專利名稱：在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[的制作方法
技術領域：
本發明涉及核醫學領域正電子放射性藥物的制備，具體涉及正電子斷層顯像(PET)診斷所用早期診斷帕金森病(PD)的放射性診斷藥物[11C]-β-CFT的制備方法及設備。
背景技術：
PD為黑質-紋狀體DA能神經元及通路變性疾病，使突出前、后膜的DA受體隨之變化。DAT的變化比受體變化更敏感、更直接。比較成功的DAT示蹤劑為CIT和CFT系列，其中β-CIT與DAT的親和力最高(Ki＝1.4nM)，但它與其它受體有同樣高親力，在短時間內紋狀體與周圍組織的計數比不高。采用18F標記FP-β-CIT和FE-β-CIT可以延長注射到顯像時間，以增加紋狀體與小腦的攝取比值，一般18F-FP-β-CIT的顯像在注射后2小時進行。但18F-FP-β-CIT作為DAT顯像劑有以下不足(1)需價格昂貴的前體量較大，一般要大于5mg(4000元/mg)；(2)標記率低，在10％左右；(3)通過一步法制備的比活度偏低。
β-CFT雖然與DAT的親和力低于β-CIT(Ki＝14.7nM)，但與5-羥色胺和去甲腎上腺素受體的比值高。通過人體顯像表明紋狀體攝取18F-β-CFT在150min達到最高，小腦的放射性在15min達到峰值后迅速下降。因此認為18F-β-CFT是比較理想的DAT示蹤劑。但目前18F-β-CFT制備采用親電取代，存在明顯的不足(1)F-18親電取代制備18F-β-CFT的技術難度大；(2)生產F-18氣體的原料氧-18氣體很昂貴；(3)親電取代產物有載體。
-β-CFT是和18F-β-CFT一樣的化合物，在正常和PD患者腦內攝取同[18F]-β-CFT無區別，紋狀體攝取[11C]-β-CFT在0-20min內呈指數上升，20min后緩慢增加，一小時紋狀體/小腦比達到穩定值，[11C]-β-CFT是一個很有價值的顯像劑。[11C]-β-CFT同18F-β-CFT和18F-FP-β-CIT相比，有以下優點，(1)反應前體用量少，每次僅0.05-0.1mg；(2)生產C-11的原料很便宜，為氮氧混和氣體；(3)標記效率高，達80％左右。
一般制備[11C]-β-CFT的方法為11C-碘代甲烷或11C-Triflate-甲烷通入到0℃的含有nor-β-CFT的丙酮溶液中，然后50℃加熱1min，加入少量溶液后經制備用HPLC分離，除HPLC溶液，再用含5％乙醇的生理鹽水溶解過無菌濾膜方可用于人體注射。常規方法存在以下不足(1)制備程序復雜，反應瓶的加熱和放射性溶液的移取需機械手完成，很難實現自動化制備；(2)制備型HPLC分離，較難在普通實驗室完成；(3)制備時間長，不校正的合成效率低，僅在30-40％左右。
發明內容
本發明的目的在于提供一種簡易、高效、全自動制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法以及相關的設備。
一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，該方法首先通過11C-碘代甲烷與Triflate-Ag反應生成11C-Triflate-甲烷，將11C-Triflate-甲烷通入到裝有含nor-β-CFT的丙酮溶液的反應器內，然后將反應生成的[11C]-β-CFT分離出來，其中，反應器內溫度保持在4～10℃，當通過活度計測量反應器內11C的活度達到最大值并開始下降時，停止通入11C-Triflate-甲烷；直接將注射用水注入到反應器內稀釋，并用氮氣載帶粗產品通過C-18柱，使[11C]-β-CFT被C-18柱吸附；先用水淋洗C-18柱，最后用乙醇淋洗C-18柱，使[11C]-β-CFT進入產品收集瓶。
一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，包括反應器和與反應器連接的產品收集瓶，反應器還通過管路與11C-Triflate-甲烷生成裝置連接，其中反應器置于活度計中，活度計內設有冰浴以維持反應器溫度，反應器分別與裝有水和裝有乙醇的溶劑瓶連接，溶劑瓶連接氮氣輸送裝置，反應器與產品收集瓶之間的管路上設有C-18柱，C-18柱還通過管路與廢液瓶連接。
如上所述的在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，其中所說的反應器可以是反應瓶或不銹鋼螺旋管或四氟管。
