、scriptaid、吡咯沙敏和propenamides；包含環氧酮的環四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、不包含環氧酮的環四肽如FR901228和apicidin；苯甲酰胺，如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它的苯甲酰胺類似物及多種結構，如depudecin和有機硫化合物。
            
制滴菌素A是組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，它能將腫瘤細胞增殖主要阻滯在細胞周期中的G1和G2期。細胞周期中G1和G2期是以基因轉錄為特征的期。制滴菌素A的抗增殖能力和細胞周期阻滯特性的點主要是在腫瘤細胞系中以抗增殖IC50’s處于低nM范圍為特征(Woo等，J.Med Chem，452877-2885，2002)。此外，制滴菌素A表現出抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene21(3)427-436，2002)。
            
在體外細胞培養研究中，制滴菌素A顯示能完全抑制人冠狀動脈平滑肌細胞增殖，并且抗增殖IC50為約6nM。附圖51是在細胞培養研究中，制滴菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞圖。因此，局部遞送制滴菌素A以基本上抑制下述血管損傷的新內膜形成是可能的。
            
如上所述，雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產生的大環三烯抗生素，在美國專利No.3,929,992中公開。已經發現，雷帕霉素抑制體內血管平滑肌細胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內膜平滑肌細胞超常增殖、再狹窄和血管阻塞，尤其是在生物性或機械性介導的血管損傷之后，或在使，哺乳動物易受血管損傷的條件下。雷帕霉素起抑制平滑肌細胞增殖作用，且不干擾血管壁的再內皮化。
            
雷帕霉素通過許多機制起抑制平滑肌細胞增殖的作用。此外，雷帕霉素降低由血管損傷引起的其它作用，例如感染。雷帕霉素的作用機制和多種功能在下面詳細描述。本申請中應用的雷帕霉素將包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、衍生物和結合FKBP-12的且具有與雷帕霉素同樣的藥理學特性的同類物質，如下詳細描述。
            
響應血管成形術中釋放的促有絲分裂信號，雷帕霉素通過拮抗平滑肌增殖而減少血管增殖。認為雷帕霉素起作用的主要機理是在細胞周期的G1期后期，生長因子和細胞因子介導的平滑肌細胞增殖的抑制。然而，也已知當全身給藥時，雷帕霉素可阻止T-細胞增殖和分化。這是它抗免疫抑制活性和它阻止移植物排斥的基礎。
            
仍然闡述引起已知的抗增殖劑雷帕霉素作用的分子事件，其起降低新內膜超常增殖的量級和持續時間的作用。然而，已知雷帕霉素進入細胞并結合在高親和力的稱之為FKBP12的胞質蛋白上。雷帕霉素和FKBP12的復合體順次結合并抑制稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶點”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是蛋白激酶，其在調節與平滑肌細胞和T淋巴細胞中促細胞分裂生長因子和細胞因子下游(downstream)信號事件中起重要作用。這些事件包括p27磷酸化、p70 s6激酶磷酸化和4BP-1磷酸化，其是蛋白翻譯中重要的調節物。
            
已認識到雷帕霉素通過抑制新內膜超常增殖減少再狹窄。然而，有證據表明雷帕霉素可以抑制再狹窄的其它主要成分，即負重構(negative remodeling)。重構是一個過程，它的機理并不能很清楚的理解，但是隨著時間的過去它可導致外部彈性薄片的收縮和腔面積的減小，在人體中通常為約三到六個月的時期。
            
負的或緊縮血管重構可以用血管造影術定量為損害部位百分比直徑狹窄，該部位沒有支架妨礙此過程。如果后期腔損失在損害內(in-lesion)不存在，則可以推斷負重構已經得到抑制。另一種測量重構度的方法包括使用血管內超聲(IVUS)檢測損害內外部彈性薄片區域。血管內超聲是使外部彈性薄片和血管腔可成像的技術。從操作后時間點到隨訪的四個月和十二個月，支架近端的和遠端的外部彈性薄片的改變反映出重構改變。
            
雷帕霉素對重構發揮作用的證據來自人類用雷帕霉素涂覆的支架的植入研究，其顯示出非常低的損害內和支架內再狹窄度。損害內參數通常在支架兩側約五毫米處測量，即最近端和遠端。因為支架并不能控制這些仍受氣囊擴張影響區域的重構，所以可以推斷雷帕霉素阻止了血管重構。
            
下面表1數據證實雷帕霉素治療組損害內百分比直徑狹窄保持較低，既使在十二個月時也如此。因此，這些結果支持雷帕霉素降低重構的假設。
            
接受帶雷帕霉素涂層支架的患者中血管造影損害內百分比直徑狹窄(％，平均±SD和“n＝”)  
            
     
            
表1.0支持雷帕霉素負重構減少的另外證據來自由first-in-man臨床方案獲得的血管內超聲數據，如下述表2所列。
            
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中匹配的IVUS數據  
            
     
            
表2.0數據表明近端或遠端的血管面積具有最小的損失，這表明用帶雷帕霉素涂層支架治療的血管存在負重構的抑制。
            
除了支架自身，不存在血管重構問題的有效解決方案。因此，雷帕霉素可代表控制血管重構現象的生物方法。
            
假設雷帕霉素以某些方式作用減少負重構。雷帕霉素通過特定地阻滯血管壁成纖維細胞響應于損傷的增殖，它可減少血管瘢痕組織的形成。雷帕霉素也可以影響參與膠原形成或代謝的關鍵性蛋白的翻譯。
            
本文應用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和結合FKBP-12且具有與雷帕霉素同樣藥理學特性的同類物質。
            
在優選的實施方案中，雷帕霉素通過局部遞送設備遞送以控制氣囊血管成形術后動脈段的負重構，其是減少或預防再狹窄的一種方式。雖然任意的遞送設備都可以使用，優選的遞送設備含有包括洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或鞘的支架的遞送設備。該設備的遞送系統可包括局部擴散導管，其能由給藥人員控制的速率遞送雷帕霉素。在其他實施方案中，需要采用注射。
            
雷帕霉素可采用口服劑型或慢性注射用貯存形式或貼劑全身遞送，遞送雷帕霉素從約七天到四十五天的時間段以獲得足夠抑制負重構的血管組織水平。當在選擇性帶有或不帶有支架的血管成形術七天前給藥時，采用這樣的治療減少或預防再狹窄。
            
從豬和兔子模型得到的數據表明，雷帕霉素以劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠狀支架)從非腐蝕性聚合物支架涂層中釋放進入血管壁對新內膜超常增殖產生最大值百分之五十到五十五的減少，如下面表3所列。如下面表4所示，在豬模型中，這種減少最大值在約二十八到三十天，一般地，不能持續九十到一百八十天。
            
使用帶雷帕霉素涂層支架的動物研究。
            
值為平均值±平均值的標準誤差  
            
     
            
1支架命名法EVA/BMA 1X，2X和3X分別表示大約500μg，1000μg和1500μg總量(聚合物+藥物)。TC，30μg、100μg或300μg不含藥物BMA的表層涂層；雙相的；EVA/BMA中由100μg不含藥物的BMA層隔開的2×1X雷帕霉素層。20.25mg/kg/d×14d通過在支架植入前載入劑量0.5mg/kg/d×3d而進行。
            
*p＜0.05從EVA/BMA對照中。**p＜0.05從金屬中；*炎癥計分(0＝基本不涉及內膜；1＝＜25％涉及內膜；2＝≥25％涉及內膜；3＝＞50％涉及內膜)表3.0使用帶雷帕霉素涂層支架的180天豬研究。
            
值為平均值±平均值的標準誤差  
            
     
            
表4.0至于支架內新內膜超常增殖減少的量級和持續時間，與上述列出的動物血管壁相比，從非腐蝕性聚合物支架涂層釋放進入人體血管壁的雷帕霉素產生更優良的效果。
            
如上所述，基于新內膜減少的量級和持續時間，植入帶雷帕霉素涂層支架的人的新內膜超常增殖顯示出遠比動物模型中觀察的更顯著的減少，其中的支架包括與采用同樣聚合基質的動物模型中同樣劑量范圍的雷帕霉素。采用血管成形術和血管內超聲檢測，人體對雷帕霉素的臨床反應顯示出支架內新內膜超常增殖基本上全部消失。這些結果持續至少一年，如下面表5所列。
            
使用帶雷帕霉素涂層支架治療的患者(N＝45患者)  
            
     
            
     
            
QCA＝定量冠狀血管造影術SD＝標準偏差IVUS＝血管內超聲表5.0當從支架遞送藥物時，雷帕霉素通過持續至少一年地導致支架內新內膜超常增殖的顯著減少而在人體中產生了預想不到的益處。人體中這種益處的量級和持續時間從動物模型數據中是無法預測得到的。本申請中應用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和能結合FKBP12和與雷帕霉素具有同樣藥理性質的同類物質。
            
這些結果應歸于許多因素。例如，人體內雷帕霉素更高的功效應歸于與血管成形術動物模型的病理生理學相比，它對人體血管損傷病理生理作用機制更強的靈敏性。此外，應用于支架和控制藥物釋放的聚合物涂層的劑量組合對藥物的功效很重要。
            
如上所述，雷帕霉素應答血管成形術損傷過程中發出的促有絲分裂的信號，通過拮抗平滑肌增殖而減少血管超常增殖。而且，已知當全身給藥時，雷帕霉素阻止T-細胞增殖和分化。也已經確定，當以低劑量從支架遞送持續一段時間后(約二到六周)，雷帕霉素在血管壁發揮局部炎癥作用。局部抗炎益處具有重要的意義，是預想不到的。與平滑肌抗增殖效果結合，雷帕霉素的該雙重作用方式是它具有特殊功效的原因。
            
因此，從局部設備平臺遞送的雷帕霉素通過抗炎和抗平滑肌增殖作用的組合減少了新內膜超常增殖。本申請應用的雷帕霉素是指雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和能結合FKBP12和與雷帕霉素具有同樣藥理性質的同類物質。局部設備平臺包括支架涂層、支架鞘、移植物和局部藥物輸注導管或多孔氣囊或任意其它合適的可用于原位或局部遞送藥物、藥劑或化合物的工具。
            
從試驗中得出的數據可明顯看出雷帕霉素的抗炎作用，如表6所示，其中對從支架遞送的雷帕霉素和從支架遞送的地塞米松進行比較。地塞米松是一種有效的類固醇抗炎藥物，作為標準參考。盡管地塞米松能減少炎癥值，但是在減少炎癥值方面，雷帕霉素遠比地塞米松更加有效。而且，和地塞米松不同，雷帕霉素能明顯的減少新內膜超常增殖。
            
     
            
*顯著水平P＜0.05表6.0也已經發現，當從支架遞送時，雷帕霉素能降低血管組織細胞因子水平。附圖1中的數據表明雷帕霉素在降低血管壁單核細胞趨化性蛋白(MCP-1)水平方面非常有效。MCP-1是一種在血管損傷過程中產生的促炎/趨化細胞因子的例子。MCP-1的減少表明雷帕霉素在減少促炎介質的表達方面和局部從支架遞送的的雷帕霉素的抗炎效果方面具有有益的效果，已認識到，應答損傷的血管炎癥是新內膜超常增殖發展的主要貢獻者。
            
由于雷帕霉素顯示出能抑制血管中的局部炎癥事件，據信，這將有助于解釋雷帕霉素在抑制新內膜方面的預想不到的優越性。
            
如上所述，雷帕霉素在多種水平作用產生想要的效果，如阻止T細胞增殖、抑制負重構、減少炎癥和阻止平滑肌細胞增殖。雖然這些功能確切的機制不是完全清楚，但可擴展已經確定的機制。
            
雷帕霉素研究表明，通過阻斷細胞周期而阻滯平滑肌細胞增殖是降低新內膜超常增殖的有效策略。從接受支架局部遞送的雷帕霉素的患者中觀察到后期腔體損失和新內膜斑塊體積的急劇的和持續的減少。本發明詳述了在不產生毒性的條件下，雷帕霉素誘導另外的方法以抑制細胞周期和減少新內膜超常增殖的機制。
            
細胞周期是嚴格控制的調節細胞復制過程的事件的生化級聯。當細胞受到適當的生長因子刺激時，它們從細胞周期的G0期(靜止期)進入G1期。相對于在細胞周期后期也就是S、G2或M期產生的治療，在DNA復制(S期)前，G1期細胞周期的選擇性抑制可提供細胞保存和細胞生存力的治療益處，而保持抗增殖功效。
            
因此，體內血管和其它的導管內膜超常增殖的抑制可采用那些在細胞周期G1期選擇性作用的細胞周期抑制劑獲得。這些細胞周期G1期抑制劑可以是小分子、肽、蛋白、寡核苷酸或DNA序列。更具體的，這些藥物或藥劑包括參與細胞周期經過G1期進程的依賴細胞周期蛋白的激酶(cdk’s)，特別是cdk2和cdk4。
            
在細胞周期G1期起選擇性作用的藥物、藥劑或化合物包括小分子，如已經發現可通過拮抗依賴細胞周期蛋白的激酶抑制G1期后期細胞周期的flavopiridol和它的結構類似物。也可以采用促進稱為P27的內源性激酶抑制蛋白Kip的治療劑，該蛋白有時稱為P27kipl，它能選擇性抑制依賴細胞周期蛋白的激酶。其包括能阻斷P27降解或促進P27的細胞產生的小分子、肽、和蛋白，包括能轉染基因產生P27的基因載體。星形孢菌素和相關的通過抑制蛋白激酶而阻斷細胞周期的小分子物質也可以應用。也可以應用蛋白激酶抑制劑，包括tyrphostins類，該類物質能應答廣范圍的生長因子如PDGF和FGF，從而選擇性抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌的信號轉導。
            
上述討論的任意藥物、藥劑或化合物都可以全身給藥，如口服、靜脈內、肌內、皮下、鼻的或皮內給藥，或局部給藥，如支架涂層、支架覆蓋、或局部遞送導管。此外，為了保持藥物或藥劑與靶星期組織從三天到八星期長時間的接觸，上述討論的藥物或藥劑也可以制成快速釋放或緩慢釋放劑型。
            
如上所述，雷帕霉素和FKPB12的復合物結合并抑制磷酸肌醇(PI)-3酶，該酶被稱為雷帕霉素的哺乳動物靶點或TOR。TOR催化活性的拮抗劑，既作為活性位點抑制劑，又作為別構調節劑起作用，別構調節劑即別構調節的間接發抑制劑，該拮抗劑能模擬雷帕霉素的作用，但是不需要FKBP12。TOR直接抑制劑的可能益處包括比較好的組織穿透性和比較好的物理/化學穩定性。此外，其它可能的益處包括較大的選擇性和作用的專一性，這應歸于存在于不同的組織中的TOR的多個同種型之一的拮抗劑的專一性，并且，下游作用(downstream effects)的可能不同的光譜導致更大的藥物功效和/或安全性。
            
抑制劑可以是小的有機分子(約mw＜1000)，其是合成的或得自天然的產品。渥曼青霉素可以是抑制這類蛋白的功能的藥劑。它也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制劑可以全身(口服、靜脈內、肌內、皮下、鼻的或皮內)或局部(支架涂層、支架覆蓋、或局部遞送導管)給藥。例如，抑制劑可以從非腐蝕性聚合支架涂層釋放入人體血管壁。此外，為了保持雷帕霉素或其它的藥物、或藥劑或化合物與靶點組織從三天到八星期長時間的接觸，抑制劑也可以制成快速釋放或緩慢釋放的劑型。
            
如前所述，植入連接氣囊血管成形術的冠狀支架在治療急性導管閉合方面是非常有效的，并降低了再狹窄的危險。血管內超聲研究(Mintz等，1996)提出冠狀支架能有效地阻止導管收縮，并且支架植入后大部分的后期腔體損失應歸于斑塊生長，可能涉及新內膜超常增殖。冠狀支架后的后期腔體損失比觀察到的標準氣囊血管成形術后后期腔體損失高幾乎兩倍。因而，由于支架阻止了至少一部分再狹窄過程，藥物、藥劑或化合物的應用阻止了炎癥和增殖，或通過多種機制阻止增殖，與支架結合可提供對血管成形術后再狹窄的最有效的治療。
            
進一步地，接受雷帕霉素洗脫型血管設備，如支架的補充了胰島素的糖尿病患者，比相對應的他們的正常的或未補充胰島素的患者相比，呈現出較高的再狹窄發生率。因此，藥物聯合是有益的。
            
