專利名稱：一種拉唑類雜環化合物及其鹽的生產方法
技術領域：
本發明涉及一種雜環化合物及其鹽的生產方法。特別是一種拉唑類雜環化合物及其鹽的生產方法。
背景技術：
在歐洲專利申請EP268956中公開了拉唑類雜環化合物雷貝拉唑的合成路線，但本合成方法具有許多缺點首先該方法中氧化反應溫度達-45℃，工業化操作困難；且產品總收率只有7.5％；其次和高價格試劑如3-甲氧基丙醇反應在開始步驟就進行，這增加了合成成本；另外，在最后一步將硫醚氧化成亞砜會導致N-氧化合物和砜等副產物的產生，而這些副產物通過傳統的方法如重結晶很難除去。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提出了一種通過改變合成工藝提高收率、降低成本的拉唑類雜環化合物及其鹽的生產方法。
本發明的目的是由以下技術方案來達到的，本發明是一種制備通式為(I)的化合物的方法，
R’指烷基鏈，它可以被氧原子所間斷，如甲基或3-甲氧基丙基；R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氫或烷氧殘基，它可以被鹵素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；其特點是在于在堿存在下、在質子溶劑內醇鹽和通式為(II)的化合物中“4”位鹵素發生取代反應； X指鹵素原子，如氟、氯、溴、碘，優選氯。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是所用質子極性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丁酮、四氫呋喃等，優選N，N-二甲基甲酰胺；所用堿包括鈉氫、叔丁醇鉀、金屬鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或二異丙基乙胺。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；所用的堿為鈉氫。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是醇鹽所用物質量為通式為(II)化合物所用量的2-4倍。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是反應溫度選自室溫到120℃，優選40-70℃。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是反應時間為1-24小時。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是所產生的水相的PH始終控制在＞8；
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是用單乙醇胺或三乙胺作為所述產物溶液的穩定劑。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)的化合物的方法，其特點是通式為(VI)的中間體是在相轉移催化劑存在下進行相轉移催化反應得到的，相轉移催化劑優選三乙基芐基氯化銨。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，在上述制備通式為(I)的化合物的方法中，其特點是通式為(VII)的中間體是將通式為(VI)的中間體用過氧乙酸氧化得到的，反應所用溶劑優選二氯甲烷和異丙醇組成的混合溶劑。
本發明的另一目的是由以下技術方案達到的，本發明是一種制備通式為(I)的化合物的鹽的方法，其特點是所成的鹽包括和金屬(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti等)或季銨(如NR4，其中R指碳原子為1-4的烷基)所成的鹽，按前述方法制備得到的通式為(I)的化合物，在水相或水-乙醇媒介中，和相應陽離子的氫氧化物或鹽給體反應制備其金屬或季銨鹽。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)化合物的鹽的方法，其特點是在水相中，通式為(I)化合物和相應陽離子的氫氧化物或鹽給體反應，所得反應液凍干制備其金屬或季銨鹽。
本發明的目的是由以下技術方案進一步達到的，上述制備通式為(I)化合物的鹽的方法，其特點是向凍干所得到的金屬或季銨鹽中加入乙醚，攪拌，過濾干燥得合格鹽。
本發明涉及通式為(I)的化合物及其鹽新的制備方法，其合成路線如下 其鹽包括金屬或季銨鹽，如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti、NR4(其中R指碳原子數為1-4的烷基)等形成的鹽。
R’指烷基鏈，它可以被氧原子所間斷，如甲基或3-甲氧基丙基R”指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氫或烷氧殘基，它可以被鹵素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；X鹵素指F、Cl、Br、I等鹵素原子本發明的制備過程包括A、B、C三個階段。
階段A本階段包括從化合物(III)制備化合物(VI)。
化合物(III-1)由化合物(III)和酸酐或酰氯如乙酰氯、三氯乙酰氯、三氟乙酰氯反應得到，優選乙酸酐；反應在質子溶劑中進行，如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環、甲苯、四氫呋喃等，優選甲苯；反應溫度控制在室溫到150℃，優選90-110℃。反應時間控制在1-10小時；反應結束后減壓濃縮除去溶劑，殘余物直接用于下步反應。
