用于制備抗組胺哌啶衍生物的新中間體的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：978146閱讀：455來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用于制備抗組胺哌啶衍生物的新中間體的制作方法
            
本申請是1994年5月26日提交的，申請號為94193031.9、發明名稱為“用于制備抗組胺哌啶衍生物的新中間體”的中國專利申請的分案申請。
            
本申請是1993年10月27日遞交的系列號為08/144,084專利申請的部分繼續申請，而系列號為08/144,084的專利申請是1993年6月25日遞交的系列號為08/082,693專利申請的部分繼續申請。
            
本發明涉及用于制備某些可用作抗組胺劑，抗變態反應劑和支氣管擴張劑的哌啶衍生物的新中間體〔美國專利4,254,129，1981年3月3日；美國專利4,254,130，1981年3月3日；美國專利4,285,958，1981年4月25日和美國專利4,550,116，1985年10月29日〕。
            
這些抗組胺哌啶衍生物可用下式描述 其中
            
W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0。
            
本發明提供用于制備某些式(I)的抗組胺哌啶衍生物的新中間體 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；
            
R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0。
            
這些新中間體用下式描述 其中A是氫或羥基；R5是H，-CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
  其中A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
  其中A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
   
            
其中Hal是Cl，Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基；R5是H，-CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH或-CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
  其中Hal是Cl，Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
其中 Hal是Cl，Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基。
            
  其中Hal是Cl，Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基。
            
  其中A是氫或羥基。
            
其中 Hal是Cl，Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基；R5是H，-CH2OD(其中D是氫，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基；及其各個光學異構體。
            
  其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；或
            
R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R5是H，Br，Cl，I，CN或-CONR6R7，其中R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基；A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R2代表羥基時，m為整數0。
            
此外，本發明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；
            
R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω-鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I，n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應，生成ω-鹵代枯酮化合物；(b)使ω-鹵代枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應，得到ω-鹵代-鹵代枯酮化合物；(c)使ω-鹵代-鹵代枯酮化合物與適宜的氰化劑反應，得到ω-鹵代-氰基枯酮化合物；
            
(d)使ω-鹵代-氰基枯酮化合物與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物；(e)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸亞氨酸酯化合物與水反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(f)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，生成式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-；(g)選擇性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(h)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(i)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(j)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(i)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
此外，本發明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法
            
  其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使ω-鹵代-鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學還原條件下反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物；(b)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(c)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基，W是-C(＝O)-；(d)選擇性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(e)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(f)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(g)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(f)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
此外，本發明提供用于制備下式的抗組胺哌啶衍生物的新方法 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使下式的枯烯化合物
            
  其中A如上所定義，與下列結構的適宜的環丙基化合物 其中B是鹵原子或羥基，在適宜的路易斯酸存在下反應，生成環丙基枯酮化合物；(b)使環丙基枯酮化合物與適宜的鹵化劑反應，得到環丙基鹵代枯酮化合物；(c)使環丙基鹵代枯酮化合物與二氧化碳在電化學還原條件下反應，得到環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物；(d)使環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，得到ω′-鹵代α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，生成式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-；(f)選擇性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(g)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(h)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
本發明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使下式的α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物 其中A如上所定義，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基；與下式的ω-鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應，生成ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物；(b)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物與下式的哌啶化合物  
            
其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，生成式(XI)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7如上所定義；(c)選擇性水解式(XI)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7如上所定義)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(d)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α  二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-；和(e)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(f)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(e)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
本發明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；
            
R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使下式的甲苯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω-鹵代化合物 其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應，生成ω′-鹵代-甲苯基酮化合物；(b)使ω′-鹵代-甲苯基酮化合物與適宜的堿反應，得到環丙基-甲苯基酮化合物；(c)使環丙基-甲苯基酮化合物與適宜的鹵化劑反應，得到環丙基-鹵代甲苯基酮化合物；(d)使環丙基-鹵代甲苯基酮化合物與適宜的氰化劑反應，得到環丙基-氰基甲苯基酮化合物；
            
(e)使環丙基-氰基甲苯基酮化合物與適宜的甲基化劑反應，得到環丙基-氰基枯酮化合物；(f)使環丙基-氰基枯酮化合物與適宜的堿反應，得到環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺；(g)使環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(h)使ω′-鹵代-α′  酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，得到ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物；(i)選擇性水解ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(j)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和
            
(k)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(l)選擇性地使式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(k)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
本發明的另一實施方案涉及一種制備下式的哌啶衍生物的新方法  
            
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氫或羥基；R2代表氫；R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵；n是整數1-5；m是整數0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的；每個A是氫或羥基；及其藥物上可接受的鹽和各個光學異構體，條件是當R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵時或當R1代表羥基時，m是整數0，該方法包括下列步驟(a)使下式的苯基乙酸酯化合物 其中A如上所定義，與下式的ω-鹵代化合物  
            
其中B是鹵原子或羥基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定義，在適宜的路易斯酸存在下反應，生成ω′-鹵代-α′-酮基-苯基乙酸酯化合物；(b)使ω′-鹵代-α′-酮基-苯基乙酸酯化合物與適宜的甲基化劑在適宜的堿存在下反應，得到環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯；(c)經蒸餾和/或重結晶純化環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯；(d)使環丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，得到ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物與下式的哌啶化合物 其中R1，R2和m如上所定義，在適宜的非親核堿存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；(f)選擇性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(g)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和(h)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
(g)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的還原劑反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和(h)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)適宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)與適宜的直鏈或支鏈C1-C6醇在適宜的酸存在下反應，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)選擇性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)與適宜的去保護試劑反應，條件是存在于步驟(a)-(h)中所述化合物中的每個羥基可選擇性的被保護或不被保護。
            
本文所用的術語″C1-C6烷基″或″烷基″是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基和正己基。術語″C1-C6烷氧基″是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，新戊氧基和正己氧基。術語″Hal″或″鹵代″是指鹵原子，包括Cl，Br或I。
            
式(IX)的哌啶衍生物可形成藥物上可接受的鹽。本發明化合物的藥物上可接受的酸加成鹽是無機酸或有機酸的鹽。適宜的無機酸例如為鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸。適宜的有機酸包括羧酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，環己烷氨基磺酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，和二羥基馬來酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羥基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，肉桂酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙氧基苯甲酸，和扁桃酸；磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β-羥基乙磺酸。上式化合物與無機或有機堿形成的無毒鹽也包括在本發明的范圍內，例如包括堿金屬如鈉，鉀和鋰，堿土金屬如鈣和鎂，IIIA族的輕金屬如鋁，有機胺如伯胺，仲胺或叔胺，例如環己胺，乙胺，吡啶，甲基氨基乙醇和哌嗪的鹽。用常規方法，例如用適宜的酸或堿處理式(I)的哌啶衍生物制備鹽。
            
式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體(其中R5為氫)可以按流程A所述制備。在流程A中，除非另外指明，所有取代基如前所定義。
            
流程A
            
  流程A提供了用于制備式(II)，式(III)和式(IV)的新中間體(其中R5為氫)的各種一般性合成方法。
            
在步驟a中，將結構(1)的適宜的甲苯衍生物甲基化，得到相應的結構(2)的乙基苯衍生物。
            
例如，使結構(1)的適宜的甲苯衍生物與稍微摩爾過量的適宜的甲基化劑如碘代甲烷，氯代甲烷或溴代甲烷在適宜的非親核堿如叔丁醇鉀或氫化鈉存在下反應。該反應通常在適宜的有機溶劑如二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚或二氯甲烷中，在-78℃至室溫的溫度范圍下進行30分鐘至24小時。相應的結構(2)的乙基苯衍生物可用本領域已知的萃取方法從反應區回收并可經蒸餾純化。
            
在步驟b中，如前面步驟a中所述，但使用至少2摩爾當量的甲基化劑，將結構(2)的適宜的乙基苯衍生物甲基化，得到相應的結構(3)的枯烯衍生物。
            
在步驟c中，如前面步驟a中所述，但使用至少2摩爾當量的甲基化劑，將結構(1)的適宜的甲苯衍生物二甲基化，得到相應的結構(3)的枯烯衍生物。
            
在步驟d中，用適宜的結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)酰化結構(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮化合物。
            
例如，可通過使用適宜的路易斯酸在Friedel-Crafts酰化反應的一般條件下，使適宜的結構(1)的甲苯衍生物與適宜的結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)反應，制備適宜的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮。所述反應物是本領域中已知的或可用本領域中已知的方法制備。該反應在溶劑如二硫化碳，1，2-二氯乙烷，正己烷，乙晴，1-硝基丙烷，硝基甲烷，二乙醚和四氯化碳，二氯甲烷，四氯乙烷或硝基苯中進行，二氯甲烷是優選的溶劑。反應時間從大約0.5小時至25小時，優選10-16小時，反應溫度大約0-25℃。用一種含水淬滅劑從反應區回收相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮化合物，隨后用本領域中已知的方法進行萃取。結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮化合物可用本領域中眾所周知的方法如結晶和/或蒸餾進行純化。
            
另外，可用結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)在路易斯酸存在下酰化結構(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮，如Arch.Pharm.306，807 1973所述。一般來說，在大約50℃使結構(1)的適宜的甲苯衍生物和結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為羥基)一起熔化，然后冷卻至大約10℃，此后加入路易斯酸，酸的用量大約為所用結構(1)的適宜的甲苯衍生物摩爾量的2.2倍。將混合物在大約70℃加熱大約2小時，然后加入30％乙酸鈉溶液并用乙醚萃取。將有機層干燥并蒸發溶劑，得到相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮。結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮可用本領域中眾所周知的方法如結晶和/或蒸餾進行純化。
            
適用于步驟d中所述的酰化反應的路易斯酸是本領域中熟知的。適宜的路易斯酸的實例為四氯化硼，氯化鋁，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫，氯化鐵，氯化鈷(II)和氯化鋅，氯化鋁是優選的。適用于步驟d的酰化反應的路易斯酸的選擇和使用是本領域的普通技術人員熟知的。
            
結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)的起始ω-鹵代化合物是商業上可得到的或易于用公知的方法進行制備。
            
盡管在步驟d的酰化反應中不是必需的，結構(1)的那些甲苯衍生物(其中A為羥基)的酚官能團可用適宜的保護基加以保護。例如，酚羥基的適宜的保護基包括甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)，環己基醚，鄰-硝基芐基醚，9-蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氮基甲酸芐基酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
            
在步驟e中，如前面步驟d所述，用適宜的下式結構的環丙基化合物 其中B如前所定義，酰化結構(1)的適宜的甲苯衍生物，得到相應的結構(5)的環丙基甲苯基酮衍生物。
            
在步驟f中，如前面步驟d所述，用適宜的結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)酰化結構(2)的適宜的乙苯衍生物，得到相應的結構(6)的ω-鹵代乙苯基酮化合物。
            
在步驟g中，如前面步驟e所述，用適宜的下式結構的環丙基化合物 其中B如前所定義，酰化結構(2)的適宜的乙苯衍生物，得到相應的結構(7)的環丙基乙苯基酮衍生物。
            
在步驟h中，如前面步驟d所述，用適宜的結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-鹵代化合物(其中B為Hal或羥基，Hal為Cl，Br或I和n如前所定義)酰化結構(3)的適宜的枯烯衍生物，得到相應的結構(8)的ω-鹵代枯酮化合物。
            
在步驟i中，如前面步驟e所述，用適宜的下式結構的環丙基化合物 其中B如前所定義，酰化結構(3)的適宜的枯烯衍生物，得到相應的結構(9)的環丙基枯酮衍生物。
            
在步驟j中，使結構(5)的適宜的環丙基甲苯基酮衍生物的環丙基官能團開環，得到相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)。
            
例如，在適宜的有機溶劑如甲苯，二甲苯和乙醇中使結構(5)的適宜的環丙基甲苯基酮衍生物與適宜的鹵化氫反應。反應一般在室溫至70 ℃進行20分鐘至10小時。相應的結構(4)的ω-鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)通過蒸發溶劑從反應區分離或者可儲存于鹵化氫溶液中。
            
在步驟k中，使結構(4)的適宜的ω-鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)開環，得到相應的結構(5)的環丙基甲苯基酮衍生物。
            
例如，在適宜的有機質子傳遞溶劑如甲醇或乙醇中使結構(4)的適宜的ω-鹵代甲苯基酮化合物(其中n為3)與適宜的非親核堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀反應。反應一般在-10℃至室溫進行10分鐘至5小時。用本領域中已知的萃取方法從反應區分離相應的結構(5)的環丙基甲苯基酮化合物并可經蒸餾進行純化。
            
在步驟l中，如前面步驟j中所述，使結構(7)的適宜的環丙基乙苯基酮衍生物的環丙基官能團開環，得到相應的結構(6)的ω-鹵代乙苯基酮化合物(其中n為3)。
            
在步驟m中，如前面步驟k中所述，使結構(6)的適宜的ω-鹵代乙苯基酮化合物(其中n為3)開環，得到相應的結構(7)的環丙基乙苯基酮衍生物。
            
在步驟n中，如前面步驟j中所述，使結構(9)的適宜的環丙基枯酮衍生物的環丙基官能團開環，得到相應的結構(8)的ω-鹵代枯酮化合物(其中n為3)。
            
在步驟o中，如前面步驟k中所述，使結構(8)的適宜的ω-鹵代枯酮化合物(其中n為3)開環，得到相應的結構(9)的環丙基枯酮衍生物。
            
在步驟p中，如前面步驟a中所述，使結構(6)的適宜的ω-鹵代乙苯基酮化合物甲基化，得到相應的結構(8)的ω-鹵代枯酮化合物。
            
在步驟q中，如前面步驟c中所述，使結構(5)的適宜的環丙基甲苯基酮衍生物二甲基化，得到相應的結構(9)的環丙基枯酮衍生物。
            
在步驟r中，如前面步驟a中所述，使結構(4)的適宜的ω-鹵代甲苯基酮化合物甲基化，得到相應的結構(6)的ω-鹵代乙苯基酮化合物。
            
在步驟s中，如前面步驟c中所述，使結構(4)的適宜的ω-鹵代甲苯基酮化合物二甲基化，得到相應的結構(8)的ω-鹵代枯酮化合物。
            
在步驟t中，如前面步驟a中所述，使結構(7)的適宜的環丙基乙苯基酮衍生物甲基化，得到相應的結構(9)的環丙基枯酮衍生物。
            
在步驟u中，如前面步驟a中所述，使結構(5)的適宜的環丙基甲苯基酮衍生物甲基化，得到相應的結構(7)的環丙基乙苯基酮衍生物。
            
用于流程A的起始材料是本領域的普通技術人員容易得到的。
            
下列實施例給出了典型的如流程A中所述的合成。應該明確的是，這些實施例只是說明性的，不以任何方式限制本發明的范圍。本文中所用的下列術語具有指明的含義″g″表示克；″mmol″表示毫摩爾；″mL″表示毫升；″bp″表示沸點；″℃″表示攝氏度；″mmHg″表示毫米汞柱；″μL″表示微升；″μg″表示微克；和″μM″表示微摩爾。
            
實施例1步驟h4-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丁-1-酮將氯化鋁(140.9g，1.075mol)和4-氯丁酰氯(148g，1.05mol)在二氯甲烷(1.0L)中漿化，在氮氣氛下用冰浴保持內部溫度為5-8℃，并在30分鐘內滴加枯烯(125g，1.04mol)。攪拌溶液使其恢復到室溫并在氮氣下繼續攪拌14小時。攪拌下小心地將二氯甲烷溶液加入1L碎冰中并另加400mL二氯甲烷。分離有機相，用10％鹽酸(3×300mL)，水(3×300mL)，10％碳酸氫鈉(3×300mL)和水(3×300mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾及用二氯甲烷(150mL)洗滌。蒸發溶劑，得到標題化合物(203g，86％)為透明油，放置結晶；mp35-37℃。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(p，J＝6.9Hz，1H)，2.20(p，J＝6.6Hz，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.2，154.4，134.4，128.1，126.5，44.5，32.96，34.0，26.7，23.5；IR(CDCl3)2950，2920，1675，1680，1600，1410，1225cm-1；MS(GCCIMS(methane))255(3)，251(10)，227(30(M+H))，225(100(M+H))，189(70)，147(95)，107(13，105(40).元素分析C13H17OCl
            
計算值C，69.48；H，7.62；實測值C，69.31；H，7.39。
            
實施例2步驟d4-氯-1-(4-甲基-苯基)-丁-1-酮將無水AlCl3(156g，1.15mol)懸浮在甲苯(1500mL)中并冷至2-4℃。緩慢加入4-氯丁酰氯(165.5g，1.15mol)的甲苯溶液(300mL)。攪拌15分鐘并倒入攪拌的冰水(2.5L)中。攪拌30小時，潷析甲苯，用甲苯(700mL)萃取水相。合并有機相并用水洗三次(1L，1L，500mL)。真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺黃色油(292.3g，95％)。
            
實施例3步驟k環丙基-對甲苯基-甲酮將氫氧化鉀(126g)溶解于甲醇(450mL)，在冰水浴中攪拌和冷卻。滴加4-氯-1-(4-甲基-苯基)-丁-1-酮(292g)的甲醇(450mL)溶液。在8-10℃下攪拌20分鐘，真空部分蒸發甲醇得到400mL剩余物。攪拌著將剩余物倒入水(1500mL)中，濾出白色固體真空干燥，得到標題化合物為白色固體(190.8g，90％)。
            
下列化合物可用流程A中所述方法制備
            
環丙基-(4-異丙基-苯基)-甲酮；環丙基-(4-乙基-苯基)-甲酮；和4-氯-1-(4-乙基-苯基)-丁-1-酮。
            
其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程B所述方法制備。在流程B中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程B  
            
流程B提供制備其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，結構(8)適當的ω-鹵代枯基酮化合物被鹵化得到相應的結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物。
            