從支架局部遞送的藥物、藥劑或化合物局具有下述優點，也就是，通過支架和藥物、藥劑、或化合物的支架作用阻止導管反沖和重構，且阻止新內膜超常增殖的多種組分。該局部施用藥物、藥劑或化合物到加支架的冠狀動脈也可產生另外的治療益處。例如，將獲得比全身給藥更高的組織濃度、減少全身毒性、單獨給藥且方便給藥。藥物治療的另一個益處是降低了治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，仍然實現了減少再狹窄。
            
由于雷帕霉素和制滴菌素A通過不同的分子機理產生影響細胞增殖的作用，這些藥劑當結合醫療設備如藥物洗脫型支架時，有可能通過不同的多種機制下調平滑肌和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而加強各自藥物的抗再狹窄活性。制滴菌素A強化雷帕霉素的抗增殖活性可轉化為增強下述在血管的再形成中和其它的手術操作中血管損傷的抗再狹窄功效，和降低各藥物的需要量以獲得抗再狹窄效果。
            
采用這里描述的任意技術和材料可將制滴菌素A粘著在這里描述的任一醫療設備上。例如，制滴菌素A可以粘著在含有或不含有聚合物的支架上，或經由以導管為基礎的遞送系統局部遞送。制滴菌素A可基本上阻斷新內膜形成，該阻斷是通過將基本上完全和有效地阻斷人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的局部血管應用實現的。雷帕霉素和制滴菌素A，以及在它藥理學等級內的其它藥劑的聯合，表明了一種新治療聯合，與單獨應用雷帕霉素相比，其可更加有效地阻止再狹窄/新內膜增厚。而且，與雷帕霉素加上制滴菌素A的簡單加成效果相比，不同劑量的聯合可導致新內膜生長抑制的額外的增加。雷帕霉素和制滴菌素A的聯合對其它的心血管疾病如易損動脈粥樣硬化性斑塊也很有效。
            
上面描述的涂層和藥物、藥劑或化合物可與大量的醫療設備結合，尤其是與可植入的醫療設備如支架和支架移植物結合。其它的設備如腔靜脈濾器和吻合器也可以與其上含有藥物、藥劑或化合物的那些涂層一起應用。在附圖1和2中圖示的示例性的支架是氣囊擴張性支架。氣囊擴張性支架可用于大量的血管和導管，并且，特別適合用于冠狀動脈。另一方面，自擴張性支架特別適合用于擠壓痊愈(crush recovery)是主要因素的血管，例如，頸動脈。因此，注意到上述的任意的藥物、藥劑或化合物及涂層都可與本領域已知的自擴張性支架聯用。
            
吻合術是指手術接連生物組織，特別是接連管狀器官以建立它們之間的相互連通。血管手術通常包括建立血管之間或血管和血管移植物之間的吻合以建立或修復到達主要器官的血流通道。冠狀動脈旁路移植術(CABG)是指恢復血流達到局部缺血的心肌的手術操作，該心肌的血流供應受到一個或多個冠狀動脈的阻塞或再狹窄的損害。進行CABG手術的一個方法包括從體內另外的地方獲取隱靜脈或其它靜脈或動脈導管，或采用人造導管，如一種由涂綸或Goretex制備的管，連接這種導管，作為一種來自可存活的動脈如主動脈的旁路移植物，連接到阻塞或狹窄的冠狀動脈的下游。優選采用天然移植物強于合成移植物。移植物的近端和遠端分離的移植物被稱之為“自由移植物”。第二種方法包括改變少量主要動脈如內部乳房動脈從其天然位置的路線，從而其可以連接到冠狀動脈的阻塞的下游。移植導管的近端保持連接在它本來的位置。這種移植物的類型被稱為“蒂狀移植物”。在第一個方案中，旁路移植物近端和遠端都必須通過末端與側面吻合從而連接到本來的動脈上。在第二項技術中，至少一種末端與側面的吻合必須是在用作旁路的動脈遠端建立的。在以下示例性實施方案的描述中，將涉及自由移植物的近端吻合和遠端吻合。近端吻合是一種將移植導管末端與血液源頭，例如主動脈相連接的吻合術，遠端吻合是一種將移植等管末端與血液流經的目的地，例如冠狀動脈相連接的吻合術。吻合有時也被稱為第一吻合或第二吻合，它是指進行吻合的順序，不管吻合是處于移植物的近端還是遠端。
            
目前，通常所有的血管吻合都是通過常規的手工縫合技術來進行的。縫合吻合術是一項耗時并且很難的任務，它要求熟練的技術以及外科領域的實踐經驗。提供光滑的、通暢的血液流動路徑，而且附加物完全不滲漏對每一項吻合來說都是很重要的。在首次嘗試中，并不是總能獲得完全不滲漏的密封性。因此，時常需要進行吻合的再縫術從而封閉所有發現的滲漏。
            
手工縫合吻合術耗費時間的特點與CABG外科緊密相關有幾方面的原因。首先，在大多數的外科手術過程中，患者都需要心肺旁路(CPB)的支持，心臟必須與體循環分離(即“橫跨鉗閉”)，并且通常心臟必須停止跳動，一般的是灌輸冷的心臟停搏溶液，因此在吻合術的縫合過程中，心臟的吻合位點是靜止的而且無血流。心肺旁路，循環隔離和心臟停搏固有地產生很大創傷，并且已經發現某些外科手術后并發癥的頻率直接隨心臟停搏的持續時間(通常稱為“橫跨鉗閉的時間”)而改變。第二，由于心臟手術室時間的高成本，一些外科手術的延長極大地增加了醫院和患者旁路手術的成本。因此，需要通過加速吻合步驟來減少橫跨鉗閉和整個手術的持續時間，但是并不降低吻合術的質量和效力。
            
對于閉合的胸腔或門通路(port-access)胸腔鏡的旁路外科手術，需要比常規手工縫合吻合所要求的更高難度的手工技術，與標準的開胸的CABG手術相比，該手術是一項最新發展的外科手術，其計劃減少CABG手術的發病率。在閉合胸腔的手術過程中，心臟外科手術是穿過患者胸腔肋間隙狹窄的門通路來進行的，并且整個過程是在胸腔鏡觀察的情況下進行的。因為患者胸腔不是開放的，吻合術的縫合必須在有一定距離的情況下進行，利用延長工具穿過門通路來接近組織，而且要抓住和操作用于吻合的針和縫合線。這就需要比開胸CABG外科手術過程中很難的縫合吻合步驟更高的手工技術。
            
在開放和閉合胸腔的CABG外科手術過程中，為了減少創建血管吻合的困難度，需要提供一種快速的方法在旁路移植物或動脈和主動脈或心臟本來的導管之間創建可靠的末端對側面的吻合。第一種加速和提高吻合步驟的方法已經貫穿在吻合技術中了。吻合技術已經成功的應用于外科手術中許多困難的領域，用于更快更可靠地產生組織附加物。吻合技術中最大的進步已經應用在胃腸外科手術領域中。各種外科的吻合工具已經開發用于中空或管狀器官如腸的末端對末端，側面對側面以及末端對側面的吻合。不幸的是，這些工具不能適用于創建血管吻合。這部分應歸于很難使工具小型化從而更適應更小的器官如血管。可能更重要的是需要提供一種光滑，通暢的血液流動路徑。用于管狀器官末端對側面或末端對末端吻合的知名的胃腸吻合工具被設計用于創建倒轉的吻合，也就是說，在組織內向折疊到器官腔體的地方進行吻合。這在胃腸外科手術中是可接受的，其中接近腸道(漿膜)外層是最重要的。這是一種生長在一起從而形成強壯的永久連接的組織。然而，在血管外科手術中，由于各種原因這種幾何形狀是不能被接受的。第一，倒轉導管壁能夠引起血流中斷。這可能引起流量減少以及中斷部分的下游局部缺血，或更糟，血流中斷或產生的渦流可能成為血栓形成的部位，它能夠在吻合位點去除栓塞或阻塞導管。第二，與腸道不同，當它們接近時血管外表面(外膜)無法一同生長。因此，縫合線，吻合器，或其它連接設備可能需要永久維持血管吻合的結構完整性。第三，為了建立一種永久的，非凝血酶原的導管，最內層(內皮)應長在一起形成整個導管連續的、不間斷的內層。因此，優選可應用生成外翻的血管吻合的吻合工具，它是向外折疊的或不需要翻轉直接邊緣對邊緣接合。
            
在CABG外科手術中，至少一種吻合工具已經應用于血管吻合。這種設備，首先被Vasihii I.Kolesov博士用在CABG外科手術中，之后由Evgenii V.Kolesov博士進行了改進(美國專利4,350,160)，它被用于生成內部乳房動脈(IMA)或靜脈移植物與一種冠狀動脈的末端對末端吻合，該冠狀動脈主要是左前下行的冠狀動脈(LAD)。由于這種設備僅僅能夠實現末端對末端的吻合，因此冠狀動脈首先要從周圍的心肌膜上切斷和解部下來，并且暴露出的末端外翻用于結合。這項技術限制了該設備對冠狀動脈被完全閉塞情形的指示，因此通過完全切斷堵塞下游的冠狀動脈來進行吻合不會有任何血流損失。因此，該設備不適合冠狀動脈僅部分堵塞的地方，而且并不完全適合在旁路移植物和主動脈之間建立近端的側面對末端的吻合。
            
美國專利5,234,447中描述了一種用于末端對側面血管吻合用的血管吻合設備，這種用于側面對末端血管吻合吻合器器械的專利授權給了Kaster等人。Kaster等人提供了一種具有吻合器腿的環形的吻合器，在末端對側面的吻合中，這種吻合器腿可以從環的近端和遠端延伸出去將兩條血管連接在一起。然而，Kaster等人并沒有提供用于快速和自動進行吻合的完整系統。Kaster等人所揭示的應用吻合器吻合的方法包括大量的吻合器的手工操作，在移植物被附著之后以及在其嵌入主動脈壁斷口之前，分別使用手工操作的工具使吻合器的遠端尖變形。對于應用Kaster等人的吻合器更困難的手法，其中之一包括在削尖的吻合器腿上小心的翻轉移植物導管，然后用吻合器腿刺穿平滑的導管邊緣。由于操作移植物導管的難度以及損傷移植物導管壁的潛在可能性，因此應用這種技術的實驗性嘗試已經被證實是很有問題的。對于速度，可靠性以及方便性來說，在進行吻合的時候，優選避免使用復雜的手法。進一步的彎曲操作必須在吻合器腿上進行。一旦吻合器遠端的尖頭已經變形了，就可能很難將吻合器插入到主動脈切口中。Kaster等人的設備的另一個缺點是，吻合器遠端的尖頭刺穿移植物導管壁，其刺穿的位點在吻合器上可變平坦。刺穿移植物導管壁潛在地引起吻合滲漏并可能危及移植物導管壁的結構完整性，作為切開甚至是撕破的部位，它將導致災難性衰竭。因為Kaster等人的吻合器腿僅用于在選定的點上對吻合加壓，所以存在著在吻合器腿之間出現滲漏的潛在可能性。吻合器的遠端尖頭也暴露于吻合位點的血流通路，那里是避免血栓形成的可能的最關鍵地方。也可能在吻合器刺穿壁的地方移植物導管中間層的暴露可以成為內膜超常增殖的開始的地方，它將威脅到上述移植物的長期開放。由于這些可能的缺點，因此需要使與移植物導管的附著盡可能的防止導管壁受到損傷，并且除了吻合位點中或移植物導管腔體中平滑的連續的內膜層之外，盡可能避免任何外來材料或任何導管層的暴露。
            
第二種加速和改進吻合程序的方法是通過使用吻合裝置將血管連接在一起。美國專利4,366,819描述一種用于末端對側面血管吻合血管吻合裝置，該吻合裝置的專利權人為Kaster。這種設備是一種四部分組成的吻合裝置，它具有一個可以將移植物導管變平坦的管狀構件，一個從主動脈腔體中結合主動脈壁的環形邊緣，一個固定環和一個結合主動脈壁外部的鎖緊環。美國專利4,368,736描述了另一個相似的吻合裝置，專利權人也為Kaster。這種設備是一種管狀設備，具有一個帶凸緣的遠端，它可以通過連接環扣緊主動脈壁，還有一個帶移植物固定圈的近端，這個固定圈用于附著移植物導管。這些設備具有許多缺點。首先，所述的吻合裝置暴露了用于動脈內血流通路的吻合器的外來材料。這是不合乎需要的，因為血流通道中的外來材料具有引起溶血、血小板沉積和形成血栓的傾向。當材料暴露在血流中時，對外來材料的免疫應答，如對外來材料的排斥反應或由于外來材料的存在而導致的自體免疫應答，變得更強。同樣的，優選盡可能的用血管組織將暴露于血流通路中的吻合裝置內表面覆蓋起來，不論是來源于靶導管或是來源于移植物導管，因此一種平滑的，連續的，血液相容的內皮層將呈現在血流中。在819專利中Kaster所述的吻合裝置存在潛在的缺點，也就是將移植物導管保持在吻合裝置上的長釘非常接近血流通路，潛在的引起血管創傷從而導致吻合滲漏或危及導管的結構完整性。因此，需要提供一種盡可能防止移植物導管損傷的吻合裝置。任何尖銳的部分如附著的長釘應該盡可能遠離血流通路和吻合位點從而不會危及吻合密封或導管的結構完整性。
            
另一種設備，用于末端對末端吻合的3M-Unilink設備(美國專利4,624,257；4,917,090；4917091)被設計用在顯微外科中，如事故中斷裂的血管的再接合。這種設備提供一種吻合夾子，它具有兩個外翻的環，在反面被一系列刺穿的長釘鎖定在一起。然而，這種設備很難用于末端對側面吻合，它會導致靶導管變形；因此其通常并不用在CABG外科手術中。由于需要將脈管插入到設備中的精密方法，它也不適合用在門通路外科手術中。
            
為了解決這些和其它問題，需要提供一種吻合器在血管或其它中空的器官和導管之間能夠進行末端對側面的吻合。同樣也需要提供一種吻合器，它能夠在進行吻合的同時將血管損傷減小到最小，將血管中暴露在血流通路中的外來材料的數量減到最少并且避免滲漏，它還可以促進快速內皮化和愈合。同樣也需要發明提供一種完整的系統以使用最少量的手工操作快速自動進行吻合。
            
吻合器可以被用于連接生物組織，或更具體地用于連接管狀器官從而創建一種流體通道。管狀器官或導管之間的連接可以通過側面對側面、末端對末端和/或末端對側面來進行。一般的是一種移植物導管和一種靶導管。靶導管可能是一種動脈，靜脈或任何其它管道或承載流體的導管，例如，冠狀動脈。移植物導管可以包含一種合成材料，一種自體導管，一種同源的導管或一種異種移植物。吻合器可以包含任何合適的生物相容性材料，例如，金屬，聚合物和彈性體。此外，還有依賴于連接類型的各種吻合器的圖案和構型。類似于支架，吻合器會引起一些靶導管的損傷，從而激活人體響應。因此，在支架的例子中，可能存在能夠導致阻斷的連接的平滑肌細胞增殖。因此，需要減小或充分排除吻合位點上的平滑肌細胞增殖和發炎。雷帕霉素和/或其它藥物，藥劑或化合物可以按照與上述支架相似的方式進行應用。換句話說，至少吻合器的一部分可以被雷帕霉素或其它藥物，藥劑和/或化合物涂覆。
            
附圖10-13列舉了一種示例性的用于末端對側面吻合的吻合器200。這種示例性的吻合器200包括一種扣緊凸緣202和附著的吻合器構件204。按照上面所描述的，吻合器可以包括任何合適的生物相容性材料。優選吻合器200包括一種可變形的生物相容性金屬，如不銹鋼合金，鈦合金或鈷合金。同樣按照上述所述，表面涂層或含有藥物，藥劑或化合物的表面涂層可以用于改進設備的生物相容性或其它材料特性，以及減少或充分排除身體對該設備在其中放置的反應。
            
在示例性的實施方案中，當完成吻合時，扣緊凸緣202位于靶導管壁208的內表面206。為了充分減少溶血，形成血栓或異體排斥的危險性，優選扣緊凸緣202的總質量盡可能小從而減少靶導管腔體210中外來材料的量。
            
