專利名稱：阿那曲唑的分散片劑型的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥制劑技術，特別是阿那曲唑的一種臨床應用劑型。
背景技術：
癌癥是嚴重危害人類健康一大類疾病，我國腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，1995年達到128.58/10萬，且發病率呈上升趨勢。
乳腺癌是一種常見惡性腫瘤，在癌癥發病率中居第五位，1995年死亡率為3.14/10萬，且發病率每年遞增。由Zeneca公司開發的阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，用于治療絕經期后的婦女晚期乳腺癌。對于他莫昔芬治療失效的患者也有效；較第一代第二代芳香化酶抑制劑作用更強、副作用更小。阿那曲唑具有高度特異性選擇作用，因而無阻斷孕激素、雌激素或雄激素作用；服用本品后，不增加體重，耐受性良好。阿那曲唑為乳腺癌患者提供了一個高效低毒的治療藥物。
阿那曲唑對我國廣大的乳腺癌患者來說有著重要的意義，我們通過對阿那曲唑的臨床應用作了大量調查之后，發現現在市場上僅有的普通片劑等劑型遠遠不能滿足廣大患者的需求，尤其對于那些服用困難的嚴重癌癥患者、長期服用抗腫瘤藥物后胃腸道吸收功能下降的患者，目前還沒有可獲得的給予阿那曲唑理想的臨床用藥方式。普通的阿那曲唑片劑既不方便患者服用，生物利用度也低，胃腸道刺激性大，導致長期用藥后腫瘤患者用藥的依從性下降，這在很大程度上束縛了阿那曲唑抗腫瘤活性的發揮，而阿那曲唑水溶性很差，又不適宜做成注射劑供病人使用。既然阿那曲唑有著上述的優良的抗腫瘤活性和較低的毒性，進一步為病人開發多種適合病人需要的劑型，是多年來制藥企業努力奮斗的目標，但由于阿那曲唑特定的一些理化性質，開發難度較大，現今僅有一些普通的片劑供患者使用。
發明內容
本發明提供一種阿那曲唑分散片劑型。與普通片劑相比，分散片具有分散狀態佳，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高等特點。阿那曲唑的動物藥代動力學研究表明，阿那曲唑吸收迅速且完全，血漿最大濃度通常出現在服藥以后2小時內(禁食條件下)，而該藥清除較慢，血漿清除半衰期較長(為40小時～50小時)，食物輕度影響吸收速度，但不影響吸收程度。而對于腫瘤患者來說，又需長期用藥，從而認為將其開發成為分散片是沒有必要的，和普通片劑相比沒有很大的優勢。
我們通過大量的臨床調查研究發現，阿那曲唑普通片劑在患者長期應用后，惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應的發生率很高，這影響到了腫瘤患者對阿那曲唑的吸收功能，而這使得從藥劑學的角度，改善人體對阿那曲唑的吸收成為必要，分散片能夠改善主藥溶解度，加快人體吸收的速度和程度。另外，阿那曲唑分散片遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通制劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點，這大大減輕了阿那曲唑最主要的不良反應—惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應，提高了患者的用藥依從性。這在我們的臨床試驗中得到了證實，將100例乳腺癌患者隨機分為普通片對照組和分散片組，每組各50例，對各自的不良反應和療效進行了對比分析。研究發現，用藥一個月時，分散片的消化道不良反應發生率為30.0％(15/50)，而普通片為56％(28/50)，到用藥3個月時，普通片組有9例病人(18％)因嚴重的嘔吐反應而停藥，而分散片組僅有2例病人(4％)因不能耐受不良反應而停藥。分散片組患者的用藥依從性顯著高于普通片組，因而其臨床總有效率由普通片組75％提高到分散片組的92％。因而，與阿夫唑嗪的普通片相比較，本發明取得了意想不到的臨床療效，為廣大的絕經后乳腺癌患者提供了一種不良反應少，抗癌效果好而又經濟的治療藥物。
分散片是近年來研制開發的一種新劑型，有“固體口服液”之美譽。我們將阿那曲唑制備開發為分散片還具有以下優勢服用方便，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶并服，尤其適合老、幼和吞咽困難的患者；與液體制劑相比，運輸、貯存更方便，生產包裝成本低，大大降低了腫瘤患者的負擔；生產工藝簡單，應用普通片劑生產設備即可進行生產。
技術方案本發明阿那曲唑劑型為分散片劑型，主藥成分阿那曲唑量為優化為0.1～20mg，更優化為0.5～8mg，最優化為1mg。
本發明中崩解劑含量優化為1～80％，更優化為10～30％。優化原則在保證本發明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。
經過大量反復的實驗研究，確定了阿那曲唑分散片的最終工藝及處方，并在動物試驗中證實了本發明具有上述優點。在試驗中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用崩解劑進行比較，發現并不是所有的可用于分散片劑的崩解劑都能夠應用于本發明。本發明解決的技術難題，也是技術特征是對崩解劑的選擇，最終選出了崩解劑為淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
在研究過程中，考察了阿那曲唑分散片的制備工藝，確定了其制備工藝是處方量的阿那曲唑、崩解劑混合均勻，制粒烘干后加入處方量潤滑劑混勻壓片或直接在上述混合粉中加入處方量潤滑劑混勻壓片，即得。
圖1處方A的體外溶出曲線圖2處方B的體外溶出曲線圖3處方C的體外溶出曲線圖4處方D的體外溶出曲線圖5處方E的體外溶出曲線圖6處方F的體外溶出曲線圖7處方G的體外溶出曲線圖8處方H的體外溶出曲線具體實施方式
實施例(處方量為1000片)八種具體處方處方A阿那曲唑0.1g微晶纖維素(崩解劑) 49g制備工藝主藥過100目篩，崩解劑過80目篩，稱取處方量的崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入適量無水乙醇，制粒，干燥后壓片即得。分散片分散時限為2.8min。