中間體(III-2)通過水解中間體(III-1)得到。反應在質子溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進行，優選甲醇；所用的堿可以是無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氨水；或有機堿，如叔丁醇鉀，優選氫氧化鉀；反應溫度控制在-20℃到80℃，優選-5℃到30℃；反應時間控制在1-14小時；反應結束后減壓濃縮除去溶劑，產物用有機溶劑提取，選用的有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、異丙醚、乙酸乙酯、甲苯等，優選二氯甲烷；化合物(IV)由中間體(III-2)和鹵化試劑如鹵化亞砜或三鹵化磷反應得到，優選氯化亞砜；反應在質子溶劑如苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環、丁酮、四氫呋喃、甲苯、四氯化碳等中進行，優選二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；反應溫度控制在-10℃到所用溶劑的回流溫度，優選-15到30℃；反應時間控制在2-12小時；反應結束后用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或氨水將反應液調至中性或弱堿性，用和水不能混合的溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或甲苯等萃取，優選二氯甲烷；所得產物的溶液用于下步合成。
階段A中最后一個化合物(VI)由化合物(IV)和化合物(V)縮合反應得到；其中化合物(V)可以通過購買或已知的方法合成得到；反應優選在液液相轉移條件下進行，所用無機堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應所用相轉移催化劑種類有季銨鹽類、膦鹽類、冠醚類、聚乙二醇醚類等，優選季銨鹽類，如三乙基芐基銨、四乙基銨、四丁基銨等，所帶X-陰離子包括氯、溴、碘等，優選三乙基芐基氯化銨；有機相由溶解化合物(IV)的有機溶劑組成；反應溫度控制在0-100℃，優選15-30℃；反應時間控制在1-10小時；反應結束后，產物通過濃縮和結晶來分離、提純。
本反應也可以在均相條件下用通常的方法進行；所用極性溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丁酮等；在反應中首先生成中間體(V)的鹽，然后和中間體(IV)反應。
階段B包括階段A中所得化合物(VI)氧化得到化合物(VII)；本方法最大的優點在于氧化反應發生在倒數第二步，從而減少了N-氧化物和砜等雜質的比例，提高了最終產品的純度。
本氧化反應所用氧化劑有許多，如間氯過氧苯甲酸、偏過碘酸鈉、過氧乙酸等，優選過氧乙酸；反應所用媒介由鹵化溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳和醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等混合組成，優選二氯甲烷和異丙醇的混合溶劑；反應溫度控制在0-70℃，優選10-25℃；反應時間控制在5min-8小時；反應結束后鹵化溶劑減壓濃縮，產物通過加入水來結晶提純。
階段C包括階段B中所得到化合物(VII)和相應的醇在一定的條件下發生親核取代反應來得到通式為(I)的化合物；本反應所用醇鹽是由所述醇在質子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環、丁酮、四氫呋喃等中，優選N，N-二甲基甲酰胺和堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、鈉氫反應得到，優選鈉氫；取代反應溫度控制在室溫到150℃，優選60-80℃；在反應過程中反應液PH應控制在12.5-13.5，為保證PH的穩定，可以加入氫氧化鈉或碳酸氫鈉；反應時間控制在1-12小時；反應結束后通過加入乙酸或鹽酸，優選乙酸將反應液PH調至10.5-11.0，有機相通過加入單乙醇胺使其穩定；已加入一定的三乙胺使其穩定的水相用有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲苯等提取，優選乙酸乙酯；合并有機層，干燥，于＜40℃下減壓濃縮，殘余物用乙腈、乙酸乙酯、丁酮、甲苯、水-醇混合溶劑、二氯甲烷-乙醚混合溶劑等重結晶，優選二氯甲烷-乙醚。
本發明與現有技術相比，本方法中氧化反應溫度10-25℃，利于工業化操作；且產品總收率達到30％；其次和高價格試劑如3-甲氧基丙醇反應在最后一步進行，這降低了合成成本；另外，在倒數第二步將硫醚氧化成亞砜，降低了N-氧化合物和砜等副產物產生的比例，提高了最終產品的純度。
具體實施例方式
下面為本發明的實施例，進一步描述本發明的發明內容。
本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。
實施例一2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制備 A)2-乙酰甲基-4-氯-3-甲基吡啶的制備將95克4-氯-2，3-二甲基吡啶的N-氧化物和600毫升甲苯投入到反應瓶中，加熱至90℃，向反應液中滴加180克乙酸酐，控制滴加速度使反應溫度在90-105℃；滴完后保溫105-110℃反應2小時。反應結束后減壓濃縮除去溶劑，殘余物直接用于下步投料。
B)4-氯-2-羥甲基-3-甲基吡啶的制備將階段A)所制備中間體和250毫升甲醇投入到反應瓶中，冷卻至0-5℃，向反應液中滴加由140克氫氧化鉀和595毫升水組成的混合液，控制滴加速度，保內溫＜10℃，滴完后自然升至室溫反應4小時。反應結束后減壓濃縮除去有機溶劑，向殘余液中加入二氯甲烷(4*200毫升)提取，合并有機層，干燥，過濾濃縮干，殘余物直接用于下步投料。
C)4-氯-2-氯甲基-3-甲基吡啶的制備將階段B)所制備中間體和300毫升氯仿投入到反應瓶中，加入52克氯化亞砜，室溫反應5小時。反應結束后減壓濃縮干，向殘余物中加入水400毫升，用碳酸鈉溶液調PH＝8，用二氯甲烷(2*200毫升)提取，合并有機層，直接用于下步投料。