扣緊凸緣202的形式為具有內徑的金屬絲環，當完全展開時，它比移植物導管壁214以及靶導管壁208的開口216的外徑稍大一些。起初，扣緊凸緣202的金屬絲環為波浪形使其適合于減小環的直徑從而更容易通過靶導管壁208的開口216。大多數吻合器構件204都從最接近的金屬絲環基本垂直地延伸下來。在示例性的實施方案中，有9個吻合器構件204與金屬絲環扣緊凸緣202相連。吻合器200的其它變化一般是從4個到12個吻合器構件204，這些構件依賴于待連接的導管的尺寸以及特定應用中需要的連接安全性。吻合器構件204可以與金屬絲環扣緊凸緣202整合成形或者吻合器構件204可以通過焊接、銅焊或其它任何合適的連接方法與扣緊凸緣202連接在一起。吻合器構件204的近端218被削尖從而更容易刺穿靶導管壁208和移植物導管壁214。優選地，吻合器構件204的近端218具有倒鉤220從而促進了吻合器200展開時連接的安全性。吻合器200準備使用時，要將設備封固在應用工具222的遠端上。扣緊凸緣202被封固在鐵砧224上，該鐵砧連接在應用工具222的伸長軸226的遠端。吻合器構件204是向內壓靠在圓錐形支撐物228上，該支撐物連接在工具222最接近鐵砧224的地方。吻合器構件204通過可滑動地安裝在伸長軸226上的蓋子230而固定在這個位置。蓋子230從遠側移動到覆蓋住尖銳的，有倒鉤的吻合器構件204的近端218并且使它們靠在圓錐形支撐物228上。然后，應用工具222被插入移植物導管214的腔體232中。這些都是通過將應用工具222插入移植物導管腔體232中來完成的，或是通過從遠端到近端將應用工具222的伸長軸226退裝到移植物導管腔體232中來完成，不論哪一種都非常適合本方案。位于與吻合器200相連的應用工具222的遠端的鐵砧224和圓錐形支撐物228伸入到靶導管腔體210的開口216中。
            
接下來，移植物導管壁214的遠端234被外翻靠在靶導管壁208的外表面236上，同時移植物導管腔體232居于靶導管壁208的開口216的中心。蓋子230與吻合器構件204的近端218分離，從而允許吻合器構件204從它們展開的地方向外彈出。然后，應用工具222在最接近的方向被撥出以至于吻合器構件刺穿開口216周圍的的靶導管壁208以及外翻的移植物導管214的遠端234。
            
應用工具222具有圍繞在移植物導管214外面的環形吻合器成形器238。在穿刺步驟中環形吻合器成形器238施加于外翻的移植物導管壁上的輕微壓力可以幫助刺穿的吻合器構件204通過移植物導管壁214。在此過程中，應該注意不要對環形吻合器成形器238的這一點上施加太大的壓力，因為吻合器構件204在它們沒有完全穿過導管壁之前可能過早的變形。如果需要，由輕質材料制成的環形表面，如彈性體，能夠用在應用工具222上去支撐起導管壁從而保證吻合器構件204刺穿它們。
            
一旦吻合器構件204完全通過了靶導管壁208和移植物導管壁214，吻合器成形器238就隨著更強的壓力落下來，同時用鐵砧224支撐柱扣緊凸緣202。吻合器構件204向外變形以至于尖銳的、有倒鉤的端218向后刺穿外翻的遠端234并且進入到靶導管壁208中形成永久性的連接。為了完成吻合，鐵砧224穿過移植物導管腔體232被分離出來。當鐵砧224通過金屬絲環扣緊凸緣202時，它消除了波紋以至于金屬絲環扣緊凸緣202呈現出完全張開的直徑。金屬絲環扣緊凸緣202可以替代性地使用彈性材料制成，從而使凸緣202可被壓縮并能夠保持在波紋或折疊的位置直到它在靶導管腔體210中被釋放，于是它將恢復它完全展開的直徑。其它的替代性構造將被用于移動形狀記憶合金制成的吻合器，從而使扣緊凸緣可以被壓縮并插入靶導管的開口中，于是通過將設備200加熱到高于形狀記憶轉變溫度，它能夠恢復到完全張開的直徑。
            
在上述的示例性實施方案中，吻合器構件204和/或金屬絲環扣緊凸緣202可以被上述任何藥劑、藥物或化合物涂覆，如雷帕霉素，從而預防或基本減少平滑肌壁增殖。
            
附圖14闡明了吻合器可替代的示例性的實施方案。依照本發明另一個示例性實施方案，附圖14是用于連接至少兩個解剖學結構的設備的側面圖。設備300包括一條具有第一個端點304和第二個端點306的縫合線302，構造縫合線302以按隨后所述的方式通過解剖學結構。縫合線302可以由許多種材料制成，例如，具有最小記憶能力單纖維絲材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何適當的直徑均可以用，例如從8-0。其它的縫合線類型和尺寸也是可能的，當然，同樣也是本發明所預見到的。
            
針308優選彎曲的，并處于縫合線302的第一端304處。針308的尖頭310能夠很容易地穿透各種解剖學結構并且能夠使針308和縫合線302迅速通過那里。針308可以以各種方式連接在縫合線302上，例如，旋段(Swedging)，優選針308的外徑與縫合線302盡可能充分匹配。
            
設備300也包括位于縫合線302第二端306處的固定設備312。這種固定設備312包括第一和第二分支314、316，依照插圖中示例性實施方案所述，其優選比縫合線302更堅硬。第一分支314可以以各種方式與縫合線302連接，例如，通過旋鍛，優選縫合線302的外徑與固定設備312盡可能充分匹配。固定設備312包括一個吻合器結構，該結構含有一種屈曲性材料，該材料優選足夠柔軟并有延展性從而卷曲并且保持其在吻合外面起皺褶的狀態。這種材料包括鈦不銹鋼。依照附圖中示例性的實施方案所示，固定設備312優選是指吻合器，和縫合線302以及針308是一種用于吻合器312的遞送系統。
            
附圖14顯示了許多可能的固定設備312的初始結構中的一種，即固定設備312的構型是在穿過解剖學結構的初始通道之上和/或預先及時設定的點上。就如即將描述的一樣，固定設備312可以從初始構型上移動以保持構型，在其中固定設備312將解剖學結構保持在一起。依照附圖所示示例性的實施方案中，如附圖19所示(下面會作進一步的描述)，當彎曲或卷曲時，固定設備312會呈現出固定構型。
            
如附圖所示，固定設備312優選為基本V形或基本U形，但可以采取很多種形狀去特別適應外科手術的位置和/或外科醫生的偏好。例如，分支314、316中的一個可以被拉直而另一個可以被彎曲，或者分支314、316可以處于一條直線上。象針308一樣，固定設備312優選為光滑的且其橫截面為圓形的。進一步講，優選針308、縫合線302和固定設備312的直徑基本相同，尤其是針308和固定設備312，從而避免在解剖學結構上產生比吻合器312直徑大的孔。這種孔可能引起出血和/或滲漏。
            
附圖15-19闡明了使用設備300的方法。首先，如圖15所示，針308通過解剖學結構318，320，它們是例如血管結構。特別地，依照附圖所示的示例性的實施方案，針308通過血管結構318，320的邊緣322，324。然后，如附圖16所示，針308拉動縫合線302進入并穿過結構318，320。接著，如圖17-19所示，吻合器312將結構318，320拉到所需要的接近程度，從而其與所述吻合的兩個側面以及相關的腔體326接合。依照一個示例性的實施方案所述，縫合線302上的牽引將吻合器312鉤在所需的位置上。
            
如附圖19所示以及之前的參考，然后吻合器312從初始構型變成一種固定或卷曲的構型328，其中解剖學結構318，320被連在一起從而實現它們之間的吻合。吻合器312在吻合邊緣創建了一個基本上為三百六十度的環，其中有波紋的部分330處于腔體321之外。各種工具和/或機制都可以用于卷曲吻合器312使其處于固定構型，例如血管夾閉合的式樣。然后，同樣的工具，或可供選擇的工具，可以用于將吻合器312從縫合線302上分離出來，例如，通過切斷。
            
因此，吻合器312從血管結構的內外分別將血管結構318，320固定在一起，它不同于許多現有技術中的吻合器僅是從外部固定相對的結構。如上所述，這會帶來許多好處。不僅產生了非常接近的結果，而且卷曲吻合器比打一個或更多的結更簡單，同時對組織造成創傷的可能性更小。單純卷曲的吻合器閉合對吻合的拉伸力更小，例如，比需要幾次捻絲打一個結的拉伸力要小。本發明的實施方案與打結相比特別有利于最低限度的侵入外科手術位置，例如，最低限度侵入性穿過小口的打結推動設備非常緩慢并需要四次或五次捻絲去防止滑移。如本發明實施方案所示，卷曲吻合器通過開口非常簡單并可以排除許多困難。
            
依照一個示例性的實施方案所述，利用優選的有限量的吻合器或其它固定設備，外科醫生可以精確地使血管或其它結構接近，然后利用生物膠水或激光技術完成了吻合。例如，兩個或更多的固定設備可以用于在最初確定方向或排列結構并因此用作“導向器”來引導完成吻合。
            
在上述的示例性實施方案中，固定設備312可以被任何上述的藥物、藥劑或化合物涂覆，如雷帕霉素，從而預防或基本減少平滑肌細胞增殖。
            
如上所述，各種藥物，藥劑或化合物可以經醫療設備局部遞送。例如，雷帕霉素和肝素可以通過支架遞送從而減少再狹窄，炎癥和凝固。上面描述了固定藥物，藥劑或化合物的各種技術，然而，在遞送和安置過程中使藥物，藥劑或化合物保持于醫療設備上對于操作或治療的成功具有決定性的作用。例如，支架遞送的過程中藥物，藥劑或化合物涂層的去除能夠潛在地導致設備失效。對于自擴支架，約束鞘的收縮可能引起藥物，藥劑或化合物從支架擦除。對于氣囊可展開的支架，氣囊的展開可能引起藥物，藥劑或化合物通過與氣囊的接觸或通過展開與支架簡單分層。因此，預防這種潛在的問題對于一種成功的治療設備是非常重要的，例如支架。
            
有許多方法可以用于基本減少上述問題。在一個示例性的實施方案中，可以使用潤滑劑或脫模劑。潤滑劑或脫模劑可含有任何合適的生物相容的光滑涂層。一種示例性的光滑涂層可包含聚硅氧烷。在這個示例性的實施方案中，基于聚硅氧烷的涂層溶液可加入到氣囊表面上，加到聚合基質上，和/或加到自擴支架遞送設備的鞘內表面上并允許空氣熟化。可選擇地，基于聚硅氧烷的涂層可整合入聚合基質中。然而，值得注意是可以使用許多光滑材料，基本要求是該材料是生物相容性的，這些材料不會干擾藥物，藥劑或化合物的作用/有效性且這些材料不干擾用于凈藥物、藥劑或化合物固定在醫療設備上的材料。同樣值得注意的是一種或多種，或所有上述的方法都可組合應用。
            
現在提及附圖20，其中描述了一種氣囊導管的氣囊400，其可用于在原處使支架展開。如圖所示，氣囊400包含一種光滑的涂層402。光滑的涂層402的作用是最小化或基本排除氣囊400和醫療設備涂層之間的粘合。在上述示例性的實施方案中，光滑涂層402能夠最小化或基本排除氣囊400和肝素或雷帕霉素涂層之間的粘合。光滑涂層402可以通過許多方法連接并保持在氣囊400上，這些方法包括但不局限于涂層材料從溶液或懸浮液的浸漬，噴霧，刷涂或旋轉涂覆，隨后如果需要進行熟化或溶劑卻器。
            
各種材料如合成蠟，例如，二甘醇合成硬脂酸酯，氫化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，亞乙基雙(硬脂酰胺)，天然產品如石蠟，鯨蠟，棕櫚蠟(carnuba wax)，藻酸鈉，抗壞血酸和面粉，氟化化合物如全氟烷烴，全氟脂肪酸和醇，合成聚合物如聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基二醇例如聚乙二醇蠟，以及無機材料如滑石，高嶺土，云母和二氧化硅，都可以用于制備這種涂層。汽相沉積聚合作用例如聚對亞苯基二甲基-C沉積作用，或全氟烯烴和全氟烷烴的RF-等離子聚合也可以用于制備這些光滑涂層。
            
附圖21顯示的是附圖1中所示的支架100的帶102的橫截面。在這個示例性的實施方案中，光滑涂層500被固定在聚合物涂層的外表面上。如上所述，藥物，藥劑或化合物可以與聚合物基質合成一體。附圖21中所示的支架的帶102包含一種含有聚合物和雷帕霉素的基底涂層502，以及一種表層涂層504或也含有一種聚合物的擴散層504。光滑涂層500通過任何適當的方法粘附于表層涂層502上，包括但不局限于涂層材料從含有或不含有聚合物的溶液或懸浮液噴霧，刷涂，浸漬或旋轉涂覆，該聚合物用于制備表層涂層，隨后如果需要進行熟化或溶劑去除。汽相沉積聚合作用和RF-等離子體聚合作用也可以用于將這些光滑涂層材料附著于表層涂層上，這些材料可適用該沉積方法。在示例性的實施方案中，這種光滑涂層可以直接與聚合物基質合成一體。
            
假如可以使用自擴支架，那么光滑涂層就可以附著于約束鞘的內表面。附圖22顯示了遞送設備鞘14腔體中自擴支架200的部分橫截面圖。如圖所示，光滑涂層600附著在鞘14的內表面。因此，支架200展開后，光滑涂層600優選能夠最小化或基本消除鞘14與的藥物，藥劑或化合物涂覆的支架200之間粘附。
            
在可替代的方法中，物理和/或化學交聯的方法可用于增強含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層與醫療設備表面之間或含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層與底漆之間的粘附強度。可選擇地，由傳統涂覆方法如浸漬，噴霧或旋轉涂覆，或利用RF-等離子聚合應用的其它底漆也可以用于增強結合強度。如附圖23所示，結合強度能夠通過首先沉積底層700來增強，如在設備表面汽相聚合聚對亞苯基二甲基-C，然后涂覆包含聚合物的第二層702，這種聚合物與一種或多種制備含有藥物的基質704中的聚合物具有相似的化學成分，例如聚乙稀-共-乙酸乙烯醋酸酯或聚甲基丙烯酸丁酯，但是已經進行修飾以含有交聯部分。經紫外線照射之后，第二層702交聯到底漆上。值得注意的是，本領域技術人員都會認為，使用交聯劑都能夠獲得相似的結果，這種交聯劑只要加熱就能產生活性，不論是否存在激活劑。然后，利用一種使第二層702部分或全部膨脹的溶劑將含有藥物的基質704堆積到第二層702上。這將促使聚合物鏈從基質中被夾帶到第二層，同時相反的也促進聚合物從第二層702被夾帶到含藥物的基質704中。在溶劑從涂層中去除后，在各層之間形成了聚合物鏈的互穿和聯鎖網絡，從而增加了它們之間的粘附強度。如上所述應用表層涂層706。
            
相關的困難在于醫療設備如支架。在涂覆了藥物的支架處于有波紋的狀態中，一些支柱相互接觸并且當支架展開時，這種運動會引起含有藥物，藥劑或化合物的聚合物涂層粘住或伸長。這種作用可能潛在的引起涂層從支架的某些部位分離。這種涂層自我粘附的主要機理被歸因于機械力。當聚合物自我接觸時，它們的鏈可以處于一種混亂狀態從而引起機械結合，近似于Velcro。某些聚合物彼此之間不會結合，例如，含氟聚合物；然而，對于其它的聚合物，可以應用粉末。換句話說，可將粉末應用于在醫療器械表面整合藥物，藥劑或其他化合物的一種或多種聚合物以減少機械結合。任何合適的不會受到藥物、藥劑、化合物或將藥物、藥劑、化合物固定在醫療設備上的材料干擾的生物相容的材料都可以使用。例如，撒一層水溶性的粉末可以減少涂層表面的粘著性并且將阻止聚合物自身粘結從而減少分層的可能性。這種粉末應該是水溶性的，以便于它不會出現栓塞的危險。這種粉末可以含有抗氧化劑，如維生素C，或它可以含有抗凝劑，如阿司匹林或肝素。使用抗氧化劑的好處在于抗氧化劑可以使其它的藥物、藥劑或化合物保存更長的時間。
            
