專利名稱：司他夫定緩釋片劑及其制備方法
技術領域：
；本發明涉及一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，具體地說是涉及司他夫定緩釋片劑及其制備方法。
背景技術：
；司他夫定(Stavudine，D4T)是一種已經獲得多國批準上市的核苷類逆轉錄酶抑制劑，單獨或聯合用藥，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及艾滋病或艾滋病相關征候群。其化學名及結構式如下化學名2，3-雙脫氫-3-脫氧胸苷，結構式 分子式C10H12N2O4，分子量224.21。
普通的司他夫定制劑是一種膠囊劑，按患者的體重不同，每日劑量30～100mg，分兩次服用。現階段艾滋病治療比較有效的方法是“雞尾酒”療法，即多種不同作用機理的抗HIV病毒藥聯合使用。盡可能的簡化用藥方案，可以提高病人用藥的順應性。司他夫定在胃腸道有良好的吸收，這也是制備其緩釋制劑的先決條件。
美國百時美施貴寶制藥公司“含有司他夫定的緩釋微球”在中國申請了專利(CN14207774A)，它是采用擠出—成球方法制備的一種硬膠囊制劑，可以提供大約24小時的血藥濃度。專利中描述的持續釋放微球，包括微丸擠出、滾圓、篩選的制備過程，必須有特殊的設備條件才能實施，因此一般制劑廠難于開展此項工作。
發明內容
；本發明提供一種采用制藥廠片劑通用設備即可制備的司他夫定緩釋片劑，其目的在于解決現有的司他夫定緩釋劑型制造設備、工藝復雜，一般制劑廠難于等方面所存在的問題。
一種司他夫定緩釋片劑，它包括有司他夫定和外層緩釋薄膜衣，其特征在于在外層緩釋薄膜衣內的成分是由司他夫定和作為藥用輔料的凝膠骨架片芯組成，其中所含司他夫定與藥用輔料的凝膠骨架片芯重量比為1∶0.68-2.32。
所述的藥用輔料除包括羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性和/或不溶性鹽類和/或其他起緩釋作用的輔料外，還包括片劑成型輔料，如填充劑、粘合劑、潤滑劑、膜材料，其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化硅；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、淀粉漿、水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟；膜材料為聚乙烯醇、或含羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素或乙基纖維素的乙醇或丙酮等有機溶液，或由上述材料制成的水分散體，如乙基纖維素水分散體(Aquacoat，Sulease)、丙烯酸樹脂水分散體(EudrgitNE30D，Eudragit RS，Eudragit RL)。
藥用輔料也包括為改善膜材料成膜性能所必須的各種增塑劑，如聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯。
所述的藥用輔料之一優選羥丙甲纖維素，其用量是司他夫定重量的20-70％；藥用輔料之二填充劑優選乳糖和微晶纖維素，其用量分別為司他夫定重量的20-75％；藥用輔料之三，潤滑劑優選硬脂酸鎂，其用量是司他夫定重量的1％-3％；藥用輔料之四，粘合劑優選淀粉，其用量是司他夫定重量5％-10％。
所述的緩釋薄膜衣優選材料之一為羥丙甲纖維素；優選材料之二為乙基纖維素；優選材料之三為癸二酸二丁酯；優選材料之四是體積濃度為85％的乙醇；其重量比為1∶1.8-2.2∶0.35-0.4∶37.4-40。
一種司他夫定緩釋片劑的制備方法，其特征在于采用如下操作步驟(1)制片芯；①司他夫定粉碎后過100目篩；乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素直接過80目篩備用；②淀粉制成4％淀粉漿；③稱取處方量司他夫定、乳糖、微晶纖維素，置流化制粒機內，開啟風機，物料呈適宜流化狀態，噴入淀粉漿流化制粒；④干顆粒加入處方量羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂，20目篩整粒后，壓片；⑤片芯檢驗合格后，置40℃烘箱預熱2小時備用；(2)包衣；①取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯，攪拌下加入到85％乙醇中，持續攪拌約2小時；②取預熱的片芯置包衣鍋內，用步驟①所制包衣液噴霧包衣，調節進風溫度及鍋轉速、噴霧速度及壓力，使成膜均勻，增重在8％以上。
