抗腫瘤藥物鉑配合物的制作方法

            文檔序號:1075420閱讀:410來源:國知局
            專利名稱:抗腫瘤藥物鉑配合物的制作方法
            技術(shù)領(lǐng)域
            本發(fā)明涉及新的抗腫瘤藥物鉑配合物,它們的制備方法以及它們在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
            背景技術(shù)
            癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一,且呈明顯上升趨勢,癌癥在美國已經(jīng)成為最主要的死亡因素,在我國癌癥死亡率在城市中占各種死因的首位。因而我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發(fā)的最重要的戰(zhàn)略性課題之一,研究新型的具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為藥物研究工作者長期的目標(biāo)和任務(wù)。鉑族金屬配合物順式-二氯二氨合鉑(II),即順鉑,1967年發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性后,于1971年進入I期臨床試驗,7年后獲批準(zhǔn)用于治療睪丸腫瘤和卵巢癌。現(xiàn)今順鉑已成為世界上用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。除治療睪丸腫瘤及卵巢癌外,順鉑還用于黑色素瘤、頭頸部癌和非小細胞肺癌(NSCLC)等十幾個癌種。盡管順鉑的應(yīng)用是成功的,但同時也存在許多缺點,使用它會產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)和惡心嘔吐等毒副反應(yīng);抗癌譜有限,對大多數(shù)的癌種無效;有的癌種天生對順鉑就耐受,而有的癌種首次使用順鉑后即對順鉑產(chǎn)生耐藥性。這些缺點限制了順鉑更為廣泛的應(yīng)用。順鉑出現(xiàn)后,鼓舞了許多化學(xué)工作者,先后合成了數(shù)千種鉑的配合物進行抗腫瘤活性評價,到目前為止約有33個配合物進入臨床試驗階段,但僅有順式1,1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑(II)即碳鉑,于1986年獲批準(zhǔn)廣泛地應(yīng)用于臨床。碳鉑的毒性低于順鉑,使用劑量高于順鉑,但是碳鉑的抗癌譜與順鉑相似,且與順鉑存在交叉耐藥性。近幾年分別有3個鉑配合物在少數(shù)幾個國家獲批準(zhǔn)上市順式-草酸(反式-(-)-1,2-環(huán)己二胺)合鉑(II),即草酸鉑或奧沙利鉑,在法國和其他歐洲國家獲批準(zhǔn)用于治療結(jié)(直)腸癌等;順式-乙醇酸二氨合鉑(II),即奈達鉑或254-S在日本獲批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤等;環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺合鉑(II),即樂鉑在德國獲批準(zhǔn)用于治療食道癌等。
            從鉑類抗癌配合物的發(fā)展過程來看,1973年Cleare和Hoeschele提出的鉑類抗癌配合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系規(guī)則支配了鉑類抗癌配合物的設(shè)計合成20多年,而且從目前進入臨床階段和已經(jīng)在少數(shù)幾個國家批準(zhǔn)上市的鉑類配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來看,大部分化合物符合上述結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系式,這也表明Cleare和Hoeschele提出的鉑類抗癌配合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系規(guī)則對于設(shè)計合成鉑類抗癌配合物仍有重要的參考價值。但是越來越多的實驗證據(jù)表明,按照上述構(gòu)效關(guān)系合成的鉑類配合物抗癌效果很難超越現(xiàn)有臨床用藥順鉑和卡鉑,很難解決其毒副作用和交叉抗藥性等缺點。近幾年來,為了尋找抗腫瘤譜廣,克服耐藥性的鉑配合物,人們大膽創(chuàng)新,擺脫了上述經(jīng)典的構(gòu)效關(guān)系的束縛,開拓新的思路,設(shè)計合成了許多新型非經(jīng)典鉑類配合物,并顯示出良好的抗腫瘤活性,例如空間位阻較大的鉑配合物、雙核及多核鉑類配合物、反式鉑配臺物、單核鉑(II)陽離子型配合物、混胺鉑(IV)類配合物和低氧選擇型鉑類抗癌藥物等。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看,本發(fā)明涉及的鉑類配合物存在著三個潛在的離去基團,推測其抗癌機理與非經(jīng)典鉑類抗癌配合物是不同的,國內(nèi)外尚未見報道,當(dāng)屬非經(jīng)典鉑類配合物的范疇。

            發(fā)明內(nèi)容
            本發(fā)明的第一個目的是提供一類新的具有藥用價值的鉑配合物;本發(fā)明的另一個目的是提供一種前述配合物的制備方法;本發(fā)明目的之三是提供目的一所述配合物在制備治療癌癥的藥物方面的用途。
