專利名稱：含有羅紅霉素的眼用制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含有羅紅霉素或其藥學上可接受的鹽為有效成分的眼用制劑及該眼用制劑的制備方法，特別涉及含有羅紅霉素或其藥學上可接受的鹽為有效成分的眼用凝膠劑及其制備方法。
背景技術：
人的眼睛常年暴露于空氣中，極易受到外界細菌的侵害。污染的空氣、公共泳池、江河等都存在大量的細菌，當人體的抵抗力因感冒、發燒等原因而減弱時，細菌就會在眼內大量繁殖，并可以感覺到眼部紅腫(充血)、眼癢、怕光、怕風、流淚、眼睛分泌物(其中含有大量細菌)增多等情況。這時，眼睛可能已經得了以下疾病的一種，如極具傳染性的細菌性角結膜炎(又稱紅眼病)、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼緣炎或角膜潰瘍等。
另外，砂眼是流行廣泛的最常見的眼部疾病。它是由砂眼衣原體(Chlamydia Trachomatis)感染所引起的慢性傳染性結膜角膜炎。砂眼衣原體是一種比病毒大、比細菌小的原核微生物，形態為圓形或橢圓形，直徑只有0.3～0.5微米，寄生在細胞內，依賴三磷酸腺苷及氨基酸生長，具有引起細胞持續感染的特性。砂眼衣原體感染人的眼睛，砂眼患者是傳染源。在感染活動期，有可能與分泌物發生接觸的任何情況，都可構成砂眼的感染機會，如患者的手、洗臉用具等都可以通過眼分泌物的沾污而成為最常見的散播砂眼的媒介。人類對砂眼衣原體具有普遍的易感性，任何人均有患砂眼的可能性。砂眼的臨床表現為結膜的乳頭肥大和濾泡出現的反應，繼而有瘢痕形成，最后可因砂眼性角膜混濁而導致視力減退，甚至失明。據世界衛生組織統計，全球約有5億多人患砂眼，其中約有300萬人由砂眼導致視力障礙，并有200多萬人因此失明。
對上述主要由砂眼衣原體感染引起的眼部炎癥性疾病，目前國內首選的眼用制劑為紅霉素眼膏，其它還有四環素眼膏、金霉素眼膏以及利福霉素眼藥水、氯霉素眼藥水等，但這些藥物都不是首選藥物。紅霉素眼膏已在臨床上使用了幾十年，對砂眼等眼部疾病的治療效果是確切的，但隨之產生的細菌耐藥性，使其抗菌活性有逐漸下降的趨勢，影響其治療效果。因此迫切需要開發一種高效的眼部炎癥性疾病治療劑。
羅紅霉素(英文名稱為Roxithromycin)的化學名稱是9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]紅霉素。其化學結構式如下。
羅紅霉素的抗菌譜與紅霉素相似，但抗菌效果更強。對革蘭氏陽性菌如化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄菌、綠色鏈球菌、糞鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉桿菌有較強的抑制作用；對革蘭氏陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、螺旋桿菌、軍團菌也有較強的抑制作用。對支原體、衣原體、放線菌、螺旋體等的作用較紅霉素更強。
目前，羅紅霉素臨床用藥的劑型僅有片劑和膠囊劑，以口服形式對人體給藥。羅紅霉素在體內的抗菌活性、生物利用度、血藥濃度、半衰期、組織滲透性等方面非常優良，主要分布于人體的體液和組織中，具有高而持久的組織濃度和細胞濃度。研究資料也顯示，當對患有眼部感染的患者以單劑量150mg口服給以羅紅霉素時，2小時的血藥濃度和眼部房水藥物濃度分別為6.6～7.9μg/ml和3.1～3.7μg/ml，房水中的藥物濃度接近或低于其最低抑菌濃度。從以上數據可以看出，使用羅紅霉素以口服方式給藥治療眼部疾病，藥物到達眼睛患處的時間較長，治療濃度偏低，影響治療效果。
雖然羅紅霉素具有強力的抗菌殺菌效果，但全身應用時費用高、全身毒副作用多、且很難達到并維持局部抗炎滅菌所需的高濃度。我們驚奇地發現本發明的羅紅霉素眼用制劑，尤其是眼用凝膠劑通過直接經眼部給藥，能夠有效地治療眼部細菌性疾病，例如細菌性角結膜炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼緣炎、角膜潰瘍、砂眼等疾病。本發明的眼用制劑同口服藥物治療眼部疾病相比具有明顯優越性(1)可以準確地在所需部位投藥，并形成幾十甚至幾百倍于全身應用抗生素時的藥物濃度；(2)可以在局部迅速達到峰值藥物濃度并長時間維持；(3)雖然局部藥物濃度極高，但用藥總量及進入血液循環的藥量少于全身用藥，因而不會對全身重要臟器產生毒副作用；(4)當局部發生軟組織感染時或行手術清創后，由于機體的自然防御機制，這一區域是缺乏血供的，而局部應用抗生素可以直接作用于病變部位，不需血液將藥物攜帶至這一區域。因此病變局部的缺血不致影響療效。
發明內容
本發明提供了含有羅紅霉素或羅紅霉素鹽作為有效成分的眼用制劑，特別是提供了一種含有羅紅霉素或羅紅霉素鹽作為有效成分的眼用凝膠劑，及其制備方法。
