專利名稱：含二咖啡酰奎尼酸的組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，特別是一種含二咖啡酰奎尼酸的組合物及其制備方法。
背景技術：
二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也稱二咖啡酰奎寧酸。它是奎尼酸的二咖啡酸酯，根據咖啡酰基取代位置不同，可以有1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，其中1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的報道較多。1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的化學名為(1s，1α，3β，4α，5α)1，3-雙[[3-(3，4-二羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]4，5-二羥基-環己烷酸，分子式C25H24O12。二咖啡酰奎尼酸作為一種藥理活性成分，其作用范圍較廣泛，具有抗病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565；US20020111382)、抗氧化(CN1136434；孫燕榮，董俊興，等，軍事醫學科學院院刊，2002，26(1)39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝損傷(CN1476842；孫燕榮，董俊興，等，軍事醫學科學院院刊，2002，26(1)39)、抗誘變(YoshimotoM.，et al.，Biosci Biotechnol Biochem，2002，66(11)2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR2002085507)等方面有一定療效。特別是對于乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、冠狀病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸有特殊治療作用。也有人將其用于化妝品(EP577516；US5445816)。
二咖啡酰奎尼酸可以通過從含有該成分的植物中分離得到(EP0299107)，也可以由化學合成得到。含有二咖啡酰奎尼酸的植物或植物部位有旋覆花、北劉寄奴、細氈毛忍冬花蕾等。化學合成的方法可參考專利CN1270955和US5401858。
本發明人在研究二咖啡酰奎尼酸制劑的過程中，發現這一類化合物有特殊的不同于其它小分子有機化合物的物理化學性質。以1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸為例，它難溶于水，易溶于乙醇，但它遇水后，在固體粉末表面立刻形成很粘的凝膠狀，阻止了水分子進入粉末內部而使粉末無法分散，并且當通過外界機械力作用使粉末都能接觸水后，粉末會產生極大的粘性而使藥物粉末成團，很難分散。這種性質類似某些難溶于水的聚合物，并且給二咖啡酰奎尼酸的制劑研究帶來很大困難。經過在藥劑學專業方面的深入研究，我們已經制備了二咖啡酰奎尼酸的口服片劑，可以符合國家藥典對口服片劑的一般要求，也能基本滿足了臨床使用要求。
目前應用的二咖啡酰奎尼酸口服片劑的劑量較小(100mg/片)，片重較大，每次服用的量較大(3-5片)，每日服用次數2-3次，對于乙型肝炎、艾滋病、心血管疾病等慢性疾病，該藥需長期服用。普通片劑或其它固體制劑的服用方式是每日用適量水送服大量固體制劑(如片劑或膠囊)，不僅給一般患者帶來一些不便，而且尤其給兒童、老人及吞咽困難的患者帶來極大不便。
藥劑學專業技術人員針對長期用藥，以及兒童、老人和吞咽困難的患者口服用藥特點，開發出許多服用更加方便的劑型，包括液體、半液體和半固體劑型，以及可以在使用前經過加入分散介質等處理得到液體、半液體和半固體的劑型。液體、半液體和半固體劑型包括溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、酏劑、酊劑、甘油劑、膠漿劑、凝膠劑等，具體如雙黃連口服液、阿托夸酮混懸劑、止咳糖漿、薄荷水、芳香氨醑、胃蛋白酶酏、橙皮酊、阿拉伯膠漿、對乙酰氨基酚凝膠劑。可以在使用前經過加分散介質等處理得到液體、半液體和半固體的劑型包括干混懸劑、分散片、泡騰片等，還有如某些類型的固體分散體、加水攪拌可成凝膠的散劑或顆粒，具體如氯霉素干混懸劑、阿司匹林分散片、維生素C泡騰片。
發明內容
本發明提供了一種含二咖啡酰奎尼酸的組合物及其制備方法。該組合物在口服前已經是混懸液、凝膠或溶液，或在口服前加分散介質分散成混懸液、凝膠或溶解成溶液。該組合物服用方便，易于被人們接受，特別適用于長期服用該藥的人群，以及兒童、老人和吞咽比較困難的人群。
本發明中含二咖啡酰奎尼酸的組合物，其劑型可以是混懸劑、溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、酏劑、酊劑、甘油劑、膠漿劑、凝膠劑、干混懸劑、分散片、泡騰片，其中以混懸劑、溶液劑、凝膠劑、干混懸劑、泡騰片為優選。
