專利名稱：鹽酸納洛酮鼻腔給藥系統或組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸納洛酮鼻腔給藥系統或組合物及其制備方法。確切地說本發明的鼻腔給藥系統包括鹽酸納洛酮或其游離堿或納洛酮的其它藥用鹽，吸收促進劑，滲透壓調節劑，防腐劑，溶劑或其它藥用輔料。
背景技術：
鹽酸納洛酮(Naloxone Hydrochloride)為特異性嗎啡受體拮抗劑，與阿片受體的親和力大于嗎啡和腦啡呔，能競爭性地阻斷并取代阿片樣物質和受體的結合，清除阿片類藥物中毒癥狀，并能迅速誘發阿片成癮者的戒斷癥狀。1961 Blumberg報道，納洛酮能拮抗羥二氫嗎啡酮引起的小鼠鎮痛和致死以及家兔的呼吸抑制作用，較烯丙嗎啡(Nalorphine)強7～10倍，其結構式如下 分子式C19H21NO4·HCL·2H2O 分子量399.87鹽酸納洛酮合成于1960年，美國1971年開始用于臨床，1975年收載在美國藥典。該藥不僅臨床用于麻醉藥、鎮痛藥中毒的急救和阿片類藥物依賴者的診斷，而且在基礎醫學研究方面還用于阿片受體、內源性阿片樣物質和鎮痛作用機制的研究。國內由軍事醫學科學院毒物藥物研究所1985年首先合成，于1990年獲得納洛酮新藥證書和生產文號，廣泛用于麻醉過量、休克、酒精中毒、腦梗塞、心跳呼吸驟停和呼吸抑制等。納洛酮起效迅速，療效可靠，且副作用很少。但由于肝臟首過效應大，口服無效，目前臨床上使用劑型有注射液和舌下片2種劑型，注射液供靜脈和肌注使用，必需專業人員操作給藥，又需特定的環境和器具，使用者的順應性差且不方便；口含片對于危重或昏迷的病人用藥有一定的困難，且由于含化時唾液的流失而影響生物利用度。
發明內容
本發明的目的是克服已知鹽酸納洛酮制劑的不足，開發鹽酸納洛酮新的制劑形式。本發明人已通過廣泛深入研究，現已發現將納洛酮或其藥用鹽與吸收促進劑，滲透壓調節劑，增稠劑，防腐劑，或其它藥用輔料配成經鼻給藥系統，可有效地避免藥物的肝首過效應，同時又避免了注射給藥的不順應性。
根據本發明，發明的鼻腔給藥系統具有性能穩定、質量可控、對鼻粘膜無刺激性。
以鹽酸納洛酮經鼻給藥系統為例，其比格犬藥動學結果表明，該給藥系統吸收迅速，2分鐘吸收45％以上(Cmax)，tmax為10分鐘，絕對生物利用度87.9％；大白兔藥效學實驗證明本發明的鼻腔給藥系統可用于雙氫埃托啡肌注中毒的搶救(50μg/kg中毒劑量)，對照組7分鐘全部死亡(10/10)；本發明鼻腔給藥劑量分0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.2mg/kg三組，靜注劑量0.8mg/kg，肌注0.8mg/kg，于中毒2分鐘后給藥急救，綜合評價的藥效靜注＞鼻腔給藥≈肌注。
本發明具有吸收迅速，生物利用度高，療效確切，使用方便的特點，其劑量可根據需要調整(0.2～3.0mg/次)，既可自用又可互用，增加了病人的順應性。
本發明第一方面涉及一種經鼻給藥系統，包括鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽，吸收促進劑、滲透壓調節劑、增稠劑、防腐劑、水或其它藥用輔料。
本發明再一方面涉及一種用于抗休克、手術中的麻醉過量搶救、嗎啡類藥物中毒和毒品依賴者的診斷，急性酒精中毒，腦梗塞，新生兒窒息和藥物中毒等應激性疾病的預防或治療的經鼻給藥系統，其包括鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽，吸收促進劑、滲透壓調節劑、增稠劑、防腐劑、水或其它藥用輔料。
根據本發明，鹽酸納洛酮或納洛酮或納洛酮其它藥用鹽在單位經鼻給藥系統中的含量為0.1-30重量％，優選0.4-20重量％。
根據本發明，本發明的經鼻給藥系統可為經鼻給藥的任何劑型，舉例講有噴霧劑，滴劑。
本發明中的吸收促進劑舉例講有(1)包括α、β、γ-環糊精的環糊精類，及烷基取代的環糊精類，如甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精等；磺甲基醚β-環糊精，麥芽糖基β-環糊精；(2)膽酸鹽類甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；(3)飽和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯；(4)醇類如丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亞砜類如十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜等；(7)內酰胺類十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；(9)離子型、非離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的兩種或兩種以上混合物。