例如，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物可以通過結構(8)適當的ω-鹵代枯基酮化合物與適當的鹵化劑在催化量的適當引發劑任意存在下反應來制備。適當溴化劑的實例有N-溴丁二酰亞胺和1，3-二溴-5，5-二甲基海因，優選N-溴丁二酰亞胺。適當氯化劑的實例是N-氯丁二酰亞胺，適當碘化劑的實例有N-碘丁二酰亞胺。適當引發劑的實例有過氧化苯甲酰，AIBN，叔丁基過氧化物和紫外線光。反應在溶劑中進行，如四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯苯，1，2-二氯乙烷，甲酸乙酯或乙酸乙酯，四氯化碳為優選溶劑。反應時間從約1/2小時到8小時，優選1/2小時到2小時，反應溫度從約25℃到所用溶劑的回流溫度，優選70-80℃。相應的結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物通過本領域熟知的萃取方法從反應區中回收，接著蒸發溶劑。
            
另外，步驟a的鹵化反應可以兩相過程進行。比如，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物可以通過結構(8)適當的ω-鹵代枯基酮化合物與適當的鹵化劑如溴酸鈉/溴化鈉，在溶劑混合物如二氯甲烷和水中，用如紫外光催化反應來制備。相應的結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物通過本領域熟知的萃取方法從反應區中回收，接著蒸發溶劑。
            
結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物可以脫去鹵化氫成為相應的α-甲基苯乙烯，得到結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物和α-甲基苯乙烯化合物的各種混合物。在這種混合物中的α-甲基苯乙烯化合物可以通過用無水鹵化氫氣體處理再轉化為結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物。典型地，將結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物和α-甲基苯乙烯化合物混合物在適當的有機溶劑如二氯甲烷或乙腈中的溶液用無水鹵化氫氣體如氯化氫處理。該反應典型地是在0℃至室溫條件下用鹵化氫氣體處理30分鐘至5小時。修飾后的結構(10)ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物可以通過蒸發溶劑分離，但也可以作為溶液貯存于含有鹵化氫氣體的有機溶劑中。
            
另外，可以通過在適當鹵化氫存在下進行徹底的溶劑分解實現芐基鹵的鹵素交換。
            
例如，結構(10)ω-氯代-鹵代枯基酮化合物可以在氯化氫存在下通過徹底的水溶劑分解由結構(10)ω-溴代-鹵代枯基酮化合物制備。
            
在步驟b，結構(9)適當的環丙基枯基酮衍生物被鹵化，得到前面步驟a所述的相應的結構(11)環丙基鹵代枯基酮化合物。
            
在步驟c，如前面流程A步驟j所述，結構(11)適當的環丙基鹵代枯基酮化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的結構(10)相應的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物。
            
在步驟d，如前面步驟a所述，結構(6)適當的ω-鹵代乙基苯基酮化合物被鹵化，得到相應的結構(12)ω-鹵代-鹵代乙基苯基酮化合物。
            
在步驟e，如前面步驟a所述，結構(4)適當的ω-鹵代甲苯基酮化合物被鹵化，得到相應的結構(13)ω-鹵代-鹵代甲苯基酮化合物。
            
在步驟f，如前面步驟a所述，結構(7)適當的環丙基乙基苯基酮衍生物被鹵化，得到相應的結構(14)環丙基鹵代乙基苯基酮化合物。
            
在步驟g，如前面步驟a所述，結構(5)適當的環丙基甲苯基酮衍生物被鹵化，得到相應的結構(15)環丙基鹵代甲苯基酮化合物。
            
在步驟h，如前面流程A步驟j所述，結構(15)適當的環丙基鹵代甲苯基酮被開環，得到其中n＝3的結構(13)ω-鹵代-鹵代甲苯基酮化合物。
            
在步驟i，如前面流程A步驟j所述，結構(14)適當的環丙基鹵代乙苯基酮被開環，得到其中n＝3的結構(12)相應的ω-鹵代-鹵代乙苯基酮化合物。
            
另外，其中R5為羥基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中間體可通過用例如四氫呋喃和水或任何微酸性介質溶劑分解其中R5為Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中間體來制備。
            
對于本領域普通技術人員，用于流程B中的起始原料是容易得到的。
            
下列實施例為流程B所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例41-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮步驟a，方法A溶解4-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丁-1-酮(2.10g，9.35mmol)在四氯化碳(30mL)中，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.75g，9.83mmol)和過氧化苯甲酰(3mg)并在回流下攪拌1小時。冷卻反應混合物，過濾，用水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發溶劑得到標題化合物為琥珀色油狀物。
            
步驟a，方法B溶解4-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丁-1-酮(5.00g，22.2mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(4.1g，23.0mmol)在四氯化碳(25mL)中，加入AIBN游離基引發劑(300mg)。攪拌并保持在氮氣氛和80-90℃下或任意用太陽燈照射直到產生劇烈的放熱，這時暫時移去太陽燈直到回流平息，然后重新加熱。回流30分鐘并在保持回流的同時加入另一部分N-溴琥珀酰亞胺(100mg)，然后再回流15分鐘。冷至室溫，并通過放置過夜將琥珀酰亞胺從溶液中沉淀出來。過濾并用四氯化碳(20mL)洗滌琥珀酰亞胺(2.25g)。合并濾液并真空蒸發溶劑，得到標題化合物為黃色油(6.80g，100％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9 35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21(p，J＝6.8Hz，2H)，2.19(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.1(151.63)，135.8，128.0，126.0，62.3，44.5，35.3，35.1，26.7；IR(neat)2970，2910，1680，1675，1600，1402，1225，1180cm-1.
            
步驟a，方法C將4-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丁-1-酮(74.7g，333mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)，并加入溴酸鈉(17.6g，117mmol)的水溶液(75mL)于頂部裝有攪拌器的三頸Morton燒瓶中。將該溶液冷至10℃后用兩個150W泛光白熾燈照射。滴加溴化鈉(24g，233mmol)溶液并攪拌2小時。再照射30分鐘后加入連二硫酸鈉(2.0g)，分離有機相，干燥(MgSO4)并真空蒸發溶劑，得到標題化合物(100g，99％)。
            
步驟a，方法D
            
將1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(10.4g，測定為重量的67％，并含有18％1-〔4-(2-丙烯)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮)溶解于二氯甲烷(50mL)，用70分鐘噴入氯化氫至該溶液。真空蒸發溶劑得到3∶1的1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮的混合物(11.6g)。
            
實施例5(4-溴甲基-苯基)-環丙基-甲酮步驟g將4-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丁-1-酮(20g，124-mmol)和2，2′-Azolons(2-甲基丙腈)(0.5g)溶解于二氯甲烷(100mL)并冷至5℃。加入N-溴琥珀酰亞胺(12g)的二氯甲烷(50mL)懸浮液，用燈(150W燈泡)照射，保持溫度為5℃。2，3和7小時后另外加入N-溴琥珀酰亞胺(6g，6g，2.8g)并持續攪拌。7.5小時后用水(200mL)和0.4M碳酸氫鈉(2×200mL)洗滌。干燥(Na2SO4)并真空蒸發溶劑和重結晶(己烷)，得到標題化合物為結晶固體(26.7g)。
            
下列化合物可用流程B中所示過程制備〔4-(1-溴乙基)-苯基〕-環丙基-甲酮；〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-環丙基-甲酮；
            
1-〔4-(1-溴甲基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮；及1-〔4-(1-溴乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮。
            
式(VIII)和式(IX)的新中間體和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程C所述方法制備。在流程C中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程C  
            
流程C提供制備式(VIII)和式(IX)的新中間體和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，如前面流程A步驟d所述，結構(16)適當的α-甲基苯乙烯化合物用結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(17)ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物。
            
在步驟b，如前面流程A步驟e所述，將結構(16)適當的α-甲基苯乙烯化合物用下列結構的適當的環丙基化合物酰化，得到相應的結構(18)環丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物， 其中B如上定義。
            
在步驟c，如前面流程A步驟k所述，將其中n＝3的結構(17)適當的ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物閉環，得到相應的結構(18)環丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物。
            
在步驟d，如前面流程A步驟j所述，將結構(18)適當的環丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物開環，得到其中n＝3的相應的結構(17)ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物。
            
在步驟e，將結構(17)適當的ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物進行氫鹵化得到相應的結構(10)ω-鹵代-α-鹵代枯基酮衍生物。
            
例如，將結構(17)適當的ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物用無水鹵化氫在溫度為-50℃至室溫，優選0℃至-5℃處理5分鐘至2小時。通過用氮氣換氣從反應區中回收結構(10)的ω-鹵代-鹵代枯基酮衍生物。
            
在步驟f，將結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮衍生物用現有技術中的已知堿處理進行脫鹵化氫得到相應的結構(17)的ω-鹵代-α-甲基苯乙烯化合物。
            
在步驟g，如前面步驟e所述，將結構(18)適當的環丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物進行氫鹵化得到相應的結構(11)的環丙基鹵代枯基酮化合物。
            
在步驟h，如前面步驟f所述，將結構(11)適當的環丙基鹵代枯基酮進行脫鹵化氫得到相應的結構(18)的環丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物。
            
其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程D所述方法制備。在流程D中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
            
流程D  
            
流程D提供了制備其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
            
在步驟a，將結構(10)的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物氰化得到相應的結構(19)的ω-鹵代-氰基枯基酮。
            
例如，通過結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物與適宜的氰化試劑反應可以制備結構(19)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。適宜的氰化試劑的實例是三甲基甲硅烷基氰化物，二乙基氰化鋁和四丁基氰化銨，優選三甲基甲硅烷基氰化物。反應在溶劑如二氯甲烷，四氯乙烷和四氯化碳中進行，優選溶劑為二氯甲烷。催化量的適當Lewis酸也可以加入反應。適當Lewis酸的實例有三氯化硼，氯化鋁，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫和氯化鋅，優選四氯化錫。反應時間從約1/2小時至8小時，優選1/2小時至2小時；反應溫度從0℃到室溫，優選室溫。結構(16)的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物是通過用水淬滅劑從反應區中回收，接著用現有技術中已知方法萃取。結構(16)的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物可以用現有技術中已知方法如色譜法和結晶法純化。
            
在步驟b，結構(8)適當的ω-鹵代-枯基酮化合物被氰化得到相應的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。
            
例如，結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物可以通過結構(8)適當的ω-鹵代-枯基酮化合物與適當的氰化劑反應來制備。適當的氰化劑的實例有氯化氰，溴化氰和碘化氰，優選氯化氰。反應根據Tanner and Bunce，J.Am.Chem.Soc.，91，3028(1969)概括的方法進行。
            
在步驟c，如前面步驟a所述，結構(11)適當的環丙基鹵代枯基酮化合物被氰化得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟d，如前面步驟b所述，結構(9)適當的環丙基枯基酮衍生物被氰化得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟e，如前面步驟a所述，結構(12)適當的ω-鹵代-鹵代乙基苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟f，如前面步驟b所述，結構(6)適當的ω-鹵代-乙基苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟g，如前面步驟a所述，結構(13)適當的ω-鹵代-鹵代甲苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(22)ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟h，如前面步驟b所述，結構(4)適當的ω-鹵代-甲苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(22)ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟i，如前面步驟b所述，結構(7)適當的環丙基乙基苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟j，如前面步驟a所述，結構(14)適當的環丙基鹵代乙基苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟k，如前面步驟b所述，結構(5)適當的環丙基甲苯基酮化合物被氰化得到相應的結構(24)環丙基氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟l，如前面步驟a所述，結構(15)適當的環丙基鹵代甲苯基酮被氰化得到相應的結構(24)環丙基氰基甲苯基酮化合物。
            
用于流程D的起始原料對于本領域任何普通技術人員是很容易得到的。
            
下列實施例為流程D所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例6步驟a2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈將1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.00g，6.59mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)并置于氬氣氛中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.10mL，8.25mmol)，接著通過注射器加入氯化錫(IV)(0.20mL，1.7mmol)。回流下攪拌1小時，加水(20mL)并繼續攪拌1/2小時。分離各層，用二氯甲烷萃取水相。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發溶劑。通過硅膠色譜法(15％乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物為白色固體；mp79-80℃。
            
實施例7步驟1(4-環丙烷羰基-苯基)-乙腈混合(4-溴甲基-苯基)-環丙基-甲酮(5.0g，21mmol)，氰化鉀(2.0g，30mmol)，四丁基溴化銨(150ng)，水(5mL)和乙腈(50mL)。室溫下機械攪拌3小時，倒入水(450mL)中并攪拌過夜。過濾收集并重結晶(己烷)，得到標題化合物為白色晶狀固體；mp86-87℃。
            
下列化合物可用流程圖D中所示合成方法制備2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙腈；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙腈；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙腈。
            
其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程E所述方法制備。在流程E中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
            
流程E  
            
流程E提供了制備其中R5為CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
            
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結構(25)適當的苯基乙腈化合物被甲基化得到相應的結構(26)2-氰基乙基苯化合物。
            
適當的結構(25)苯基乙腈化合物可以通過任何本領域技術人員熟知的和前面流程D步驟a所述的技術和方法由相應的芐基鹵化物來制備。
            
適當的芐基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應的結構(1)甲苯衍生物來制備。
            
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結構(26)適當的2-氰基乙基苯化合物被甲基化得到相應的結構(27)2-氰基-2-丙基苯化合物。
            
結構(26)適當的2-氰基乙基苯化合物可以通過任何本領域技術人員熟知的和前面步驟a所述的技術和方法由相應的α-甲基芐基鹵化物來制備。
            
適當的α-甲基芐基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應的結構(2)乙基苯衍生物來制備。
            
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結構(25)適當的苯基乙腈化合物被二甲基化得到相應的結構(27)2-氰基-2-丙基苯化合物。
            
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結構(25)適當的苯基乙腈化合物被結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(22)ω-鹵代氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結構(25)適當的苯基乙腈化合物用結構如下圖的適當的環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(24)環丙基氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結構(26)適當的2-氰基乙基苯化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結構(26)適當的2-氰基乙基苯化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結構(27)適當的2-氰基-2-丙基苯化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。
            
結構(27)適當的2-氰基-2-丙基苯化合物可以通過任何本領域普通技術人員熟知的和前面步驟a所述的技術和方法由相應的α，α-二甲基芐基鹵化物來制備。
            
適當的α，α-二甲基芐基鹵化物可以如前面流程B步驟a所述由相應的結構(3)枯烯衍生物來制備。
            
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結構(27)適當的2-氰基-2-丙基苯化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟j，如前面流程A步驟j所述，結構(24)適當的環丙基氰基甲苯基酮化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(22)ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟k，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當的結構(22)ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物被閉環，得到相應的結構(24)環丙基氰基甲苯基酮化合物。
            
在步驟1，如前面流程A步驟j所述，結構(23)適當的環丙基氰基乙基苯基酮化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟m，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物被閉環，得到相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟n，如前面流程A步驟j所述，結構(20)適當的環丙基氰基枯基酮的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。
            
在步驟o，如前面流程A步驟k所述，適當的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物被閉環，得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟p，如前面流程A步驟a所述，結構(21)適當的ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相應的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。
            
在步驟q，如前面流程A步驟c所述，結構(24)適當的環丙基氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟r，如前面流程A步驟a所述，結構(22)適當的ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相應的結構(21)ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物。
            
在步驟s，如前面流程A步驟c所述，結構(22)適當的ω-鹵代-氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相應的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物。
            
在步驟t，如前面流程A步驟a所述，結構(23)適當的環丙基氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物。
            
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結構(24)適當的環丙基氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物。
            
用于流程E的起始原料對于任何本領域普通技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程E所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例7步驟c枯基氰化物將苯基乙腈(92.3mL，0.800mol)，四正丁基氯化銨(4.45g 50％溶液，8.0mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(2.874mol NaOH)裝入三頸圓底燒瓶，該瓶帶有溫度計插孔和頂部裝有攪拌器，帶干冰/丙酮阱的回流冷凝器和一個噴射管。以115RPM攪拌(槳式攪拌葉片)的同時加熱至40-70℃，將氯代甲烷氣體(11.7g，0.232mol)鼓入30分鐘。停止加入氯代甲烷，加熱并攪拌過夜。
            
2小時內噴加氯代甲烷(35.4g，0.700mol)至反應混合物(加熱至35℃)。將所得混合物在室溫攪拌22小時，然后在40-70℃(最好是55-60℃)往反應混合物中噴加氯代甲烷(39.5g，0.781mol)。再噴加氯代甲烷(8.7g，0.172mol)至反應混合物并允許冷卻至30℃。移去冷凝器并加入去離子水(250mL)和庚烷(250mL)。通過分液漏斗并排掉底部水相。用新鮮水(2×100mL)洗滌遺留的有機相，真空蒸發溶劑得到深紅色油。
            
將上述油，50％氫氧化鈉水溶液(79g，0.988mol)和四正丁基氯化銨(1.0g，3.6mmol)裝入帶有磁攪拌棒的500mL三頸圓底燒瓶。用上面所述相同實驗過程噴加氯代甲烷。加熱至40-60℃，攪拌并在1小時內噴入氯代甲烷(20.5g，0.40mol)。可以將反應混合物冷卻，加入去離子水(100g)并攪拌。待各層澄清后用吸管吸去底層。重新用水(100g)洗滌得到標題化合物為深橙色油(111.0g，用水濕潤的)。
            
實施例8
            
步驟q2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈將叔丁醇鉀(2.42g，21.6mmol)溶解于二甘醇二甲醚(8mL)并冷至10℃。機械攪拌的同時緩慢加入(4-環丙烷羰基-苯基)-乙腈(2g，10.8mmol)和甲基碘(1.5mL，24.0mmol)的二甘醇二甲醚(10mL)溶液。10分鐘后，再加入叔丁醇鉀(0.3g，2.6mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液并攪拌45分鐘。倒入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物，用稀鹽酸調節pH值至1.5-2。分離有機相并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有機相并用鹽水洗滌(2×100mL)。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，重結晶(乙醚/己烷)，得到標題化合物為黃色固體；mp80-82℃。
            
下列化合物可用流程E所述方法制備(4-環丙烷羰基-苯基)-乙腈；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙腈；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙腈；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙腈。
            
其中R5為COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體可用流程F所述方法制備。在流程F中，所有取代基如上定義，除非另有說明。
            