本發明中的二咖啡酰奎尼酸，咖啡酰基在奎尼酸基團上的取代方式可以有許多種，相應的化合物包括1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，優選的是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。
本發明中的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，可以含有緩沖系統，即在組合物配方中加入酸度調節劑。酸度調節劑或pH調節劑可以選自乳酸、檸檬酸、鹽酸、酒石酸、硼酸、醋酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、酒石酸鹽、氫氧化鈉、硼砂、三羥甲基氨基甲烷，優選的是乳酸、檸檬酸、醋酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉。酸度調節劑在組合物中以溶液方式存在，也可以固體形式存在于固體制劑中。
當本發明中含二咖啡酰奎尼酸的組合物以溶液、混懸液或凝膠形式存在時，或組合物加分散介質后分散成的溶液、混懸液、凝膠中，它們的pH并不受到限制，但在加入酸度調節劑后，它們的pH范圍可以是1-14，優選的是2-7，更優選的是3-5。
本發明中的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，可以含有抗氧化劑。抗氧化劑可以選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、硫代甘油、維生素E叔丁基對羥基茴香醚、二丁甲苯酚、培酸丙酯，優選的是亞硫酸氫鈉、維生素C。
為了使本發明中含二咖啡酰奎尼酸的組合物在口服應用時更加容易被人們接受，在組合物中可以加入甜味劑。甜味劑可以選自糖精或其鈉鹽、甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素，優選的是糖精鈉、甜葉菊甙、阿斯巴甜。組合物中還可以加入芳香劑。芳香劑可以選自各種天然和人工香精以及芳香調味劑，具體如香蘭素、肉桂醛、香矛醇、桉油醇、橙葉油、小茴香油、薄荷醇、薄荷油、檸檬香精、櫻桃香精、草莓香精、菠蘿香精、楊梅香精、葡萄香精、巧克力香精、咖啡香精、桃子香精，優選的是香蘭素、小茴香油、薄荷醇、檸檬香精、葡萄香精、巧克力香精。組合物中還可以加入著色劑。著色劑可以選自胡蘿卜素、日落黃、甜菜紅、檸檬黃、葉綠素、胭脂紅、莧菜紅、赤蘚紅。
本發明中含二咖啡酰奎尼酸的組合物中可以加入防腐劑。防腐劑可以選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽。
對于在口服前已經是混懸液、凝膠的二咖啡酰奎尼酸組合物，可以參考本專業領域常規制備方法制備，制備過程一般包括將二咖啡酰奎尼酸與輔料混勻，再與分散介質混合后得到。分散介質可以選自水、水溶液、膠漿液，優選的是水。水溶液包括各種鹽的水溶液、小分子輔料的水溶液和含部分可與水互溶的有機溶劑(如乙醇)的水溶液。
對于二咖啡酰奎尼酸的溶液劑，需要在制劑中加入助溶劑。助溶劑可以選自乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、醋酸、N’，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，優選的是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。
本發明中的二咖啡酰奎尼酸的溶液劑，本發明可采用下面的制備工藝(1)將二咖啡酰奎尼酸溶解于助溶劑；(2)上述溶液加入到水或水溶液中，混勻。
上述工藝中(1)的溶解過程，可以采用攪拌、加熱、超聲等手段促進二咖啡酰奎尼酸在助溶劑中的溶解。上述工藝中(2)的加入過程可保持水或水溶液呈快速攪拌狀態時，將二咖啡酰奎尼酸助溶劑溶液滴入。
對于在口服前加水分散成混懸液、凝膠或溶解成溶液的二咖啡酰奎尼酸組合物，制備過程一般包括將二咖啡酰奎尼酸與適當輔料混勻得到，也可以將上述二咖啡酰奎尼酸的混懸液、凝膠或溶液干燥后得到。干燥工藝如噴霧干燥、流化床干燥、冷凍干燥。此組合物在臨用前加入分散介質后將其分散或溶解后得到混懸液、凝膠或溶液。分散介質可以選自水、水溶液、膠漿液，優選的是水。水溶液包括包括各種鹽的水溶液、小分子輔料的水溶液和含部分可與水互溶的有機溶劑(如乙醇)的水溶液。
具體實施例方式
實施例1.二咖啡酰奎尼酸混懸劑1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g蔗糖4g微晶纖維素 4g糖精鈉 0.1g檸檬酸 0.1g檸檬酸鈉0.2g維生素C 0.2g苯甲酸鈉0.2g香蘭素 適量黃原膠 1g水 100ml將1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、蔗糖、微晶纖維素共同粉碎，過80目篩，混勻。其余成分溶于水，得到有一定粘性的膠漿液。將膠漿液緩慢加入上面混合粉末中，邊加邊研磨，最后得到混懸均勻的二咖啡酰奎尼酸混懸劑。