鼻腔給藥系統的組合物中也含有或不含有其它藥用輔料，如pH緩沖劑，pH緩沖劑舉例講有枸櫞酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等，用量優選為0.1～0.2mol/L。
本發明中防腐劑舉例有尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物類陽離子表面活性劑等。
本發明中滲透壓調節劑舉例講有乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及其無機鹽類。
本發明中增稠劑舉例講有高分子化合物纖維素類衍生物如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素；聚乙二醇類、聚維酮類等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。
本發明的納洛酮的其它藥用鹽包括納洛酮與有機酸或無機酸所成的鹽，有機酸舉例講如檸檬酸、草酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸，無機酸舉例講如硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等。優選鹽酸納洛酮。
本發明優選的鹽酸納洛酮或其類似物作為鼻腔給藥系統中活性成份，該系統或組合物可通過噴霧劑、滴劑形式給藥，可避免消化道作用和肝臟首過效應，并且有起效快，生物利用度高，使用方便，每次給藥劑量可為0.4mg～30mg鹽酸納洛酮。鹽酸納洛酮的經鼻給藥系統，可進一步用于麻醉過量，酒精中毒，腦梗塞，心跳呼吸驟停和呼吸抑制等。
根據本發明，噴霧泵和定量滴泵的選擇在鼻腔給藥的劑型有滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、凝膠劑、微球、微粒和毫微粒、脂質體和乳劑等。根據臨床用藥的方便性、工業化生產可行性和上述劑型的特點綜合分析，本發明優選噴霧劑和滴鼻劑。
具體實施例方式
下面的實施例用于進一步詳細描述本發明，但其不意味著對本發明的任何限制。
實施例1 鹽酸納洛酮噴霧劑成份量鹽酸納洛酮 80mg聚乙烯吡咯烷酮 0.5g月桂氮酮0.5ml丙二醇 1.0g尼泊金乙酯 0.1g蒸餾水 至100ml制法將上述量聚乙烯吡咯烷酮、鹽酸納洛酮、丙二醇、月桂氮酮及尼泊金乙酯充分攪勻使全部溶解，最后補加蒸餾水至100ml。所得溶液分裝于噴霧泵或定量滴泵中。
實施例2 鹽酸納洛酮噴霧劑鹽酸納洛酮80mg羥丙基β-環糊精 2.5g尼泊金乙酯0.1g甘露醇0.5g聚乙二醇400 1.0ml蒸餾水至100ml制法將上述量鹽酸納洛酮、羥丙基β-環糊精、尼泊金乙酯、甘露醇加蒸餾水振搖使溶解后，加入上述聚乙二醇400，最后補加蒸餾水至100ml。
實施例3 鹽酸鈉洛酮噴霧劑鹽酸納洛酮160mg甲基β-環糊精 5g尼泊金乙酯0.1g聚乙烯醇 0.5g甘露醇2-4g蒸餾水至100ml蒸制法將上述量鹽酸納洛酮、甲基β-環糊精、尼泊金乙酯、聚乙烯醇加蒸餾水，振搖使全部溶解，最后補加蒸餾水至100ml。
生物及藥理實驗實驗1 實施例1，2和3制劑對鼻腔纖毛的影響本發明以纖毛持續運動時間為指標，通過離體蟾蜍上顎實驗考察了實施例1，2和3鹽酸納洛酮鼻腔給藥系統的鼻纖毛毒性。結果顯示1.該制劑對纖毛運動有一定影響，但在1小時內不會使纖毛運動停止；2.該制劑纖毛毒性可逆，生理鹽水沖洗后可恢復擺動，整體運動時間與生理鹽水相近。說明該制劑纖毛毒性較小，且對纖毛的損傷具有可逆性。新西蘭大白兔的鼻粘膜刺激性實驗顯示該制劑對粘膜基本無刺激。
實驗2 實施例3制劑鼻腔給藥的血藥濃度及絕對生物利用度實驗采用雄性比格犬6條，體重10～13.4kg，分別靜注8mg/條和鼻腔噴霧8mg/條鹽酸納洛酮(實施例3制劑)，隨后于不同時間采血3ml，血樣處理后，以建立的HPLC法測定血藥濃度，數據見表1，2。
表1鹽酸納洛酮噴霧劑鼻腔給藥后在比格犬體內的血藥濃度
表2鹽酸納絡酮注射液靜脈給藥后在比格犬體內的血藥濃度
實施例3鹽酸納絡酮鼻腔噴霧劑在6條比格犬體內各自的絕對生物利用度及其均值結果見表3表3鹽酸納絡酮在比格犬體內的絕對生物利用度
結果顯示鹽酸納洛酮鼻腔噴霧劑及注射劑的體內過程均符合二室模型。該制劑鼻腔給藥后，2分鐘血藥濃度即可達到峰濃度的1/2左右，10分鐘即可達峰，Cmax為279.49ng.ml-1。制劑的絕對生物利用度為(87.9±6.4)％。
實驗3 實施例1，2和3制劑對阿片類藥物中毒的解毒作用取16只新西蘭大耳白兔，雌雄各半，體重2.3±0.1kg，分為對照組8只，本發明實施1給藥組8只。上述制劑以0.8mg/Kg鼻腔給藥，用于鹽酸雙氫埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分鐘后的救治，其效果是鼻腔給藥組全活，4～20分鐘恢復正常活動，而對照組4～7分鐘全部死亡。
