專利名稱：燈盞細辛有效成分提取物分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以燈盞細辛有效成分提取物為主要藥用成分的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
燈盞細辛，為菊科飛蓬屬植物燈盞花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民間習稱燈盞花、燈盞細辛、土細辛，已收載于國家標準。原來的燈盞細辛提取物產品有益脈康、燈盞細辛膠囊，均以測定燈盞細辛總黃酮。燈盞細辛總黃酮是從燈盞細辛中分離提取出來的以黃酮類化物為主，主要成分為燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等。從燈盞細辛中提取分離出的產品有執行標準為WS3-B-3823-98的燈盞細辛注射液，執行標準為WS3-B-2410-97的益脈康片，燈盞細辛膠囊，執行標準為WS3-B-3823-98的燈盞花素及其注射液、片劑、執行標準為WS3-B-3879-98的粉針劑等品種均已為國家標準。燈盞細辛是一種植物藥。經過三十多年的開發應用，該產品已被社會認可。目前已有或正在開發的有片劑、膠囊劑、水針劑、粉針劑等。有關燈盞細辛及其提取物的專利申請也是近年醫藥領域的一個熱點，已有數十項專利申請，公開號為CN02153445.4的“燈盞花素分散片”著重提高生物利用度和產品穩定性及外觀，但仍存在以下缺陷①沒有將燈盞花素微粉化，不能從根本上解決生物利用度問題；②制備方法所用的技術相對比較落后；③由于燈盞花素的黃色及粒度不夠使產品外觀較差；④產品技術含量低，僅只是做了簡單的劑型改變。該專利使用的原料藥燈盞花素與燈盞細辛提取物有本質的不同①燈盞花素成分清楚，而燈盞細辛提取物成分復雜；②兩者理化性質差異極大，導致制劑技術，尤其是高新制劑技術完全不同；③兩者藥理、臨床適應癥差異大等。迄今尚未發現有燈盞細辛分散片及其制備方法方面的研究報道。燈盞花黃酮由于其溶解性能差、又是苷類化合物，人體口服后的生物利用度較差，僅為10％左右，因此提高燈盞細辛提取物制劑口服后的生物利用度是其口服制劑的一個重要難題。在這方面，國內外均有很多的研究，但是像燈盞細辛黃酮類化合物消化道吸收差，一直阻礙了燈盞細辛提取物，主要活性成分黃酮類化合物的臨床應用，同時也制約著其最佳功效的發揮，因而也一直是藥學研究要攻克的難關。
發明內容
本發明的目的旨在克服現有技術的缺陷，提供一種藥品穩定性好、口感和外觀好、使用方便且口服后生物利用度好的燈盞細辛有效成分提取物分散片。
本發明的另一目的是提供這種燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法。
本發明所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片由燈盞細辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為藥用輔料。
上述的燈盞細辛有效成分提取物為燈盞細辛的醇提取物；所述的微粉為粒徑小于150μm的超細化微粉。所述的微粉中含燈盞細辛總黃酮30％～70％。
本發明所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的藥用輔料為崩解劑、填充劑、改善生物利用度的輔料、潤滑劑和助流劑，系為常規的分散片藥用輔料。
所述的崩解劑類有海藻酸鈉、聚山梨酯-80、膠體硅酸鎂鋁、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈣等。
所述的填充劑有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、α-環糊精、β-環糊精、預膠化淀粉、淀粉等。
所述的改善生物利用度的輔料有磷脂、亞油酸、多不飽和脂肪酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸等植物食用或藥用油等。
所述的潤滑劑有聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂(鈉)、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉等。
所述的助流劑有微粉硅膠、滑石粉等。
本發明所述的燈盞細辛提取物分散片中可以根據需要加入藥用矯味劑、色素、調香劑等有利于產品穩定和外觀嗅覺口感等輔料。
本發明所述的燈盞細辛提取物分散片，燈盞細辛有效成分提取物以總黃酮為主，尚含有咖啡酰奎寧酸等多種酚類化合物等。燈盞細辛提取物中總黃酮主要含有燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等燈盞花黃酮。
本發明所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細化處理，得到粒徑小于150μm的燈盞細辛提取物微粉；或在澄清過濾后，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于150μm的提取物微粉；三、按常規工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細辛的4-7倍(重量)，提取次數可為多次，如三次；所加入乙醇的更佳濃度為50～70％；所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