流程F  
            
流程F提供了制備其中R5為COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中間體的各種一般合成方法。
            
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結構(28)適當的苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(29)α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
結構(28)適當的苯乙酸酯化合物是通過本領域任何普通技術人員已知的標準酯化反應由相應的苯乙酸化合物制備的。
            
適當的苯乙酸化合物可以用本領域任何普通技術人員已知的技術和方法，如堿水解，來水解相應的結構(25)苯基乙腈化合物制備。或者，如流程H步驟h所述通過電化學羧基化相應的芐基鹵化物可以制備苯乙酸化合物。
            
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結構(29)適當的α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
相反，結構(29)適當的α-甲基苯乙酸酯化合物如步驟a中所述通過本領域任何普通技術人員已知的標準酯化反應由相應的α-甲基苯乙酸化合物來制備。
            
適當的α-甲基苯乙酸化合物可以用前面步驟a中所述方法由相應的結構(26)2-氰基乙基苯化合物水解制備。或者，如流程H步驟h所述通過電化學羧基化相應的α-甲基芐基鹵化物制備α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結構(28)適當的苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相應的結構(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
相反，結構(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以如步驟a中所述通過本領域任何普通技術人員已知的標準酯化反應由相應的α，α-二甲基苯乙酸化合物制備。
            
適當的α，α-二甲基苯乙酸化合物可以用前面步驟a所述方法由相應的結構(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制備。或者，如流程H步驟h所述通過電化學羧基化相應的α，α-二甲基芐基鹵化物制備α，α-二甲基苯乙酸化合物。適當的α，α-二甲基芐基鹵化物可以用前面流程C步驟e所述方法將相應的α-甲基苯乙烯氫鹵化來制備。
            
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結構(28)適當的苯乙酸酯化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結構(28)適當的苯乙酸酯化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(33)環丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結構(26)適當的α-甲基苯乙酸酯化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(30)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結構(29)適當的α-甲基苯乙酸酯化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(35)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結構(30)適當的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
結構(30)適當的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以如步驟a中所述通過本領域任何普通技術人員已知的標準酯化反應由相應的α，α-二甲基苯乙酸化合物制備。
            
適當的α，α-二甲基苯乙酸化合物可用前面步驟a所述方法由相應的結構(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制備。
            
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結構(30)適當的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟j，如前面流程A步驟a所述，結構(33)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(32)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結構(32)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟1，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(31)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被閉環，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟m，如前面流程A步驟c所述，結構(34)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟n，如前面流程A步驟a所述，結構(34)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟o，如前面流程A步驟j所述，結構(35)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟p，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(33)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被閉環，得到相應的結構(35)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟q，如前面流程A步驟a所述，結構(35)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟r，如前面流程A步驟c所述，結構(36)適當的環丙基酮基-苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟s，如前面流程A步驟j所述，結構(36)適當的環丙基酮基-苯乙酸酯化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟t，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(34)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被閉環，得到相應的結構(36)環丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結構(36)適當的環丙基酮基-苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相應的結構(35)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
用于流程F的起始原料對于任何本領域普通技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程F所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例9步驟c2-甲基-2-苯基丙酸，甲酯裝配帶有溫度計插孔和溫度計，加熱套，機械攪拌器，MeCl氣體入口管，為用注射器取樣而設的橡膠隔膜和冰點降低冷凝系統的一個2升，三頸圓底燒瓶。該冷凝系統由一個18英寸內螺狀旋管/用冷凍的丙酮冷卻至-50℃的外套管冷凝器組成，頂部裝有具有近100平方英寸冷凝表面積的干冰指形冷凍器。該指形冷凍器通過填有干燥劑的干燥管排氣，MeCl由裝在數字天平上的演示瓶提供。進料速率可以用針閥精確地控制并用旋轉流量計監視。旋轉流量計用MeCl校準得到2.5mg/分鐘刻度的平均響應值。苯乙酸，乙酯是通過1/16英寸不銹鋼管插在橡膠取樣隔膜由HPLC泵從一個裝在數字天平上的1升瓶供給的。該瓶用隔膜密封，通過填有干燥劑的干燥管排氣。溫度用溫度表控制以調節加熱套。如果需要冷卻，可將反應瓶浸泡在水浴中或簡單地移去加熱套來實現。
            
苯乙酸，乙酯泵由含有1st％叔丁醇的苯乙酸啟動，并將苯乙酸，乙酯天平調零。MeCl天平被分區，200g 60％NaH樣品被稱重并裝入在充有氮氣的手套袋中的廣口塑料罐中，然后通過漏斗送入反應容器(取樣隔膜已被取掉)。通過同一個漏斗加入無水甘醇二甲醚(800mL)并更換隔膜(1/16英寸苯乙酸，乙酯進料管貫串其中)。攪拌該混合物，并在引入MeCl(40g)的同時將其加熱至50℃。當反應混合物達到50℃時，繼續以1mL/分鐘的速率加入苯乙酸，乙酯/叔丁醇，并開始以約0.62g/分鐘的速率加入MeCl。用裝有8英寸針頭的一次性注射器以等間隔每次抽出約0.1mL樣品。部分樣品(5-15滴，取決于產物的累計量)溶解于25％乙腈水溶液(5mL)并立即分析。反應在50℃繼續進行2小時，然后在室溫過夜。
            
用上述設備攪拌NaH(180g，60％)和無水甘醇二甲醚(800mL)并加熱至50℃。加入MeCl(52g)和苯乙酸甲酯(20g)。在50℃攪拌1小時，然后連續加入苯乙酸甲酯(0.8mL/分鐘)和MeCl(約0.53g/分鐘)。攪拌1小時，停止加入，繼續加熱1.5小時。恢復添加45分鐘，可在室溫下攪拌過夜。將反應加熱至50℃并恢復添加苯乙酸甲酯(0.4mL/分鐘)和MeCl(約0.27g/分鐘)。全部246g苯乙酸甲酯加入后停止加入，攪拌過夜。在1個大氣壓下蒸餾甘醇二甲醚直到釜內溫度達到125℃。冷卻殘余物并倒入含有乙酸(100mL)的水(1L)中。通過助濾劑過濾并分離各相。在4mmHg通過裝有回流分流頭的10-盤Oldershaw柱蒸餾有機相。以5∶2回流率收集10mL，然后棄去。以2∶1回流率和93℃頭餾分溫度收集標題化合物(100g)。
            
實施例10步驟d〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯和〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯方法A將升華的AlCl3(293g，2.08mmol)和庚烷(400mL)裝入三頸燒瓶。冷至5℃以下，慢慢加入氯丁酰氯(125mL)并保持溫度在5℃以下。加入乙酸苯基乙酯(160mL)并保持溫度在10℃以下攪拌過夜。潷析庚烷層并將剩余物溶解于二氯甲烷(400mL)。將二氯甲烷溶液緩慢倒入濃鹽酸(200mL)和碎冰的混合物中。分離有機相，用水(1L)接著用5％碳酸氫鈉(1L)洗滌。真空蒸發溶劑得到紅色油(243g)。
            
將紅色油(243g)溶解于二氯甲烷(250mL)，噴入氯化氫氣體1.5小時，真空蒸發溶劑得到標題化合物為50∶50對位和間位異構體的混合物(243g)。
            
方法B將氯化鋁(293g)和二氯甲烷(300mL)裝入一個帶有溫度計插孔和溫度計，機械攪拌器，回流冷凝器，平衡滴液漏斗和冰浴的1L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加4-氯丁酰氯(169g)并保持在10℃以下。完成后再滴加乙酸苯基乙酯(164g)并保持在10℃以下。將反應液加熱至40℃16小時，緩慢倒入帶有機械攪拌的并盛著冰/水(2000g)的4L燒杯，攪拌1小時。分離各層，用二氯甲烷(50mL)萃取水相，通過一個1/4英寸厚助濾劑床過濾合并的有機相，然后用水(100mL)和10wt％Na2CO3(200mL)連續萃取。用新二氯甲烷(50mL)重新萃取該碳酸鹽溶液，用水(100mL)洗滌合并的二氯甲烷溶液。在大氣壓下蒸餾掉溶劑直到釜溫達到120℃。冷卻剩余物并用2B絕對乙醇(200mL)稀釋。加熱該溶液至70℃并將其用10分鐘以內時間噴至無水HCl(20g)中。40分鐘后冷卻反應物并在氮氣中放置過夜。真空蒸發溶劑得到標題化合物(258g)。
            
實施例11步驟k2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯方法A將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(100g)溶解于二甲苯(500mL)和乙醇(100mL)，加熱至70℃。用220小時將氯化氫氣體(24.6g)噴入反應環境中。真空蒸發溶劑得到標題化合物。
            
方法B將5M HCl的乙腈(50mL，9g HCl，247mmol)溶液加到2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(25.5g，98mmol)并用橡膠隔膜封在一個100mL燒瓶中。加熱至50℃4小時，用甲苯(50mL)稀釋，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發溶劑得到標題化合物為油狀物(27.2g)。
            
方法C將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(86g，330mmol)和無水乙腈(70mL)放入一個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的250mL三頸圓底燒瓶。攪拌反應混合物，緩慢加熱至60℃，同時用6小時噴入過量HCl。用甲苯(50mL)稀釋，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發溶劑得到標題化合物。
            
方法D將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(91g，350mmol)放入一個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的1L三頸圓底燒瓶。緩慢噴入無水HCl，保持氣球微脹。10分鐘后加入乙腈(590mL)，加熱至65℃并在7小時內加入過量HCl。加熱該混合物并倒掉上部的乙腈/HCl。除去500mL乙腈后，加入混合的二甲苯(200mL)并繼續蒸餾。再加入二甲苯(200mL)，全部640mL溶劑被除去后(釜溫＝130℃，頂部溫度＝130℃)，加入乙醇2B(100mL)。蒸餾除去乙醇得到標題化合物為油狀物(330g)。
            
方法E將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(98g，410mmol)和二甲苯(600mL)放入一個帶有磁攪拌棒，溫度計，氣體入口管和為控制壓力而以T形方式與氣球連接的蒸餾頭的1L三頸圓底燒瓶。加熱反應混合物至80℃并緩慢噴入無水HCl。100分鐘后加入乙醇2B(100mL)和HCl(26g)，加熱至35℃2小時。通過抽真空蒸餾除去乙醇和HCl(釜溫＝35℃，頂部溫度＝30℃)，得到標題化合物在二甲苯中的溶液。
            
方法F將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(500g)放入一個帶有氣體入口管，頂部攪拌器，溫度控制器和用于取樣的汲取管的4L Hastelloy反應器。加熱該油狀物至60℃并將頂部抽空。加入HCl同時升壓至10psig，反應80-300分鐘。排去過量的HCl并用5分鐘往該油狀物中噴入氮氣，得到標題化合物。
            
方法G給一個2L三頸圓底燒瓶配上一個頂部槳狀攪拌器，氣體噴霧管(帶有多孔末端以便噴射氣體)和回流冷凝器(頂部帶干燥管，內充干燥劑)，并在瓶底加一個加熱套。將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(78.10g，0.300mol)，二甲苯(400mL)和絕對2B乙醇(90mL)放入燒瓶，室溫下攪拌使全部固體溶解。不用外部加熱，用15分鐘將來自演示瓶的氯化氫(38.36g，1.052mol)噴入攪拌的溶液。用玻璃塞子替代噴管，攪拌的同時用加熱套加熱溶液，在40-79℃加熱45分鐘，在79℃加熱15分鐘。用一個帶溫度計和冷凝器的簡單蒸餾頭替代回流冷凝器。收集蒸餾(80-138℃，大氣壓下)的200mL餾分，冷卻留下的淺黃色溶液，得到標題化合物和二甲苯的混合物。
            
實施例步驟t(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯和(3-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯將〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯和〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯(650g)溶解于2B乙醇(1250mL)。滴加2B乙醇KOH溶液(168g，1000mL)，保持溫度于10℃以下。加完后在-10℃磁性攪拌5小時。用乙酸(5mL)將該混合物調至pH6并用硅藻土預涂層過濾。真空蒸發溶劑得到標題化合物為油狀物(538g)。
            
實施例12步驟d〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，2-乙基己酯將2-乙基-1-己醇(6.5g，5mol)，三乙胺(50.5g，0.5mol)和二氯甲烷(50mL)混合。滴加2-苯乙酰氯(5mol)并加熱至50℃。室溫攪拌過夜，過濾并用二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅。合并有機相并用5％鹽酸水溶液(50mL)和水洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，通過蒸餾純化，得到2-苯乙酸，2-(2-乙基己基)酯。
            
室溫下混合氯丁酰氯(16.9g)和AlCl3(29.3g)。加入2-苯乙酸，2-乙基己酯(27.6g)并保持溫度于-10℃以下。在35℃加熱24小時，在冰水(200g)中淬滅。分離有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑。用乙醇(150mL)稀釋遺留物，加入氯化氫(5g)并加熱至75℃。2.5小時后再加入5g氯化氫，并在75℃攪拌24小時。真空蒸發溶劑得到標題化合物。
            
實施例13步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯將氯化鋁(58.4g，438mmol)和二氯甲烷(100mL)放入一個帶冷凝器，溫度計和頂部攪拌器的250mL三頸燒瓶中。冷至10℃，然后滴加4-氯丁酰氯(32.4g，230mmol)，并保持溫度在10℃以下。在10℃滴加二甲基苯基乙酸乙酯(40g，208mmol)。加完后將混合物緩慢升至室溫，然后回流加熱17小時。將反應在冰(400g)中淬滅并攪拌1小時。用二氯甲烷(2×25mL)萃取，用水(25mL)，10％碳酸鈉水溶液(25mL)和水(25mL)洗滌。真空蒸發溶劑得到紅色油(58.7g)。
            
將紅色油(58.7g)溶解于2B乙醇(40mL)，并裝入一個配有頂部攪拌器，冷凝器，溫度計和氣體入口管的250mL圓底燒瓶。劇烈攪拌的同時加入無水HCl(3g，80mmol)，加熱至70℃1小時。真空蒸發溶劑得到標題化合物為黃色油(59g)。
            
實施例14
            
步驟12-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯(59g)的混合物溶解于2B乙醇(100mL)，滴加KOH(49.4g，85％)的2B乙醇溶液(250mL)，保持溫度于15℃以下。加完后將反應混合物熱至室溫，磁性攪拌1小時。用乙酸調至pH6，用硅藻土預涂層過濾。真空蒸發溶劑得到2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯的混合物為油(57.1g)，接著用下列方法之一純化方法A用53英寸長，1英寸直徑的316不銹鋼襯墊包裹一個31/32英寸內徑的真空提升和鍍銀柱。為高溫蒸餾，該柱用絕熱套包裹，最后用2英寸纖維玻璃隔離。絕熱套是一個上部和下部纏著加熱帶的內層為1英寸的纖維玻璃。上部加熱至135℃，下部加熱至185℃。磁性回流分流頭由回流定時器控制并裝配一個標準溫度計以監測頂部溫度。由干冰阱保護的泵組成的系統提供真空并裝配McLeod表以監視頂部溫度。用電加熱套加熱1L蒸餾釜，采用65V，磁性攪拌，裝有水銀氣壓計以監視底部壓力，用熱電偶監視底部溫度。
            
將各265g的間位和對位二甲苯裝入蒸餾釜中，并裝上橡膠隔膜以便用注射器取樣。該二甲苯混合物在全回流和大氣壓下加熱，使頂部溫度為135℃，底部溫度為139℃。通過收集幾滴蒸餾液并從釜中提取約1mL樣品用于分析。3小時后從蒸餾液中取樣，18小時后再取樣用于用GC校準和用Fenske修正法計算理論板和相對揮發性，α＝1.0209。
            
將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(901.2g)的混合物裝入蒸餾釜并加熱到全回流直到該柱達到平衡。前階段采用回流率2∶1，然后增加到5∶1，2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯解吸。冷卻并釋放真空，放置過夜。將二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二辛酯)(100mL)加入蒸餾釜，象以前那樣重新開始蒸餾。蒸餾一旦達到平衡，以10∶1回流率收集2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯的混合餾分。用GC分析，一旦發現頂部沒有2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯，將回流率降低到2∶1，收集標題化合物。
            
方法B將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯粗混合物(4872g)放在旋轉蒸發器上，旋轉物解吸達到終點85℃，15mm時，得到棕色油(4006g)。將解吸的2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯粗混合物裝入一個配有磁攪拌棒，溫度計和蒸餾頭的3L三頸圓底燒瓶。于0.5mmHg蒸餾該油，去除在25-130℃沸騰的輕餾分(釜溫105-165℃，9.5g)。繼續在0.5mmHg蒸餾該油，收集在130-150℃沸騰的第二餾分(釜溫165-190℃，3217g)。
            
將快速蒸餾的粗產物(1000g)放入一個帶Camille控制的4LHastelloy反應器中，并加入水(500mL)和2B乙醇(2L)。以400rpm攪拌的同時加熱該混合物至40℃。觀察到澄清溶液后調整反應器套以大約12℃/小時的速度使內容物冷卻至最終溫度0℃。然后調整反應器套以大約12℃/小時的速度使內容物冷卻至最終溫度-15℃并保持該溫度1小時以上。過濾漿液，用冷乙醇(-15℃)和冷庚烷(-15℃)洗滌，干燥，得到一種固體(507g)。從上述混合庚烷中重結晶進行純化，干燥后得到標題化合物(503g)。
            
實施例15步驟h和步驟12-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯方法A將氯化鋁(586g，4.4mol)和二氯甲烷(300mL)放入一個裝配頂部攪拌器，干冰冷凝器和裝有氮氣的2L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加氯丁酰氯(338g，2.4mol)并保持溫度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(384g，2mol)并保持溫度在15℃以下。滴完后將反應混合物熱至22℃并攪拌1小時。將溫度升至90℃并攪拌90分鐘，再冷至室溫，緩慢倒入盛有冰/水(4kg)的6L攪拌的燒瓶中。用硅藻土預涂層過濾，分離有機相，用二氯甲烷(50mL)洗滌水相。真空蒸發溶劑得到2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯混合物。
            