值得注意的是，結晶聚合物通常沒有粘合性或粘著性。相應的，假如使用的是結晶聚合物而不是無定形聚合物，那么就沒有必要再使用附加材料了。同樣也值得注意的是，不含藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層可以改善醫療設備的操作性能。例如，醫療設備的機械性能可以通過含有或不含藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層來改善。被涂覆過的支架可能具有改良的靈活性和增強的耐久性。此外，聚合物涂層可以基本上減少或消除包括醫療設備在內的不同金屬之間的原電池腐蝕。這些同樣適用于吻合器。
            
如上所述，對于自擴支架來說，約束鞘的收縮可能引起藥物、藥劑或化合物從支架擦除。相應的，在一個可替代的示例性的實施方案中，支架遞送設備可以被改進從而減少擦掉涂層的可能性。這對于長的支架尤其重要，例如長的雷帕霉素涂覆的支架。此外，在支架展開的過程中當遞送鞘收縮時，支架自身還存在損害的可能性。相應的，支架遞送設備可以被改進，通過將力分配到支架更多的區域，從而基本上減少了作用于支架一定區域的力。在此所述的支架和支架遞送設備實際上僅僅只是用作說明的，而且本領域技術人員能夠確定所揭示的設計圖樣可以用于任何支架和支架遞送設備。
            
附圖35和36描述了本發明所述的一種示例性的自擴支架遞送設備5010。設備5010包括內和外的共軸管。內管被稱為軸5012，外管被稱為鞘5014。自擴支架7000位于5014鞘的里面，其中支架7000通過摩擦與鞘5014相互接觸同時軸5012同軸排列在支架7000的腔體中。
            
軸5012分別有近端5016和遠端5018。軸5012的近端5016具有一個附著在那里的Luer準繩套節5020。從附圖44可以清楚地看到，軸5012的近端5016優選底部(ground)不銹鋼hypotube。在一個示例性的實施方案中，hypotube是不銹鋼的并且其近端的外徑為0.042英寸，然后逐漸變細到遠端外徑為0.036英寸。Hypotube的內徑全長都為0.032英寸。逐漸變細的外徑被用于逐漸改變hypotube全長的硬度。Hypotube硬度的這種改變使得能構得到在支架展開的過程中需要的更堅硬的近端或操作端。假如近端硬度不夠，在展開力被傳送的同時，延伸到超過下述的Tuohy Borst閥的hypotube部分會彎曲。Hypotube的遠端更柔韌是使得有在彎曲脈管中的更好的可跟蹤性。Hypotube的遠端也需要是可彎曲的從而將下述的hypotube和卷曲部分之間的轉換降到最低。
            
如下更詳細的描述，軸5012具有主體部分5022，其中它的至少一個部分由柔韌的卷曲構件5024制成，看上去非常象一個被壓縮的或關閉的螺旋彈簧。軸5012也包括一個遠側部5026，位于主體部分5022遠側，它優選由高密度聚乙烯和尼龍共擠壓制成。5022和5026這兩部分通過本領域技術人員公知的各種方法連在一起，例如，加熱融化，粘合連接，化學結合或機械附著。
            
如附圖37所示，軸5012的遠側部5026具有一個附著在那的遠側頂5028。遠側頂5028可以由本領域技術人員公知的各種合適的材料制成，包括包括多層或單層結構的聚酰胺，聚氨基甲酸酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。遠側頂5028具有一個近端5030，它的直徑基本上與在那緊密相鄰的鞘5014的外徑相同。從它的遠端5030到它的近端5032，遠側頂5028逐漸變細到更小的直徑，其中遠側頂5028的遠端5032的直徑小于鞘5014的內徑。
            
在引導到支架展開位點的過程中，支架遞送設備5010滑過準繩8000(如圖35所示)。在此所用的準繩也指類似的指引設備，這些指引設備具有在此結合的遠端保護設備。一種優選的遠端保護設備在PCT申請98/33443中公開，它的國際申請日為1998年2月3日。如上所述，假如遠側頂5028太堅硬，它將壓倒準繩路徑并且強迫準繩8000靠在腔體壁上，而且在一些非常彎曲的設置中，支架遞送設備5010會脫出準繩。壓倒準強和強制將設備靠在腔體壁上會阻礙設備延伸到靶點部位，因為準繩將不再指揮這些設備。并且，由于設備是向前的而且被強制靠在腔體壁上，損傷的碎片能夠移出并且轉移到上游引起遠端導管腔體并發癥。遠側頂5028特意使用一種非常柔韌的前緣，以及逐漸轉變為較小柔韌的部分。遠側頂5028可以是中空的，還可以由任何合適的材料制成，包括40D尼龍。它的柔韌性可以通過逐漸增加它的橫截面直徑厚度來改變，由此它的遠端直徑最薄的，而近端直徑是最厚的。更確切地說，橫截面直徑和遠側頂5028的壁厚度隨著向近側方向的移動而增加。這就使遠側頂5028的遠端5032具備了在壓倒準繩的遠側頂5028的更大直徑和更厚壁、更低柔韌性部分之前被準繩定向的能力。如上所述，壓倒準繩是當設備由于其硬度而指導設的方向，而不是由準繩指導方向。
            
準繩腔體5034的直徑與緊抱著推薦尺寸的準繩的直徑相匹配，因此在準繩8000和遠側尖端5028的準繩腔體5034之間存在微小的摩擦接觸。在遠側頂5028的遠側部5032和近側部5030之間，具有一個圓形截面5036。它可以幫助阻止鞘5014從遠側頂5028的遠側滑行，并能夠阻止因此而暴露鞘5014到導管的正方形邊緣，而這種暴露會引起損傷。這將改善設備的“可推進能力”。當遠側頂5028遇到抵抗力時，它不允許鞘5014壓制它從而暴露了鞘5014的正方形切口邊緣。改為由鞘5014接觸遠側頂5028的圓形截面5036并因此傳送作用于遠側頂5028的力。遠側頂5028也具有近端的錐形截面5038，在不提供能夠抓住或吊在支架支柱端上或腔內徑中其它不規則物的銳利邊緣的情況下，它幫助指引遠側頂5028穿過展開的支架7000。
            
連接在軸5012遠側部5026的是限制器5040，它與遠側頂5028和支架7000相鄰。限制器5040可以由本領域公知的各種合適的材料制成，包括不銹鋼，甚至更優選由高不透射線材料制成，例如鉑，金鉭或不透射線的聚合物。限制器5040可以通過任意合適的方法連接在軸5012上，包括機械或粘性結合，或通過本領域技術人員公知的其它方法。優選地限制器5040的直徑要足夠大從而與載入的支架7000充分接觸同時不會與鞘5014發生摩擦。隨后要說明的是，在展開過程中，通過防止用于支架展開的鞘5014退縮過程中支架7000在鞘5014中就近遷移，限制器5040有助于“推動”支架7000或保持它的相對位置穩定。不透射線的限制器5040也有助于導管內展開過程中，在靶點損傷區域中支架7000的定位，如下所述。
            
支架床5042被確定為軸5012上遠側頂5028和限制器5040之間的一部分(附圖36)。支架床5042和支架7000是共軸的，因此包含支架床5042的軸5012的遠側部5026位于支架7000的腔體之中。由于在軸5012和鞘5014之間存在空隙，因此支架床5042與支架7000存在最低限度的接觸。當支架7000處于奧氏體相轉變溫度時，它通過在鞘5014中輻射方向的向外移動試圖恢復到它的程序形狀。如隨后的詳細描述所述，鞘5014會抑制支架7000。在遠端附著于軸5012上的載入的支架7000遠端的是不透射線的標記5044，它可以由鉑，銥涂覆的鉑，金鉭，不銹鋼，不透射線的聚合物或任何其它本領域公知的合適的材料制成。
            
如附圖36，37和44所示，軸5012的主體部分5022由柔韌的卷曲構件5024制成，類似于閉合卷曲的或壓縮的彈簧。在支架7000展開的過程中，從限制器5040到Luer準繩套節5020之間的壓縮力的傳送對于展開精確度來說是非常重要的因素。軸5012的壓縮越大會導致展開的精確度越小，因為當在熒光鏡顯像下對支架7000顯影時，并不考慮軸5012的壓縮。然而，壓縮越小的軸5012通常意味著柔韌性越小，它將降低設備5010定向穿過彎曲導管的能力。卷曲的部件既有柔韌性又可以抵抗壓縮。當設備5010定向通過動脈時，軸5012沒有壓縮因此卷曲的構件5024隨遞送路徑自由彎曲。當一個支架7000展開時，壓力作用于鞘5014上，同時鞘5014在被囊化的支架7000上收縮。由于支架7000是自擴的，它與鞘5014相互接觸并且力沿著支架7000轉移到軸5012的限制器5040上。這就導致軸5012處于壓縮力下。當這些發生時，柔韌卷曲的構件5024將壓力從一個線圈傳輸到下一個線圈，該卷曲構件間沒有間隙。
            
柔韌的卷曲的構件5024進一步包括一個套罩5046，它適合套在柔韌卷曲的構件5024上，從而在彎曲和加壓的模式下幫助抵抗卷曲構件5024的皺曲。套罩5046是一種擠壓的聚合物管，它優選是能夠輕微伸長從而可以適應柔韌卷曲的構件5024的彎曲度的輕質材料，但是不允許線圈彼此之間互相壓制。套罩5046可以由各種合適的材料制成，包括尼龍和高密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酰胺，聚四氟乙烯等等的共擠壓。這種擠壓也附著于限制器5040。柔韌卷曲的構件5024可以由本領域公知的各種材料制成，包括不銹鋼，鎳鈦金屬互化物和剛性聚合物。在一個示例性的實施方案中，柔韌卷曲的構件5024由一種0.003英寸厚0.001英寸寬的不銹鋼帶絲制成。這種帶絲可以為圓形的或更優選扁平的從而減小柔韌卷曲構件5024的剖面。
            
鞘5014優選是一種聚合物導管并有一個終結于鞘套節5050的近端5048(附圖35)。當支架7000處于如附圖36所示的未展開的位置時，鞘5014也具有一個遠端5052，它終結于軸5012的遠側頂5028的近端5030。鞘5014的遠端5052包括一種不透射線的標記帶5054，沿著它的外表面排列(附圖35)。如下所述，當標記帶5054接近于不透射線的限制器5040時，支架7000完全展開，如此來指示醫師可從身體中安全移除遞送設備5010。
            
如附圖36詳細描述的，鞘5014的遠端5052包括擴大的區段5056。擴大的區段5056的內徑和外徑比具有比接近于于它的鞘5014的內徑和外徑更大。擴大的區段5056容納了預先載入的支架7000，限制器5040和支架床5042。外部的鞘5014向近端逐漸變細，在擴展的區段5056的近端達到較小的直徑。這種設計圖樣完全記載在共同未決的美國專利申請09/243,750中，該專利的申請日為1999年2月3日，在此引入作為參考。減少接近于擴大區段5056的鞘5014的外徑尺寸的特別的好處在于增加了遞送設備5010和引導管或鞘之間間隙，這里的遞送設備5010要穿過這種引導管或鞘。使用熒光鏡透視法，將遞送設備5010放置在引導管中，同時注射一種不透射線的溶液并使其穿過引導管或鞘，醫師將觀察到支架展開之前和之后的導管中靶位點的圖像。由于通過逐漸變細或減少接近于大區段5056的鞘5014的外徑會使鞘5014和引導管之間的間隙增加，所以能夠獲得較高的注射率，從而導致醫師得到更好的靶位點圖像。不論在支架展開之前還是之后，這種鞘5014的逐漸變細都會使不透射線流體注射率更高。
            
早期自擴支架遞送系統遇到的問題是支架嵌入鞘中，并在其中進行排列。如附圖45所示，圖中描述了一種鞘結構，它可以有效用于基本阻止支架變得嵌入鞘中，同時也提供了下面將詳細描述的其它好處。如圖所示，鞘5014包括一個混合結構，該結構至少有兩層，優選三層。外層5060可以由任何適合的生物相容的材料制成。優選的，外層5060由便于鞘5014插入和去除的光滑材料制成。在優選的實施方案中，外層5060包含一種聚合物材料例如尼龍。內層5062也可以由任意適合的生物相容的材料制成。例如，內層5062可以由各種聚合物制成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在優選的實施方案中，內層5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是光滑材料，它使支架遞送更容易，因此可以阻止對支架7000的損傷。內層5062也可以用另一種材料涂覆從而增加它的光滑度從而更容易促進支架展開。各種合適的生物相容性材料均可使用。在一個示例性的實施方案，使用了基于聚硅氧烷的涂層。重要地是，基于聚硅氧烷的涂層溶液可以注射穿過設備并可以在室溫下進行熟化。所使用的基于聚硅氧烷的涂層的數量應該降到最低從而阻止涂層遷移到支架7000。外層5060和內層5062之間的夾心結構是絲增力層(wire reinforcement layer)5064。絲增力層5064可以是各種構型。在一個示例性的實施方案中，絲增力層5064包含簡單的紡織不足和過量或編織模式。形成絲增力層5064的絲可以包含任何適合的材料和任何適合的橫截面形狀。在圖解中的示例性的實施方案中，形成絲增力層5064的絲包含不銹鋼并且具有一種基本呈圓形的橫截面。如下面的詳細描述，為了達到預期的目的，這種絲的直徑應為0.002英寸。
            
包含鞘5014的這三層5060，5062和5064共同促進支架展開。外層5060促進整個設備5010的插入和去除。內層5062和絲增力層5064用于阻止支架7000嵌入到鞘5014中。自擴支架如本發明的支架7000傾向于擴展到指定溫度下它們的程序設定的直徑。由于支架試圖展開，因此它放射狀的向外施加定向力并且可以嵌入到鞘5014中從而遏制它的展開。相應地，絲增力層5064提供了作用于內層5062的放射狀的或環向力，因此形成了對于鞘中的支架7000的放射狀的向外定向力的充分抵抗。如上所述，內層5062提供了一種較低的表面摩擦系數從而減少需要用于展開支架7000的力(一般范圍從約5到8磅)。絲增力層5064也提供了對鞘5014的拉力。換句話說，絲增力層5064增強了鞘5014的可推進能力，即，將醫師在鞘5014上最接近位置施加的力傳送到遠側頂5028的能力，它對穿過維管結構中緊密狹窄的損害起導向作用。絲增力層5064還增強了鞘5014對于支架展開的鞘收縮過程中的拉伸負荷而引起的伸展和頸縮現象的抵抗力。
            
鞘5014可以沿其全長或僅僅在部分區段包含全部三層，例如，沿全長的支架7000。在優選的實施方案中，鞘5014沿其全長包含所有的三層。
            
現有技術中的自擴支架遞送系統不使用絲增力層。因為與氣囊可擴張的冠狀支架相比，一般的自擴支架的尺寸相對較大，因此遞送設備的直徑或外形不得不也非常大。然而，使遞送設備盡可能的小總是有好處的。人們都期望設備能夠進入更小的導管中并且對患者造成的創傷更小。然而，如上所述，支架遞送設備中的薄的增力層的優點勝過了由于外形微小的增加帶來的缺點。
            
為了使絲增力層對于設備5010外形的影響最小化，絲增力層5064的結構可以進一步改進。例如，這可以通過許多方法來實現，包括改變交錯編織的間距，改變絲的形狀，改變絲的直徑和/或改變所使用的絲的數量。在優選的實施方案中，制備絲增力層所使用的絲包括一種附圖46所示的基本上為矩形橫截面的絲。在應用一種基本上為矩形橫截面的絲時，可在顯著減小遞送設備的外形的情況下維持該增力層5064的強度特征。在該優選實施方案中，矩形橫截面的絲的寬度為0.003英寸，其高度為0.001英寸。相應地，用類似附圖45的方法編織這種絲，會導致絲增力層5064的厚度減少百分之五十，同時保持著和0.002的圓形絲相同的優良特性。扁平的絲可以含有任何適合的材料，優選含有不銹鋼。
            
在另一個可替代的示例性實施方案中，遞送系統的鞘可以包含一個內層或其內表面的涂層，該涂層基本阻止了支架嵌入其中同時增加表面的光滑度。這種內層或涂層可以用在附圖45和46所示的鞘中或作為可選擇的方法用于降低支架的展開力。如下面更詳細的描述，若使用薄的涂層，遞送系統的整個外形將受到最低限度的影響。除增加鞘的強度并使其更光滑之外，涂層要具有極度的生物相容是非常重要的，因為它要與血液接觸，雖然只是暫時的。
            