處方B阿那曲唑0.5g乳糖(填充劑)92g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)5g4％PVPK30水溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.5g制備工藝主藥過100目篩，填充劑、崩解劑過80目篩，稱取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時限為2.0min。
處方C阿那曲唑 1g微晶纖維素(填充劑)86g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)10g4％PVPK30無水乙醇溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方B。分散片分散時限為1.4min。
處方D阿那曲唑 4g微晶纖維素(填充劑)36g乳糖(填充劑) 36g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)20g5％PVPK30無水乙醇溶液(粘合劑)60g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方B。分散片分散時限為0.8min。
處方E阿那曲唑 8g微晶纖維素(填充劑)24g
乳糖(填充劑)34g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)30g5％PVPK3060％乙醇溶液(粘合劑) 60g硬脂酸鎂(潤滑劑)1g制備工藝主藥過100目篩，崩解劑過80目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時限為0.6min。
處方F阿那曲唑 10g微晶纖維素(填充劑) 47g羥丙基纖維素(崩解劑) 20g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 20g4％PVPK30水溶液(粘合劑) 50g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同E。分散片分散時限為0.5min。
處方G阿那曲唑 15g微晶纖維素(填充劑) 23g乳糖(填充劑) 30g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 30g2％PVPK30水溶液(粘合劑) 50g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同E。分散片分散時限為0.3min。
處方H阿那曲唑20g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)128g10％淀粉漿(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤滑劑)2g制備工藝同E。分散片分散時限為0.1min。
阿那曲唑分散片分散均勻性及體外溶出度檢查1、阿那曲唑分散片分散均勻性檢查阿那曲唑分散片(處方A～H)，其分散均勻性實驗方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應全部崩解并通過2號篩。詳見表說明1～8。
2、阿那曲唑分散片體外溶出度的測定阿那曲唑分散片(處方A～H)，其體外溶出度實驗方法如下取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第三法)，以水200ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液。另取經P2O5減壓干燥5小時的阿那曲唑對照品適量，精密稱定，加乙腈-水(40∶60)制成每1ml含阿那曲唑0.5mg的溶液，精密量取此溶液1ml至100ml量瓶中，加水制成每1ml中含阿那曲唑0.005mg的溶液，作為對照品溶液。分別吸取供試品溶液和對照品溶液各50μl，注入液相色譜儀，照含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出量，限度為標示量的75％，應符合規定。詳見
1～8。
表1處方A的體外累積溶出度及分散時限
表2處方B的體外累積溶出度及分散時限
表3處方C的體外累積溶出度及分散時限
表4處方D的體外累積溶出度及分散時限
表5處方E的體外累積溶出度及分散時限
表6處方F的體外累積溶出度及分散時限
表7處方G的體外累積溶出度及分散時限
表8處方H的體外累積溶出度及分散時限
權利要求
1.一種阿那曲唑的藥物劑型，其特征在于它是分散片。
2.如權利要求1所述的阿那曲唑分散片劑型，其特征在于其制劑處方中含有阿那曲唑和崩解劑，所述的崩解劑為淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
3.如權利要求2所述的分散片劑型，其特征在于每片中阿那曲唑的含量為0.1～20mg。
4.如權利要求2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量為1～80％。
全文摘要
本發明屬醫藥技術，特別是一種阿那曲唑的分散片劑型。我們通過大量的臨床調查，克服了現有技術中關于阿那曲唑沒有必要開發成為分散片的技術偏見，得到本發明，臨床實驗證實本發明的不良反應顯著減少，用藥的依從性顯著提高，取得了意想不到的臨床療效。它具有生產成本低，制劑穩定，吸收快，生物利用度高等特點。本發明適用于治療絕經后婦女的晚期乳腺癌，對乳腺癌患者提供了一種良好的治療藥物劑型。
文檔編號A61K9/20GK1634042SQ20041009072
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月10日 優先權日2004年8月30日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥股份有限公司