本發明所述的燈盞細辛提取物分散片除具有佳好的外觀和穩定性外，具有溶出快、生物利用度好的優點。燈盞細辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細化技術，增加其體表面積，增加藥物與消化系統黏膜(腸壁)的接觸，改善藥物在溶液中的分散狀況，有利于提高生物利用度。本發明具有活血化瘀、改善心腦血液循環提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風濕病。
藥學研究及部分藥理研究1、本分散片的穩定性取10個燈盞細辛提取物分散片樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12、24個月，按時檢查，每片外觀基本不變，有效成分經檢驗也未發生變化。因此，初步認為本分散片的均可達到2年左右的保質期。
穩定性試驗結果質量標準中含量測定和鑒別等參照國標益脈康片執行標準為WS3-B-2410-97及《中國藥典》2000版二部分散片的相關通則。結果如下
結果表明本發明制備產品，經過初步穩定性考察，產品質量基本穩定，可達2年以上。
2、本分散片的感官評價取10個燈盞細辛提取物分散片樣品，經過感官評價，結果如下表
產品色澤均勻，外觀好，各感官指標均可。
3、活血化瘀作用(1)對大鼠血液粘度的影響雄性SD大鼠60只，體重320～360g，隨機分為5組，每組12只。正常對照組給予0.5％CMC-Na10ml/kg，陽性對照給予益脈康片40mg/kg，分別給予實施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg。各組動物按劑量每日灌胃給藥一次，連續6天，給藥容積均為10ml/kg。于末次給藥后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉麻醉動物，頸動脈取血，用2.7％EDTA抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。部份抗凝血用于測定全血粘度，部份以2000rpm離心后分離血漿測定血漿粘度。
實驗結果表明大鼠給予實施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg，可顯著降低200-30S-1切變率下的全血粘度和全血還原粘度，并能明顯縮短紅細胞電泳時間，但對紅細胞壓積和血漿粘度無明顯影響，其作用強度有劑量依賴性。結果比益脈康好。
(2)對大鼠血凝及血小板聚集的影響雄性SD大鼠75只，295～360g，隨機分為5組，每組15只。劑量分組及給藥方法同前。于末次給藥后1h，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，頸動脈插管取血，用3.8％枸椽酸鈉抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。1000rpm離心5min制備富血小板血漿(PRP)，3500rpm離心10min制備貧血小板血漿(PPP)。按比濁法測定ADP-2Na誘導的血小板聚集率，ADP的終濃度為6mol/l；按試劑盒方法分別測定TT、PT、APTT及FIB。
實驗結果表明試驗樣品能明顯延長TT及APTT時間，作用呈劑量依賴關系；對由ADP誘導的血小板聚集，具有明顯抑制作用，且在一定范圍內呈量效關系。結果較益脈康片要好。
4、本分散片的動物生物利用度試驗按照藥典規定的方法，用大白鼠進行燈盞細辛分散片(含量為40mg/片)和益脈康片(含量為40mg/片)生物利用度初步試驗，用野黃芩苷(燈盞花乙素)作為測定指標，結果表明燈盞細辛分散片的生物利用度與益脈康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
本發明所述的燈盞細辛提取物分散片經實驗表明一、穩定性在常溫下燈盞細辛分散片劑放置2年，產品穩定可靠，各項指標均合格，完全符合口服制劑及分散片劑的要求；二、色香味感官檢驗表明，燈盞細辛分散片劑，色彩好、氣味香；三、活血化瘀作用比益脈康效果好；四、提高生物利用度與益脈康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
具體實施例方式
實施例1、燈盞細辛提取物微粉100g甘露醇90g淀粉 130g微晶纖維素189g海藻酸鈉 23g磷脂 1g聚乙二醇(2000～6000) 2g微粉硅膠 2g
取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用6、5、5倍量40％的乙醇分別提取3次，合并提取液，用甲殼素等澄清劑澄清，過濾，＜60℃濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，用氣流粉碎、球磨粉碎等超細化處理，得含粒徑小于150μm的燈盞細辛提取物微粉。
分散片的制備方法1、料的處理輔料粉碎細度要求過80目，提取物超細化后粒徑小于150μm。
2、制顆粒(1)制軟材 用30％～90％的乙醇作潤濕劑，用混合機制備軟材。
(2)制濕顆粒 用顆粒機制粒。
(3)濕顆粒的干燥 選用50～65℃的溫度干燥。
(4)流化噴霧制粒法(一步法)或用該法一步制粒。
(5)濕法混合制粒法(一步法)或用該法一步制粒。
3、壓片(1)壓片前干顆粒的整理 要進行過篩整粒，過12～20。
(2)片重計算 根據要求計算好片重。
(3)壓片機調整 按SOP要求調整好壓片機。
4、壓片操作 確認系統完好后，先進行試壓，調節、正式壓片。
5、檢驗合格后，分裝、包裝即得成品。
實施例2燈盞細辛提取物微粉50g山梨醇98g預膠化淀粉100g微晶纖維素180g膠體硅酸鎂鋁 23g紫蘇油1g十二烷基硫酸鎂1g