該片劑制造方法是將本領域所公知的凝膠骨架緩釋技術和薄膜包衣緩釋技術進行了結合，避免單一使用時各自存在的缺陷。比如凝膠骨架緩釋對于易溶于水的藥物來說，即使緩釋材料的使用量達到50％以上，也很難達到控制藥物的釋放在24小時左右；而薄膜包衣緩釋的最大問題是一旦有某個局部包衣出現成膜不均勻(這在工業化生產中是很難避免的)，就將引起藥物的“突釋”，甚至造成嚴重的不良反應。而本發明的緩釋片劑可以在大約24小時內提供有效的司他夫定血藥濃度，穩定性實驗考查也表明制備的樣品在規定的條件下質量穩定。
采用本發明工藝方法制備的片劑，可以保證司他夫定在制粒過程中的穩定，而無須另外添加輔料。同緩釋微球相比，緩釋薄膜包衣存在的最大問題就是“突釋”，“突釋”會產生藥量過大，引發毒副作用，特別是對于司他夫定這樣水溶性好的藥物來說，這種危險就更大。本發明由于在片芯中加入了一定量的親水凝膠材料——羥丙甲纖維素(HPMC)，可使片芯遇水形成的凝膠狀態，在通常的崩解測試條件下保持3小時以上，大大減少了因包衣成膜不均藥物“突釋”的幾率，提高了患者的用藥安全性。
具體實施例方式
；實施例11.片芯處方 原料 投料量 重量比司他夫定 50g1 制成 1000片2.片芯制備工藝
(1)將司他夫定粉碎后過100目篩。乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素直接過80目篩備用。
(2)將淀粉制成4％淀粉漿備用。
(3)稱取處方量司他夫定、乳糖、微晶纖維素，置流化制粒機內。開啟風機使物料呈宜流化狀態，噴入淀粉漿流化制粒。
(4)干顆粒加入處方量羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，20目篩整粒，壓片。
(5)片芯檢驗合格后，置40℃烘箱預熱2h備用。
3.包衣處方原料 投料量 重量比羥丙甲纖維素 4.7g1乙基纖維素 8.8g1.87癸二酸二丁酯 1.75g 0.3785％乙醇 180g38.34.包衣工藝(1)取羥丙甲纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯，攪拌下加入到85％乙醇中，持續攪拌約2小時。
(2)取預熱的片芯置包衣鍋內，用7所制包衣液噴霧包衣，調節進風溫度及鍋轉速、噴霧速度及壓力，使成膜均勻，增重在8％。
(3)包衣完畢，取出包衣片，置40℃烘箱內繼續干燥4h。檢驗后包裝。
實施例2
1.片芯處方原料 投料量重量比司他夫定 50g 1 制成 1000片2.片芯制備工藝具體步驟如實例1中的2。
3.包衣處方原料 投料量 重量比羥丙甲纖維素 4.7g 1乙基纖維素8.46g 1.80癸二酸二丁酯 1.64g 0.3585％乙醇 176g 37.44.包衣工藝具體步驟如實例1中的4。
實施例31.片芯處方 原料 投料量 重量比司他夫定 50g 1 制成 1000片
2.片芯制備工藝具體步驟如實例1中的2。
3.包衣處方原料 投料量重量比羥丙甲纖維素 4.7g 1乙基纖維素 10.34g2.2癸二酸二丁酯 1.88g 0.485％乙醇 188g 404.包衣工藝具體步驟如實例1中的4。
實施例4其他條件同例1，不同之處在于片芯原料乳糖由蔗糖替代。
實施例5其他條件同例1，不同之處在于包衣原料羥丙甲纖維素由羥丙基纖維素替代。
實施例6其他條件同例2，不同之處在于(1)片芯原料微晶纖維素由淀粉替代；(2)包衣原料乙醇/水由丙酮/水替代。
對本發明制備的司他夫定緩釋片進行了外觀、脆碎度等片劑指標的測試，并對樣品的釋放度、穩定性等進行了實驗考察，其結果如下(見下頁列表)
從上述結果不難看出按本發明的實施例實施，制備的司他夫定緩釋片，均有較好的釋放度，在通常的穩定性考察條件下，活性成分無明顯變化，其降解產物--有關物質項也沒有明顯增加，符合相關質量標準要求(雜質限量為2％以下)。
將實施例1制備的緩釋片和常規釋放膠囊制劑分別進行了動物體內藥代動力學研究，其結果表明本發明制備的司他夫定緩釋片劑能夠在24小時內持續釋放，相對于常規釋放膠囊制劑的生物利用度為108.06％，經方差分析和雙單側檢測，兩者生物等效。最大血藥濃度Cmax和達峰時間Tmax有顯著差異。