            本發(fā)明的鉑配合物,分子式為[Pt(NH3)(H2O)X2]或[Pt(NH3)(H2O)Y],其分子結(jié)構(gòu)式為 其中X代表一元羧酸根,選自乙酸根、一氯乙酸根、二氯乙酸根、苯甲酸根、對甲氧基苯甲酸根、丙酸根及苯乙酸根等;Y代表二元羧酸根,選自草酸根、丙二酸根、丁二酸根、1,1-環(huán)丁二酸根和順丁烯二酸根等;
            本發(fā)明的具體的鉑配合物化學(xué)名稱是化合物a草酸一水一氨合鉑(II),化合物b二甲氧基苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物c二苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物d二乙酸一水一氨合鉑(II),化合物e丙二酸一水一氨合鉑(II),化合物f丁二酸一水一氨合鉑(II),化合物g順丁烯二酸一水一氨合鉑(II),化合物h二苯乙酸一水一氨合鉑(II),化合物I1,1-環(huán)丁二羧酸一水一氨合鉑(II),化合物j二丙酸一水一氨合鉑(II),化合物k二一氯乙酸一水一氨合鉑(II)。
            本發(fā)明優(yōu)選的鉑配合物,化學(xué)名稱是化合物a草酸一水一氨合鉑(II),化合物b二甲氧基苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物c二苯甲酸一水一氨合鉑(II);本發(fā)明的鉑配合物可以采用以下方法制備①將氯亞鉑酸鉀溶于水中,在攪拌條件下,以10~40毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液,在20~40℃下反應(yīng)20~50分鐘后,過濾,在攪拌條件下,以20~40毫升/分鐘的注入量加入乙胺到濾液中,在20~50℃下反應(yīng)20~50分鐘,過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌,然后真空條件下烘干,氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶乙胺=1mmol∶8~12mmol∶2~3mmol;②在步驟①所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液,在20~80℃下,攪拌20~80小時,過濾,過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶劑洗滌,然后真空烘干,步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇=1mmol∶0.5~1.5ml∶15~45.0ml;③在步驟②所得的沉淀物中加入氨水溶液,在0~25℃下,攪拌20~60小時,過濾,過濾得到的沉淀物用水洗滌,然后真空烘干,步驟②所得的沉淀物∶氨水=1mmol∶12~20mmol;④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、羧酸和適量的甲醇溶液,在25~60℃下,避光攪拌15~60小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶一元羧酸(二元羧酸)=1mmol∶0.85~1.0mmol∶2.0~2.5mmol(1.00~1.20mmol);為更好的實現(xiàn)目的所述配合物,可優(yōu)選步驟步驟①中氯亞鉑酸鉀與碘化鉀的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌時間為40分鐘,注入量為15毫升/分鐘;乙胺與濾液的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌時間為30分鐘,注入量為20毫升/分鐘;加入乙胺和碘化鉀的方式為滴注,用水、乙醇和乙醚洗滌各5次;步驟②所述的反應(yīng)溫度為50℃下,攪拌40小時,用乙醇-水(1∶1)混合溶劑洗滌5次。步驟③所述的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌40小時,用水洗滌3次;步驟④所述的反應(yīng)溫度為45℃,避光攪拌40小時,用水和乙醚洗滌各3次;前述加熱方式可采用水浴。
            本發(fā)明的鉑配合物的制備方法可以用下列化學(xué)反應(yīng)式表示反應(yīng)式I
            反應(yīng)式II
            反應(yīng)式III
            反應(yīng)式IV 本發(fā)明還提供含有本發(fā)明鉑配合物的藥物組合物,本發(fā)明所述鉑配合物還可包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。
            本發(fā)明的藥物組合物必要時可含有藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物,在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型,這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的制劑,優(yōu)選的是注射劑型,如凍干粉針劑,注射液,大輸液,小水針,注射用乳劑等。
            本發(fā)明的藥物組合物,在制成藥物制劑時,可按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。