將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯混合物溶解于2B乙醇(400mL)，放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管和回流冷凝器的3L三頸圓底燒瓶。加入無水HCl(50g)并將該混合物在70℃攪拌1小時。冷卻溶液至15℃，滴加50％NaOH水溶液(260g)并保持溫度于15℃以下。加完后在22℃將混合物再攪拌1小時。加入甲苯(700mL)，接著加乙酸(2g)，之后加水(500mL)。分離各層，真空蒸發溶劑得到標題化合物為黃色油(551g)。
            
方法B將氯化鋁(458g，3.4mol)和二氯甲烷(234mL)放入一個裝配頂部攪拌器，干冰冷凝器和裝有氮氣的2L三頸圓底燒瓶。冷至10℃，滴加4-氯丁酰氯(264g，1.9mol)并保持溫度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(300g，1.56mol)并保持溫度在15℃以下。滴完后將反應混合物熱至24℃并攪拌1小時。將溫度升至57℃2小時，再冷至室溫，緩慢倒入盛有冰/水(3.1kg)的6L攪拌的燒瓶中。通過硅藻土預涂層過濾并分離各相，真空蒸發溶劑得到一種油。
            
將該油溶解于2B乙醇(312mL)，放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管和回流冷凝器的3L三頸圓底燒瓶。加入無水HCl(39g)并將該混合物在70℃攪拌1小時。冷卻溶液至50℃，滴加20％NaOH水溶液(641g)并保持溫度于50℃以下。加完后在50℃將混合物再攪拌1小時。冷至室溫并用乙酸(6.25g)中和。分離各層，真空蒸發溶劑得到標題化合物為黃色油(391g)。
            
實施例16步驟h和步驟12-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，2-乙基己酯混合二氯甲烷(50mL)，2-乙基己醇(130g，1mol)和三乙胺(50g，0.5mol)。滴加乙基二甲基苯乙酰氯(91g，0.5mol)。加熱反應混合物至68℃1小時，加入二氯甲烷(100mL)后攪拌過夜。過濾除去固體，用二氯甲烷(50mL)洗滌，與液體有機相合并，用5％HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。真空蒸發溶劑，蒸餾純化(119℃，1mmHg)(105g，76％)。
            
將氯化鋁(29.3g)和二氯甲烷(30mL)放入一個裝配頂部攪拌器，溫度控制器，冷凝器，添加漏斗和裝有氮氣的250mL三頸圓底燒瓶。滴加氯丁酰氯(16.9g)并保持溫度在10℃以下。滴完后將反應混合物熱至36℃并保持24小時。將該反應混合物置于冰/水(200g)中淬滅并用二氯甲烷(50mL)萃取。用水(50mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)。真空蒸發溶劑得到一種油(30g)。將該油放入一個裝配頂部攪拌器，氣體入口管，冷凝器和溫度計的250mL燒瓶。加入2B乙醇(150mL)，接著加入無水HCl(5g)。將反應混合物加熱至76℃2.5小時，然后加入HCl(5g)。將反應混合物在76℃加熱22小時，真空蒸發溶劑得到一種油。將該油溶解于2B乙醇(100mL)，用固體KOH(10g)處理，加熱回流2小時。
            
實施例17步驟m和步驟12-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯(28.5g)溶解于甲苯(50mL)。真空蒸發溶劑，除去痕量乙醇。將殘余物溶解于二甘醇二甲醚(50mL)，并將其滴加到氫化鈉懸浮液(12.2g，60％懸浮于礦物油)中，該懸浮液淤漿于含有二氯甲烷(10g)的二甘醇二甲醚(150mL)中。緩慢加入二氯甲烷(10g)并攪拌15分鐘。通過助濾劑過濾，用乙腈洗滌濾餅，蒸發溶劑。蒸餾(150℃1mm)除去間位異構體，結晶(乙醇)，得到標題化合物(93％)。
            
實施例18步驟f和步驟2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯和2-(3-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯將2-苯基丙酸(30g)溶解于2B乙醇(100mL)中并加入無水HCl(10g)。使其放置48-72小時，真空蒸發溶劑并經蒸餾純化得到2-苯基丙酸乙酯(31g)；在6mm時bp 100℃。
            
將氯化鋁(49.4g，0.371mole)和二氯甲烷(50mL)放入一個裝配頂部攪拌器，添加漏斗和溫度計的250mL三頸圓底燒瓶。冷卻至低于10℃并保持溫度在10℃以下滴加氯丁酰氯(23.8g，0.202mol)。滴加完成后，保持溫度10℃以下滴加2-苯基丙酸乙酯(30g，0.17mol)。室溫攪拌1小時然后加熱回流14小時。用冰/水(350g)淬滅并用硅藻土預涂層過濾。分離各層并真空蒸發溶劑得到紅色油。
            
將紅色油溶解于2B乙醇(35mL)中并裝入配有冷凝器和氣體入口管的圓底燒瓶中。加入無水HCl(4.3g)并加熱溶液至70℃1小時。冷卻溶液至10℃并滴加20％氫氧化鈉水溶液。分離各層并真空蒸發溶劑得到一種油。
            
如上用HCl的2B乙醇再處理上述油，冷卻至10℃并用20％的乙醇鈉的乙醇處理。用乙酸中和，過濾固體并真空蒸發溶劑。經蒸餾純化得到標題化合物；在1.2mm時bp 161-167℃。
            
實施例19步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯將AlCl3(146.5g，1.1mol)和二氯甲烷(75mL)放入一個裝配頂部攪拌器，底部滴漏閥，溫度計，冷凝器和溫控器的500mL三頸圓底燒瓶，并冷至15℃。滴加4-氯丁酰氯(84.5g，0.6mol)并保持溫度在15℃以下。滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(96g，0.5mol)并保持溫度于15℃以下。滴加完成后，于22℃攪拌反應混合物1小時，然后加熱回流(57℃)2小時。從瓶底滴漏閥將反應混合物滴加到盛有95℃水(500mL)的裝配有磁攪拌器，溫度計和蒸餾頭的2L三頸燒瓶中。滴加過程中通過蒸餾二氯甲烷到達頂部而保持反應混合物在70℃。淬滅完成后分離有機層，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(150g)。
            
其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體也可以按流程G所述方法制備。在流程G中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程G  
            
流程G提供制備其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，如前面流程A步驟a所述，結構(37)適當的苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(38)α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
結構(37)適當的苯乙酰胺化合物是用本領域熟知的標準酰胺生成反應由相應的苯乙酸制備而成的。適當的苯乙酸可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法由相應的結構(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制備。
            
在步驟b，如前面流程A步驟a所述，結構(38)適當的α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(39)α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
結構(38)適當的α-甲基苯乙酰胺化合物是如步驟a所述通過本領域熟知的標準酰胺生成反應由相應的α-甲基苯乙酸制備而成的。
            
在步驟c，如前面流程A步驟c所述，結構(37)適當的苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相應的結構(39)α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟d，如前面流程A步驟d所述，結構(37)適當的苯乙酰胺化合物被結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(43)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟e，如前面流程A步驟e所述，結構(37)適當的苯乙酰胺化合物用結構如下圖的適當的環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(45)環丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟f，如前面流程A步驟d所述，結構(38)適當的α-甲基苯乙酰胺化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟g，如前面流程A步驟e所述，結構(38)適當的α-甲基苯乙酰胺化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(44)環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟h，如前面流程A步驟d所述，結構(39)適當的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被結構如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
結構(39)適當的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物是如步驟a所述通過本領域熟知的標準酰胺生成反應由相應的α，α-二甲基苯乙酸制備而成的。
            
在步驟i，如前面流程A步驟e所述，結構(39)適當的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B如上定義，得到相應的結構(41)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟j，如前面流程A步驟a所述，結構(42)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結構(41)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟l，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(40)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被閉環，得到相應的結構(41)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物.
            
在步驟m，如前面流程A步驟c所述，結構(43)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相應的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟n，如前面流程A步驟a所述，結構(43)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟o，如前面流程A步驟j所述，結構(44)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟p，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被閉環，得到相應的結構(44)環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟q，如前面流程A步驟a所述，結構(44)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(41)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟r，如前面流程A步驟c所述，結構(45)適當的環丙基酮基-苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相應的結構(41)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟s，如前面流程A步驟j所述，結構(45)適當的環丙基酮基-苯乙酰胺化合物的環丙基官能團被開環，得到其中n＝3的相應的結構(43)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟t，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的適當的結構(43)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被閉環，得到相應的結構(45)環丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟u，如前面流程A步驟a所述，結構(45)適當的環丙基酮基-苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相應的結構(44)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
用于流程G的起始原料對于任何本領域技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程G所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例20步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺將2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應混合物中。不要冷卻，滴加N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.9g，91.2mmol)的水溶液(20mL)，并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發濾液，然后再真空蒸餾進行純化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺(18.0g，95％)；bp 91-103℃/5mmHg。
            
MS(CI，CH4)m/e 208(M++1，100)，119。
            
在室溫和氮氣氛下漿化AlCl3(10.15g，76.1mmol)和二氯甲烷(45mL)。加入4-氯丁酰氯(4.27mL，38.1mmol)，攪拌20分鐘，然后用10分鐘滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺(6.58g，31.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。室溫攪拌45分鐘，然后在30-35℃加熱7小時。將其倒入冰水(150mL)，分離各層。用水(3×75mL)洗滌水相，合并水相并用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發濾液并用硅膠色譜法(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物為淺黃色油(6.19g，63％)。
            
MS(CI，CH4)m/e 312(M++1)，276。
            
實施例21步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，二甲酰胺將2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應混合物中。不要冷卻，滴加二甲胺鹽酸鹽的40％水溶液(20mL，0.18mol)并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發濾液，然后結晶純化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，二甲酰胺為白色固體(15.35g，88％)；mp57-59℃。
            
C12H17NO的元素分析計算值C，75.35；H，8.96；N，7.32；實測值C，75.12；H，8.86；N，7.26。
            
在室溫和氮氣氛下將AlCl3(1.12g，8.40mmol)加到四氯化碳(6mL)中。加入4-氯丁酰氯(0.49mL，4.37mmol)，攪拌15分鐘，再用3分鐘滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，二甲酰胺(0.64g，3.36mmol)的四氯化碳(6mL)溶液。室溫下攪拌17小時，用二氯甲烷(10mL)稀釋后倒入冰水(50mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌水相。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發濾液并用硅膠色譜法(5∶2己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物為淺黃色油(0.72g，72％)。
            
實施例22步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺將2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分鐘滴加亞硫酰氯(15mL，206mmol)。室溫下攪拌過夜，再加入亞硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加熱回流1小時。用甲苯(40mL)通過共沸蒸餾除去過量亞硫酰氯。將甲苯(20mL)連同碳酸鉀(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反應混合物中。不要冷卻，滴加吡咯烷(7.61mL，91mmol)并攪拌2小時。加入四丁基甲醚(75mL)，接著在劇烈攪拌的同時緩慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分離有機相，用HCl水溶液(2N，75mL)，飽和碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾，真空蒸發濾液，然后結晶純化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，吡咯烷酰胺為固體(18.28g，92％)；mp 96-97℃。C14H19NO的元素分析計算值C，77.38；H，8.81；N，6.45；實測值C，77.21；H，8.70；N，6.41。
            
在室溫和氮氣氛下將AlCl3(8.31g，62.3mmol)加到四氯化碳(65mL)中。加入4-氯丁酰氯(3.5mL，31.2mmol)，攪拌15分鐘，再用15分鐘滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，吡咯烷酰胺(5.64g，26.0mmol)的四氯化碳(60mL)溶液。室溫下攪拌17小時，倒入冰水(100mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氫鈉水溶液洗滌水相。合并有機相并干燥(Na2SO4)。過濾，真空蒸發濾液并用硅膠色譜法(5∶2己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物為淺黃色油(6.55g，78％)。
            
實施例23步驟12-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺將氫氧化鉀(13g)加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酰胺，N-甲氧基-N-甲酰胺(96.6mmol)，并在室溫下攪拌40分鐘。過濾并用乙醇洗滌濾餅。真空蒸發乙醇后溶解于二氯甲烷(100mL)，用水(50mL)，5％碳酸氫鈉(50mL)和水(50mL)洗滌。真空蒸發溶劑，用甲苯共沸除去水。蒸餾純化產物，接著重結晶(庚烷)，得到標題化合物(7.4g)。
            
用流程G所述方法制備下列化合物(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，二甲酰胺；(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，吡咯烷酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，二甲酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，吡咯烷酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，二甲酰胺；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，二甲酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，吡咯烷酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，二甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，吡咯烷酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；
            
2-〔 4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，二甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺。
            
其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體可以按流程H所述方法制備。在流程H中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程H  
            
流程H(續)  
            
流程H(續)  
            
流程H提供制備其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a中，結構(19)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應被轉化成相應的酯，得到相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
例如，結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以通過適當的結構(19)ω-鹵代-氰基枯基酮化合物與適當的C1-C6醇在適宜的無水酸存在下反應，接著用水處理來制備。適當的醇的實例有甲醇，乙醇，丙醇等等，優選甲醇。適當酸的實例有氯化氫和溴化氫，優選氯化氫。反應時間從1/2小時到48小時，優選3-5小時。反應溫度從-20℃到室溫，優選-10℃-0℃。結構(28)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物通過蒸發溶劑從反應區回收，接著用本領域已知技術萃取。結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以用本領域已知方法如色譜法純化。
            
在步驟b，結構(19)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
例如，水解可以按照本領域已知方法用適宜的酸如濃鹽酸來實現。
            
在步驟c，結構(31)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，水解可以按照本領域已知方法用適宜的非親核堿如甲醇鈉在甲醇中實現。對于酯裂解，本領域其它已知方法包括碳酸鉀在甲醇中，甲醇銨，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鎂，氫氧化鈉/吡啶在甲醇中，氰化鉀在乙醇中和氫氧化鈉在醇水溶液中，優選氫氧化鉀。反應典型地是在低級醇水溶液溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，2-乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中進行。反應溫度從室溫到溶劑的回流溫度；反應時間從1/2小時到100小時。
            
在步驟d，結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以通過本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
例如，這些方法之一為結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物與適當的過量直鏈或支鏈C1-C6醇，在回流和少量無機酸如鹽酸或硫酸，優選鹽酸存在下反應。另一種適當方法為在室溫和適當溶劑如乙醚存在下結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物與過量重氮甲烷反應，生成甲酯。另外，結構(28)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物也可以通過結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物與過量2，2-二甲氧基丙烷在0℃至室溫和適宜溶劑如甲醇存在下反應，得到甲酯來制備。另一適當方法是，首先將結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物與亞硫酰氯在適當溶劑如二氯甲烷存在下反應得到一種中間酰氯，再添加適當直鏈或支鏈C1-C6醇。另一適當方法為用適當親電子試劑如硫酸二甲酯或乙基溴將羧酸根陰離子烷基化，得到相應的結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。這些方法是本領域熟知的，在J.Org.Chem.，29，2490-2491(1964)中也有所描述。
            
或者，可以將步驟k和步驟d合并，其中n＝3的結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(50)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物制備。
            
或者，可以將步驟p，步驟k和步驟d合并，其中n＝3的結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(20)環丙基氰基枯基酮化合物制備。
            
在步驟e，結構(19)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，水解可以按照本領域已知方法用適宜的酸如濃鹽酸來實現。
            
在步驟f，結構(40)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過本領域已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，水解可以按照本領域已知方法用適宜的非親核堿如甲醇鈉在甲醇中實現。對于酯裂解，本領域其它已知方法包括碳酸鉀在甲醇中，甲醇銨，碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鈉，氫氧化鎂，氫氧化鈉/吡啶在甲醇中，氰化鉀在乙醇中和氫氧化鈉在醇水溶液中，優選氫氧化鉀。反應典型地是在低級醇水溶液溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，2-乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中進行。反應溫度從室溫到溶劑的回流溫度；反應時間從1/2小時到100小時。
            
在步驟g，結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(40)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟h，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物的α-鹵代官能團被羧基化，得到結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物溶液和適當的催化劑如四乙基溴化銨，在適當極性非質子傳遞有機溶劑如乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，被放入一個帶套玻璃管中，并配有一個擴展銀柵網陽極，鎂陰極和二氧化碳傳輸管。電極旋轉進行攪拌，而與電極的電接觸是通過靠在同心金屬軸(彼此之間用長塑料管絕緣)上的載簧滑動炭刷進行的，電極就安裝在軸上。在1-10個大氣壓下二氧化碳被引入上述玻璃管中，時間為30分鐘至50小時，溫度為-30℃-50℃。用適宜的無機酸如鹽酸酸化之后，用本領域已知的萃取方法分離相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
用于步驟h的結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物的ω-鹵代官能團優選是ω-氯。
            
或者，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物用過渡金屬催化劑如鈀，鎳或鈷處理，可以選擇在膦催化劑存在下，采用Stahly等人在美國專利4,990,658(1991)中所述的低至一氧化碳的不過分壓力，得到相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟i，結構(40)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
例如，結構(40)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物在適當的有機溶劑如乙醇中與適當的鹵化氫反應。該反應典型地是在室溫到回流溫度下進行，反應時間為5分鐘至1小時。結構(31)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物是采用本領域已知的萃取方法從反應區回收。
            
在步驟j，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物被閉環，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟k，如前面流程A步驟j所述，結構(47)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物被開環，得到其中n＝3的相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟1，如前面步驟a所述，結構(20)適當的環丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應而轉化成相應的酯，得到結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟m，如前面步驟b所述，結構(20)適當的環丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(41)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟n，如前面步驟c所述，結構(32)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被水解，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟o，如前面步驟d所述，結構(47)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟p，前面步驟e所述，前面步驟e所述，結構(20)適當的環丙基氰基枯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟q，如前面步驟f所述，結構(41)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過本領域已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟p和步驟q可以合并，其中n＝3的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物可以由相應的結構(41)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物來制備。
            
在步驟r，如前面步驟g所述，結構(47)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(41)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酰胺化合物。
            