取16只新西蘭大耳白兔，雌雄各半，體重2.3±0.1kg，分為對照組8只，本發明實施2給藥組8只。上述制劑以0.8mg/Kg鼻腔給藥，用于鹽酸雙氫埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分鐘后的救治，其效果是鼻腔給藥組全活，4～20分鐘恢復正常活動，而對照組4～7分鐘全部死亡。
取16只新西蘭大耳白兔，雌雄各半，體重2.3±0.1kg，分為對照組8只，本發明實施3給藥組8只。上述制劑以0.8mg/Kg鼻腔給藥，用于鹽酸雙氫埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2分鐘后的救治，其效果是鼻腔給藥組全活，4～20分鐘恢復正常活動，而對照組4～7分鐘全部死亡。
以上結果說明將鹽酸納洛酮鼻腔噴霧給藥，通過鼻粘膜的吸收而發揮全身作用，起效快，藥效好，對阿片類藥物中毒有良好救治效果。
權利要求
1.一種鼻腔給藥系統或組合物，其包括鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿成納洛酮其它藥用鹽，吸收促進劑，滲透壓調節劑，增稠劑，防腐劑，水或其它藥用輔料。
2.權利要求1的鼻腔給藥系統或組合物，其含有0.1-30重量％鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿成納洛酮其它藥用鹽。
3.權利要求2的鼻腔給藥系統或組合物，其含有0.4-20重量％鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿成納洛酮其它藥用鹽。
4.權利要求1-3任一的鼻腔給藥系統或組合物，其中吸收促進劑選自(1)包括α、β、γ-環糊精的環糊精類，及烷基取代的環糊精類，如甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精等；磺甲基醚β-環糊精，麥芽糖基β-環糊精；(2)膽酸鹽類甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；(3)飽和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙酯；(4)醇類如丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亞砜類如十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜等；(7)內酰胺類十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；(9)離子型、非離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20或它們的兩種或兩種以上混合物；滲透壓調節劑選自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及其無機鹽類；增稠劑選自高分子化合物纖維素類衍生物如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素；聚乙二醇類、聚維酮類等；聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等；防腐劑選自尼泊金乙酯、對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物類陽離子表面活性劑。
5.權利要求4的鼻腔給藥系統或組合物，其進一步含有作為pH調節劑的其它藥物稠劑。
6.權利要求4的鼻腔給藥系統或組合物，其中所述給藥系統或組合物為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴劑。
7.權利要求6的鼻腔給藥系統或組合物，其中所述給藥系統或組合物包括鹽酸納洛酮80mg，聚乙烯吡咯烷酮0.5g，月桂氮酮0.5ml，丙二醇1.0g，尼泊金乙酯0.1g，蒸餾水至100ml。
8.權利要求6的鼻腔給藥系統或組合物，其中所述給藥系統或組合物包括鹽酸納洛酮80mg，羥丙基β-環糊精2.5g，尼泊金乙酯0.1g，甘露醇0.5g，聚乙二醇4001.0ml，蒸餾水至100ml。
9.權利要求6的鼻腔給藥系統或組合物，其中所述給藥系統或組合物包括鹽酸納洛酮160mg，甲基β-環糊精5g，尼泊金乙酯0.1g，聚乙烯醇0.5g，甘露醇2-4g，蒸餾水至100ml。
全文摘要
本發明涉及鹽酸納洛酮鼻腔給藥系統或組合物及其制備方法。確切地說本發明的鼻腔給藥系統包括鹽酸納洛酮或其游離堿或納洛酮的其它藥用鹽，吸收促進劑，滲透壓調節劑，防腐劑，溶劑或其它藥用輔料。
文檔編號A61P11/00GK1726915SQ20041007103
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月27日 優先權日2004年7月27日
發明者高永良, 劉亞琴, 孫建緒, 李萬華 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所