本發明的優點如下(1)反應器內溫度保持在4～10℃，使通入的11C-Triflate-甲烷與nor-β-CFT迅速反應，無需加熱反應器，簡化了設備。
(2)將反應器置入放射性活度計中，能直接觀察到反應液捕獲的放射性的量，也可以觀察到加入水并轉移時放射性的遷移和殘留。
(3)采用不銹鋼螺旋管或四氟管(Teflon管)作為反應器，便于自動直接將水加入不銹鋼螺旋管或四氟管(Teflon管)，并將產品載帶到C-18柱。
(4)使用C-18柱吸附產品，并用水和乙醇進行淋洗，無需用傳統的HPLC進行分離純化，易于普通實驗室使用，產品的放化純度大于98％，比活度大于2000GBq/mmol。
(5)全程自動化制備，節約了時間，整個過程僅需4min，減少了工作人員操作放射性所受劑量。
圖1為本發明一種實施例中設備的結構示意圖。
圖2為本發明第二種實施例中設備的結構示意圖。
圖中1.溶劑瓶(裝水)2.溶劑瓶(裝乙醇)3.反應器4.活度計5.產品收集瓶6.無菌濾膜7.C-18柱具體實施方式
如圖1、圖2所示，一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，包括反應器3和與反應器3連接的產品收集瓶5，反應器3還通過管路與11C-Triflate-甲烷生成裝置連接，其中反應器3置于活度計4中，活度計4內設有冰浴以維持反應器3的溫度，反應器3分別與裝有水和裝有乙醇的溶劑瓶1、2連接，溶劑瓶1、2分別連接氮氣輸送裝置，反應器3與產品收集瓶5之間的管路上設有C-18柱7，C-18柱7還通過管路與廢液瓶連接。反應器3可以為反應瓶或不銹鋼螺旋管或四氟管(Teflon管)。
在溶劑瓶1、2的輸出管上分別設有電動液閥K1、K2；在反應器3與11C-Triflate-甲烷生成裝置相連接的管路上設有電磁閥K3，溶劑瓶1、2的輸出管均與電磁閥K3連接；在反應器3與C-18柱7相連接的管路上設有電磁閥K4；在C-18柱7與產品收集瓶5相連接的管路上設有電動三通液閥K5。
實施例1一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其所用設備如圖1所示，其步驟如下(1)稱取0.05～0.1mg的前體nor-β-CFT加入裝有丙酮溶液的反應瓶3中，反應瓶3中丙酮溶液的體積為50～100μL，其中50μL、70μL、100μL均可以選用，前體nor-β-CFT的用量可以為0.05mg或0.075mg或0.1mg，反應瓶3置于活度計4內，活度計4內設有冰浴以維持反應瓶溫度在4～10℃。
(2)將11C-碘代甲烷與Triflate-Ag反應在線轉化成11C-Triflate-甲烷，并將11C-Triflate-甲烷通入反應瓶3內，放射性物質經常開電磁閥K3進入反應瓶3，與反應瓶3內的nor-β-CFT反應，少量沒有反應的氣體經電磁閥K4進入廢氣收集裝置，當通過活度計4測量反應瓶3內11C的活度達到最大值并開始下降時，停止通入11C-Triflate-甲烷。
(3)無需加熱，在電磁閥K3、K4開啟的狀態下，直接打開電動液閥K1，通過氮氣將溶劑瓶1內的20ml水分兩次壓入反應瓶3，將粗產品從反應瓶3載帶到C-18柱7上，產品被C-18柱7吸附，其余液體經電動三通液閥K5進入廢液瓶，氮氣將C-18柱上殘余水吹干，關閉電動液閥K1。
(4)維持打開的電磁閥K3、K4，打開電動三通液閥K5和電動液閥K2，氮氣將1.5ml的乙醇壓入反應瓶3后淋洗C-18柱7，使產品[11C]-β-CFT經無菌濾膜6進入產品收集瓶6。其中，乙醇的用量在1～2ml之間，通常1ml、1.5ml、2ml均可選用。
實施例2一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其所用設備如圖2所示，其步驟如下(1)稱取0.05～0.1mg的前體nor-β-CFT，并用DMSO溶液溶解，其中DMSO溶液的體積為50～100μL，其中50μL、70μL、100μL均可以選用，前體nor-β-CFT的用量可以為0.05mg或0.075mg或0.1mg，將溶解了nor-β-CFT的DMSO溶液用注射液裝到1×200mm的不銹鋼螺旋管3中，用氮氣吹干多余液體，不銹鋼螺旋管3置于活度計4內，活度計4內設有冰浴以維持不銹鋼螺旋管3溫度在4～10℃。