            本發(fā)明的藥物組合物,在制成藥物制劑時,其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑,諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑,必要時可對片劑進行包衣。
            適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑,例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
            可通過混合,填充,壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
            口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑,或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑,諸如懸浮劑,例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪,乳化劑,例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠;非水性載體(它們可以包括食用油),例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇;防腐劑,例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸,并且如果需要,可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
            對于注射劑,制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度,可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中,在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒,然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性,可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍,并在真空下將水除去。
            本發(fā)明的藥物制劑,在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體,所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉,一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
            本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量,可每日服三次,每次1-20劑,如1-20?;蚱?。
            本發(fā)明的藥物組合物,可以是單位劑量形式,在制成藥劑時,單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的鉑配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)0.1-1000mg,占單位制劑總重量的0.1-99.9%,其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9%。
            本發(fā)明的鉑配合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)可以是它們的堿金屬、堿土金屬或銨類物質(zhì)的鹽,如果必要,也可以是酸式鹽,如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等藥學(xué)上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物,包括一水合物、二水合物、三水合物等。
            本發(fā)明所用原料的純度只要達到化學(xué)純以上即可,來源均可從市場購得。下述實例1~7中取樣量均采用毫摩爾數(shù)量級。
            發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所合成的目標(biāo)配合物體外具有明顯的抑癌作用,活性可與順鉑相當(dāng),與順鉑有較小的交叉抗藥性,可以應(yīng)用其治療癌癥。
            以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。
            試驗實例1發(fā)明所述配合物與順鉑體外抗腫瘤活性的比較細胞株人急性早幼粒白血病細胞(HL-60)、人胃癌細胞(BGC-823)、人結(jié)腸癌細胞(HCT-8)、和人膀胱癌細胞(EJ);所試藥品編號為(b)、(c)、(f)和順鉑。