D)2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的制備將40克氫氧化鈉和400毫升水投入到反應瓶中，冷卻至5℃，加入60克2-巰基苯并咪唑和12克三乙基芐基氯化銨，保溫反應1小時，將此反應液加入到階段C)所得到的反應液中，室溫攪拌反應3小時。反應結束后減壓濃縮除去二氯甲烷，殘余液0-5℃攪拌放置析晶，過濾，水洗，干燥得150克固體。Mp157-159℃實施例二2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備 將40克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑、600毫升二氯甲烷和400毫升異丙醇投入到反應瓶中，冷卻至10℃，向反應液中滴加42克過氧乙酸(25％溶液)，控制滴加速度保內溫＜15℃，滴完保溫反應半小時。減壓濃縮除去二氯甲烷，向殘余液中加入300毫升水，于0-5℃攪拌析晶，過濾，洗滌，干燥得39克淺黃色固體。Mp150℃(降解)。
實施例三2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備。
將鈉氫(60％)3.9克和10毫升N，N-二甲基甲酰胺投入到反應瓶中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入12克3-甲氧基丙醇，升溫至40-45℃反應1小時；將此反應液冷卻至5-10℃，分次加入10克2-[[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，加完升溫至65℃左右反應2小時。反應結束后將反應液冷卻至5-10℃，緩慢加入150毫升水，保持溶液PH在12.5-13.5之間(若PH偏低，可用50％氫氧化鈉溶液調整)，用二氯甲烷(2*50毫升)提取，水層用活性碳脫色，過濾，向其中加入5毫升三乙胺和75毫升乙酸乙酯，用10％乙酸調PH至10.8，分層，水層用乙酸乙酯(2*75毫升)反提，合并有機層，加入單乙醇胺0.1克，干燥，減壓濃縮至25毫升，放冷析晶，過濾，干燥，粗品用二氯甲烷和乙醚的混合溶劑重結晶得9克白色固體。Mp99-101℃。
實施例四2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備。
向0.412克氫氧化鈉和100毫升水組成的溶液中加入3.7克2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，溶清后過濾，濾液凍干。向凍干品中加入乙醚攪拌過濾，干燥得2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽。
權利要求
1.一種制備通式為(I)的化合物的方法， R’指烷基鏈，它可以被氧原子所間斷，如甲基或3-甲氧基丙基；R”烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R指氫或烷氧殘基，它可以被鹵素所取代，如甲氧基或二氟甲氧基；其特征在于在堿存在下、在質子溶劑內醇鹽和通式為(II)的化合物中“4”位鹵素發生取代反應； X指鹵素原子，如氟、氯、溴、碘，優選氯。
2.根據權利要求1所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于所用質子極性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丁酮、四氫呋喃等，優選N，N-二甲基甲酰胺；所用堿包括鈉氫、叔丁醇鉀、金屬鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或二異丙基乙胺，所用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；所用的堿為鈉氫。
3.根據權利要求1至3所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于醇鹽所用物質量為通式為(II)化合物所用量的2-4倍。
4.根據權利要求1至4所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于反應溫度選自室溫到120℃，優選40-70℃，反應時間為1-24小時，所產生的水相的PH始終控制在＞8。
5.根據權利要求1至7所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于用單乙醇胺或三乙胺作為所述產物溶液的穩定劑。
6.根據權利要求1至8所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于通式為(VI)的中間體是在相轉移催化劑存在下進行相轉移催化反應得到的，相轉移催化劑優選三乙基芐基氯化銨。
7.根據權利要求1至9所述制備通式為(I)的化合物的方法，其特征在于通式為(VII)的中間體是將通式為(VI)的中間體用過氧乙酸氧化得到的，反應所用溶劑優選二氯甲烷和異丙醇組成的混合溶劑。
8.一種制備通式為(I)的化合物的鹽的方法，其特征在于所成的鹽包括和金屬(如Li、Na、K、Mg、Ca、Ti等)或季銨(如NR4，其中R指碳原子為1-4的烷基)所成的鹽，按前述方法制備得到的通式為(I)的化合物，在水相或水-乙醇媒介中，和相應陽離子的氫氧化物或鹽給體反應制備其金屬或季銨鹽。
9.根據權利要求11所述制備通式為(I)化合物的鹽的方法，其特征在于在水相中，通式為(I)化合物和相應陽離子的氫氧化物或鹽給體反應，所得反應液凍干制備其金屬或季銨鹽。
10.根據權利要求11和12所述制備通式為(I)化合物的鹽的方法，其特征在于向凍干所得到的金屬或季銨鹽中加入乙醚，攪拌，過濾干燥得合格鹽。
全文摘要
本發明涉及通式為(I)的化合物的制備方法，其中R′指烷基鏈，它可以被氧原子所間斷；R″指烷基或烷氧基，如甲基或甲氧基；R′″指氫或烷氧殘基，它可以被鹵素所取代，X指鹵素原子；反應的特征在于在堿存在下、在質子溶劑內醇鹽和通式為(II)的化合物中“4”位鹵素發生取代反應；本發明所得通式為(I)的化合物及其鹽對胃潰瘍有很好的治療作用。
文檔編號A61P1/00GK1789251SQ20041006606
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月16日 優先權日2004年12月16日
發明者鐘慧娟 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司