在步驟s，如前面步驟h所述，結構(11)適當的環丙基鹵代枯基酮化合物的α-鹵代官能團被羧基化，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟t，如前面步驟i所述，結構(41)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的適當的酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到相應的結構(32)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟u，如前面步驟a所述，結構(21)適當的ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應轉化成相應的酯，得到相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟v，如前面步驟b所述結構(21)適當的ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟w，如前面步驟c所述，結構(33)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙化合物。
            
在步驟x，如前面步驟d所述，結構(48)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法酯化，得到相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟ee和步驟x，其中n＝3的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物制備。
            
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟jj，步驟ee和步驟x，其中n＝3的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(23)環丙基氰基乙基苯基酮化合物制備。
            
在步驟y，如前面步驟e所述，結構(21)適當的ω-鹵代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到相應的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟z，如前面步驟f所述，結構(42)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團用現有技術中已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟aa，如前面步驟g所述，結構(48)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物可以通過本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(42)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟bb，如前面步驟h所述，結構(12)適當的ω-鹵代-鹵代乙基苯基酮化合物的α-鹵代官能團被羧基化，得到相應的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟cc，如前面步驟i所述，結構(42)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到相應的結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟dd，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(48)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物被閉環，得到相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟ee，如前面流程A步驟j所述，結構(49)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物被開環，得到相應的其中n＝3的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟ff，如前面步驟a所述，結構(23)適當的環丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應被轉化成相應的酯，得到結構(35)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟gg，如前面步驟b所述，結構(23)適當的環丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(44)環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟hh，如前面步驟c所述，結構(35)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟ii，如前面步驟d所述，結構(49)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法酯化，得到相應的結構(35)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟jj，如前面步驟e所述，結構(23)適當的環丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟kk，如前面步驟f所述，結構(44)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團通過現有技術中已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟kk和步驟ee可以合并，其中n＝3的結構(48)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物可以從相應的結構(44)環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物制備。
            
在步驟11，如前面步驟g所述，結構(49)適當的環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(44)環丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟mm，如前面步驟h所述，結構(14)適當的環丙基鹵代乙基苯基酮化合物的α-鹵代官能團被羧基化，得到相應的結構(49)環丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟nn，如前面步驟i所述，結構(42)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的適當的酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到結構(33)ω′-鹵代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟oo，如前面步驟a所述，結構(22)適當的ω-鹵代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應而轉化成相應的酯，得到結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟pp，如前面步驟b所述，結構(22)適當的ω-鹵代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(43)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟qq，如前面步驟c所述，結構(34)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟rr，如前面步驟d所述，結構(50)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物的羧基官能團采用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
            
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟yy和步驟rr，其中n＝3的結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物制備。
            
或者，如前面步驟d所述，可以合并步驟ddd，步驟yy和步驟rr，其中n＝3的結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物可以由相應的結構(24)環丙基氰基甲苯基酮化合物制備。
            
在步驟ss，如前面步驟e所述，結構(22)適當的ω-鹵代氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟tt，如前面步驟f所述，結構(43)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被采用現有技術中已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟uu，如前面步驟g所述，結構(50)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物的羧基官能團采用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(43)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟vv，如前面步驟h所述，結構(13)適當的ω-鹵代鹵代甲苯基酮化合物的α-鹵代官能團被羧基化，得到相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟ww，如前面步驟i所述，結構(43)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物的適當酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到結構(34)ω′-鹵代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟xx，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(50)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物被閉環，得到相應的結構(51)環丙基酮基-苯乙酸化合物。
            
在步驟yy，如前面流程A步驟j所述，結構(51)適當的環丙基酮基-苯乙酸化合物被開環，得到其中n＝3的相應的結構(50)ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟zz，如前面步驟a所述，結構(24)適當的環丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能團通過與適當的C1-C6醇反應而轉化成相應的酯，得到結構(36)環丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟aaa，如前面步驟b所述，結構(24)適當的環丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到其中R6和R7均為氫的結構(45)環丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟bbb，如前面步驟c所述，結構(36)適當的環丙基酮基-苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(51)環丙基酮基-苯乙酸化合物。
            
在步驟ccc，如前面步驟d所述，結構(51)適當的環丙基酮基-苯乙酸化合物的羧基官能團通過本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到相應的結構(36)環丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
            
在步驟ddd，如前面步驟e所述，結構(24)適當的環丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到結構(51)環丙基酮基-苯乙酸化合物。
            
在步驟eee，如前面步驟f所述，結構(45)適當的環丙基酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被現有技術中已知的酸水解方法轉化成相應的酸，得到相應的結構(51)環丙基酮基-苯乙酸化合物。
            
另外，如前面流程A步驟j所述，步驟yy和步驟eee可以合并，其中n＝3的結構(50)的ω′-鹵代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物可以由相應的結構(45)環丙基酮基-苯乙酰胺化合物制備。
            
在步驟fff，如前面步驟g所述，結構(51)適當的環丙基酮基-苯乙酸化合物的羧基官能團通過本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(45)環丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
            
在步驟ggg，如前面步驟h所述，結構(15)適當的環丙基鹵代甲苯基酮的α-鹵代官能團被羧基化，得到相應的結構(51)環丙基酮基-苯乙酸化合物。
            
在步驟hhh，如前面步驟i所述，結構(45)適當的環丙基酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被轉化成相應的酯，得到結構(36)環丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
            
用于流程H的起始原料對于任何本領域普通技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程H所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例24步驟a2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯將無水甲醇(5mL)置于氬氣中，冷至0℃，并加入氯化氫直至飽和。加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈(103mg，4.12mmol)，移去冰浴并在室溫下攪拌5小時。允許在-10℃放置過夜，再于室溫下攪拌3小時。倒入碎冰(20g)中并放置5分鐘。真空蒸發至1/2體積，用水稀釋，并用二氯甲烷萃取(3×)。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發溶劑。用熱己烷(12mL)萃取殘余物，熱過濾并真空蒸發溶劑，得到標題化合物為無色油(97mg，83％)。
            
實施例25步驟d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯在無水乙醇DB(210g)中加入無水氯化氫氣體(18.0g)以吹洗該溶液。將此熱溶液(60℃)加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(31g，115.6mmol)溶液中，并在氮氣氛中回流2.5小時。真空蒸發溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(2×100mL)洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，然后用二氯甲烷(250mL)洗滌硅膠。合并有機洗滌液，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為無色油(33.3g，97％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.20(q，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.4，176.0，150.3，135.1，128.1，126.0，61.0，46.8，44.6，35.2，26.7，26.3，14.0；IR(neat)2978，1728，1686，1606，1254，1231，1148，1097cm-1.
            
元素分析C16H21O3Cl計算值C，64.75；H，7.13；
            
實測值C，64.24；H，7.18。
            
實施例26步驟d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(6.2g，23.1mmol)溶解于無水氯化氫的熱甲醇溶液(含有3.2g無水氯化氫的42mL甲醇)中，回流42分鐘。真空蒸發溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷并用水洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，然后用二氯甲烷(250mL)洗滌硅膠。合并有機洗滌液，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為清澈油(6.21g，94％)。
            
1H NMR(30MHz，CDCl3)δ7.9 5(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 198.0，176.2，149，8，135.0，128.0，12 5.8，52.4，46.9，44.7，35.3，26.8，26.5.
            
元素分析C15H19O3Cl計算值C，63.72；H，6.77；實測值C，63.50；H，6.67。
            
實施例27
            
步驟d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯混合2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(10.0g，37.3mmol)和無水碳酸鉀(3.5g，25.3mmol)。在乙腈(100mL)中加熱至40℃，并在氮氣氛下攪拌。加入硫酸二甲酯(13.3g，105mmol)并回流45分鐘。真空蒸發溶劑，溶解剩余物于乙酸乙酯(50mL)中，并用水(4×50mL)洗滌。干燥(MgSO4)，通過硅膠過濾，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(6.4g，89％)。
            
實施例28步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸裝配一個帶旋轉擴展銀柵網陽極/鎂陰極，二氧化碳輸送管和不銹鋼熱電偶的6L容積的加套玻璃管。管中裝入乙腈(5.8L)和四乙基溴化銨(26g)。噴入二氧化碳并于冷卻浴中冷卻。當管中物質溫度達到-1 0℃后，加入氯化氫調節的(remediated)1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(424.9g，HPLC分析為53.5mol％溴和20.4mol％氯，1087mmol全活性叔芐基鹵)，在8安培(20mA cm-2)控制電流下電解6小時。排出管內物質，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發溶劑，重結晶得到標題化合物(186g，64％)；78.5-80.3℃。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.5(br s，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，2.22(m，J＝6.7Hz，2H)，1.63(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.2，181.9，149.0，135.2，128.1，126.1，46.7，44.7，35.3，26.9，26.7；MS(CIMS(Methane))271(3)，269(11)，233(100)，187(75).
            
元素分析C14H17O3Cl計算值C，62.57；H，6.38；實測值C，63.10；H，6.59。
            
實施例29步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸裝配一個帶擴展銀柵網陽極(14cm2幾何面積)，粗糙同心鎂奉獻型陰極，二氧化碳輸送管和磁攪拌棒的50mL容積的加套玻璃管。加入氯化氫調節的1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.79g，89mol％，NMR分析叔芐基溴對叔芐基氯的比例為3∶1，近8.6mmol全活性叔芐基鹵)的乙腈(45mL)溶液和四乙基溴化銨(0.19g)。蓋上管口，在平均電流密度為13mAcm-2情況下連續噴入二氧化碳169分鐘使溫度冷至-10℃。將管內物質暖至室溫，排出管內物質，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(1.53g，66％)。
            
實施例30步驟h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸裝配一個帶擴展銀柵網陽極(14cm2幾何面積)，粗糙同心鎂奉獻型陰極，二氧化碳輸送管和磁攪拌棒的50mL容積的加套玻璃管。在二氧化碳中將管冷至-10℃，加入四乙基溴化銨溶液(40mL，0.02M的二甲基甲酰胺溶液)和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.91g，NMR分析為85％純度，9.81mmol)，在平均電流密度為12.4mA cm-2情況下電解178分鐘，通過的全部電荷等于兩電子理論計算值的98％。將管內物質暖至室溫，排出管內物質，用冷6M鹽酸水溶液酸化，萃取，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(1.89g，72％)。
            
實施例31步驟m2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酰胺將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈(100mg)溶解于乙醇氫氧化鉀水溶液(2mL)〔由乙醇(5mL)，水(5mL)和固體氫氧化鉀(1.5g)制備而成〕。室溫下攪拌過夜，然后回流加熱6小時。冷卻并真空蒸發溶劑，得到標題化合物。
            
實施例32步驟t2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯將2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酰胺(100mg)溶解于乙醇，并在攪拌的同時鼓入鹽酸氣體5分鐘。回流10小時，蒸餾掉乙醇，用乙酸乙酯萃取。真空蒸發溶劑，得到標題化合物為油(50mg)。
            
實施例33步驟k和步驟q2-〔4-(4-溴-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸在80℃用48％HBr(1mL)處理2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-N-甲基-N-甲氧基-丙酰胺(0.15g，0.53mmol)2小時。冷至室溫，用水(5mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7。用二氯甲烷(3×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，真空蒸發溶劑。用硅膠色譜法(3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.15g，95％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ 7.97(d，2H)，7.51(d，2H)，3.53(t，2H)，3.16(t，2H)，2.30(quin，2H)，1.60(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ 198.4，181.8，149.5，131.0，128.3，126.3，46.6，36.5，33.6，26.9，26.1；MS(CI)(M++H)303(100)，315(98)，233(80).
            
實施例34步驟p2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸合并2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈(0.5g)的12.5％氫氧化鈉(20mL)和乙醇(12.5mL)。加熱回流21小時，冷卻，真空蒸餾除去乙醇。用二氯甲烷(40mL)萃取殘留的水懸浮液，用20％HCl酸化水相并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有機相，干燥(Na2SO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為晶狀固體(350mg，70％)；mp 83-85℃。
            
1H NMR(CDCl3)δ 7.50-8.00(4H，d)，2.66(1H，m)，1.62(6H，s)，1.24(2H，m)，1.04(2H，m).
            
下列化合物可用流程H中所述方法制備(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸；(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯；2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，乙酯；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯；(4-環丙烷羰基-苯基)-乙酰胺；
            
2-(4-環丙烷羰基-苯基)-丙酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酰胺；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酰胺。
            
此外，其中R5是COOH的式(II)的新中間體可以按流程I所述方法制備。在流程I中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程I D′＝-C(＝O)CH3or-C(＝O)C6H5
            
流程I提供制備其中R5是COOH的式(II)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，如前面流程A步驟d所述，結構(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被結構為Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的適當的ω-鹵代化合物酰化，其中B是Hal或羥基，Hal是Cl，Br或I，n如上定義，得到相應的結構(54)ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
            
結構(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯可以通過如下圖結構的甲代烯丙基鹵在適當有機溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮存在下與乙酸鈉或苯甲酸鈉反應來制備， 其中Hal是Cl，Br或I。反應物加熱至約100-130℃，得到相應的結構如下圖的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯，  
            
其中D′是-C(＝O)CH3或-C(＝O)C6H5；并通過蒸餾收集。
            
結構如下圖的苯， 其中A如上定義，如前面流程A步驟d所述，被結構如下圖的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯烷基化， 其中D′是-C(＝O)CH3或-C(＝O)C6H5，得到結構(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯。
            
在步驟a2，如前面流程A步驟e所述，結構(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被結構如下圖的適當環丙基化合物酰化， 其中B定義如前，得到相應的結構(55)環丙基乙酸或苯甲酸neo-phyl酯。
            
在步驟b1，如前面流程A步驟k所述，其中n＝3的結構(54)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被閉環，得到相應的結構(55)乙酸或苯甲酸環丙基neophyl酯。
            
在步驟b2，結構(55)適當的乙酸或苯甲酸環丙基neophyl酯被開環，得到前面流程H步驟j所述其中n＝3的相應的結構(54)ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
            
在步驟c1，結構(54)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物的乙酸酯或苯甲酸酯官能團在乙醇中，回流溫度下用濃鹽酸水解1-10小時。用現有技術中已知的萃取方法從反應區中回收相應的結構(56)ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
            
在步驟c2，其中n＝3的結構(54)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被閉環，而且其乙酸酯或苯甲酸酯官能團用堿水解，得到結構(57)環丙基neophyl醇化合物。
            
例如，其中n＝3的結構(54)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物與40％四丁基氫氧化銨和50％氫氧化鈉水溶液在回流溫度反應5-72小時。用現有技術中已知的萃取方法從反應層中回收結構(57)環丙基neophyl醇化合物。
            
在步驟c3，結構(55)適當的乙酸或苯甲酸環丙基neophyl酯的乙酸酯或苯甲酸酯官能團被水解，得到相應的結構(57)環丙基neophyl醇化合物。
            
例如，結構(55)適當的乙酸或苯甲酸環丙基neophyl酯與50％氫氧化鈉水溶液在回流溫度反應5分鐘-5小時。用現有技術中已知的萃取方法從反應區中回收相應的結構(57)環丙基neophyl醇化合物。
            
在步驟d1，結構(54)ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被轉化成相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，結構(57)適當的環丙基neophyl醇化合物可以在適當有機溶劑如乙腈和/或四氯化碳中與氯化釕/高碘酸鈉反應；在適當溶劑如乙酸/水中與氯化釕/次氯酸鈉反應；在適當溶劑如乙酸/水中與高錳酸鉀反應；在乙酸中與發煙硝酸或在乙酸中與亞硝酸鈉/濃硝酸反應。典型的混合是將反應物在10-50℃攪拌30分鐘-10小時。用現有技術中已知的萃取方法從反應區中回收相應的結構(46)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟d2，結構(56)的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物可以轉化成相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物可以在適當酸溶劑如乙酸中用高錳酸鉀氧化。典型地是將反應物在0-5℃反應30分鐘-10小時。可用現有技術中已知的萃取方法從反應區中回收相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物，并可以通過重結晶純化。其它適宜將結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物氧化成相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的氧化劑有硝酸，氧化鉻(IV)，二氧化氮，氧化釕(VIII)，過氧化鎳，氧化銀，鉻酸叔丁酯，氙酸。
            
在步驟d3，結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羥甲基官能團被用各種氧化劑和方法氧化，得到相應的結構(58)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
            
有這樣一種方法，其中結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羥甲基官能團，用現有技術中已知的，例如，Swern氧化條件(二甲基亞砜，草酰氯和三乙胺)被氧化成相應的醛官能團。Swern氧化反應是在適當非質子傳遞有機溶劑如二氯甲烷中，在-78℃至室溫條件下進行，反應時間從約1/2小時至8小時。其它用于將結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羥乙基官能團氧化成相應的結構(58)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的適當試劑有Dess-Martin試劑，氧化鉻(IV)，過氧化鎳，重鉻酸鈉，重鉻酸鉀，鉻酸叔丁酯，氧化銀，甲基吡啶酸銀，二氧化錳，四乙酸鉛，二環己基碳二亞胺，2，3-二氯-5，6-二氰基醌，四氯-1，2-苯并醌，2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基(TEMPO)或氯鉻酸喹啉鎓。
            
在步驟d4，如前面步驟d3所述，結構(57)適當的環丙基neo-phyl醇的羥甲基官能團被氧化，得到相應的結構(59)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
            
在步驟d5，如前面步驟d2所述，結構(57)適當的環丙基neo-phyl醇被轉化成相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟d6，如前面步驟d1所述，結構(55)適當的乙酸或苯甲酸環丙基neophyl酯化合物被轉化成相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟e1，如前面流程H步驟j所述，其中n＝3的結構(56)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物被閉環，得到相應的結構(57)環丙基neophyl醇。
            
在步驟e2，如前面流程H步驟k所述，結構(57)適當的環丙基neophyl醇被開環，得到其中n＝3的相應的結構(56)ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
            
在步驟f1，如前面流程H步驟j所述，其中n＝3的結構(58)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物被閉環，得到相應的結構(59)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
            
在步驟f2，如前面流程H步驟k所述，結構(59)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物被開環，得到其中n＝3的相應的結構(58)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
            
在步驟g1，結構(58)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的醛官能團被氧化，得到相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
例如，結構(58)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物與，比如，高錳酸鉀反應。高錳酸鉀氧化反應是在適當酸介質如鹽酸/丙酮中，在0 ℃至室溫下進行約1/2小時至8小時。其它用于將結構(58)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物氧化成相應的結構(46)ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的適當試劑有氧化鉻(IV)，氧化銀(I)，氧化銀，甲基吡啶酸銀，過氧化物，硝酸，間-氯過苯甲酸和過乙酸。
            
在步驟g2，如前面步驟g1所述，結構(59)適當的環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的醛官能團被氧化，得到相應的結構(47)環丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
用于流程I的起始原料對于任何本領域技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程I所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例35步驟a12-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯混合1-甲基-2-吡咯烷酮(400mL)和乙酸鈉(205g，2.5mol)于裝有蒸餾頭的燒瓶中，攪拌并加熱至100℃。用1小時滴加甲代烯丙基氯(181g，2.0mol)。將瓶子加熱至120℃30分鐘，通過蒸餾收集乙酸甲代烯丙酯(193g)。
            
混合乙酸甲代烯丙酯(228g，2.0mol)和苯(1L)，并冷至5℃。保持溫度在10℃以下，用近30分鐘加入氯化鋁(266g，2.0mol)。每次50mL到80mL地將其加到5℃氯化鋁(15g)和苯(600mL)的混合物中。加入完成后，在0-3℃攪拌1/2小時。倒入冰(2kg)中，分離有機相。用水(2×300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸餾得到乙酸neophyl酯。
            
將乙酸neophyl酯(150g，0.78mol)溶解于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持溫度在10℃以下的速率加入無水氯化鋁(104g，0.78mol)。將反應混合物冷至5℃。溶解無水氯化鋁(122g)于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持溫度在10℃以下的速率加入4-氯丁酰氯(132g，0.94mol)。將反應冷至5℃，一起加入乙酸neophyl酯和氯化鋁溶液，并在-5℃到5℃攪拌19小時。緩慢倒入碎冰(1.5kg)，分離有機相，并用水(3×300mL)，冷碳酸鉀水溶液(10％，300mL)和水(300mL)洗滌。真空蒸發溶劑，過濾得到標題化合物為淺棕色油(221.1g，95.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.18(2H，quent.)，3.13(2H，t)，3.65(2H，t)，4.12(2H，s)，7.43，7.90(2H each，d).
            