本發明的眼用制劑直接作用于眼部炎癥性疾病的患處，具有見效快、作用強、用藥量少、全身副作用小、直接在眼部吸收、眼組織局部濃度高的特點。
本發明的眼用凝膠劑含有作為活性成分的羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽，以及凝膠基質和/或其他藥物可接受的載體。其他藥物可接受的載體如PH調節劑、表面活性劑、防腐劑、注射用水，以及它們任意的組合。PH調節劑如氫氧化鈉溶液、鹽酸、磷酸鹽緩沖液、碳酸鈉、碳酸氫鈉溶液、硼砂、硼酸，表面活性劑如聚山梨酸酯80、賣澤類、司盤類，防腐劑如硫柳汞、氯化苯甲烴胺、羥苯乙酯。凝膠基質和/或其他藥物可接受的載體其含量應足以調節凝膠劑的粘度。
凝膠劑可以采用水性凝膠基質或非水性凝膠基質，水性基質如水溶性高分子聚合物、海藻酸鹽，非水性基質如聚乙烯、聚氧硅烷、乙基纖維素。采用水性基質，有好的生物相容性，刺激性小，可增加藥物與患處的接觸時間，延長藥物的作用時限。
羅紅霉素與纖維素衍生物系列、殼聚糖系列、聚乙烯醇系列均能形成凝膠。水溶性高分子聚合物可選自卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖、聚乙烯醇。卡波姆可以是卡波姆934PNF、卡波姆940、卡波姆974、卡波姆342，纖維素衍生物可以是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉，殼聚糖可以是羧甲基殼聚糖、殼聚寡糖、透明質酸殼聚糖，聚乙烯醇可以是PVA-124。水溶性高分子聚合物優選卡波姆，卡波姆系列作為基質時，形成凝膠效果最好。
羅紅霉素藥學上可接受鹽選自羅紅霉素鹽酸鹽、羅紅霉素硼酸鹽、羅紅霉素硫酸鹽和羅紅霉素乳糖酸鹽、羅紅霉素馬來酸鹽、羅紅霉素枸櫞酸鹽、羅紅霉素門冬氨酸鹽及羅紅霉素其它的有機酸鹽。
每單位劑量眼用凝膠劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.01％-10.0％(w/v)。優選每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.05％-1.0％(w/v)。更優選每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.2％-0.5％(w/v)。
眼用凝膠劑可以通過包括以下步驟的方法制備，但不限于如下方法。首先制備凝膠基質，然后制備羅紅霉素或其鹽的酸溶液，再將羅紅霉素或其鹽的硼酸溶液加入到上述制備好的凝膠基質中，可選擇加入或不加入其他藥物可接受的載體，得到含有羅紅霉素或羅紅霉素鹽作為有效成分的眼用凝膠劑。
制備本發明眼用凝膠劑時優選用羅紅霉素與凝膠基質及PH調節劑、表面活性劑、防腐劑、注射用水等制成眼用凝膠。更優選卡波姆(聚羧乙烯，caroxypolymethylene)和甘油作為凝膠基質；采用硼酸溶解羅紅霉素；聚山梨酸酯80作為表面活性劑；硫柳汞作為防腐劑；焦亞硫酸鈉作為抗氧劑；氫氧化鈉溶液作為pH調節劑，制備凝膠劑。具體優選的配比如下其中含羅紅霉素0.05％-1.0％；卡波姆0-5.0％；硼酸0-5％；聚山梨酸酯80 0-2％；甘油0-20％。
通過采用本發明的眼用凝膠劑對家兔實驗性急性結膜炎的影響試驗表明本發明0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑可明顯抑制家兔的實驗性急性結膜炎，其治療作用優于0.2％紅霉素眼膏(P＜0.05＝。通過采用本發明的眼用凝膠劑對眼睛分泌物中膿球數的作用效果試驗表明本發明0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑可顯著抑制家兔眼分泌物膿球產生，減輕炎癥反應程度，并優于紅霉素眼膏。通過采用本發明的眼用凝膠劑對家兔眼刺激性實驗表明本發明的眼用凝膠劑對家兔眼無刺激，說明對動物眼部使用安全。
本發明的羅紅霉素眼用制劑可以根據癥狀、年齡、劑型等適當地選擇劑量。在眼用凝膠劑的情況下，根據不同凝膠劑的藥物濃度，每天滴眼1次至數次。
具體實施例方式
實施例1眼用凝膠劑的制備按下述配方制備羅紅霉素眼用凝膠劑。
羅紅霉素 2g卡波姆934PNF 5g5％硼酸溶液 340ml甘油 11.2g聚山梨酸酯80 2g焦亞硫酸鈉1g硫柳汞0.02g5％氫氧化鈉溶液 適量注射用水加至 1000ml