權利要求
1.一種司他夫定緩釋片劑，它包括有司他夫定和外層緩釋薄膜衣，其特征在于在外層緩釋薄膜衣內的成分是由司他夫定和作為藥用輔料的凝膠骨架片芯組成，其中所含司他夫定與藥用輔料的凝膠骨架片芯重量比為1∶0.68-2.32。
2.根據權利要求1所述的司他夫定緩釋片劑，其特征在于所述的藥用輔料除包括羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性和/或不溶性鹽類和/或其他起緩釋作用的輔料外，還包括片劑成型輔料，如填充劑、粘合劑、潤滑劑、膜材料，其中填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、甘露醇、滑石粉、二氧化硅；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、淀粉漿、水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟；膜材料為聚乙烯醇、或含羥丙甲纖維素或羥乙甲纖維素或乙基纖維素的乙醇或丙酮等有機溶液，或由上述材料制成的水分散體，如乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂水分散體。
3.根據權利要求2所述的司他夫定緩釋片劑，其特征在于藥用輔料也包括為改善膜材料成膜性能所必須的各種增塑劑，如聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯。
4.根據權利要求2所述的司他夫定緩釋片劑，其特征在于所述的藥用輔料之一優選羥丙甲纖維素，其用量是司他夫定重量的20-70％；藥用輔料之二填充劑優選乳糖和微晶纖維素，其用量分別為司他夫定重量的20-75％；藥用輔料之三，潤滑劑優選硬脂酸鎂，其用量是司他夫定重量的1％-3％；藥用輔料之四，粘合劑優選淀粉，其用量是司他夫定重量5％-10％。
5.根據權利要求2所述的司他夫定緩釋片劑，其特征在于所述的緩釋薄膜衣優選材料之一為羥丙甲纖維素；優選材料之二為乙基纖維素；優選材料之三為癸二酸二丁酯；優選材料之四是體積濃度為85％的乙醇；其重量比為1∶1.8-2.2∶0.35-0.4∶37.4-40。
6.一種司他夫定緩釋片劑的制備方法，其特征在于采用如下操作步驟(1)制片芯；①司他夫定粉碎后過100目篩；乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素直接過80目篩備用；②淀粉制成4％淀粉漿；③稱取處方量司他夫定、乳糖、微晶纖維素，置流化制粒機內，開啟風機，物料呈適宜流化狀態，噴入淀粉漿流化制粒；④干顆粒加入處方量羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂，20目篩整粒后，壓片；⑤片芯檢驗合格后，置40℃烘箱預熱2小時備用；(2)包衣；①取羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、癸二酸二丁酯，攪拌下加入到85％乙醇中，持續攪拌約2小時；②取預熱的片芯置包衣鍋內，用步驟①所制包衣液噴霧包衣，調節進風溫度及鍋轉速、噴霧速度及壓力，使成膜均勻，增重在8％以上。
全文摘要
本發明涉及一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，具體地說是涉及司他夫定緩釋片劑及其制備方法。其特征在于在外層緩釋薄膜衣內的成分是由司他夫定和作為藥用輔料的凝膠骨架片芯組成，其中所含司他夫定與藥用輔料的凝膠骨架片芯重量比為1∶0.68－2.32。其制備方法包括制片芯，包衣等；本發明的目的在于解決現有的司他夫定緩釋劑型制造設備、工藝復雜，一般制劑廠難于制造等方面所存在的問題。該片劑制造方法是將本領域所公知的凝膠骨架緩釋技術和薄膜包衣緩釋技術進行了結合，避免單一使用時各自存在的缺陷，提高了患者的用藥安全性。
文檔編號A61K31/7042GK1634116SQ200410087658
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月24日 優先權日2004年11月24日
發明者高潔, 安曉霞, 婁威, 王虹, 高巒, 王健穎, 韓俊雁, 岳靜 申請人:東北制藥總廠