在示例性的實施方案中，重要的是，堅硬和光滑的涂層被用于或附著在自擴遞送系統的鞘的內表面。該涂層表現出許多優點超過了目前所使用的自擴支架遞送系統。例如，該涂層擁有堅硬的表面，支架向該表面施加放射狀的向外的定向力。如上所述，當載入到遞送系統時，自擴支架具有一個持久的向外的擴張力。這種持久的相對高的放射狀的向外的定向力能夠迫使包含遞送系統鞘的聚合物材料發生潛移并且允許支架嵌入聚合物表面。由于開發了帶有更大直徑的支架以及隨后更高的放射狀向外的定向力的支架平臺，因此這種現象的發生會增加。結果，這種嵌入會增加支架展開所需要的力，因為它會引起遞送系統中支架移動的機械阻力，進而阻止精確展開并引起支架的潛在性損傷。此外，該涂層是光滑的，即其具有低摩擦系數。如上所述，一種光滑涂層，進一步減少支架展開所需要的力，因此使支架更容易被醫師遞送和展開。這對于更新的更大直徑的支架圖樣和/或藥物/聚合物涂覆的支架圖樣來說是非常重要的該支架圖樣具有增加的放射狀的力、增加的外形或增加的總直徑。光滑涂層特別有利于將藥物/聚合物涂覆到支架上。相應地，此涂層能夠阻止支架在展開之前嵌入遞送系統的鞘中并且可以減少鞘和支架之間的摩擦，這兩者都將減少展開力。
            
各種藥物，藥劑或化合物可以由醫療設備如支架局部遞送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通過支架遞送來減少再狹窄，發炎和凝固。各種將藥物，藥劑或化合物固定在支架上的技術是公知的；然而，在遞送和定位過程中將藥物，藥劑或化合物保持在支架上是操作或治療成功的關鍵。例如，在支架遞送的過程中除去藥物，藥劑或化合物能夠潛在地引起設備故障。對于自擴支架來說，約束鞘的收縮可能引起藥物，藥劑或化合物從支架擦除。因此，防止這種潛在問題對于使用成功的治療學醫療設備是重要的，例如支架。
            
依照本發明示例性的實施方案，附圖47描述了支架遞送系統的軸和改良鞘的部分橫截面視圖。如圖所示，涂層或材料層5070附著或以別的方式附著在鞘5014的內部圓周上。如上所述，此涂層或材料層5070包含堅硬和光滑的物質。在優選的實施方案中，此涂層5070包含熱解碳。熱解碳是一種公知的物質，可用于各種可植入的醫療假體中，且由于它結合了高強度和很好的組織和血液相容性，因此它最普遍的用在心臟瓣膜中。
            
熱解碳在可植入醫療設備領域的用途是由于它獨一無二的物理和化學特性結合的結果，包括化學惰性，各向同性，重量小，緊密性和彈性。熱解碳屬于特殊的湍層碳家族，它們的結構與石墨相似。在石墨中，碳原子以平面六邊形陣列共價結合，這種陣列以相對較弱的層間結合堆積成層。在湍層碳中，層疊的順序是混亂的并且在每層內都存在變形。這些層內的結構變形是形成熱解碳優良的延展性和耐久性的原因。重要的是，熱解碳的顯微結構使材料更加耐久，堅固和耐磨。此外，熱解碳是高度抗血栓的并且具有固有的對血液和軟組織的細胞生物相容性。
            
如附圖36和37所示，熱解碳層5070沿鞘5014的全長放置或僅僅放置在接近支架床5042的地方。在優選的實施方案中，熱解碳層5070附著在支架床5042區域中的鞘5014上。熱解碳層5070可以利用許多公知的技術放置或附著在內部圓固上，這些技術適合或適用于包含鞘5014的聚合物材料。選擇熱解碳層5070的厚度以便阻止或基本減少支架嵌入鞘5014的可能性，但是并不減少鞘5014的彈性或增加自擴支架遞送系統的外形。如上所述，鞘既有彈性又具備在體內穿過彎曲路徑中的可推進能力是重要的。此外，還希望減少經皮遞送設備的外形。
            
如上所述，熱解碳表面被公認具有生物相容性，特別是在血液接觸應用方面。然而，這僅僅只是應用支架遞送較小的好處，因為熱解碳層5070在鞘5014中的位置僅僅最低限度的暴露于血液并且僅僅在體內持續足于遞送支架的時間。
            
熱解碳層5070可以按照上述的許多方法附著在鞘的腔體上。在一個示例性的實施方案中，熱解碳層5070可以直接附著于鞘5014的腔體。在另一個示例性的實施方案中，熱解碳層5070可以通過首先將其涂覆到各種基底物上的方法間接施用于鞘5014的內腔中，也可以利用許多公知的技術來完成。不管熱解碳層5070是直接放置在鞘5014上還是首先涂覆在基底物上，都可以利用許多公知的技術，例如，化學蒸汽沉積。在化學蒸汽沉積中，碳材料從氣態碳氫化合物沉積在合適的基底物上，例如碳材料，金屬，陶瓷以及其它材料，溫度范圍從約1000K到約2500K。在這些溫度下，人們可以理解可能利用基底物的需要。可以使用任何合適的生物相容性的，耐用的和柔韌的基底物，然后利用公知的技術附著在鞘5014的腔體上，如粘合技術。如上所述，外形和彈性是很重要的圖樣特性；因此，基底材料的類型選擇和/或它的厚度必須仔細考慮。值得提到的是，大范圍的顯微結構，例如各向同性的，薄層狀的(lamellor)，有基底物核的和各種剩余氫的內容物可以出現在熱解碳中，這要依賴于沉積條件，包括溫度，類型，濃度和源氣體的流速以及下面的基底物的表面積。
            
其它的可用于將熱解碳層5070直接附著在鞘5014或基底物上的技術包括脈沖激光消融沉積，射頻等離子體修飾，物理蒸汽沉積以及其它公知的技術。除熱解碳之外，其它的有利地可以提供相似特性的材料包括類金剛石碳涂層，類硅烷/硅玻璃表面和薄陶瓷涂層，如鋁，羥基磷灰石和二氧化鈦。
            
在一個可替代的示例性的實施方案中，依照上面的簡要描述，使用的熱解碳涂層應具備可控制的有限的孔隙度。這種受控的有限的孔隙度帶來兩種不同的好處。首先，孔隙度可用于減少支架與熱解碳涂層5070的接觸面積，因此減少支架和鞘5014內腔之間的摩擦。第二，光滑材料如生物相容的油脂，蠟和粉末能夠注入或浸漬在涂層多孔的表面中，從而提供一種光滑材料的容器進一步減少摩擦系數。
            
附圖35和36顯示支架7000處于完全未展開的狀態。當設備5010插入到維管結構中并且它的遠端引入到靶位點時，支架就處于這種狀態。支架7000沿支架床5042排列并且處在鞘5014的遠端5052上。軸5012的遠側頂5028遠離鞘5014的遠端5052。支架7000處于壓縮狀態并且與鞘5014的內表面存在摩擦接觸。
            
當插入患者體內時，鞘5014和軸5012通過Tuohy Borst閥5058將它們的近端鎖在一起。這就阻止了在軸5012和鞘5014之間的任何滑動，該滑動能夠導致支架7000過早或部分展開。當支架100到達它的靶位點并準備展開時，Tuohy Borst閥5058打開使鞘5014和軸5012不再鎖在一起。
            
附圖39-43中最好地描述了遞送設備5010展開支架7000的方法。在附圖39中，遞送設備5010已經插入到導管9000中以便使支架床5042位于患病的靶位點上。一旦醫師確定軸5012上指示支架7000末端的不透射線的標記帶5054和限制器5040被充分放置到患病靶位點，醫師就會開啟Tuohy Borst閥5058。然后，醫師將抓住軸5012上的Luer準繩套節5020以便將軸5012維持在固定位置。之后，醫師經抓住在近處連接在鞘5014上的Tuohy Borst閥5058，并使其相對接近軸5012滑動，如附圖40和41所示。限制器5040阻止支架7000隨鞘5014滑回來，以至于當鞘5014移動回來的時候，支架7000有效地“被推擠”出鞘5014的遠端5052，或被固定在與靶位點相關的位置。支架7000應該在近側方向的遠端展開從而將患病導管9000形成栓塞的可能性降到最低。如附圖42所示，當鞘5014上的不透射線的帶5040接近不透射線的限制器5040時，支架展開完成。現在，設備5010能夠從支架7000中退出并且離開患者。
            
附圖36和43顯示了支架7000優選的實施方案，它可以用于本發明的連接。在附圖36中，支架7000處于其展開前的未擴張的壓縮狀態。支架7000優選由超彈性合金如鎳鈦金屬互化物制成。最優選的支架7000由含有約50.5％的鎳(在此使用的百分率為原子百分率)到約60％的鎳的合金制成，最有選約為55％的鎳，剩余的為合金鈦。優選的支架7000在體溫下具有超彈性，并且優選在從約21攝氏度到約37攝氏度的范圍內，具有一種Af。如上所述，支架的超彈性設計使其擠壓后可恢復，它可以作為支架或框架用于具有不同應用的各種血管設備中。
            
支架7000是一種具有前后開口端的管狀構件，一根縱向軸延伸到開口端之間。管狀構件具有第一較小直徑，如圖30，用于插入到患者體內并穿過導管，和第二較大直徑，用于展開進入導管靶點區域。管狀構件由大量延伸到前后端之間的相鄰箍7002構成。這些箍7002包括大量縱向支柱7004和大量與相鄰的支柱相連接的環7006，其中為了基本上形成S或Z形，相鄰的支柱反向連接。支架7000進一步包含大量彎曲的橋7008，它們與鄰近的箍7002相連。橋7008與鄰近的支柱在橋與環的接點上連接在一起，此接點偏移了環的中心。
            
上述的幾何形狀有助于更好的分配穿過支架的張力，阻止當支架彎曲時金屬與金屬的接觸，并且將部件，支柱，環和橋之間的開口尺寸減到最小。當確定支架的操作性質和疲勞壽命時，支柱，環和橋的數量和性質是非常重要的因素。優選每一個箍具有24到36個或更多的支柱。優選的支架具有大于200的每箍支柱數與支柱長度(以英寸計算)的比例。此支柱的長度是在它平行于支架縱軸的壓縮狀態下測定的。
            
為了將部件經歷的最大張力減到最小，該支架采用如下幾何結構，它可以將張力分配到支架上與其它部分相比對故障不敏感的區域。例如，相連的環的內半徑是支架的一個易損區域。相連的環經受了所有支架部件最大的變形。環的內半徑通常是具有支架上最高張力水平的區域。這個區域也是很關鍵的因為它通常是支架上最小的半徑。應力集中通常可以通過保持可能的最大半徑從而控制將其減到最小。類似的，我們也希望將橋上以及橋與環接點上的局部應力集中減到最小。完成此任務的一個方法是利用可能的最大半徑同時保持部件的寬度，它要與應用的力一致。另外的方法就是將支架的最大開放區域減到最小。有效地應用最初的導管可以增加支架的強度及其捕獲栓塞材料的能力，支架就是從這些導管上被截斷的。
            
如上所述，在支架展開的過程中，涂覆了聚合物和藥物，藥劑和/或化合物的組合的支架可以潛在地增加作用于支架上的力。這種力的增加可以反過來破壞支架。例如，如上所述，在展開過程中，支架被迫靠在限制器上從而克服使外部鞘向后滑動的力。應用更長的支架，例如大于200mm，在鞘收縮的過程中，作用于支架末端的力可能過度并且能夠潛在地引起對支架末端或對于支架其它部位的損害。相應地，一種將力分配到支架更大區域的支架遞送設備是非常有益的。
            
附圖48顯示了一種支架遞送設備部分改良的5012。在這個示例性的實施方案中，軸5012包含許多凸起的部分5200。這些凸起部分5200可以包括各種合適的尺寸和幾何形狀并可以通過任何合適的方法成形。凸起部分5200可以包含任何合適的材料，包括形成軸5012的材料。凸起部分5200的數量也可以變化。重要的是，凸起部分5200可以占據支架7000零件之間的開放空隙。所有的空隙可以被填滿或選擇空隙填滿。換句話說，凸起部分5200的形狀和數量優選由支架的圖樣來決定。在圖解的實施方案中，凸起部分或突出部分5200被安排占據了相鄰箍7002上的相鄰環7006之間和橋7008之間形成的空隙。
            
凸起部分5200可以通過任何合適的方法成形。例如，可以利用加熱的蛤殼模子或對開式鐵心加熱的模具的方法來制備凸起部分5200。兩種方法都使得能低成本大量生產含有突出部分的內軸。
            
凸起部分5200的尺寸，形狀和模式可以進行修改以適合任何支架圖樣。每一個凸起部分5200的高度優選足夠大從而抵補存在于內軸5012和外鞘5014之間的微小的間隙。軸5012上的凸起部分或突出部分5200的高度，H，應該優選至少大于軸5012的外徑，IM(r)，和鞘5014的內徑，OM(r)，的半徑差，再減去設備或支架7000的壁厚，WT。下面給出了表示這種關系的方程式，H＞(OM(r)-IM(r))-WT.  
            
例如，假如軸5012的外徑為0.08英寸，鞘5014的內徑為0.1英寸，支架7000的壁厚為0.008英寸，那么凸起部分或突出部分5200的高度就是H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或H＞0.002英寸值得提到的是凸起部分5200的高度優選應該小于鞘半徑和軸半徑的差，除非突出部分5200是可壓縮的。
            
盡管每一個凸起部分5200都很小，但是凸起部分5200的數量卻可能很大并且每一個凸起部分5200都對支架7002的不同部位施加了少量的力，從而分配力去展開支架7000并且阻止對支架7000的損害，特別是在它的近端。在支架7000載入遞送系統的過程中，這種凸起部分5200也對支架7000起保護作用。重要的是，展開過程中作用于支架7000上的相同的力也作用在載入過程中的支架7000上。支架的縱向柔韌性需要盡可能少的力作用在支架上，因為它要被釋放或展開從而確保可重復的縮短和精確定位。重要的是，在展開過程中優選支架7000的縱向移動被消除或基本減少，從而消除或基本減少支架的壓縮。若沒有凸起部分5200，當支架正在被展開的時候，壓力將壓縮遞送系統和支架7000。這種壓縮能量將在展開時被釋放，從而減少了支架7000精確定位的機會并促成支架“跳動”的可能性。如果有凸起部分5200，那么支架7000就幾乎不可能移動，因此消除或基本減少壓縮。
            
在可替代的示例性的實施方案中，一旦支架被放置在遞送設備的軸上，支架就可能被加熱并且外部被加壓從而在遞送系統的內軸里留下鏡樣的印痕。這種印痕提供了一個三維空間，它允許支架在鞘收縮的時候保持自己的位置。這個三維的印痕可以利用單獨加熱，單獨加壓或利用分離設備制成。
            
上述的任何醫療設備可用于局部遞送藥物，藥劑和/或化合物到其它的部位，而不僅僅是圍繞設備本身。為了避免潛在的與全身性藥物遞送有關的并發癥，本發明的醫療設備可用于遞送治療劑到鄰近醫療設備的部位。例如，用雷帕霉素涂覆支架可以將雷帕霉素傳送到支架周圍的組織以及支架上游和下游的區域。組織穿透力的程度依賴于多種因素，包括藥物，藥劑或化合物，藥物的濃度和藥劑的釋放速度。同樣也適用于被涂覆的吻合器。
            
上述藥物，藥劑和/或化合物或載體組合物可以通過多種方法制得。例如，它們可以利用添加成分或組分制成，包括各種賦形劑和/或制劑成分從而影響可制造性，涂覆完整性，可滅菌性，藥物穩定性和藥物釋放率。在本發明示例性的實施方案中，賦形劑和/或制劑成分可加入從而獲得快速釋放和持續釋放的藥物洗脫圖。這種賦形劑可以包括鹽和/或無機化合物如酸/堿或緩沖液成分，抗氧化劑，表面活性劑，多肽，糖類包括蔗糖，葡萄糖或右旋糖，螯合劑如EDTA，谷胱甘肽或其它賦形劑或藥劑。
            
值得提到的是，任何上述的醫療設備可以被涂層涂覆，這些涂層中含有藥物，藥劑或化合物或僅僅只是不含藥物，藥劑或化合物的涂層。此外，整個醫療設備可以被涂覆或僅有部分設備被涂覆。該涂層可以是均勻的或不均勻的。該涂層可以是不連續的。
            