取適量注射用水，加入卡波姆和甘油，攪拌形成凝膠基質，備用。將羅紅霉素加入到硼酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，攪拌均勻，得到羅紅霉素的硼酸溶液。將羅紅霉素硼酸溶液加入到上述凝膠基質中，然后加入硫柳汞、焦亞硫酸鈉，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調節至pH為7.8～8.0，用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為0.2％(w/v)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實施例2羅紅霉素0.15g卡波姆940 3g鹽酸適量山梨醇 40g聚山梨酸酯802g焦亞硫酸鈉 1g5％氫氧化鈉溶液 適量注射用水加至1000ml取適量注射用水，加入卡波姆和山梨醇，攪拌，形成凝膠基質，備用。將羅紅霉素加入到鹽酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，攪拌均勻，得到羅紅霉素的鹽酸溶液。將羅紅霉素鹽酸溶液加入到上述凝膠基質中，然后加入焦亞硫酸鈉，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調節至pH為7.8～8.0，用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為0.015％(w/v)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實施例3羅紅霉素0.5g羥丙基甲基纖維素40g硼砂15g硼酸5g氯化苯甲烴胺0.2g注射用水加至1000ml取適量注射用水，加入羥丙基甲基纖維素溶脹，放置。取處方量的硼砂、硼酸加入其中，攪拌加熱制成透明凝膠基質，加入氯化苯甲烴胺攪拌使溶解。加入羅紅霉素溶解后補充注射用水至全量，充分攪拌均勻。用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為0.05％(w/v)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實施例4羅紅霉素乳糖酸鹽5g(相當于羅紅霉素)殼聚糖 10g鹽酸適量硼酸5g氫氧化鈉適量氯化苯甲烴胺0.3g注射用水加至1000ml將殼聚糖加注射用水及鹽酸適量使溶解。加羅紅霉素乳糖酸鹽、氯化苯甲烴胺、硼酸、注射用水至全量，調pH至7.8～8.0充分攪拌均勻。用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為0.5％(w/v)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實施例5羅紅霉素1gPVA-124 10g硫酸鋅 340ml甘油11.2g聚山梨酸酯802gCMC-Na 1g注射用水加至100g將PVA-124、甘油、CMC-Na加注射用水適量浸泡膨漲，水浴加熱使溶解。另取硫酸鋅、聚山梨酸酯80、加水適量水浴加熱使溶解，兩液混合，加注射用水至全量充分攪拌均勻。用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為1.0％(w/w)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實施例6
羅紅霉素 100gHPC 15g硫酸鋅 0.25g甘油 11.2g聚山梨酸酯80 2gCMC-Na 1g注射用水加至 1000ml將HPC、甘油、CMC-Na加注射用水適量浸泡膨漲，水浴加熱使溶解。另取硫酸鋅、聚山梨酸酯80、加水適量水浴加熱使溶解，兩液混合，加注射用水至全量充分攪拌均勻。用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。制成濃度為10.0％(w/w)的羅紅霉素眼用凝膠劑。
實驗例藥效學實驗1、對家兔實驗性急性結膜炎的影響實驗方法參照文獻方法(段涇云等，清明眼藥水藥理作用研究.深圳中西藥結合雜志.1999第9卷第3期)，選健康家兔30只，隨機分成3組，每組10只。實驗時對每只家兔左右眼結膜囊內分別注入巴豆油(巴豆油用菜籽油按1∶20稀釋)引發炎癥。引發炎癥后30分鐘，以每只兔的右眼為對照組，以生理鹽水滴眼，左眼為治療組，分別以上述制備的0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑和0.2％的紅霉素眼膏滴眼，每次0.1ml，每隔2小時1次，共給藥4次。以半定量法記錄炎癥反應強度，以等級指數法進行統計分析，結果見表1。
表1 對家兔急性結膜炎的作用效果(n＝10)
(表中數字代表每種炎性反應的某一強度的動物數)。
由表1可知，0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑可明顯抑制家兔的實驗性急性結膜炎，其治療作用優于0.2％紅霉素眼膏(P＜0.05)。
2、對眼睛分泌物中膿球數的作用效果實驗方法按上述方法制成家兔急性結膜炎模型，同樣給以0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑和0.2％紅霉素眼膏，給藥4小時后，將每只兔子的左右眼分泌物以棉簽取少許進行涂片，待干燥后用吉姆氏液進行染色，用高倍顯微鏡計數10個視野的膿球數目。結果經t檢驗列于表2中。