實施例36步驟b12-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(37.0g，0.125mol)，四丁基氫氧化銨(8.1g，40％水溶液)，二氯甲烷(300mL)和50％氫氧化鈉(40mL)。室溫下劇烈攪拌4小時，加水(100mL)，分離有機相。用水(2×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物(29.9g)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00，1.19(2H each，m)，1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.65(1H，m)，4.13(2H，s)，7.44，7.95(2H each，d).
            
實施例37步驟c12-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯，濃鹽酸(555mL)和乙醇(2.5L)，在氮氣中回流2.5小時。真空蒸發溶劑并將剩余物溶解于二氯甲烷(1L)。依次用水(2×400mL)，碳酸鉀水溶液(10％，200mL)和水(300mL)洗滌。真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺棕色油(200g，90％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(6H，s)，2.21(2H，quent.)3.15，(2H，t)，3.64(2H，s)，3.66(2H，5)，7.48，7.93(2Heach，d).
            
實施例38步驟c22-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇(101g，0.34mol)，二氯甲烷(800mL)，40％四丁基氫氧化銨(33g)水溶液和50％氫氧化鈉水溶液(162mL)，回流48小時。加水(300mL)，分離有機相，用水(2×300mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺棕色油(71.1g，96％)。
            
實施例39步驟c32-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(4.16g，14mmol)，乙醇(50mL)和水(5mL)。加入50％氫氧化鈉水溶液(4.48mL，56mmol)。攪拌并加熱回流30分鐘，然后真空除去乙醇。用二氯甲烷(2×25mL)萃取含水剩余物。用水(2×25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為棕色油(2.91g，95.3％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.03，1.20(2H each，m)，1.35(6H，s)，1.70(1H，t，br)，2.66(1H，m)，3.64(2H，d)，7.48，7.98(2H each，d).
            
實施例40
            
步驟d22-(4-(4-氯-2-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙酸混合粉末狀高錳酸鉀(39.5g，0.25mol)，水(34mL)和乙酸(200mL)。攪拌并冷至0℃，然后加入85％磷酸(4.2g)。劇烈攪拌，并以保持溫度在5℃以下的速率加入2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇(24.5g，0.1mol)的乙酸(50mL)溶液。在5℃以下攪拌5.5小時，加入冰水(300mL)，然后分小批量加入偏亞硫酸氫鈉(45g)直到深棕色混合物變為無色。用二氯甲烷(3×150mL)萃取水溶液，用水(100mL)洗滌，然后用20％碳酸鉀水溶液(2×150mL)萃取。用二氯甲烷(50mL)洗滌水相，在冰浴中冷卻，并用濃鹽酸小心酸化直到pH3。用二氯甲烷(2×150mL)萃取，用水(2×80mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為晶狀固體(21.25g)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(6H，s)，2.22(2H，quent.)，3.17(2H，t)，3.67(2H，t)，7.50，7.92(2H each，d)，12.3(1H，s，br).
            
實施例41步驟d52-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙酸方法A混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇(1.46g，6.7mmol)，氯化釕(0.036g，0.17mmol)，乙腈(14mL)，四氯化碳(14mL)和水(20mL)。劇烈攪拌并一批加入過碘酸鈉(5.85g)。室溫攪拌1小時以上，在二氯甲烷(20mL)和水(5mL)之間分配，分離有機相，用二氯甲烷(15mL)萃取水相。用水(15mL)洗滌合并的二氯甲烷層，用20％碳酸鉀水溶液(2×25mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為黃色油(1.41g，90％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.04，1.23(2H each，d)，1.63(6H，s)，2.65(1H，m)，7.50，7.99(2H each，d).
            
方法B混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇(10.9g，50mmol)，氯化釕(0.032g，0.16mmol)，乙酸(100mL)和水(25mL)。冷至10℃并滴加次氯化鈉水溶液(70mL)，劇烈攪拌30分鐘。10℃以下攪拌30分鐘以上，真空蒸發掉大部分溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷(120mL)。用水(2×40mL)洗滌二氯甲烷溶液，并用20％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(40mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺黃色油(5.46g，47％)。方法C混合高錳酸鉀(3.61g，22.8mmol)，水(2mL)和乙酸(10mL)。攪拌并冷至10℃，加入85％磷酸(500mg)。用5分鐘滴加2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇(1.66g，7.6mmol)的乙酸(5mL)溶液。10℃以下攪拌1小時，然后室溫攪拌5小時。加水(20mL)，接著分小批量加入Na2S2O5直到溶液變成無色。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用水(30mL)洗滌二氯甲烷溶液，然后用10％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取。將該堿溶液放入冰浴冷卻，用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為無色針狀物(1.20g，68％)。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(4H，d)，1.50(6H，s)，7.49，8.00(2H each，d)，12.6(1H，s，br).
            
方法D混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇(2.30g，10.6mmol)，乙酸(5.5mL)和發煙硝酸(6.5mL)。攪拌并加熱至48-50℃2小時，然后冷卻并加入冰水(20mL)，接著加入二氯甲烷(60mL)。分離有機相，用水(2×20mL)洗滌，并用10％碳酸鉀水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺黃色針狀物(1.89g，77％)。
            
方法E混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙醇(2.26g，10.4mmol)，亞硝酸鈉(60mg)，乙酸(5mL)和濃硝酸(6mL，d＝1.42，70％，94mmol)。攪拌并加熱至48-50℃2小時，然后冷卻并用冰水(20mL)稀釋。用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用水(2×20mL)洗滌合并的有機相，并用10％碳酸鉀水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。用水(20mL)洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為淺黃色針狀物(2.01g，83％)。
            
實施例42步驟d62-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙酸混合2-(4-(1-氧-1-環丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(5.0g，0.0197mol)，亞硝酸鈉(100mg)，乙酸(10mL)和濃硝酸(8.7mL，d＝1.42，70％，0.137mol)。攪拌并加熱至48-50℃5.5小時，然后冷卻，用冰水(40mL)稀釋。用二氯甲烷(2×70mL)萃取，用水(2×50mL)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，真空濃縮至50mL。用10％碳酸鉀水溶液(2×50mL)萃取，用二氯甲烷(20mL)洗滌該堿溶液并放入冰浴冷卻。用濃鹽酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×60mL)萃取。用水(30mL)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為晶狀固體(4.12g，90％)。
            
其中R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7的式(X)的新中間體可以按流程J所述方法制備。在流程J中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程J  
            
流程J提供制備其中R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7的式(X)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(60)ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物。
            
例如，使用，比如，適當還原劑如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或四甲基硼氫化銨將結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物還原的反應是在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇中進行，反應溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應時間從1/2小時至8小時。其它適宜的還原劑有，例如，三叔丁基氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。這些還原反應在適當溶劑中如乙醚，四氫呋喃或二噁烷中進行，反應溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應時間從1/2小時至8小時。
            
催化還原反應可以用于從結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物到結構(60)適當ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物的制備，在適宜的催化劑如Raney鎳，鈀，鉑或釕催化劑存在下，使用氫氣，在低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇或乙酸或它們的混合溶劑中進行，或在異丙醇中用異丙醇鋁進行。
            
另外，結構(10)適當的ω-鹵代-鹵代枯基酮化合物的手性還原反應，比如，用(+)-B-氯二異松莰烯基(pinocamphenyl)甲硼烷得到相應的結構(60)(R)ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物，用(-)-B-氯二異松莰烯基甲硼烷得到相應的結構(60)(S)ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物。其它適宜的手性還原劑有(R)和(S)-oxazaboro-lidine/BH3，鉀9-O-(1，25，6-二-O-異亞丙基(isopropylidine)-α-D-呋喃葡糖基)-9-硼雙環(boratabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)-B-3-蒎基(pinanyl)-9-硼雙環(borabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，NB-Enantride，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羥基-1，1′-聯萘烷氧基氫化鋁鋰，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羥基-6，6′-二甲基聯苯基甲硼烷-胺復合物，三〔〔(1S，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環己-1-基〕甲基〕鋁，〔〔(1R，3R)-2，2-二甲基雙環〔2.2.1〕庚-3-基〕甲基〕氯化鈹，(R)-BINAP-釕復合物/H2和6，6′-二(二苯基膦基)-3，3′-二甲氧基-2，2′，4，4′-四甲基-1，1′-聯苯。
            
在步驟b，如前面步驟a所述，結構(19)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(61)ω-鹵代-氰基枯基醇化合物。
            
在步驟c，如前面步驟a所述，結構(8)適當的ω-鹵代-氰基枯基酮化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(62)ω-鹵代-氰基枯基醇化合物。
            
在步驟d，如前面流程D步驟a所述，結構(60)適當的ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物的α-鹵代官能團被氰化，得到相應的結構(61)ω-鹵代-氰基枯基醇化合物。
            
在步驟e，前面流程D步驟b所述，結構(62)適當的ω-鹵代-氰基枯基醇化合物被氰化，得到相應的結構(61)ω-鹵代-氰基枯基醇化合物。
            
在步驟f，如前面流程B步驟a所述，結構(62)適當的ω-鹵代-氰基枯基醇化合物被鹵化，得到相應的結構(60)ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物。
            
在步驟g，如前面流程H步驟h所述，結構(60)適當的ω-鹵代-鹵代枯基醇化合物的α-鹵代官能團被轉化成相應的羧基，得到結構(64)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟h，如前面流程H步驟a所述，結構(61)適當的ω-鹵代-氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉化成相應的酯，得到結構(63)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟i，如前面流程H步驟e所述，結構(61)適當的ω-鹵代-氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉化成相應的酸，得到的結構(64)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟j，如前面流程H步驟b所述，結構(61)適當的ω-鹵代-氰基枯基醇化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到的其中R6和R7均為氫的結構(65)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟k，如前面步驟a所述，結構(31)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(63)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟1，如前面步驟a所述，結構(46)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(64)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟m，如前面步驟a所述，結構(40)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(65)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟n，如前面流程H步驟c所述，結構(63)適當的ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到結構(64)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟o，如前面流程H步驟d所述，結構(64)適當的ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到相應的結構(63)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟p，如前面流程H步驟g所述，結構(65)適當的ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(57)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟q，如前面流程H步驟f所述，結構(65)適當的ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團可用本領域已知的酸水解技術轉化成相應的酸，得到結構(64)ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
另外，其中R5是-CH2OD的式(X)的新中間體可以按流程K所述方法制備。在流程K中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程K D＝H，-C(＝O)CH3，-C(＝O)C6H5，在流程K，如前面流程J步驟a所述，結構(60)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的酮官能團被還原，得到相應的結構(66)ω′-鹵代-α′-羥基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
            
其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中間體可以按流程L所述方法制備。在流程L中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程L R5’is H，CN，COOalkyl or CON R6R7
            
流程L提供制備其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(67)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的ω′-鹵代官能團被用結構(68)適當的哌啶化合物烷基化，得到相應的其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物。
            
例如，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物可以通過其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(67)適當的ω′-鹵代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物，在適當溶劑中，優選在適當非親核堿中，并任選在催化量的碘源，如碘化鉀或碘化鈉存在下，與結構(68)適當的哌啶化合物反應來制備。反應時間從4小時到120小時，反應溫度從約70℃至溶劑的回流溫度。用于烷基化反應的適宜溶劑包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，或正丁醇；酮溶劑如環己酮，甲基異丁酮；烴溶劑如苯，甲苯或二甲苯；鹵化烴如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲酰胺。用于烷基化反應的適宜的非親核堿包括無機堿，比如，碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀，或有機堿如三烷基胺，比如，三乙胺或吡啶，或使用過量的結構(68)適當的哌啶化合物。
            
對于那些結構(68)的哌啶化合物，其中R1是羥基，在步驟a烷基化反應中使用的R1優選是未保護的。但存在于結構(68)哌啶化合物中的那些羥基官能團，其中R1是羥基，可以用適當保護基保護。對結構(68)哌啶化合物(其中R1是羥基)的適當保護基的選擇和使用是本領域普通技術人員已知的，并在文獻“Protective Groups inOrganic Syntheses″，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，對于那些存在的羥基官能團的適當保護基包括醚如四氫噻喃基，四氫噻吩基，2-(苯基氫硒基)乙醚，鄰-硝基芐基醚，三甲基甲硅烷基醚，異丙基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚，三芐基甲硅烷基醚，三異丙基甲硅烷基醚；和酯如乙酸乙酯，異丁酸酯，新戊酸酯，金剛烷酸酯(adamantoateester)，苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸(米酮酸)酯，碳酸甲酯，對-硝基苯基碳酸酯，對-硝基芐基碳酸酯，S-芐基硫代碳酸酯和N-苯基氨基甲酸酯。
            
結構(68)哌啶化合物是本領域任何普通技術人員很容易得到的，或按下列文獻所述得到美國專利4,254,129，1981年3月3日；美國專利4,254,130，1981年3月3日；美國專利4,285,958，1981年4月25日和美國專利4,550,116，1985年10月29日。其中R1和R2在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵的結構(68)哌啶化合物可以通過其中R1是羥基的相應化合物進行現有技術中已知的脫水反應，如在強酸溶液中回流，來制備。
            
結構(68)哌啶化合物包括前面提供的式(I)和(XI)的哌啶衍生物，其中R1和R2合在一起形成介于帶有R1和R2的碳原子之間的第二個鍵，或R1代表羥基，m是整數0。
            
在步驟b，如前面步驟a所述，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(70)適當的ω′-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的ω′-鹵代官能團被結構(68)適當的哌啶化合物烷基化，得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應的結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物。
            
在步驟c，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)適當的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的酮官能團被還原，得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應的結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物。
            
例如，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)適當的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的還原反應，比如，使用適當還原劑如硼氫化鈉，硼氫化鉀，氰基硼氫化鈉或四甲基硼氫化銨，在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇中進行，反應溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應時間從約1/2小時到8小時。其它適當還原劑有，例如，三叔丁基氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。這些還原反應是在適當溶劑如乙醚，四氫呋喃或二噁烷中進行，反應溫度從0℃到溶劑的回流溫度，反應時間從約1/2小時到8小時。
            
在由其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)適當的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物制備其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應的結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物時也可以使用催化還原反應。在適當催化劑如Raney鎳，鈀，鉑或釕催化劑存在下，在低級醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇，或乙酸，或它們的混合物中使用氫氣，或在異丙醇中使用異丙醇鋁。
            
在那些其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7并且其中R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二個鍵的結構(69)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的催化還原反應中，使用硼氫化鈉或硼氫化鉀的還原是優選的。
            
另外，其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的結構(69)適當的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的手性還原反應，比如，用(+)-B-氯二異松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應的結構(69)(R)-ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物，用(-)-B-氯二異松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氫，CN，COO烷基或CONR6R7的相應的結構(69)(S)-ω’-哌啶-α’-酮基-α，α-二甲基苯基化合物。其它適宜的手性還原劑有(R)和(S)-oxazaborolidine/BH3，鉀9-O-(1，25，6-二-O-異亞丙基-α-D-呋喃葡糖基)-9-硼雙環〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)-B-3-蒎基-9-硼雙環〔3.3.1〕壬烷，NB-Enantride，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羥基-1，1′-聯萘烷氧基氫化鋁鋰，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羥基-6，6′-二甲基聯苯基甲硼烷-胺復合物，三〔〔(1S，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環己-1-基〕甲基〕鋁，〔〔(1R，3R)-2，2-二甲基雙環〔2.2.1〕庚-3-基〕甲基〕氯化鈹，(R)-BINAP-釕復合物/H2和6，6′-二(二苯基膦基)-3，3′-二甲氧基-2，2′，4，4′-四甲基-1，1′-聯苯。
            