            測試方法①改良的MTT法取處于對數(shù)生長期的人急性早幼粒白血病細胞HL-60,將細胞濃度調(diào)整為2×104個/ml,加入96孔培養(yǎng)板,180μl/孔,在培養(yǎng)箱中放置待貼壁后再加藥。陰性對照為等體積的生理鹽水,陽性對照為順鉑。每個孔分別加入20μl不同濃度的樣品。陰性對照為等體積的生理鹽水,陽性對照為順鉑,加樣組和對照組均設(shè)4個復(fù)孔,細胞在溫度37℃,5%CO2的培養(yǎng)箱中,分別孵育48小時之后,加入MTT(5mg/mL,Sigma),20μl/孔。繼續(xù)培養(yǎng)4小時后,加入三聯(lián)液[10%SDS-5%異丁醇-0.012mol/LHCl(w/v/v)],100μl/孔,放置過夜后,分別用酶標(biāo)儀(Bio-Rad 3550,美國)在570nm波長下測定各孔的OD值。
            ②SRB方法取處于對數(shù)生長期的人胃癌細胞BGC-823,人膀胱癌細胞EJ和人結(jié)腸癌細胞HCT-8,將細胞濃度調(diào)整為2×104個/ml(BGC-823),3×104個/ml(EJ)和5×104個/ml(HCT-8)加入96孔培養(yǎng)板,180μl/孔,在培養(yǎng)箱中放置待貼壁后再加藥。陰性對照為等體積的生理鹽水,陽性對照為順鉑。每個孔分別加入20μl不同濃度的樣品。加樣組和對照組均設(shè)4個復(fù)孔,細胞在溫度37℃,5%CO2的培養(yǎng)箱中,分別孵育48小時之后,棄去培養(yǎng)液,加入100μl/孔10%的三氯乙酸,4℃固定1小時,棄去三氯乙酸,流動水洗五遍后,加入100μl/孔0.4%的SRB溶液,室溫放置10分鐘,棄去SRB,用1%的乙酸溶液洗至浮色褪掉,晾干,加入100μl/孔10mM的Tris溶液,分別用酶標(biāo)儀(Bio-Rad 3550,美國)在540nm波長下測定各孔的OD值。
            數(shù)據(jù)處理細胞存活率(%)=加藥孔的實際OD值/陰性對照孔的OD值;細胞抑制率(%)=100%-細胞存活率(%);在測試濃度范圍內(nèi)通過軟件計算其IC50。
            實驗結(jié)果詳見表1。
            結(jié)論三個配合物對HL-60,BGC-823,HCT-8和EJ四種人的腫瘤細胞株的增殖抑制作用程度與順鉑相當(dāng)或略小于順鉑。
            表1 鉑配合物和順鉑體外抗腫瘤活性大小(n=3)名稱IC50(μM)(x±s)HCT-8 BGC-823 EJ HL-60cisplatin 8.01±0.56 6.18±0.224.24±0.22 2.76±0.12b 9.39±0.32 9.24±0.577.87±0.28 3.84±0.14c 8.56±0.39 8.88±0.195.80±0.21 2.61±.0.31f 10.21±0.56 9.33±0.9810.32±0.349.25±1.20試驗實例2發(fā)明所述配合物體外對耐受順鉑和對順鉑敏感的腫瘤細胞的增殖影響細胞株對順鉑敏感的鼠L1210白血病細胞(L1210/0);耐受順鉑的鼠L1210白血病細胞(L1210/DDP);所試藥品編號為(b)、(c)、(f)和順鉑。
            重復(fù)試驗實例1,只是改用L1210/0和L1210/DDP.
            數(shù)據(jù)處理重復(fù)試驗實例1。
            實驗結(jié)果詳見表2結(jié)論三個配合物與順鉑表現(xiàn)出較低的抗藥性。
            表2 鉑配合物對對順鉑敏感的鼠L1210/0白血病細胞和耐受順鉑的鼠L1210/DDP白血病細胞的活性大小IC50(μM)名稱L1210/0 L1210/DDP順鉑0.10±0.008 16.58±1.36b 0.89±0.097 6.25±0.86c 0.56±0.021 5.78±0.25f 1.25±0.35 10.35±0.98本發(fā)明的配合物具有一定的脂溶性和水溶性,易為人體吸收,在體外實驗中對癌細胞有強烈的抑制作用,而且與順鉑有較小的交叉抗藥性,顯示出良好的應(yīng)用前景。
            以下通過實施例進一步說明本發(fā)明
            具體實施例方式實施例1配合物(a)[Pt(NH3)(H2O)(OOC)2]的制備①cis-[Pt(C2H5NH2)2I2](i)的制備將氯亞鉑酸鉀溶于水中,在攪拌條件下,以15毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液,在25℃下反應(yīng)40分鐘后,過濾,在攪拌條件下,以20毫升/分鐘的注入量加入乙胺到濾液中,在25℃下反應(yīng)30分鐘,過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌,然后真空條件下烘干,氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶乙胺=1mmol∶10mmol∶2.5mmol;②[Pt(C2H5NH2)I2]2(ii)的制備在步驟①所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液,在50℃下,攪拌40小時,過濾,過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶劑洗滌,得到所述的鉑配合物,然后真空烘干,步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇=1mmol∶1.0ml∶30ml;③cis-[Pt(C2H5NH2)(NH3)2I2](iii)的制備在步驟②所得的沉淀物中加入氨水溶液,在25℃下,攪拌40小時,過濾,過濾得到的沉淀物用水洗滌,然后真空烘干,步驟②所得的沉淀物∶氨水=1mmol∶15mmol;④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