如上所述，許多藥物，藥劑和/化合物可以通過許多醫療設備局部遞送。例如支架和吻合器可以與含有藥物，藥劑和/或化合物的涂層結合從而治療各種疾病狀態和上文詳述的身體反應。其它涂覆了或以其它方式結合治療劑量藥物，藥劑和/或化合物的設備包括如上概述的支架移植物，和利用支架移植物的設備，如用于治療腹主動脈瘤以及其它動脈瘤如胸主動脈瘤的設備。
            
如名字所暗示的，支架移植物包含一種支架和連接在那里的移植物材料。附圖24顯示了一種示例性的支架移植物800。支架移植物800可以包含如隨后詳細描述的任何類型的支架和任何類型的移植物材料。在圖示的示例性的實施方案中，該支架802是一種自擴設備。一般的自擴支架包含一種可張開的網格或互連支柱的網狀結構。在本發明優選的實施方案中，這種網格是從材料的整個導管制成的，例如激光切割。
            
依照本發明，支架可以是各種不同的配置。例如，支架可以配置形成重復幾何形狀的支柱等。本領域技術人員將易于認識到支架可以配置或適合包含某些特征和/或執行某些功能，并且可替代的設計可用于促進這些特征或功能。
            
在附圖24顯示的本發明的示例性實施方案中，支架802的基質或支柱可以被配置到至少兩個箍804中，每一個箍804包含許多形成菱形的支柱806，具有約9個菱形。支架802可以進一步包含用于相互連接相鄰的箍的鋸齒形環808。鋸齒形環808由許多交替的支柱810構成，其中每一個環具有54個支柱。
            
支架802的內或外表面被一種移植物材料涂覆或支持該材料。移植物材料812可以由任意量的本領域技術人員公知的材料制成，包括編織的或其它構型的聚酯，滌綸，特氟隆，聚氨基甲酸酯，多孔聚氨基甲酸酯，聚硅氧烷，聚乙烯，對苯二酸酯，展開的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的混合物。
            
移植物材料812可不同地配置，優選以獲得預定的機械性能。例如，移植物材料可包括單個或多個編織和/或褶狀圖案，或者可打褶或不打褶。例如，移植物材料可被配置為平面織物、經緞織物，包括經向褶、間斷褶、環狀或螺旋狀褶、徑向定位褶或它們的組合。可選地，移植物材料可被編結或編織。在其中移植物材料打褶的發明實施方案中，褶可以連續或不連續。而且，褶可以經向地、周向地或二者組合地進行定位。
            
如圖24所示，移植物材料812可包括多個經向褶814，其沿著移植物材料的表面延伸，且通常平行于支架-移植物800的縱軸。褶814使得支架-移植物800可以繞其中心進行萎陷，就像當其輸入患者體內時那樣。這提供了一個較低外形的遞送系統，并由此提供了受控且一致的展開。可以相信，此構型將皺紋及其它的幾何不規則度減為最少。在后續擴張后，支架-移植物800恢復其自然的圓柱體形狀，且褶814均勻并對稱地打開。
            
另外，褶814有助于支架-移植物800的制造，因為它們指示出平行于縱軸的方向，從而使得可以沿著這些線進行支架與移植物的附著，并因此防止了附著之后移植物相對于支架的意外扭轉。可能還需要減小將支架一移植物800推出遞送系統所需的動力，因為僅支架的打褶邊緣與遞送系統內表面之間產生摩擦接觸。褶814的另一個優點是血液趨向于在褶814的槽內總體上均勻地凝結，這不利于在移植物表面上形成不對稱的或大的凝塊，從而減少了栓塞危險。
            
如圖24所示，移植物材料812也可包括一個或多個、優選多個徑向定位的褶間斷816。該褶間斷816一般為基本上環狀，且垂直于縱軸定位。褶間斷816使移植物和支架在選定點處更好地彎曲。這一設計為移植物材料提供了良好的彎曲能力和提高的耐扭結性。
            
前述移植物材料可以是編織、編結或紡織的，而且可以是經線編織或緯線編結的。如果該材料是經線編結的，則具有絲絨狀或毛巾狀表面；該表面據信能夠加速血凝塊的形成，從而促進支架-移植物或支架-移植物元件整合入周圍的細胞結構中。
            
移植物材料可附著到一個支架、或另一個移植物材料上，這可通過本領域技術人員已知的許多結構或方法進行，包括粘合劑如聚氨基甲酸酯膠；聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、滌綸或任何其它適當材料的多種常規縫合線；超聲波焊接；機械干涉配合；和吻合器等。
            
支架802和/或移植物材料812上可涂覆任何上述藥物、藥劑和/或化合物。在一個示例性實施方案中，可利用上述任何材料或方法將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一部分上。在另一個示例性實施方案中，將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一個部分上，而將肝素或其它抗血栓劑附著在支架802的至少一個部分上。在該構型下，涂覆了雷帕霉素的移植物材料812可用于最小化或基本上消除平滑肌細胞的過度增殖，而涂覆有肝素的支架可顯著減少血栓形成的可能性。
            
所用的特定聚合物取決于其所要附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物也影響聚合物選擇。如上所述，可用上述聚合物和方法將雷帕霉素附著在移植物材料812的至少一個部分上。在另一個可選示例性實施方案中，可利用多種已知技術而將雷帕霉素或任何其它藥物、藥劑和/或化合物直接浸漬入移植物材料812中。
            
在另一個可選示例性實施方案中，可以由兩個支架和夾在它們中間的移植物材料形成支架-移植物。圖25是由內支架902、外支架904和夾在它們中間的移植物材料906所形成的支架-移植物900的簡略圖。支架902、904和移植物材料906可由上述相同的材料形成。如前所述，內支架902可涂覆抗血栓或抗凝劑如肝素，而外支架904可涂覆抗增殖劑如雷帕霉素。可選地，移植物材料906可涂覆任何上述藥物、藥劑和/或化合物，以及它們的混合物，或者，全部三個元件都可涂覆相同或不同的藥物、藥劑和/或化合物。
            
在另一個可選的示例性實施方案中，支架-移植物的設計可以進行修改以包括一個移植物封套。如圖26所示，移植物材料906可繞外支架904折疊，形成封套908。在這一示例性實施方案中，封套908可裝有包括雷帕霉素和肝素在內的各種藥物、藥劑和/或化合物。可通過上述方法和材料或其它方法而將藥物、藥劑和/或化合物附著在封套908上。例如，藥物、藥劑和/或化合物可捕集在封套908中，其中移植物材料906充當擴散的屏障層，藥物、藥劑和/或化合物通過該擴散屏障層進行洗脫。所選的特定材料及其物理性質將決定洗脫速率。可選地，可在形成封套908的移植物材料906上涂覆一種或多種聚合物，以控制上述的洗脫速率。
            
支架-移植物可用于治療動脈瘤。動脈瘤是動脈壁的一層或多層的異常擴張，通常由全身性膠原的合成缺陷或結構缺陷引起。腹主動脈瘤是位于主動脈腹部部分的動脈瘤，其通常位于兩個髂動脈之一或二者內或在其附近，或位于腎動脈附近。動脈瘤常出現在患病主動脈的腎下(infrarenal)部分，例如在腎的下方。胸主動脈瘤是位于主動脈胸部部分的動脈瘤。如果留置而不加以治療，則動脈瘤將破裂，通常導致快而致命的出血。
            
動脈瘤可根據它們的位置和簇中動脈瘤的數量而進行分類或分型。一般地，腹主動脈瘤可分為五類。類型I的動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單個擴張；一般地，在類型I的動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間、以及動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是健康的。
            
類型IIA的動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單個擴張。在類型IIA的動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是健康的，而動脈瘤和髂動脈之間的主動脈不健康。換言之，擴張延伸至主動脈的分支點處。類型IIB的動脈瘤包括三種擴張。一種擴張位于腎動脈和髂動脈之間。如同類型IIA的動脈瘤一樣，動脈瘤和腎動脈之間的主動脈是健康的，而動脈瘤和髂動脈之間的主動脈不健康。其它的兩種擴張位于主動脈的分支點以及髂外動脈和髂內動脈中間的分支點二者之間的髂動脈上。在髂分支點和動脈瘤之間的主動脈是健康的。類型IIC的動脈瘤也包括三種擴張。但在類型IIC的動脈瘤中，髂動脈中的擴張延伸至髂分支點。
            
類型III的動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單個擴張。在類型III的動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是不健康的。換言之，擴張延伸至腎動脈。
            
破裂的腹主動脈瘤目前是美國第13位的導致死亡原因。對腹主動脈瘤的常規處理是手術旁路，將移植物放置在所涉及的或擴張的部分。盡管通過經腹膜的或腹膜后的方法的合成移植物的切除術已經是一種標準治療，但它有著顯著的危險。例如，并發癥包括手術期間的心肌缺血、腎衰竭、陽痿，腸缺血、感染、下肢缺血、伴隨麻痹的脊髓傷害、主動脈腸瘺和死亡。腹主動脈瘤的手術處理涉及無癥狀患者的5％總死亡率，有癥狀患者的16～19％總死亡率，在有破裂腹主動脈瘤的患者中該比例高達50％。
            
與常規手術相關的缺點除了高死亡率之外，還包括與大手術切口和腹腔開口相關的長恢復期、將移植物縫合到主動脈的難度、用于支持和增強移植物的現有血栓形成的損失、手術對于很多腹主動脈瘤患者的不適配性，以及關于在動脈瘤破裂后的緊急基礎上進行手術的問題。此外，一般的恢復期為醫院內一至兩周，如果發生并發癥的話還有家中的二至三個月或更長的康復期。由于患有腹主動脈瘤的很多患者都有其它慢性病，如心臟、肺、肝和/或腎病，而且事實上這些患者的很多人是老年人，因此他們并不是手術的理想人選。
            
動脈瘤的發生并不限于腹部區域。雖然腹主動脈瘤是通常最常見的，但主動脈的其它區域或其眾多分支之一中的動脈瘤也是可能的。例如，動脈瘤可能發生在胸主動脈中。如腹主動脈瘤的情況一樣，治療胸部主動脈中的動脈瘤的廣泛接受方法是手術修復，包括用假體器具替換發生動脈瘤的部分。如上所述，該手術是一項較大的任務，涉及高危險性和相當的死亡率和發病率。
            
在過去的五年間，針對動脈瘤、特別是腹主動脈瘤的治療已經進行了大量的努力，旨在開發較小侵入性的、經皮的例如導管引導的技術。血管支架的開發方便了這一點，該血管支架能夠且已經與標準的或薄壁的移植物材料結合應用，以創建一種支架-移植物或內移植物。較小侵入性治療的潛在優點包括降低的手術發病率和死亡率，以及較短的醫院和強化護理期。
            
支架-移植物或內移植物目前為FDA批準，且商業上可行。遞送過程一般包括先進的血管造影技術，其通過由手術切除遠端動脈如股或肱總動脈而獲得的血管入口進行。在準繩上放置適當尺寸的插管器。使導管和準繩通過該動脈瘤，并在該適當尺寸能夠容納支架的情況下，支架-移植物沿著準繩推至適當位置。支架-移植物的一般展開需要除去外部的鞘，同時用一個內穩定器具保持支架-移植物的位置。大多數支架-移植物是自擴張的，但是，為確保支架-移植物的位置，可需要一個附加的血管成形術過程，例如氣囊血管成形術。放置了支架-移植物之后，即可獲得標準的血管造影視圖。
            
由于上述器具一般大于20French(3F＝1mm)的大直徑，因此動脈切開術的封閉需要外科的修補。某些過程將需要諸如下腹動脈栓塞形成、導管結扎或手術旁路的附加外科技術，以適當地治療動脈瘤，或者保持向兩下肢的流動。類似地，某些過程將需要諸如血管成形術、放置支架及栓塞形成的附加先進導管引導術，以成功排除動脈瘤并有效控制滲漏。
            
雖然上述內用假體代表了一種較常規外科術更顯著的改進，但是仍需要改善內用假體、其使用方法及其對各種生物學條件的適用性。因此，為了提供一種用于治療包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤在內的動脈瘤的安全且有的可選方法，就必須克服與目前已知的內用假體及其遞送系統有關的大量困難。關于內用假體使用的一個關注在于防止內漏和維管結構正常流體動力學的中斷。采用任何技術的器具都優選應易于定位和必要時的重定位，優選應提供短期的不滲流體的密封，并優選應能夠錨定以防止遷移，同時還應不干擾動脈瘤導管和分支導管內的正常血液流動。另外，采用此項技術的器具應優選能夠被錨定、密封，并保持在分支導管、彎曲導管、高度有角導管、部分患病導管、鈣化導管、畸形導管、短導管和長導管內。為了實現這一點，內用假體應優選是可擴展并可重新構型的，同時還能夠保持短期和長期不滲流體密封和錨定位置。
            
內還優選能夠利用導管、準繩和其它基本上不需要開放性手術干預的器具而經皮遞送。因此，導管中的內用假體直徑是一個重要的參數。其對較大導管如胸主動脈中的動脈瘤而言尤為正確。
            
如上所述，一個或多個支架-移植物可用于治療動脈瘤。這些支架-移植物或內用假體可包括許多材料和構型。圖27示出用于治療腹主動脈瘤的示例性系統。該系統1000包括相結合的第一假體1002和兩個第二假體1004和1006，它們繞過動脈瘤1008。在所示的示例性實施方案中，系統1000的近部可定位在動脈瘤1008的動脈上游的部分1010處，而系統1000的遠部可定位在動脈或諸如髂1012和1014的不同動脈的下游部分。
            
用在本發明的系統中的假體一般包括一個支撐體，支架或互連支柱的網格，限定出具有開放近端和開放遠端的一個內部空隙或一個腔。網格還限定出一個內表面和一個外表面。網格的內表面和/或外表面、或者網格的一部分可被至少一種墊片材料或移植物材料所覆蓋或支撐。
            
在本發明的優選實施方案中，假體可以在展開或擴張位置與未擴張或縮小位置之間、以及它們之間的任何位置中移動。在本發明的某些示例性實施方案中，理想的是提供一種僅從全萎陷移動到全展開的假體。在本發明的另一個示例性實施方案中，理想的是先擴張假體，然后再萎陷或部分地萎陷該假體。這樣的能力有利于外科醫生正確地定位或重定位假體。根據本發明，假體可以自擴張，或者可以利用可膨脹設備如氣囊等進行擴張。
            
再次參見圖27，系統1000在腹主動脈的腎下頸1010內展開，在其上游處，動脈分成第一和第二髂總動脈1012、1014。圖27示出第一假體或支架的墊片1002，其位于腎下頸1010中；兩個第二假體1004、1006，它們的近端配套地伸入支架的墊片1002的近部，其遠端延伸進入髂總動脈1012或1014中。如圖所示，每個第二假體的主體形成通過動脈瘤1008位置的一個導管或流體流動路徑。在本發明的優選實施方案中，系統1000的元件限定出一個流體流動路徑，繞過了有動脈瘤的動脈部分。
            
第一假體包括用于支撐密封材料或泡沫的一個支撐基質或支架，其至少一部分位于生物流體的流動路徑如血液流動路徑中。在本發明的優選實施方案中，第一假體、支架和密封材料可徑向地擴張，限定出位于假體近部和假體遠部之間的一個中空間隙。第一假體還可包括一個或多個用于將假體定位和錨定在動脈中的結構，以及一個或多個用于結合和固定適當位置的至少一個第二假體如旁路假體的結構。
            
第一假體的支撐基質或支架可由多種材料制成，且可構型為多種形狀，而且它們的形狀和用途是本領域公知的。示例性的現有技術支架公開在美國專利4,733,665(Palmaz)、美國專利4,739,762(Palmaz)和美國專利4,776,337(Palmaz)中，各前述專利都在此引入作為參考。
            
在本發明的一個優選實施方案中，第一假體的支架是萎陷的、柔韌性的、且可自擴張的網格或基質，由金屬或金屬合金如鎳鈦金屬互化物或不銹鋼制成。由不銹鋼制造的結構可通過以預定的方式構型不銹鋼如將其扭轉成編織構型而制成自擴張的。更優選地，支架是支撐著密封材料的一種管狀支架。此處所用術語“管狀”是指具有在其中間限定出中空間隙或腔的側壁或多個側壁的任何形狀；橫截面的形狀可通常為圓柱形、橢圓形、卵形、矩形、三角形或任何其它形狀。進一步地，形狀可因壓在支架或假體上的不同外力而發生改變或變形。
            