用于流程L的起始原料對于任何本領域普通技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程K所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例43步驟a4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸甲酯混合4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(0.335mol)，α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(101.8g，0.335mol)，碳酸氫鉀(83.8g，0.838mol)，碘化鉀(1.00g，0.006mol)，甲苯(600mL)和水(220mL)。在回流下攪拌72小時，加入甲苯(200mL)和去離子水(100mL)。在80℃用助濾劑過濾并分離有機相。干燥(MgSO4)，過濾并用色譜純化得到標題化合物。
            
實施例44步驟a4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸乙酯方法A從含有4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自實施例11，方法G)的反應燒瓶上除去蒸餾管并再連接回流冷凝器。在室溫加入氮雜環酮醇(azacylonol)游離堿(178.28g，0.660mol)(已從甲苯中重結晶)并在加熱套加熱的同時以175RPM攪拌。當反應漿液的溫度達到137℃(大約30分鐘)后，攪拌反應5.5小時，保持溫度在137-144℃之間。移去加熱套，加入混合的二甲苯(100mL)并使反應漿液冷卻至64℃。增加攪拌速度至300RPM并加入冰醋酸(15.17g，0.253mol)。用加熱套加熱保持溫度在64-69℃1.9小時，用15分鐘從64℃冷卻至60℃；用32分鐘從60℃冷卻至50℃；用33分鐘從50℃冷卻至42℃。在42℃通過350mL粗的燒結玻璃漏斗吸濾并用混合的二甲苯(200mL)在室溫洗滌濾餅。將濾液在室溫放置過夜然后裝入1L燒瓶中。加入異丙醇(40mL)并安裝一個頂部漿形攪拌器。以150RPM攪拌，在室溫慢慢加入37％濃鹽酸水溶液頭17分鐘內加入2.00g，在245分鐘內加入全部33.13g HCl。將漿液浸提后，通過350mL粗的燒結玻璃漏斗吸濾來收集固體，并用新鮮二甲苯(200mL)和正庚烷(100mL)先后洗滌濾餅。在47℃真空干燥濾餅2.5天得到標題化合物為米色固體(141.17g，81％)。
            
用旋轉蒸發器濃縮濾液得到稠的固體和漿液剩余物(23.78g)。加入丙酮(68g)并用渦旋攪拌直到漿液溶解或釋放成為固體。通過中等燒結玻璃漏斗吸濾收集固體，用新鮮丙酮(17g)洗滌并真空干燥得到標題化合物為淡棕色固體(3.75g)。
            
方法B將4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自實施例11，方法G)裝入1L，3-頸圓底燒瓶中并加入從甲苯中重結晶的氮雜環酮醇游離堿(192.2g，0.719mol)。用頂部攪拌器攪拌所得漿液并加熱到140℃5.5小時。冷卻至室溫并加入4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸化物(33.8g，0.0318mol)和氮雜環酮醇鹽酸化物(0.0534mol)，在混合二甲苯(100ml)中漿化的混合物。在攪拌下再加熱所得漿液至135℃，然后慢慢冷卻至室溫。真空過濾并用二甲苯洗滌濾餅。真空干燥濾餅得到固體(122.4g)。用旋轉蒸發器濃縮濾液得到486g物質，在70-80℃和1.5小時內滴加91g(2.75g，0.0753mol)氣體HCl(5.6g)的絕對2B乙醇(180mL)溶液。慢慢冷卻至30℃并真空過濾。用混合二甲苯洗滌濾餅，在50℃真空干燥得到標題化合物為固體(49.1g)。
            
向濾液(得自第二次濾餅)加入絕對2B乙醇(100mL)，加熱至50℃，噴霧氣體HCl(約5g)至溶液中。再加入混合二甲苯(170mL)和絕對2B乙醇(100mL)并加熱至70℃。再噴霧HCl氣體直到加入總HCl為10g(0.274mol)。冷卻至50℃并攪拌2小時然后冷卻至室溫并攪拌過夜。
            
從漿液中減壓(80mm，釜溫為50-70℃)蒸餾出總體積為240mL的乙醇和二甲苯。在1小時內冷卻至30℃并真空過濾。用甲苯洗滌濾餅并在50℃真空干燥得到標題化合物為固體(119.2g)。方法C將4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(15.00g，49.53mmol)，氮雜環酮醇游離堿(29.66g，49.53mol)和混合二甲苯(60mL)裝入250mL，配有磁攪拌棒和回流冷凝器的1-頸圓底燒瓶中。15分鐘內將反應混合物加熱至回流，然后繼續回流5.5小時。依次冷卻至室溫和冰/水浴溫度。通過用粗燒結玻璃漏斗吸濾從有機二甲苯溶液中分離固體，用冷二甲苯(25mL)洗滌濾餅并在60℃真空箱中干燥得到標題化合物為米色固體(16.21g)。方法D將氮雜環酮醇游離堿(35.00g，125.68mmol)，4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(17.30g，57.13mmol)和混合二甲苯(60mL)裝入250mL頸圓底燒瓶中。用加熱套在13分鐘內加熱至回流，用磁攪拌棒攪拌并加熱回流6.3小時。從反應燒瓶中除去熱量并用冰/水浴冷卻。通過粗燒結玻璃漏斗吸濾冷反應漿液并用新鮮混合二甲苯(40mL)洗滌濾餅。在40℃真空干燥濾餅過夜得到標題化合物為固體(17.87g)。
            
加入37％濃HCl(2.18g，22.1mmol)到濾液中，用磁攪拌棒攪拌。在室溫攪拌過夜，通過粗燒結玻璃漏斗吸濾并用新鮮的混合二甲苯(35mL)洗滌。在50℃真空干燥濾餅得到標題化合物為固體(8.23g)。
            
加入37％濃HCl(6.42g，65.2mmol)到濾液中，用磁攪拌棒攪拌。加入混合二甲苯(70mL)并在室溫通過粗燒結玻璃漏斗吸濾。用新鮮的混合二甲苯(50mL)洗滌并真空干燥濾餅得到標題化合物為固體(27.25g)。
            
重結晶純化如下在磁攪拌棒攪拌下，在500mL圓底燒瓶中混合標題化合物(15g)，絕對2B乙醇(45mL)和正-庚烷(90mL)。在攪拌下加熱回流30分鐘，用冰/水浴冷卻并通過粗燒結玻璃漏斗吸濾收集固體。用3∶1正-庚烷/乙醇(24mL)洗滌濾餅并在55℃真空干燥得到標題化合物為白色固體。
            
實施例45步驟c4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸加入硼氫化鈉(0.105g，2.77mmol)至氫氧化鈉(0.053g，1.33mmol)的去離子水(2mL)溶液中并逐滴加到4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸化物(0.70g，1.31mmol)的乙醇(30mL)溶液中。在室溫和pH7-8攪拌3.5小時。真空蒸發溶劑并用二氯甲烷(15mL)和去離子水(15mL)洗滌剩余物。干燥(MgSO4)，用氣體氯化氫酸化至pH為3并蒸發溶劑。攪拌下加入乙醚，過濾白色固體并再用乙醚洗滌。干燥得到標題化合物。
            
實施例46步驟c(R)-4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯溶解(+)-B-氯二異松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中。加入4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯(2g，3.54mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫攪拌3天并冷卻至0℃。加入水(1mL)和30％過氧化氫(2mL)并攪拌20分鐘。加入二氯甲烷(30mL)并依次用鹽水(30mL)，碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑并用色譜純化得到標題化合物。
            
實施例47步驟c(S)-4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯溶解(-)-B-氯二異松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中。加入4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯(3.54mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液。在室溫攪拌3天并冷卻至0℃。加入水(1mL)和30％過氧化氫(2mL)并攪拌20分鐘。加入二氯甲烷(30mL)并依次用鹽水(30mL)，碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑并用色譜純化得到標題化合物。
            
實施例48步驟aN，N-二甲基-2-(4-{4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺溶解N，N-二甲基-2-〔4-(4-氯丁酰基)-苯基〕異丁酰胺(1.00g，3.38mmol)于二甲苯(3mL)中并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(1.09g，4.07mmol)和碳酸氫鉀(0.68g，6.76mmol)的水溶液(2.5ml)。在1 00℃加熱20小時用吸管除去熱水，用乙酸乙酯(20ml)稀釋并用水(20ml)洗滌。冷卻有機相至室溫，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑并用硅膠色譜(9∶1乙酸乙酯/甲醇)純化和重結晶(乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.13g，63％)為晶狀固體；mp135-137℃。
            
實施例49
            
步驟cN，N-二甲基-2-(4-{1-羥基-4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺溶解N，N-二甲基-2-(4-{4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺(3.00g，5.69mmol)于乙醇(30mL)，用冰/水浴冷卻并加入硼氫化鈉(0.87g，23.04mmol)的四氫呋喃(10mL)。除去冷卻浴并在室溫攪拌2.5小時。加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)并分離各相。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相，干燥(MgSO4)并真空蒸發溶劑，得到標題化合物(3.06g，100％)為白色泡沫；mp 166-169℃。MS(CI，CH4)m/e 529(M++1)，280，183。
            
元素分析C34H44N2O3·0.3H2O計算值C，77.24；H，8.39；N，5.30；實測值C，76.99；H，8.36；N，5.17.
            
實施例50步驟aN-甲氧基-N-甲基-2-(4-{4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺溶解N-甲氧基-N-甲基-2-〔4-(4-氯丁酰基)-苯基〕-異丁酰胺(1.44g，4.62mmol)于2∶1二甲苯/水(5mL)并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(1.36g，5.07mmol)和碳酸氫鉀(0.93g，9.24mmol)。在108℃加熱22小時，用吸管除去熱水，冷卻至室溫并攪拌2天。真空蒸發溶劑并用硅膠色譜(10∶1乙酸乙酯/甲醇)純化和重結晶(乙酸乙酯)得到標題化合物(1.77g，71％)為晶狀固體；mp 159-160.5℃。
            
MS(CI，CH4)m/e 543(M++1)，293，250，183。
            
元素分析C34H42N2O4·0.3H2O計算值C，74.50；H，7.83；N，5.11；實測值C，74.75；H，7.96；N，5.15。
            
實施例51步驟CN-甲氧基-N-甲基-2-(4-{1-羥基-4-〔4-(4-羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺溶解N-甲氧基-N-甲基-2-(4-{4-〔4-(4-羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺(8.83g，16.27mmol)于3.5∶1甲醇/四氫呋喃(85mL)。在室溫和20分鐘內分8批加入硼氫化鈉(0.62g，16.27mmol)。室溫攪拌2小時。真空蒸發溶劑，溶解剩余物于乙酸乙酯(60mL)中并加水(25mL)。室溫攪拌10分鐘，分離各相并用鹽水(2×25mL)洗滌有機相。合并有機相，用乙酸乙酯(35mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑并干燥得到標題化合物(8.89g，100％)為泡沫；mp 80-83℃。
            
MS(CI，CH4)m/e 545(M++1)，280，236，183。
            
元素分析C34H44N2O4·0.2H2O計算值C，74.47；H，8.16；N，5.12；實測值C，74.08；H，8.16；N，4.93。
            
實施例52步驟a1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)苯基〕-4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁-1-酮溶解4-氯-1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基〕-丁-1-酮(6.88g，21.38mmol)于二甲苯(14mL)中并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇鹽酸化物(6.50g，23.51mmol)和碳酸鉀(6.14g，4.44mmol)的水(30mL)懸浮液。在100℃加熱24小時，冷卻至室溫，加入二氯甲烷(100mL)并分離各相。用二氯甲烷(100mL)萃取水相，用水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發溶劑并用硅膠色譜(4∶1乙酸乙酯/甲醇)純化得到標題化合物(8.20g，70％)為米色固體。
            
元素分析C36H44N2O3·2H2O計算值C，77.72；H，8.04；N，5.08；實測值C，77.38；H，7.91；N，4.93。
            
實施例53步驟c2-(4-{1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁基}-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮溶解1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基〕-4-〔4-(羥基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁-1-酮(0.55g，1.00mmol)于甲醇(10mL)，并于1 0℃加入硼氫化鈉(38mg，1.00mmol)。室溫攪拌2小時，真空蒸發溶劑，并將剩余物溶解于二氯甲烷(60mL)。加水(10mL)并攪拌10分鐘。分離各層，用鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發溶劑，得到標題化合物為白色泡沫(0.53g，96％)；mp87-93℃。
            
實施例54步驟a4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯鹽酸化物將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯(15.0g，49.53mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(29.66g，106.4mmol)溶解于二甲苯(60mL)。回流5.5小時，在冰浴中冷卻，過濾，并用冷二甲苯(25mL)洗滌。通過硅膠(20g)過濾濾液，然后用二甲苯(40mL)洗滌硅膠。攪拌的同時加入二甲苯(60mL)和濃鹽酸(6.45g，65.6mmol)。再加入二甲苯(40mL)并攪拌2小時。過濾，用二甲苯(50mL)洗滌，真空干燥，用乙醇(60mL)和己烷(120mL)的混合物在70-72℃漿化30分鐘。過濾，用3∶1 v/v正庚烷/乙醇溶液(30mL)洗滌，干燥，得到標題化合物為淡白色固體(19.7g，70％)；mp206-208℃。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.15(m，4H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.93(m，4H)，2.37(m，3H)，2.2(broads，1H)，1.92(m，4H)，1.59(s，6H)，1.39(m，4H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.5，176.1，149.8，146.0，135.5，128.2，128.1，126.4，125.9，125.7，79.4，61.0，57.8，53.9，46.7，44.1，36.3，26.3，26.2，21.9，14.0；IR(CDCl3)3514，2945，1726，1682，1446，1254，1147 1097cm-1；元素分析C34H41O4N·HCl計算值C，72.39；H，7.50；N，2.48；實測值C，71.68；H，7.52；N，2.34。
            
實施例55
            
步驟a4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物將2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯(2.82g，10.0mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(5.58g，21.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中。回流29小時，在冰浴中冷卻，過濾。通過硅膠(5g)過濾濾液，然后用甲苯(10mL)洗滌硅膠。真空蒸發溶劑，并將剩余物溶解于乙醚(100mL)中。加入氯化氫水溶液并過濾，得到標題化合物為米色粉末(4.2g，76％)；mp165-175℃。
            
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，2H)，3.64(s，3H)，2.96(m ，4H)，2.42(m，4H)，1.96(m，4H)，1.62(s，6H)，1.41(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 199.1，176.3，149.4，145.8，135.5，128.1，128.0，127.7，126.3，125.7，1225.6，79.4，57.9，54.0，52.4，46.9，44.1，36.4，26.4，26.3，22；MS(CI/NH3)514(100(M+H))，293(4)，268(7).
            
元素分析C33H39O4N·HCl計算值C，72.05；H，7.33；N，2.55；實測值C，71.85；H，7.23；N，2.33。
            
實施例56
            
步驟c4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物將4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯鹽酸化物(550mg，1.00mmol)溶解于甲醇(5mL)，并分三批加入硼氫化鈉(62.8mg)。攪拌1小時，加入50％氫氧化鈉水溶液(800mg)，攪拌的同時加熱至回流。3小時后冷至-10℃，用10分鐘加入近1.5mL 6N HCl。過濾固體并用冰水(12mL)洗滌，使最終濾液的pH＝5。真空干燥(50-60℃，10-1mm)所得固體過夜，得到標題化合物(515mg，94％)；mp165-180℃。
            
1H NMR(300MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ 7.50(d，J＝7.3Hz，4H)，7.30(m，8H)，7.18(t ，J＝7.0Hz，2H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.47(m，6H)，2.97(m，2H)，2.69(m，3H)，1.6-2.2(m，6H)，1.55(s，6H)；13C NMR(75MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ 179.1，145.3，143.8，142.3，128.2，126.6，125.7，125.5，125.4，78.4(bis benzylic)，72.5(benzylic)，57.4，53.2，46.2，24.2，35.9，26.6，24.1，20.8MS(CI/NH3)502(100(M+H))，280(5)，200(10).
            
實施例57步驟c2-(4-(1-羥基-4-(4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基)-丁基)-苯基)-2-甲基-丙醇將2-(4-(1-氧-4-(4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基)-丁基)-苯基)-2-甲基-丙醇溶解于甲醇(450mL)，并在室溫攪拌15分鐘。用15分鐘滴加硼氫化鈉(2.25g，0.06mol)的水溶液(10mL)。再攪拌30分鐘，然后放入冰浴冷卻。緩慢加入濃鹽酸(4mL)和水(8mL)，再攪拌20分鐘。真空蒸發溶劑，在二氯甲烷(150mL)和水(70mL)之間分配剩余物。分離有機相，用二氯甲烷(25mL)萃取水相。用水(2×50mL)洗滌合并的有機相，真空蒸發溶劑，重結晶(丙酮)，得到標題化合物為白色針狀物(9.53g，79％)。
            
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.50(4H，m)，7.23(8H，m)，7.12(2H，m)，5.34(1H，s，br)，4.65(1H，t)，4.45(1H，s)，3.38(2H，t)，2.60(2H，m)，2.44(2H，m)，2.20(2H，t)，1.62(2H，t)，1.50(6H，m)，1.98(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ147.2，146.0，143.4，127.6，125.6，125.5，125.2，78.4，72.0，70.9，58.0，53.6，53.5，43.6，38.0，30.5，25.9，25.5，23.1.
            