表2 對家兔眼睛分泌物中膿球數影響的實驗結果(X±SD)
由表2可知，0.2％羅紅霉素眼用凝膠劑可顯著抑制家兔眼分泌物膿球產生，減輕炎癥反應程度，并優于紅霉素眼膏。
3、眼刺激性實驗實驗方法取健康無眼疾的家兔5只，在實驗室飼養觀察3天，在每只兔的左右眼結膜囊內分別滴入0.1ml的羅紅霉素眼用凝膠與空白凝膠基質。滴藥后用手輕揉兔眼睛，每天4次，連續給藥7天，觀察眼角膜、虹膜、結膜的刺激反應情況。將每只兔子的眼角膜、虹膜、結膜的刺激反應分值相加，將5只兔子的總積分值相加再除以動物數，分別得出藥物和空白基質對眼刺激性的最后分值，判定其刺激程度。結果在表3中給出。
表3 眼刺激反應評分結果
由表3可知，眼刺激反應的平均記分羅紅霉素眼用凝膠劑為2.4，空白基質為1.6。按眼刺激性評價基準(見表4)為無刺激，說明對動物體安全。
表4 眼刺激性評價標準
權利要求
1.一種羅紅霉素眼用制劑，其特征在于，該眼用制劑含有作為活性成分的羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽，以及可用于眼用制劑的基質和/或其他藥物可接受的載體。
2.根據權利要求1中所述的眼用制劑，該眼用制劑是眼用凝膠劑。
3.根據權利要求2中所述的眼用制劑，其中凝膠基質和/或其他藥物可接受的載體中含有至少一種水溶性高分子聚合物。
4.根據權利要求3中所述的眼用制劑，其中水溶性高分子聚合物選自卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖、聚乙烯醇。
5.根據權利要求2所述的眼用制劑，其中羅紅霉素藥學上可接受鹽選自羅紅霉素鹽酸鹽、羅紅霉素硼酸鹽、羅紅霉素硫酸鹽和羅紅霉素乳糖酸鹽、羅紅霉素馬來酸鹽、羅紅霉素枸櫞酸鹽、羅紅霉素門冬氨酸鹽及羅紅霉素其它的有機酸鹽。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的眼用制劑，其中每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.01％-10.0％(w/v)。
7.根據權利要求6中所述的眼用制劑，其中每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.05％-1.0％(w/v)。
8.根據權利要求7中所述的眼用制劑，其中每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素或羅紅霉素藥學上可接受的鹽以羅紅霉素計為0.2％-0.5％(w/v)。
9.根據權利要求8中所述的眼用制劑，其中每單位劑量眼用制劑中含有羅紅霉素0.2％、卡波姆0.5％、硼酸1.8％、聚山梨酸酯80 0.2％、甘油1.2％和注射用水適量。
10.權利要求2-9中任一項中所述眼用制劑的制備方法，包括以下步驟(1)制備凝膠基質；(2)制備羅紅霉素或其鹽的酸溶液；(3)將羅紅霉素或其鹽的酸溶液加入到上述制備好的凝膠基質中，可選擇加入或不加入其他藥物可接受的載體，得到含有羅紅霉素或羅紅霉素鹽作為有效成分的眼用凝膠劑。
11.權利要求2-9中任一項中所述眼用制劑的制備方法，包括以下步驟(1)取適量注射用水，加入卡波姆和甘油，攪拌形成凝膠基質，備用。(2)將羅紅霉素加入到硼酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，攪拌均勻，得到羅紅霉素的硼酸溶液。(3)將羅紅霉素硼酸溶液加入到上述凝膠基質中，然后加入硫柳汞、焦亞硫酸鈉，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調節至pH為7.8～8.0，用220篩布過濾，熱壓滅菌，分裝，即得。
全文摘要
本發明涉及一種羅紅霉素眼用制劑及其制備方法，特別涉及羅紅霉素眼用凝膠劑及其制備方法。它含有羅紅霉素或羅紅霉素鹽作為活性成分；其他為凝膠基質和/或其他藥物可接受的載體，其含量足以調節凝膠劑的粘度，并用合適的方法制備成穩定的制劑。該眼用制劑可以用于細菌性角結膜炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼緣炎、角膜潰瘍、砂眼等疾患的治療。本發明與口服劑型相比，具有用藥量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速達到有效抑菌濃度，迅速發揮治療作用，增加療效和用藥安全性的優點。
文檔編號A61P31/04GK1628688SQ200410074128
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月31日 優先權日2004年8月31日
發明者楊時林 申請人:楊時林