由支架支撐的密封材料或墊片構件可由多種材料形成，可構型為多種形狀，且其形狀和用途為本領域已知。用于本發明此方面的示例性材料公開在美國專利4,739,762(Palmaz)和美國專利4,776,337(Palmaz)中，該專利均在此引入作為參考。
            
密封材料或墊片構件可包括任何適當材料。示例性的材料優選包括生物耐久性且與生物相容的材料，包括但不限于開孔泡沫材料和閉孔泡沫材料。示例性的材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；以及能夠提供柔韌性結構的其它多種聚合物材料，優選紡織或編結的材料如滌綸。高度可壓縮的泡沫特別優選，優選以將有褶外形保持得盡可能低以更好地遞送。優選密封材料或泡沫當其位于壓縮狀態時基本上不透血液。
            
密封材料可覆蓋支架的一個或多個表面，即可以沿著內壁或外壁或同時沿著內外壁布置，并優選沿著支架的近端或近部延伸。密封材料有助于防止任何血液繞著第一假體流動，例如在第一假體和動脈壁之間流動，以及在第一假體的腔內展開后繞著一個或多個旁路假體流動(下面將詳細描述)。
            
在本發明的優選實施方案中，密封材料延伸至或者覆蓋了支架近端的一部分，并沿著支架外壁的至少一部分延伸或覆蓋。
            
在本發明的某些實施方案中，理想的是使覆蓋了支架近部的密封材料部分包括一個或多個孔、縫隙、點、裂縫、套管、瓣、削弱點、導桿定位準繩，以定位系統元件如第二假體，以及/或者結合、優選匹配地結合一個或多個系統元件如第二假體。例如，構型為蓋等且有孔的一種密封材料可部分地閉塞支架的腔體。
            
這些開孔可主要根據其用途而進行多種構型。這些結構促進了一個或多個、優選多個的假體在第一假體內的正確并排放置，而且在本發明的某些實施方案中，密封材料可構型或調節，以輔助保持全展開系統或元件的某一形狀。此外，這些開孔可存在于假體展開之前，或者可作為展開步驟的一部分而形成在假體中。開孔的多種功能將由下面的描述顯而易見。在本發明的示例性實施方案中，密封材料是一個具有單孔的泡沫蓋。
            
密封材料可通過任何連接器而附著在支架上，連接器包括聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、滌綸或任何適當材料的多個常規縫合線，并附著到支架上。將密封材料附著到支架上的其它方法包括膠粘劑、超聲波焊接、機械干涉及配合和吻合器。
            
可選地在支架中、或者在支架的近端和遠端之間放置一個或多個標記。優選地，將兩個或多個標記依大小排列或定位，以確定在假體上的位置，或確定假體或其部分關于解剖學特征或其它系統元件的位置。
            
第一假體一般在動脈瘤上游的動脈通道處展開，起到打開和/或擴張動脈的作用，以正確地定位和錨定各種系統元件，并和其它元件一起密封系統或系統的部分以免流體滲漏。例如，密封假體可在患者的腎下頸內、腹主動脈瘤和腎主動脈之間展開，以輔助修補腹主動脈瘤。
            
圖27-29示出本發明的示例性密封假體。密封假體1002包括一個圓柱形或卵形的一般由多個互連支柱1018制成的自擴張網格、支撐體、或支架1016。支架1016限定出一個內部間隙或腔體1020，該內部間隙或腔體1020具有兩個開放端，即近端1022和遠端1024。可選地將一個或多個標記1026放置在近端1022和遠端1024間的支架之內或之上。
            
支架1016可進一步包括至少兩個、但優選八個(如圖28所示)間隔放置的縱向腿1028。優選地，一個腿從以柱1018所形成菱形的各頂點1030延伸。至少一個腿、優選每個腿都包括一個在其遠端附近的凸緣1032，該凸緣使得能夠在支架1016部分或全部展開之后將該支架收回到遞送設備中，從而可以翻轉或重新定位支架以正確排列。
            
圖29示出覆蓋了支架墊片1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示的示例性實施方案中，密封假體1002包括密封材料1034，該材料具有第一開孔或孔1036和第二開孔或裂縫1038。墊片材料覆蓋了支架的內部或外部的至少一部分，而且最優選墊片材料覆蓋了基本上全部的支架外部。例如，墊片材料1034可進行構型以從近端1022到遠端1024覆蓋支架1016，但優選其不覆蓋縱向腿1028。
            
密封材料1034有助于阻止任何血液在旁路假體1004和1006展開之后繞過該旁路假體流動(如圖27所示)，并防止血液繞著支架墊片1002本身流動。在這一實施方案中，密封材料1034是一個可壓縮構件或墊片，沿著支架1016的外部和支架1016內部的至少一部分放置。
            
第二假體1004和1006可包括如圖24所述的支架-移植物，而且可以涂覆上述的任何藥物、藥劑和/或化合物。換言之，支架和/或移植物材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆上任何的上述藥物、藥劑和/或化合物。支架墊片1002還可涂覆有任何上述的藥物、藥劑和/或化合物。換言之，支架和/或密封材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆任何上述的藥物、藥劑和/或化合物。特別地，雷帕霉素和肝素對防止平滑肌細胞過度增殖和血栓形成而言很重要。也可采用其它的藥物、藥劑和/或化合物。例如，可采用能夠促進再次內皮化的藥物、藥劑和/或化合物，以便于將假體整合在活有機體中。而且，可將栓塞材料整合在支架-移植物中以減少內漏的可能性。
            
重要的是應注意到，用于修復腹主動脈瘤的上述系統是此類系統的一個例子。包括支架-移植物的許多動脈瘤修復系統都可涂覆適當的藥物、藥劑和/或化合物、及它們的混合物。例如，可以用類似的方法修復胸主動脈動脈瘤。不管動脈瘤的類型如何，或者其在活有機體內的位置如何，包括修復系統在內的元件都可涂覆與支架-移植物有關的上述適當藥物、藥劑和/或化合物。
            
與動脈瘤、尤其是腹主動脈瘤治療相關的一個困難是內漏。內漏通常定義為血液在支架-移植物的腔體外部但在用支架-移植物治療后的動脈瘤囊內或臨近血管部分的內部之間流動的狀態。從本質上說，內漏是由兩個主要機理之一導致的，該兩機理中的每一個都具有大量的可能形態。第一種機理包括動脈瘤囊或導管部分的不完全密封或排斥。第二種機理包括倒流。在這一類型的內漏中，流入動脈瘤囊的血流因倒流而從展開的側枝導管中倒流，特別是腰動脈或腸系膜下動脈中。甚至當已經圍繞支架-移植物進行了完全密封的情況下，也可能發生此類型的內漏。還有一種可能，即，因為支架-移植物的失敗例如移植物結構的撕破而發生內漏。
            
內漏可根據類型進行分類。類型I的內漏是在支架-移植物的近的或遠的附著點處的移植物周圍滲漏。從本質上說，當因支架-移植物端部的無效或不充分密封，產生了移植物周圍的血液流動的持續通道時，將發生此類型的內漏。類型I的內漏有很多可能原因，包括支架-移植物的不正確調整大小、支架-移植物的遷移、支架-移植物的不完全擴張、以及動脈腔體的無規則形狀。類型II的內漏是從展開的主動脈分支到動脈瘤囊的持續旁側的血液流動。從本質上說，動脈瘤囊的壓力低于旁側分支，因此導致倒退的血液流動。類型II的內漏的來源包括附屬腎動脈、睪丸動脈、腰動脈、骶中動脈、腸系膜下動脈和脊動脈。類型III的內漏可能由腹主動脈瘤修復系統或其元件如支架-移植物的結構失敗引起。類型III的內漏也可能由應用調節元件的系統中的連接失敗引起。類型III內漏的來源包括支架-移植物結構中的撕破、裂口或孔，調節元件的不當調節大小、以及調節元件的有限交迭。類型IV的內漏是通過移植物材料自身的血液流動。血液流過移植物材料的孔，或者流過由將移植物材料連接到支架上所用的吻合器或縫合線導致的結構內的小孔。高度多孔的移植物結構一般發生通過孔的血液流動。類型V的內漏或內壓是不具有任何可放射性探測的內漏的持續或周期性加壓。類型V內漏的可能原因包括血栓導致的壓力傳輸、高度多孔的移植物材料、或者附近的主動脈腔體。
            
對上述每種類型的內漏而言，都有很多可能的治療選項。特定的治療選項主要取決于引起內漏的原因，而且選項并非總是成功。本發明旨在提供對現存血管內腹主動脈瘤修復系統或器具(如上述示例性器具)的改型，目的在于消除或基本減少內漏的發生。
            
改型包括用如下所述能促進傷口愈合的藥物、藥劑和/或化合物涂覆包括腹主動脈瘤修復系統在內的多種元件的至少一個部分。例如，如圖27所示的示例性系統1000的部分可涂覆一種或多種能誘發或促進傷口愈合過程、從而減少或基本減少內漏危險的藥物、藥劑和/或化合物。特別有利的是涂覆在兩個第二假體1004和1006的端部，以及整個第一假體1002上，因為它們是內漏的最可能區域。但是，依賴于內漏的類型，可證明涂覆整個支架-移植物，即涂覆移植物材料和支架是有利的。因為利用現有可行的方法并不總是能阻止內漏，因此根據本發明，應用局部遞送的傷口愈合劑可起到有效阻止或防止急性或慢性內漏的作用。重要的是應注意到，本發明可與任何腹主動脈瘤修復系統，或者與滲漏為其潛在問題的任何其它類型移植物元件結合使用。本發明可與類型I、III、IV、V的內漏結合使用。
            
正常的傷口愈合基本上發生三個階段或期，這些階段或期之間有一定程度的重疊。第一期是細胞遷移和發炎。該期持續數天。第二期是成纖維細胞的增殖，持續2～4周，同時伴有新的膠原合成。第三期是疤痕的重構，一般持續1月～1年。該第三期包括膠原的交叉聯接和活性膠原的更新。
            
如上所述，某些藥物、藥劑和/或化合物可經由修復系統而局部遞送到修復位置上，該系統促進了傷口的愈合，而傷口的愈合反過來又消除或基本減少了內漏的發生。例如，在傷口愈合早期所增加的膠原產生導致了更大的傷口強度。因此，膠原可以和修復系統一起增加傷口的強度，并促進血小板的聚集和纖維蛋白的形成。此外，某些生長因子可與修復系統一起促進血小板的聚集和纖維蛋白的形成，并增加傷口強度。
            
血小板衍生生長因子誘導有絲分裂，而且是血清中用于結締組織生長的主要有絲分裂原。血小板因子4是血小板釋放的蛋白質，它通過中和肝素而促進血液的凝固。血小板衍生生長因子和血小板因子4在炎癥和修復中是重要的。它們對人類的單核細胞、嗜中性粒細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和炎癥細胞具有活性。轉化生長因子β是多肽激素或生物因子大家族的一部分，它由身體產生，控制通過骨髓的血細胞的生長、分裂和成熟。轉化生長因子β可發現位于組織和血小板中，已知可刺激體內植入的傷口腔室內的總蛋白質、膠原和DNA含量。已經證明轉化生長因子β和膠原一起對傷口愈合極為有效。
            
每當開始形成血凝塊時，身體中發生一系列反應。這些反應的一個主要的引發劑就是稱為組織因子/VIIa復合體的酶系統。因此，組織因子/VIIa可用于促進血凝塊的形成，并因此加快傷口愈合。已知可引發血栓形成的其它藥劑包括凝血酶、纖維蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、腺苷二磷酸和膠原。
            
這些藥物、藥劑和/或化合物和修復系統的多種元件的組合應用可通過形成血凝塊和傷口愈合而用于消除或基本減少內漏的發生率。
            
包括系統1000元件的支架和/或移植物材料可涂覆任何的上述藥物、藥劑和/或化合物。上述藥物、藥劑和/或化合物可利用任何前述的材料和方法而附著在元件的一部分或全部上。例如，藥物、藥劑和/或化合物可整合在聚合基質中，或者直接附著到系統元件的多個部分上。
            
所用特定聚合物取決于在其上附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物還可影響聚合物的選擇。
            
如上所述，可涂覆多種藥物、藥劑和/或化合物的其它可植入醫療器具包括外科吻合器和縫合線。這些醫療器具可涂覆任何上述的藥物、藥劑和/或化合物，以治療多種狀況，和/或將有機體對器具植入的反應減至最小或基本上消除。
            
圖30示出未涂覆的或裸的外科吻合器3000。該吻合器3000可由具有給定應用所需強度的任何適當生物相容性材料制造。通常，外科吻合器包括不銹鋼。圖31示出外科吻合器3000的一個示例性實施方案，包括多個通孔3002，該通孔優選含有如上所述的一種或多種藥物、藥劑和/或化合物。該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可與聚合化合物一起或不一起地注射入通孔3002中。例如，在一個示例性實施方案中，通孔3002可如此確定尺寸，以使得一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接注射入該通孔中，并以基于通孔3002尺寸的具體速率進行洗脫。在另一個示例性實施方案中，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可與控制洗脫速率的適當聚合物相混合，并注射入或裝入通孔3002中。在另一個可選的實施方案中，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可注射入或裝入通孔3002中，然后蓋以聚合物以控制洗脫速率。
            
圖32示出外科吻合器3000的一個示例性實施方案，包括一個基本上覆蓋其全部表面的涂層3006。在該實施方案中，一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可通過包括噴射、浸漬在內的任何已知技術而直接附著在外科吻合器3000上，或者，一種和多種藥物、藥劑和/或化合物可與聚合基質混合或整合入聚合基質中，然后再附著在吻合器3000上。可選地，一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接附著在吻合器3000的表面上，然后再在一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的層上涂覆擴散屏障。
            
盡管可以與外科吻合器3000結合應用許多藥物、藥劑和/或化合物，以治療多種狀況和/或將有機體對吻合器3000植入的反應減為最小或基本上消除，但是在優選實施方案中，外科吻合器3000涂覆了一種抗增殖劑。這一器具的優點在于該抗增殖劑涂層能夠充當防止新內膜超常增殖的預防劑。如上所述，新內膜超常增殖的預防劑常出現在機體感覺到傷害的位點，例如吻合位點、任何組織到組織或組織到植入體之間，這些都是超常增殖常發生的部位。通過采用包括抗增殖劑的吻合器，新內膜超常增殖的發生就得以顯著減少或消除。
            
雷帕霉素是一種已知的抗增殖劑，可用于外科吻合器3000上或其中，并可整合在任何上述的聚合材料中。采用雷帕霉素的一個附加優點在于其作為抗炎劑的效果。雙重效果不僅起到減少新內膜超常增殖的作用，而且同時消炎。如此處所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司(everolimus)及結合FKBP12和其他親免素且與雷帕霉素具有包括MTOR抑制在內的同樣藥理學功能的所有類似物衍生物和綴合物。
            
在另一個可選的示例性實施方案中，外科吻合器3000可由諸如整合一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的聚合物材料在內的材料制造。不管特定實施方案如何，都可以如上所述地控制一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的洗脫速率。
            
現在參見圖33，它示出了縫合線材料4000的一個切面。該縫合線4000可包括在吸收性或非吸收性縫合線制造中常見的任何合適材料。如圖所示，縫合線4000包括一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的涂層4002。就像在外科吻合器3000的涂層中那樣，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接涂覆在縫合線4000上，或者可以與聚合基質混合或整合入聚合基質中，然后再附著在縫合線4000上。同樣如上所述，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可附著在縫合線4000上，然后再在該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物上附著擴散屏障或表層涂層，以控制洗脫或釋放速率。
            
圖34示出浸漬了一種或多種藥物、藥劑和/或化合物4004的縫合線材料4000的一個切面。該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可直接浸漬入縫合線材料4000中，或者先整合在聚合基質內然后再浸漬入縫合線材料4000中。可選地，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可浸漬入縫合線材料4000中，然后覆蓋上一種聚合材料。
            
在另一個可選實施方案中，縫合線4000可由例如整合了一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的聚合材料的材料形成。例如，該一種或多種藥物、藥劑和/或化合物可混合在聚合基質內，然后擠出和/或通過浸入法形成，以形成縫合線材料。
            
所用特定聚合物取決于在其上附著的特定材料。此外，特定的藥物、藥劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以和聚偏1，1-二氟乙烯/六氟丙烯一同使用。
            