(2)將11C-碘代甲烷與Triflate-Ag反應在線轉化成11C-Triflate-甲烷，并將11C-Triflate-甲烷通入不銹鋼螺旋管3內，放射性物質經常開電磁閥K3進入不銹鋼螺旋管3，與不銹鋼螺旋管3內的nor-β-CFT反應，少量沒有反應的氣體經電磁閥K4進入廢氣收集裝置，當通過活度計4測量不銹鋼螺旋管3內11C的活度達到最大值并開始下降時，停止通入11C-Triflate-甲烷。
(3)無需加熱，在電磁閥K3、K4開啟的狀態下，直接打開電動液閥K1，通過氮氣將溶劑瓶1內的20ml水分兩次壓入不銹鋼螺旋管3，將粗產品從不銹鋼螺旋管3載帶到C-18柱7上，產品被C-18柱7吸附，其余液體經電動三通液閥K5進入廢液瓶，氮氣將C-18柱上殘余水吹干，關閉電動液閥K1。
(4)維持打開的電磁閥K3、K4，打開電動三通液閥K5和電動液閥K2，氮氣將1.5ml的乙醇壓入不銹鋼螺旋管3后淋洗C-18柱7，使產品[11C]-β-CFT經無菌濾膜6進入產品收集瓶6。其中，乙醇的用量在1～2ml之間，通常1ml、1.5ml、2ml均可選用。
上述設備中的不銹鋼螺旋管3可以用四氟管(Teflon管)替代。
整個制備過程從11C-Triflate-甲烷通入反應器到[11C]-β-CFT進入產品收集瓶共占時4min，合成效率為92.4±3.1％(EOB)。在線自動化制備的[11C]-β-CFT放化純度大于98％，比活度大于2000GBq/mmol。
權利要求
1.一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，該方法首先通過11C-碘代甲烷與Triflate-Ag反應生成11C-Triflate-甲烷，將11C-Triflate-甲烷通入到裝有含nor-β-CFT的丙酮溶液的反應器內，然后將反應生成的[11C]-β-CFT分離出來，其特征在于反應器內溫度保持在4～10℃，當通過活度計測量反應器內11C的活度達到最大值并開始下降時，停止通入11C-Triflate-甲烷；直接將注射用水注入到反應器內稀釋，并用氮氣載帶粗產品通過C-18柱，使[11C]-β-CFT被C-18柱吸附；先用水淋洗C-18柱，最后用乙醇淋洗C-18柱，使[11C]-β-CFT進入產品收集瓶。
2.如權利要求1所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其特征在于反應器內丙酮溶液的體積為50～100μL，丙酮溶液中nor-β-CFT的含量為0.05～0.1mg。
3.如權利要求1或2所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其特征在于反應器內的丙酮溶液可以用DMSO溶液替代。
4.如權利要求1或2所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其特征在于淋洗C-18柱的水為20ml，分兩次淋洗，淋洗所用乙醇溶液為1～2ml。
5.如權利要求3所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的方法，其特征在于淋洗C-18柱的水為20ml，分兩次淋洗，淋洗所用乙醇溶液為1～2ml。
6.一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，包括反應器(3)和與反應器(3)連接的產品收集瓶(5)，反應器(3)還通過管路與11C-Triflate-甲烷生成裝置連接，其特征在于反應器(3)置于活度計(4)中，活度計(4)內設有冰浴以維持反應器(3)的溫度，反應器(3)分別與裝有水和裝有乙醇的溶劑瓶(1、2)連接，溶劑瓶(1、2)連接氮氣輸送裝置，反應器(3)與產品收集瓶(5)之間的管路上設有C-18柱(7)，C-18柱(7)還通過管路與廢液瓶連接。
7.如權利要求6所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，其特征在于所說的反應器(3)可以是反應瓶或不銹鋼螺旋管或四氟管。
8.如權利要求6或7所述的一種在線制備多巴胺轉運蛋白顯像劑[11C]-β-CFT的設備，其特征在于在產品收集瓶(5)前端設有無菌濾膜(6)。
全文摘要
本發明涉及核醫學領域正電子放射性藥物的制備，具體涉及正電子斷層顯像(PET)診斷所用早期診斷帕金森病(PD)的放射性診斷藥物[
文檔編號A61K51/00GK1618469SQ20041008390
公開日2005年5月25日 申請日期2004年10月12日 優先權日2004年10月12日
發明者張錦明, 田嘉禾 申請人:中國人民解放軍總醫院