微粉硅膠 2g取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用6、5、5倍量的70％分別提取3次，合并提取液，用甲殼素等澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量＜20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃。可直接得微粉化的提取物，其粒徑小于150μm。按常規方法或上述工藝制成分散片。
實施例3燈盞細辛提取物微粉 180g木糖醇 77g乳糖150g微晶纖維素 171g交聯聚乙烯吡咯烷酮 28gα-亞麻酸 1g按實施例1制得分散片成品。
實施例4燈盞細辛提取物微粉 300g甘露醇 30g乳糖180g微晶纖維素 190gβ-環糊精 46g海藻酸鈉21g磷脂1g微粉硅膠2gγ-亞麻酸 1g香蘭素 0.5g按實施例1制得分散片成品。
實施例5燈盞細辛提取物微粉 400g乳糖50g淀粉90g微晶纖維素 200g海藻酸鈉28g磷脂1g微粉硅膠2g按實施例1制得分散片成品。
實施例6燈盞細辛提取物微粉 400g預膠化淀粉 100g微晶纖維素 192g低取代羥丙基纖維素 13gγ-亞麻酸 5g蘋果香精0.1ml按實施例2制得分散片成品。
實施例7燈盞細辛提取物微粉 500g甘露醇 50gβ-環糊精 150g微晶纖維素 100g交聯羧甲基淀粉鈉48g磷脂1g沙棘油 5g按實施例2制得分散片成品。
實施例8
燈盞細辛提取物微粉 200g乳糖 240g微晶纖維素 248g海藻酸鈉 38g磷脂 1g亞油酸 0.5g檸檬香精 0.05g按實施例2制得分散片成品。
實施例9燈盞細辛提取物微粉 400g甘露醇 190g乳糖 80g微晶纖維素 220g羥丙基淀粉 32g月見草油 1g微粉硅膠 2g按實施例2制得分散片成品。
實施例10燈盞細辛提取物微粉 100g乳糖 180g淀粉 70g微晶纖維素 100g羧甲基淀粉鈣 19g磷脂 10g微粉硅膠 2g按實施例2制得分散片成品。
本
發明內容
并不局限于實施例。
權利要求
1.一種燈盞細辛有效成分提取物分散片，其特征在于由燈盞細辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為藥用輔料。
2.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的燈盞細辛有效成分提取物為燈盞細辛的醇提取物。
3.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的微粉為粒徑小于150μm的超細化微粉。
4.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的藥用輔料為崩解劑、填充劑、改善生物利用度的輔料、潤滑劑和助流劑中的一種或者幾種。
5.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的崩解劑類有海藻酸鈉、聚山梨酯-80、膠體硅酸鎂鋁、羥丙基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈣；所述的填充劑有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、α-環糊精、β-環糊精、預膠化淀粉、淀粉；所述的改善生物利用度的輔料有磷脂、亞油酸、多不飽和脂肪酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸等植物食用或藥用油；所述的潤滑劑有聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉；所述的助流劑有微粉硅膠、滑石粉。
6.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細化處理，得到粒徑小于150μm的燈盞細辛提取物微粉；三、按常規工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
7.如權利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于150μm的提取物微粉；三、按常規工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
8.如權利要求6或7所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟一中乙醇的加入量為燈盞細辛的4-7倍。
9.如權利要求6或7所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟一中所加入乙醇的濃度為50～70％。
10.如權利要求6或7所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟二中所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
全文摘要
本發明涉及一種以燈盞細辛有效成分提取物為主要藥用成分的藥物制劑及其制備方法。本發明所述的燈盞細辛有效成分提取物分散片由燈盞細辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10－80％，余量為藥用輔料。本發明具有溶出快、生物利用度好的優點。本方案采用超細化技術，增加其體表面積，增加藥物與消化系統黏膜(腸壁)的接觸，改善藥物在溶液中的分散狀況，有利于提高生物利用度。本發明具有活血化瘀、改善心腦血液循環提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風濕病。
文檔編號A61P29/00GK1762402SQ20041007952
公開日2006年4月26日 申請日期2004年10月22日 優先權日2004年10月22日
發明者郭晉洲, 孫冰, 劉建康 申請人:云南白藥集團大理藥業有限責任公司