將醫療器具引入活有機體中，更具體地是引入活有機體的維管結構中，激發了活有機體的響應。一般，通過醫療器具提供的益處遠超出了和活有機體響應相關的任何并發癥。內皮化是從更血液相容性的合成材料制造器具的一種優選方式或方法。內皮是形成所有血管襯里的單層內皮細胞。內皮調節著血液和周圍組織之間的交換，并被基板包圍，基板即細胞外的基質，其將上皮層和包括來自結締組織的脂肪和肌肉細胞的其他細胞類型區分開來。
            
內皮細胞覆蓋著或者襯著包括心臟、動脈、靜脈、毛細管和它們之間任何物質在內的整個血管系統的內表面。內皮細胞控制材料的通道，以及白細胞進入和離開血流的傳遞。雖然大的血管包括多個不同的組織層，但是最小的血管基本上由內皮細胞和基板構成。內皮細胞具有改變或調節其數量和排列以適應局部要求的高能力。從本質上說，如果不是內皮細胞的增殖和重構、血管/組織生長的網絡以及修復都將是不可能的。
            
即使在成年的活有機體中，遍布血管系統的內皮細胞仍存有細胞分裂和運動的能力。例如，如果靜脈或動脈的一部分因傷害或疾病而失去了內皮細胞，那么鄰近的內皮細胞將增殖并遷移到受影響的區域，以覆蓋暴露的表面。內皮細胞不僅修復損失內皮細胞的區域，而且它們能夠創建新的血管。此外，直接與本發明相關地，新形成的內皮細胞將覆蓋包括支架和其它類似器具的可植入醫療器具。
            
如上所述，內皮化是用于從更血液相容性的合成材料制造因此更易于被活有機體接受的器具的方法。關于將某種醫療器具引入維管結構內的任何位置，一個目的就是減少醫療器具的血栓形成性。這是特定的器具，例如，某些醫療器具將需要形成血栓以用于愈合和附著。因此，這些特定醫療器具的內皮化是優選的。自體固有的內皮細胞來源是至關重要的，因此不管醫療器具的設計復雜度如何，都優選一個放大步驟以獲得足夠多的細胞來覆蓋醫療器具的整個暴露表面。因此，優選的是涂覆醫療器具，或者提供用于引入化學物質、藥劑、藥物、化合物和/或生物元件的某種局部器件，以用于植入位置處內皮細胞的促進或增殖。
            
根據一個示例性實施方案，可植入的腔內醫療器具如支架可以以任何上述方式而附著在血管內皮生長因子VEGF上，該因子在內皮細胞上選擇性地發揮作用。血管內皮生長因子及其多種相關的同種型可通過此處所述的任何方式直接附著在此處示例和描述的任何醫療器具上。例如，VEGF可整合入聚合物基質上或直接附著到醫療器具上。
            
其它促進內皮細胞刺激的因子包括成纖維細胞生長因子家族的成員。促進細胞遷移的多種藥劑可增加內皮化，包括上調整聯蛋白的藥劑。一氧化氮可促進內皮化。此外，血管形成劑原可刺激內皮化。
            
可選地，醫療器具可由物理材料性質能夠促進內皮細胞向器具遷移的材料制造。從本質上說，由于活有機體產生了內皮細胞，所以吸引內皮細胞的任何材料或涂層都是優選的。
            
現有技術中通常已知的是，可以用諸如聚合物的生物相容性材料的表層涂層來控制治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物或其組合從醫療器具底層涂層如支架底層涂層的洗脫。基層通常包括一種或多種藥物、藥劑和/或化合物的基質，以及諸如聚合物的生物相容性材料。對洗脫的控制由表層涂層材料提供的物理屏障、或化學屏障、或者物理化學屏障的結合引起。當表層涂層材料充當物理屏障時，通過改變表層涂層的厚度從而改變藥物、藥劑和/或化合物擴散出基層基質的擴散路徑長度，來控制洗脫。從本質上說，基層基質內的藥物、藥劑和/或化合物擴散通過表層涂層內的胞間隙。因此，表層涂層越厚，擴散路徑越長；相反地，表層涂層越薄，擴散路徑就越短。重要的是應注意到，底層涂層和表層涂層厚度都受到醫療器具的理想整體外形限制。對充當化學屏障而言，表層涂層優選包括與藥物、藥劑和/和化合物較少相容性的材料，以基本上防止或者減緩擴散；或是與底層涂層基質較少相容性的材料，以提供藥物、藥劑和/或化合物在被釋放之前必須通過的一個化學屏障。重要的是應注意到，藥物、藥劑和/或化合物的濃度能夠影響擴散速率；但是，藥物、藥劑和/或化合物的濃度在某種程度上受上述所需治療劑量的制約。
            
在一個示例性實施方案中，諸如支架的醫療器具可采用一種聚合材料，該材料主要作為一種化學屏障以控制雷帕霉素從支架的洗脫。如此處所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司及結合FKBP12和其他親免素皿與雷帕霉素具有包括MTOR抑制在內的同樣藥理學功能的所有類似物、衍生物和綴合物。在該示例性實施方案中，涂層包括底層涂層藥物、藥劑和/或化合物和聚合物的基質，其中表層涂層只包括聚合物。表層涂層聚合物和底層涂層聚合物是互不混合或不相容的，從而產生化學屏障。但是，比較了包括完全相同的聚合物，或者以不同比例含有相同成分的聚合物的底層涂層和表層涂層。盡管主要的控制機理是化學屏障，但正如下面將要討論的，表層涂層也提供了有限的物理屏障。
            
在該示例性實施方案中，底層涂層可包括任何適當的含氟聚合物，表層涂層可包括任何適當的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優選實施方案中，底層涂層藥物、藥劑和/或化合物/聚合物基質包括聚偏1，1-二氟乙烯與六氟丙烯的共聚物(PVDF/HFP)，如上文詳細所述。此示例性的底層涂層實施方案中所用共聚物包括以60重量百分比1，1-二氟乙烯和40重量百分比六氟丙烯的比例與六氟丙烯共聚的1，1-二氟乙烯。表層涂層聚合物如上述可包括任何適當的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優選實施方案中，表層涂層包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
            
PVDF/HFP和BMA是互相不混合或不相容的聚合物，當用常規的技術將它們混合在一起并從溶液中沉淀時，將發生相分離。正是此不相容性使得丙烯酸聚合物的表層涂層能夠在藥物、藥劑和/或化合物如雷帕霉素從底層涂層基質的釋放過程中，充當化學屏障(主要機理)和物理屏障(次要機理)。
            
PVDF/HFP底層涂層和BMA表層涂層的組合提供了優于其它組合的很多優點，包括增加的耐受性、增加的光滑性、以及增加的洗脫速率控制。PVDF/HFP是一種柔韌性聚合物。柔韌性聚合物將產生更加耐久的醫療器具涂層，因為它們趨向于在支架或其它器具經歷變形時移動或讓步。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是一個更熱塑性的聚合物，而非更彈性聚合物，因此比PVDF/HFP更堅硬。一個更堅硬的聚合物等同于一個更堅硬的表面，而更硬的表面就是更滑的表面。聚合物表層涂層的光滑性在下面所述的器具遞送和展開過程中是很重要的。在一般需要收回遞送鞘的自擴展支架的遞送中，光滑的涂層尤為有利。如果涂層不光滑，則遞送鞘的收回將去除一部分包括藥物、藥劑和/或化合物在內的涂層的位置。光滑涂層也對氣囊可擴張支架也有利，該支架展開期間的支架/氣囊的分離也去除涂層。和含氟聚合物的結合應用的丙烯酸聚合物如上所述優越的化學和物理屏障，因此提供了增加的洗脫速率控制。
            
盡管此示例性實施方案中的涂層可用在許多上述可植入醫療器具上，但是下面所述的示例性涂層實施方案可與鎳-鈦自擴張支架結合使用。
            
現在參見圖49，該圖示出一定量的含氟聚合物/含氟聚合物以及含氟聚合物/丙烯酸涂層制劑的體內藥物釋放曲線。該體內過程包括以用于底層涂層和表層涂層的大量的聚合物涂層制劑，來評價雷帕霉素洗脫支架的洗脫特性。以豬作為用于血管內支架研究的既定動物物種，并通過適當的調節機構來批準此研究。此體內研究采用物種豬(Sus Scrofa)品系Yoorkshire的公豬。將S.M.A R.T.TM支架(購自Cordis公司)放入髂和股動脈中，將PALMAZGENESISTM支架(購自Cordis公司)放入腎動脈中，將CYPHERTM支架(購自Cordis公司)放入冠狀動脈中。在第2、4和8天各對三分之一的豬施以無痛致死術，移植出支架和其周圍的導管，進行藥物含量分析。
            
圖49的數據表明了雷帕霉素在體內從涂覆的S.M.A.R.T.TM支架的釋放，該支架如此處所述為鎳鈦支架，20mm長。雷帕霉素與聚合物的重量比對每PVDF/HFP底層涂層而言為30/70，對聚乙烯和乙酸乙酯的共聚物/聚(甲基丙烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底層涂層而言為33/77。曲線4902表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及167μgPVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4904表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及350μg PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為85/15)的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4906表示涂覆了EVA/BMA和雷帕霉素(33％的EVA，33％的BMA和33％的雷帕霉素)的底層涂層以及350μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4908表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及150μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4910表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及350μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。曲線4912表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60/40)和雷帕霉素的底層涂層以及490μg BMA的表層涂層的支架的洗脫釋放速率。
            
圖49的數據提供了對雷帕霉素從多種涂層的組合洗脫速率的理解。PVDF/HFP底層涂層和PVDF/HFP表層涂層提供了洗脫藥物的較少物理屏障和較少化學屏障，這是因為底層涂層和表層涂層化學相似。EVA/BMA底層涂層上的BMA表層涂層因EVA/BMA藥物基質和BMA表層涂層化學性質之間的相容性而產生物理屏障。BMA表層涂層提供了對洗脫略為更有效的屏障，這是因為底層涂層基質(EVA/BMA)和表層涂層(僅EMA)化學性質之間的差異。但是，對雷帕霉素洗脫的最顯著屏障是當PVDF/HFT為底層涂層基質、BMA為表層涂層時觀察到的，這是因為由于不相容聚合化學性質所導致的化學屏障。但是，即使在化學屏障中，表層涂層厚度或密度的變化仍給洗脫藥物提供了更多的物理屏障，從而產生既能提供化學屏障又能提供物理屏障的涂層系統以控制藥物化合物的釋放，如曲線4908、4910和4912所示。
            
本發明利用不相容聚合化學性質與不同厚度表層涂層聯用的構想，利用了通常認為是化學不相容性的不利方面，達到了預期效果。如曲線4912所示，三天的峰洗脫釋放大體上少于50％，而PVDF/HFP底層涂層和PVDF/HFP表層涂層組合在三天的峰洗脫釋放大體上高于75％，如曲線4902所示。
            
盡管這里已經用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比為60-40)共聚物和BMA聚合物的特定例子進行了驗證，這一構思可應用于含氟聚合物家族的任意聚合物聯合丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)甲基丙烯酸酯)家族的任意聚合物。
            
圖50所涉及的是，與上述圖49相同的含氟聚合物/丙烯酸涂層制劑的體外藥物釋放曲線。在體外測試過程中，支架暴露于連續流動的表面活性劑介質中24小時。對介質暴露導致藥物、藥劑和/或化合物(此例中為雷帕霉素)自支架上洗脫。介質流過紫外/可見分光光度計，從支架洗脫的雷帕霉素的濃度確定為時間的函數。計算基于所釋放雷帕霉素占總藥物含量的份數，該份數是在同一批支架的藥物含量測試中確定的。
            
體外測試的結果與體內測試的結果類似。基本上，綜述5002、5004、5006、5008、5010和5012再次表明了，對雷帕霉素洗脫的最主要屏障是在PVDF/HFP為底層涂層基質、BMA為表層涂層時觀察到的，這是因為有不相容聚合化學性質提供的化學屏障，以及由增厚表層涂層所提供的物理屏障，如曲線5012所示。
            
同樣有趣的是應注意到，較之涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)底層涂層基質和PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)表層涂層的支架，涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比為60/40)底層涂層基質和BMA表層涂層的支架更加耐久。
            
設計洗脫治療藥物、藥劑和/或化合物的帶有涂層的可植入醫療設備需要平衡很多設計因素。例如，向可植入醫療器具中加入涂層改變設備的外形，而設備外形的改變反過來又對設備遞送產生影響。更具體地說，在支架上添加涂層增加了支架的直徑，這又使得遞送更加困難。因此優選的是，將涂層厚度減至最小，同時增加治療藥物、藥劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、藥劑和/或化合物的濃度將增加其進入周圍組織或血流的洗脫速率。增加洗脫速率反過來可能過早地耗盡藥物、藥劑和/或化合物。因此，本發明提供了一種可以增加藥物、藥劑和/或化合物的濃度、同時保持對洗脫速率的控制并保持較小外形的機制。從本質上說，由兩層方式里的表層涂層所提供的化學和物理屏障提供了一種用于增加藥物、藥劑和/或化合物濃度、優選可以保持較小外形、優選還可以保持對洗脫速率的更精確控制的方法。
            
此外，需要著重強調的是多層、多聚合物方式提供了單層技術所不能提供的耐久性、柔韌性和光滑性的優點。
            
盡管所展示的和所描述的是我們認為最切實際和最優選的實施方案，但顯而易見，本領域技術人員將可以從所述和所示的具體設計和方法中獲得啟示，而且可以在不背離本發明的精神和范圍內進行應用。本發明并不局限于所描述和所圖示的具體結構，而應理解為和落入所附權利要求書范圍內的所有改型相一致。
            
權利要求
            
1.一種醫療設備，其中包括可植入的結構；和治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其可釋放地附著于可植入結構中以治療血管損傷后的再狹窄。
            
2.如權利要求1所述的醫療設備，其中的可植入結構包括支架。
            
3.如權利要求1所述的醫療設備，其中的可植入結構包括支架移植物。
            
4.如權利要求1所述的醫療設備，其中的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑包括制滴菌素A。
            
5.如權利要求1所述的醫療設備，其中還包括聚合物涂層，所述的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑整合在該聚合物涂層中。
            
6.一種醫療設備，包含可植入的結構；治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其可釋放地附著于可植入結構中以治療血管損傷后的再狹窄；和治療劑量的抗增殖劑，其可釋放地附著于可植入結構以治療血管損傷后的再狹窄。
            
7.如權利要求6所述的醫療設備，其中的可植入結構包括支架。
            
8.如權利要求6所述的醫療設備，其中的可植入結構包括支架移植物。
            
9.如權利要求6所述的醫療設備，其中的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑包括制滴菌素A。
            
10.如權利要求9所述的醫療設備，其中的抗增殖劑包括雷帕霉素。
            
11.如權利要求10所述的醫療設備，還包括聚合物涂層，所述的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑和抗增殖劑整合在該聚合物涂層中。
            
12.一種醫療設備，包含遞送結構；和治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其與遞送結構可操作地結合以治療血管損傷后的再狹窄。
            
13.一種醫療設備，包含遞送結構；治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其與遞送結構可操作地結合以治療血管損傷后的再狹窄；和治療劑量的抗增殖劑，與遞送結構可操作地結合以治療血管損傷后的再狹窄。
            
14.一種治療再狹窄的方法，包括治療劑量的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的局部給藥。
            
全文摘要
            
醫療設備特別是可植入醫療設備，可以帶有涂層以最小化或基本消除醫療設備植入有機體所產生的生物有機體反應。該醫療設備可以用許多生物相容的材料進行涂覆。治療藥物、藥劑或化合物可以與生物相容材料混合，并至少附著于醫療設備的某一部分。這些治療藥物、藥劑或化合物也可以進一步減少醫療設備植入有機體所產生的生物有機體反應。此外，這些治療藥物、藥劑和/或化合物可用于促進愈合，包括血凝塊的形成。同時，該設備可以通過修飾以促進內皮化。可以使用各種材料和涂覆方法將藥品、藥劑或化合物保持在醫療設備上直到被遞送和定位為止。此外，用于遞送可植入醫療設備的設備可通過修飾以減小展開過程中損壞可植入醫療設備的可能性。醫療設備包括支架、移植物、吻合器、血管周圍包裹物，縫合線和肘釘。此外，各種聚合物組合可用于控制可植入醫療設備中的治療藥物、藥劑和/或化合物洗脫的速率。
            
文檔編號A61L31/10GK1669537SQ20041009424
            
公開日2005年9月21日 申請日期2004年12月17日 優先權日2003年12月19日
            
發明者R·法羅蒂科, T·J·佩里, J·Z·趙 申請人:科迪斯公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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