實施例2.二咖啡酰奎尼酸溶液劑之一1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2g丙二醇 20ml維生素C0.2g乳酸 0.2g苯甲酸 0.1g阿斯巴甜 0.2g水 50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸和丙二醇，加熱溶解，緩慢滴入攪拌著的含維生素C、乳酸、苯甲酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到澄清的二咖啡酰奎尼酸溶液劑。
實施例3.二咖啡酰奎尼酸溶液劑之二3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2g聚乙二醇40020ml維生素C0.1g乳酸 0.1g山梨酸 0.05g阿斯巴甜 0.1g水 50ml取3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸和聚乙二醇400，加熱溶解，緩慢滴入攪拌著的含維生素C、乳酸、山梨酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到澄清的二咖啡酰奎尼酸溶液劑。
實施例4.二咖啡酰奎尼酸凝膠劑4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g蔗糖6g海藻酸鈉10g乳酸鈣 5g維生素C 0.5g甜葉菊甙0.2g檸檬香精適量檸檬黃 適量對羥基苯甲酸乙酯0.1g對羥基苯甲酸丙酯0.1g
水 100ml取4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、蔗糖、海藻酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯共同粉碎，過80目篩，混勻，加入適量水，研磨攪拌，得到粘性液體。取其余成分加入水得到溶液，逐漸加入到上述粘性液體中，得到二咖啡酰奎尼酸凝膠劑。
實施例5.二咖啡酰奎尼酸干混懸劑1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g微晶纖維素 4g檸檬酸 0.1g檸檬酸鈉0.2g亞硫酸氫鈉 0.2g低取代羥丙基纖維素 1g糖精鈉 0.1g香蘭素 適量黃原膠 1g將處方中所有成分共同粉碎，過80目篩，混勻，用95％乙醇制粒，過18目篩，室溫晾干，整粒，得到二咖啡酰奎尼酸干混懸劑。
在上述二咖啡酰奎尼酸干混懸劑中加入約60℃的100ml水，得到均勻的混懸液。
實施例6.二咖啡酰奎尼酸泡騰片1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g乳糖 3g檸檬酸 0.8g糖精鈉 0.1g
維生素C 0.2g香蘭素 適量碳酸氫鈉0.9g碳酸鈉 0.2g硬脂酸鎂0.05g將處方中除硬脂酸鎂外的其它成分共同粉碎，過80目篩，混勻，用無水乙醇制粒，過18目篩，約50℃烘干，加入硬脂酸鎂混勻，過18目篩，用12mm平沖壓片，得到二咖啡酰奎尼酸泡騰片。
該片劑加水后，緩慢泡騰，在3分鐘內成基本澄清溶液。
權利要求
1.一種含二咖啡酰奎尼酸的組合物，其特征是該組合物在口服前已經是混懸液、凝膠或溶液，或在口服前加分散介質分散成混懸液、凝膠或溶解成溶液。
2.如權利要求1的二咖啡酰奎尼酸，是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。
3.如權利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，劑型包括混懸劑、溶液劑、凝膠劑、干混懸劑、泡騰片。
4.如權利要求1的分散介質，是水。
5.如權利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，含有酸度調節劑。
6.如權利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，在液體狀態下或加分散介質后的液體狀態下的pH值在2-7范圍內。
7.如權利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，含有抗氧化劑。
8.如權利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的組合物，以溶液形式存在時，含有助溶劑。
9.如權利要求8的助溶劑，選自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。
10.如權利要求3的溶液劑，其制備方法的步驟為(1)將二咖啡酰奎尼酸溶解于助溶劑成溶液；(2)上述溶液加入到水或水溶液中，混勻。
全文摘要
本發明公開了一種含二咖啡酰奎尼酸的組合物及其制備方法。該組合物在口服前已經是混懸液、凝膠或溶液，或在口服前加分散介質分散成混懸液、凝膠或溶解成溶液。該組合物服用方便，易于被人們接受，特別適用于長期服用該藥的人群，以及兒童、老人和吞咽比較困難的人群。本發明還提供了制備二咖啡酰奎尼酸溶液劑的制備方法。
文檔編號A61P31/12GK1615838SQ20041008026
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月29日 優先權日2004年9月29日
發明者金義光, 李淼, 董俊興 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所