、草酸和適量的甲醇溶液,在25℃下,避光攪拌21小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶草酸=1mmol∶0.95mmol∶1mmol;實施例2配合物(b)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-C6H4-p-OCH3)2]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、對甲氧基苯甲酸和適量的甲醇溶液,在25℃下,避光攪拌46小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶對甲氧基苯甲酸=1mmol∶0.98mmol∶2.2mmol;實施例3配合物(c)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-C6H5)2]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、苯甲酸和適量的甲醇溶液,在35℃下,避光攪拌40小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶苯甲酸=1mmol∶0.96mmol∶2.1mmol;實施例4配合物(d)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH3)2]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、乙酸和適量的甲醇溶液,在25℃下,避光攪拌40小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶乙酸=1mmol∶0.96mmol∶2.2mmol;實施例5配合物(e)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH2-COO)]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、丙二酸和適量的甲醇溶液,在35℃下,避光攪拌15小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶丙二酸=1mmol∶0.90mmol∶1.1mmol;實施例6配合物(f)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH2CH2COO)2]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、丁二酸和適量的甲醇溶液,在40℃下,避光攪拌24小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶丁二酸=1mmol∶0.96mmol∶1.2mmol;實施例7配合物(g)[Pt(NH3)(H2O)(OOC-CH=CH-COO)]的制備前體配合物制備的步驟如實施例1①、②和③所述,④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、順丁烯二酸和適量的甲醇溶液,在35℃下,避光攪拌18小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶順丁烯二酸=1mmol∶0.98mmol∶1.2mmol;下列表中所列為本發(fā)明鉑配合物的光譜分析數(shù)據(jù)
            表3 前體配合物及新配合物的元素分析數(shù)據(jù)配合物顏色實驗值(理論值)(%)CNH Pt8.90 5.00 2.60 36.46(i) 黃(8.91) (5.20) (2.62) (36.19)4.80 2.80 1.40 39.36(ii) 紅棕(4.86) (2.84) (1.43) (39.50)4.70 5.45 1.95 38.35(iii) 黃(4.70) (5.48) (1.97) (38.18)7.57 4.42 1.60 61.40a 淡黃(7.55) (4.40) (1.58) (61.32)36.122.64 3.62 36.70b 淡黃(36.09) (2.63) (3.60) (36.64)35.562.98 3.22 41.34c 淡黃(35.59) (2.97) (3.20) (41.30)14.434.25 3.36 58.77d 淡黃(14.46) (4.22) (3.34) (58.72)10.824.21 2.11 58.80e 淡黃(10.85) (4.22) (2.12) (58.73)13.854.06 2.61 56.39f 淡黃(13.88) (4.05) (2.62) (56.36)13.894.05 2.03 56.60g 淡黃(13.96) (4.07) (2.05) (56.68)
            表4 前體配合物及新配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)(cm-1,KBr壓片)配合物 υO(shè)HυNHδNHυ(as,coo-)υ(s,coo-)Δυ(coo-)ρr(H2O)ρw(H2O)δPt-OHυPt-OυPt-N3220(i) 155148031983198(ii)156850031143262(iii) 157348231893217a 34001500 1699 1381 318635600 1000560 44031503250b 34001440 1600 1340 260634601 1020560 47032203200c 34471551 1651 1361 290636602 1068619 46531503264d 34161540 1620 1414 206632605 1000580 49231903239e 34431585 1679 1411 268631607 1034560 45031903200f 34241560 1637 1399 238641603 1020550 47931503261g 34201571 1646 1403 243630609 1127560 4803190
            表5 配體及配合物的紫外光譜數(shù)據(jù)(nm,以水為溶劑)配合物 λ/nmn→π*E2band B band π→π*草酸 212.0順丁烯二酸212.0苯甲酸195.0 250.0對甲氧基苯甲酸227.0 271.0a194.0b 197.0 247.0c 190.0 223.0e206.0g 205.0表6 配體及配合物的核磁共振氫譜(以D2O為溶劑)配體及配合物化學(xué)位移(δ,ppm)對甲氧基苯甲酸 3.86(s,-OCH3);7.02~7.91(m,Ar-H)苯甲酸 7.45~8.12(m,Ar-H)乙酸1.92(s,-CH3)丙二酸 3.26(s,-CH2-)丁二酸 2.67(s,-CH2-CH2-)順丁烯二酸 6.28(s,-CH=CH-)b 3.95(s,-OCH3);7.11~8.01(m,Ar-H)c 7.71~8.31(m,Ar-H)d 2.10(s,-CH3)e 3.40(s,-CH2-)f 2.80(s,-CH2-CH2-)g 6.37(s,-CH=CH-)
            實施例8 膠囊劑的制備處方化合物a 240g微晶纖維素素 40g滑石粉 1.4%3%聚維酮乙醇溶液適量共制成 1000粒將化合物a粉碎,過80目篩,取處方量化合物a與處方量微晶纖維素混合均勻,加3%聚維酮乙醇溶液制軟材,過18目篩制顆粒,60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒,手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團,手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎,無潮濕感)整粒,加入滑石粉,混勻,充于1號膠囊中,即得每粒含240mg化合物a膠囊。
            實施例9片劑處方化合物b 480g微晶纖維素40g滑石粉1.4%3%聚維酮乙醇溶液 適量共制成1000片將化合物b粉碎,過80目篩,取處方量化合物b與處方量微晶纖維素混合均勻,加3%聚維酮乙醇溶液制軟材,過18目篩制顆粒,60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒,手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團,手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎,無潮濕感)整粒,加入滑石粉,混勻,壓片。
            實施例10顆粒劑處方化合物c 120g微晶纖維素40g滑石粉1.4%3%聚維酮乙醇溶液 適量共制成 250袋將化合物c粉碎,過80目篩,取處方量化合物c與處方量微晶纖維素混合均勻,加3%聚維酮乙醇溶液制軟材,過18目篩制顆粒,60℃干燥30-45分鐘(所得顆粒用手緊握干顆粒,手放松致顆粒不應(yīng)粘結(jié)成團,手掌也不應(yīng)有細粉粘附或以食指和拇指顆粒捻搓時應(yīng)立即粉碎,無潮濕感)整粒,裝袋。
            實施例11注射用凍干粉針的制備化合物a20g甘露醇 100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中,加入處方全量的甘露醇,攪拌至溶解;②加入處方量的化合物a,攪拌至溶解;再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明;③灌封于西林瓶中;④冷凍干燥(預(yù)凍,使溫度下降至-40℃,兩小時后以每分鐘0.15℃的升溫速率將溫度升至-5℃,在此溫度下升華干燥10小時,再以每分鐘0.4℃的升溫速率將溫度升至40℃,在此溫度下干燥7~10小時);⑤壓蓋,貼標(biāo)簽,包裝,檢驗合格后即得成品。
            實施例12注射液的制備化合物b20g甘露醇 100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中,加入處方全量的甘露醇,攪拌至溶解;②加入處方量的化合物b,攪拌至溶解;再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明;③灌封于西林瓶中,壓蓋,貼標(biāo)簽,包裝,檢驗合格后即得成品。
            實施例13注射液的制備化合物c8g甘露醇 100g工藝①取1000ml注射用水置配液缸中,加入處方全量的甘露醇,攪拌至溶解;②加入處方量的化合物c,攪拌至溶解;再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明;③灌封于西林瓶中,壓蓋,貼標(biāo)簽,包裝,檢驗合格后即得成品。
            權(quán)利要求
            1.一種鉑配合物,分子式結(jié)構(gòu)式如下 或 其中X代表一元羧酸根,Y代表二元羧酸根。
            2.權(quán)利要求1的鉑配合物,其中一元羧酸根選自乙酸根、一氯乙酸根、二氯乙酸根、苯甲酸根、對甲氧基苯甲酸根、丙酸根及苯乙酸根;二元羧酸根選自草酸根、丙二酸根、丁二酸根、1,1-環(huán)丁二酸根和順丁烯二酸根。
            3.權(quán)利要求1的鉑配合物,化學(xué)名稱是化合物a草酸一水一氨合鉑(II),化合物b二對甲氧基苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物c二苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物d二乙酸一水一氨合鉑(II),化合物e丙二酸一水一氨合鉑(II),化合物f丁二酸一水一氨合鉑(II),化合物g順丁烯二酸一水一氨合鉑(II),化合物h二苯乙酸一水一氨合鉑(II),化合物I1,1-環(huán)丁二酸一水一氨合鉑(II),化合物j二丙酸一水一氨合鉑(II),化合物k二一氯乙酸一水一氨合鉑(II)。
            4.權(quán)利要求1的鉑配合物,化學(xué)名稱是化合物a草酸一水一氨合鉑(II),化合物b二甲氧基苯甲酸一水一氨合鉑(II),化合物c二苯甲酸一水一氨合鉑(II)。
            5.以權(quán)利要求1-4任何一項鉑配合物為活性成分的藥物組合物。
            6.權(quán)利要求5的藥物組合物,是適合藥用的任何劑型。
            7.權(quán)利要求6的藥物組合物,是注射劑。
            8.權(quán)利要求1的鉑配合物的制備方法,依次包括下列步驟①將氯亞鉑酸鉀溶于水中,在攪拌條件下,以10~40毫升/分鐘的注入量加入碘化鉀溶液,在20~40℃下反應(yīng)20~50分鐘后,過濾,在攪拌條件下,以20~40毫升/分鐘的注入量加入乙胺到濾液中,在20~50℃下反應(yīng)20~50分鐘,過濾得到的沉淀物順序分別用水、乙醇和乙醚洗滌,然后真空條件下烘干,氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶乙胺=1mmol∶8~12mmol∶2~3mmol;②在步驟①所得沉淀物中分別加入高氯酸和乙醇溶液,在20~80℃下,攪拌20~80小時,過濾,過濾得到的沉淀物用乙醇-水混合溶劑洗滌,得到所述的鉑配合物,然后真空烘干,步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇=1mmol∶0.5~1.5ml∶15~45.0ml;③在步驟②所得的沉淀物中加入氨水溶液,在0~25℃下,攪拌20~60小時,過濾,過濾得到的沉淀物用水洗滌,然后真空烘干,步驟②所得的沉淀物∶氨水=1mmol∶12~20mmol;④在步驟③所得的沉淀物中分別加入碳酸銀、羧酸和適量的甲醇溶液,在25~60℃下,避光攪拌15~60小時,過濾,過濾得到的沉淀物分別用水和乙醚洗滌,然后真空烘干,步驟③所得的沉淀物∶碳酸銀∶一元羧酸(二元羧酸)=1mmol∶0.85~1.0mmol∶2.0~2.5mmol(1.00~1.20mmol)。
            9.據(jù)權(quán)利要求8所述的鉑配合物的制備方法,其特征在于,步驟①中氯亞鉑酸鉀與碘化鉀的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌時間為40分鐘,注入量為15毫升/分鐘;乙胺與濾液的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌時間為30分鐘,注入量為20毫升/分鐘;加入乙胺和碘化鉀的方式為滴注,用水、乙醇和乙醚洗滌各5次;氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶乙胺=1mmol∶10mmol∶2.5mmol;步驟②所述的反應(yīng)溫度為50℃下,攪拌40小時,用乙醇-水(1∶1)混合溶劑洗滌5次。步驟①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇=1mmol∶1.0ml∶30ml;步驟③所述的反應(yīng)溫度為25℃,攪拌40小時,用水洗滌3次;步驟②所得的沉淀物∶氨水=1mmol∶15mmol;步驟④所得的配合物用水和乙醚洗滌各3次,制備步驟中反應(yīng)需要加熱的均采用水浴加熱方式。
            10.權(quán)利要求1-4所述的任何一項鉑配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
            全文摘要
            本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物鉑配合物,本發(fā)明的鉑配合物結(jié)構(gòu)通式如右式,式中取代基X為乙酸根、一氯乙酸根、二氯乙酸根、苯甲酸根、對甲氧基苯甲酸根、丙酸根及苯乙酸根等一元羧酸根;Y為草酸根、丙二酸根、丁二酸根、1,1-環(huán)丁二酸根和順丁烯二酸根等二元羧酸根;本發(fā)明還公開了該類配合物的制備方法,該配合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用以及含有它們的藥物組合物。
            文檔編號A61K31/55GK1634947SQ200410086808
            公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
            發(fā)明者張金超, 楊夢蘇 申請人:張金超, 楊夢蘇
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