此外，式(XI)的新中間體可以按流程M所述方法制備。在流程M中，所有取代基均如上定義，除非另有說明。
            
流程M W＝-C(＝O)-or-CH(OH)-
            
流程M提供制備式(XI)的新中間體的各種常規合成方法。
            
在步驟a，如前面流程D步驟b所述，結構(72)適當的ω′-哌啶-2-甲基乙基苯基化合物被氰化，得到相應的結構(73)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物。
            
在步驟b，如前面流程B步驟a所述，結構(72)適當的ω′-哌啶-2-甲基乙基苯基化合物被鹵化，得到相應的結構(74)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基鹵化合物。
            
在步驟c，如前面流程H步驟a所述，結構(73)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉化成相應的酯，得到相應的結構(75)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟d，如前面流程H步驟h所述，結構(74)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基鹵化合物的鹵官能團被轉化成相應的羧基，得到相應的結構(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟e，如前面流程H步驟e所述，結構(73)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉化成相應的羧基，得到結構(76)的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟f，如前面流程H步驟b所述，結構(73)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能團被轉化成相應的酰胺，得到結構(77)的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟g，如前面流程H步驟c所述，結構(75)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能團被水解，得到相應的結構(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
在步驟h，如前面流程H步驟d所述，結構(76)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酯化，得到相應的結構(75)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
            
在步驟i，如前面流程H步驟g所述，結構(76)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能團可用本領域普通技術人員熟知的技術和方法酰胺化，得到相應的結構(77)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
            
在步驟j，如前面流程H步驟f所述，結構(77)適當的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能團被現有技術中已知的酸水解技術轉化成相應的酸，得到相應的結構(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
            
用于流程M的起始原料對于任何本領域普通技術人員來說都是很容易得到的。
            
下列實施例為流程M所述合成的具體體現。但是應該理解這些實施例僅作為一種說明而不以任何方式限制本發明的范圍。這里所用的下列術語具有指定含義“g”表示克；“mmol”表示毫摩爾；“mL”表示毫升；“bp”表示沸點，“℃”表示攝氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩爾。
            
實施例58步驟g4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸化物將4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯(0.131mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，并加入10％氫氧化鈉(769mL，1.92mol)。回流攪拌1.5小時，冷至68℃，真空蒸發溶劑得到剩余物。加入氯仿(1L)并攪拌直到固體溶解。分離有機相，用氯仿(3×300mL)萃取水相。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空蒸發溶劑得到剩余物。用醚的HCl處理該剩余物，過濾并干燥，得到標題化合物。
            
實施例59步驟j4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸將N-甲氧基-N-甲基-2-(4-{1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺(8.35g，15.33mmol)溶解于異丙醇(50mL)中，并加入10％氫氧化鉀(8.63g，153.7mmol)。加熱回流2小時，再加入氫氧化鉀(4.35g，77.5mmol)，然后加熱回流16小時。冷至室溫，滴加濃鹽酸直到pH＝3。用水(100mL)稀釋，劇烈攪拌2小時。加入乙酸乙酯(30mL)并攪拌1小時。過濾得到標題化合物為米色固體(7.15g，87％)。
            
MS(CI，CH4)m/e 502(M++1)，107。
            
元素分析C32H39NO4·HCl·2.6H2O計算值C，65.70；H，7.61；N，2.39；實測值C，65.25；H，7.70；N，2.36。
            
實施例60步驟j4-〔4-〔4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羥基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸將N，N-二甲基-2-(4-{1-羥基-4-〔4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-異丁酰胺(15.33mmol)溶解于異丙醇(50mL)中，并加入氫氧化鉀(8.63g，153.7mmol)。加熱回流2小時，再加入氫氧化鉀(4.35g，77.5mmol)，然后加熱回流16小時。冷至室溫，滴加濃鹽酸直到pH＝3。用水(100mL)稀釋，劇烈攪拌2小時。加入乙酸乙酯(30mL)并攪拌1小時。過濾得到標題化合物(41％)。
            
作為本領域技術人員應該認識到，流程A至M所述帶有羥基或酚官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用適當的保護基保護。例如，用于酚羥基的適當保護基包括甲醚，2-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)，環己醚，鄰硝基芐基醚，9-蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氨基甲酸芐酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
            
作為本領域技術人員應該認識到，流程A至M所述帶有α-酮官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用適當的保護基保護。對于酮基的適當保護基的選擇和利用是本領域技術人員已知的，并在文獻“Protective Groups in Organic Syntheses”，Theodo-ra W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，對酮官能團適當的保護基包括無環縮醛和無環縮酮如二甲基乙縮醛；環縮醛和環縮酮如1，3-二噁烷和1，3-二氧戊環；二硫縮醛和二硫縮酮如1，3-二噻烷和1，3-二硫戊環；半硫縮醛和半硫縮酮，O-取代的氰醇，取代的hydrozones，亞胺，噁唑烷，咪唑烷和噻唑烷。
            
作為本領域技術人員應該認識到，流程A至M所述帶有保護的羥基和/或酮官能團的化合物可以在用于流程A至M所述的任何步驟之前與適當的脫保護劑反應。對于適當脫保護劑的選擇和利用是本領域技術人員已知的，并在文獻“Protective Groups in Or-ganic Syntheses”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。適當脫保護劑的實例有無機酸，強有機酸，Lewis酸，無機堿水溶液，催化氫化作用等等。
            
例如，帶有保護羥基酮官能團的流程A至M所述任一化合物上的β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)保護基的裂解，比如，可以通過在室溫下使用三氟乙酸，或根據E.J.Corey et al.，Tetrahedron Let-ters，11，809-812，1976中一般方法在約25℃使用5-8當量粉狀無水溴化鋅在二氯甲烷中實現。
            
另外，結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構體可以用本領域普通技術人員已知的技術和方法制備。
            
例如，將結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構體的混合物進行手性色譜即可分別得到結構(71)(R)-ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)(S)-ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物。
            
另外，結構(70)ω-鹵代-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的各(R)和(S)異構體可以通過本領域普通技術人員已知的技術和方法以及文獻“Enanatiomers，Racemates，and Resolutions”，Jacques，Colletand Wilen，Wiley(1981)所述方法制備。
            
這些方法之一是結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構體的混合物與適當的手性酸反應，得到相應的非對映的酸加成鹽混合物。結構(71)(R)-ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基手性酸加成鹽化合物和結構(71)(S)-ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基手性酸加成鹽化合物可以通過重結晶得到；結構(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物可以通過將結構(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基手性酸加成鹽化合物和結構(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基手性酸加成鹽化合物置于堿中而使哌啶上的氮從酸加成鹽復合物中游離出來的方法得到。適當的手性酸的實例有酒石酸(+)，(-)，O，O′-二苯甲酰基酒石酸(+)，(-)，O，O′-二對甲苯基酒石酸(+)，(-)，2-硝基tartranillic酸(+)，(-)，扁桃酸(+)，(-)，馬來酸(+)，(-)，2-苯氧基丙酸(+)，氫化阿托酸(+)，(-)，N-乙酰基亮氨酸(-)，(+)，N-(α-甲基芐基)琥珀酰胺(+)，(-)，N-(α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸(+)，(-)，樟腦-10-磺酸(+)，3-溴樟腦-9-磺酸(+)，(-)，樟腦-3-磺酸(+)，奎寧酸(+)，(-)，二-O-異亞丙基-2-氧-L-古洛糖酸(-)，拉沙里菌素(-)，1，1′-聯萘基-2，2′-磷酸(+)，(-)，chloestenone磺酸。
            
另外，結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的各(R)和(S)異構體可以通過結構(71)ω′-哌啶-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)異構體的混合物與適當的有機手性酸反應來制備，得到相應的非對映酸酯混合物。結構(71)ω′-哌啶-(R)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)ω′-哌啶-(S)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物分別可以通過重結晶或色譜法得到；結構(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羥基-α，α-二甲基苯基化合物分別可以通過結構(71)ω′-哌啶-(R)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物和結構(71)ω′-哌啶-(S)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物水解得到。
            
權利要求
            
1.一種下式的化合物 其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；Hal是Cl、Br或I；n是整數1-5；A是氫或羥基；R5是H，其中的D是氫、乙酸根或苯甲酸根的-CH2OD，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基，-C(＝NH)O烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6個碳原子，是直鏈或支鏈的，R6和R7各自獨立地為H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7與氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或嗎啉，條件是R6和R7不能同時代表C1-C6烷氧基；及其各個光學異構體。
            
2.根據權利要求1的化合物，其中W代表-C(＝O)-，n是3，Hal是Cl，R5是-COOCH3和A是氫。
            
全文摘要
            
本發明涉及用于制備下式的某些抗組胺哌啶衍生物的新中間體和方法，其中W代表－C(＝O)－或－CH(OH)－；R
            
文檔編號A61P37/00GK1603291SQ20041005871
            
公開日2005年4月6日 申請日期1994年5月26日 優先權日1993年6月25日
            
發明者R·C·卡魯斯, R·M·斯特羅姆, C·L·斯克特奇尼, W·J·克魯佩, R·A·沃爾夫, A·A·卡里, D·E·魯迪斯爾, G·帕佐尼, D·A·海, W·W·吳 申請人:默里爾藥物公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品


            
激情综合色综合久久综合|
欧美不卡一区|
国产福利区一区二在线观看|
综合网久久|
国产在线永久视频|
91天天干|
国产精品永久在线|
亚洲精品自拍视频|
色综合久久久|
久久毛片免费看|
国产精品三级国语在线看|
国产免费一区二区|
国产l精品国产亚洲区久久|
亚洲国产欧美久久香综合|
丁香婷婷色综合|
国产精品福利网站|
亚洲国产欧美日韩一区二区三区|
国产婷婷|
国产原创在线视频|
国产永久免费爽视频在线|
欧美日韩99|
最新毛片久热97免费精品视频|
国产无套护士丝袜在线观看|
国产成人精品一区二三区
|
国产午夜久久影院|
亚洲欧美天堂|
国产精品高清在线观看|
色综合视频|
99久久免费精品视频|
99精品在线免费|
欧美国产在线观看|
久久久国产精品视频|
日本一区二区在线视频|
精品视频一区在线观看|
九色免费视频|
婷婷综合久久|
成人精品综合免费视频|
欧美日韩一区二区在线视频|
国产性片在线观看|
欧美成人伊人久久综合网|
91在线看片|
久久精品人人做人人综合试看|
日韩一区二区三区中文字幕|
97久久久亚洲综合久久88|
亚洲综合在线观看一区www|
成人91在线|
91色综合久久|
91av在线电影|
亚洲综合香蕉|
99精品欧美|
亚洲第一区在线观看|
日韩在线色|
这里只有精品网|
中文乱码精品一区二区三区|
日本综合久久|
亚洲欧美日韩精品久久亚洲区|
国产精品久久久久久久伊一|
国产成人久久一区二区三区|
午夜激情福利在线|
国产午夜一区二区在线观看|
伊人网色|
曰曰摸天天摸人人看久久久|
久久综合欧美|
欧美一区二区三区黄色|
日韩在线第三页|
久久国产精品免费看|
国产精品欧美视频另类专区|
久久久久久久免费视频|
亚欧成人一区二区|
伊人国产在线观看|
亚洲一区精品视频在线|
国产精品视频一区二区三区|
欧美日韩一|
婷婷丁香色|
国产不卡在线视频|
久久综合视频网|
国产一区曰韩二区欧美三区|
99国产国人青青视频在线观看|
国产一区成人|
97在线免费观看视频|
在线播放一区二区|
亚洲视频在线观看不卡|
在线观看欧美国产|
狠狠躁天天躁|
99久久综合精品免费|
国产一级黄色片子|
2020久久国产精品福利|
国产爽的冒白浆的视频高清|
成人欧美日韩高清不卡|
亚洲精品成人网|
亚洲黄色三级网站|
久久久久国产精品免费免费|
亚洲精品人成网在线播放影院|
欧美性生活视频播放|
九九久久国产精品大片|
青青在线精品视频|
91在线播放国产|
精品国产免费第一区二区|
亚洲精品在线免费观看|
亚洲视频1区|
久久久久免费|
91久久精品国产91久久性色tv|
91在线日本|
国产人成亚洲第一网站在线播放
|
久久99九九99九九精品|
久久九九热|
男人天堂网www|
99热这里只有成人精品国产|
伊人欧美在线|
国产在线麻豆一区二区|
99riav国产|
国产精品综合视频|
日韩欧美在线精品|
国产综合福利|
亚洲综合在线观看一区www|
国产成人精品一区二三区2022|
欧美日本一道高清二区三区|
亚洲欧美一区二区三区图片|
日本高清中文字幕一区二区三区a|
91综合在线|
波多野结衣一二区|
99精品国产成人一区二区|
亚洲天堂久久精品|
久久精品午夜视频|
久久亚洲精品中文字幕|
欧洲一区|
亚洲一区二区三区在线播放|
亚洲欧美中文日韩在线v日本|
日韩一区二区三区视频|
国产原创在线观看|
午夜久久久精品|
99久久综合精品国产|
中文字幕在线精品视频入口一区
|
久久综合一|
久久免费精品|
国产在线精品一区二区三区|
在线观看亚洲专区|
丁香久久婷婷|
精品一区二区香蕉|
久久综合精品国产一区二区三区无|
精品久久久久久久久免费影院
|
国产成人在线视频观看
|
久久青青视频|
97中文字幕在线观看|
欧美精品国产日韩综合在线|
久久久久久久岛国免费播放|
亚洲天堂男人网|
欧美麻豆久久久久久中文|
久青草中文字幕精品视频|
午夜男人天堂|
久久久国产一区二区三区|
亚洲福利在线|
亚洲成人综合在线|
久久精品视频2|
国产原创在线视频|
久久99精品国产自在现线小黄鸭|
亚洲国产精品福利片在线观看|
色综合91|
亚洲国产欧美日韩精品一区二区三区
|
视频一区免费|
国产在线播放一区|
性欧美极品xxxx欧美一区二区|
日韩国产免费|
亚洲欧美日韩精品在线|
久久综合色综合|
久久久美女|
亚洲成a人片在线观看中文|
欧美亚洲国产另类|
99综合|
国产精品高清一区二区三区|
国产精品成人在线|
亚洲丝袜制服欧美另类|
精品国产一区二区三区久久影院|
精品福利视频一区二区三区|
亚洲a在线观看|
午夜精品一区二区三区在线观看|
亚洲不卡一区二区三区|
国产91在线视频观看|
国产人成精品|
日韩中文字幕精品|
99精品久久久久久久免费看蜜月
|
亚洲蜜芽在线精品一区|
国产在线每日更新|
欧美成人免费在线|
国产欧美一区二区三区精品
|
日本不卡在线一区二区三区视频|
国产婷婷色一区二区三区深爱网|
色婷婷精品|
日韩免费一区|
夜夜爽一区二区三区精品|
日韩一区二区三区在线观看|
日韩精品中文乱码在线观看|
五月婷婷精品|
亚洲久热|
亚洲精品女同中文字幕在线|
久久久夜色精品国产噜噜|
久久r这里只有精品|
亚洲人成网站在线播放942一|
青青草原国产视频|
国产97视频在线|
国产精品青草久久久久婷婷|
亚洲综合网站|
日韩精品一区二区三区中文在线
|
午夜精品九九九九99蜜桃
|
欧美精品v|
国产精品18久久久久久不卡|
欧洲精品在线观看|
亚洲三级精品|
99re这里只有精品6|
91视频一区二区三区|
国产成人综合亚洲一区|
久久国产热|
中日韩精品视频在线观看|
99久久网站|
久久综合久久网|
久久亚洲国产成人精品性色|
成人欧美一区二区三区视频|
欧美日韩高清一区二区三区
|
日韩免费一区二区|
国产精品高清一区二区三区不卡|
欧美日韩不卡在线|
五月婷婷开心综合|
国产高清视频a在线大全|
亚洲一级二级三级|
日韩在线第二页|
欧美性受一区二区三区|
亚洲视频在线网站|
日本中文字幕一区|
欧美综合区自拍亚洲综合天堂|
日韩高清一区|
99久久99久久精品|
久久黄色一级片|
国产999在线观看|
国产日韩欧美视频在线观看|
日本高清免费不卡视频|
伊人久久大香|
中文字幕一区精品欧美|
青青草97国产精品免费观看|
成人久久久|
国产精品亚洲αv天堂2021|
国产二区视频在线观看|
激情五月婷婷在线|
伊人色综合网|
九九久久国产精品|
亚洲首页国产精品丝袜|
婷婷精品|
久久国产亚洲精品|
999国产精品|
中文字幕avv|
欧美日韩中文在线|
亚洲综合免费视频|
久久精品这里有|
亚洲经典在线中文字幕|
日韩成人午夜|
欧美日韩精品一区二区另类|
亚洲天堂岛国片|
国产日韩欧美自拍|
国产一区二区在线不卡|
亚洲国产欧美日韩|
麻豆91精品91久久久|
久久综合九色综合网站|
亚州一级毛片在线|
亚洲人成免费|
久久机热/这里只有精品1|
日韩精品一区二区三区高清|
中文字幕不卡免费高清视频|
欧美日韩一区二区在线观看|
婷婷激情综合|
亚洲综合a|
五月天亚洲综合|
亚洲一级黄色毛片|
亚洲国产第一区|
午夜免费小视频|
亚洲高清视频在线|
日本三级香港三级人妇99视|
91精品一区二区三区久久久久|
在线视频一区二区三区四区|
亚洲系列在线|
成人免费视频一区二区|
99精品免费在线观看|
久久亚洲国产|
在线观看日本一区二区|
国产黄色在线播放|
欧美一区二区三区免费看|
九九热国产精品视频|
亚洲三级天堂|
日本免费高清一区|
日本精品久久久|
中文字幕成人在线观看|
亚洲国产99|
在线亚洲成人|
日韩国产在线播放|
四虎在线永久|
久久网页|
国产亚洲一区呦系列|
福利国产微拍广场一区视频在线|
精品久久久久久久一区二区手机版|
国内久久精品视频|
亚洲系列第一页|
午夜不卡在线|
五月天久草|
欧美一区二区三区性|
青青草视频免费在线|
另类专区欧美制服|
欧美国产日韩另类|
婷婷五月在线视频|
国产精品揄拍一区二区久久|
欧美专区日韩专区|
99久久免费国产精品m9|
国产美女视频一区二区二三区|
日韩伦理一区二区三区|
91免费国产高清观看|
性欧美极品xxxx欧美一区二区|
综合久久久久久中文字幕|
久久精品免看国产成|
亚洲欧美色中文字幕|
久久综合亚洲伊人色|
午夜久久精品|
99九九精品免费视频观看|
www91在线观看|
2021久久精品国产99国产|
中文一区二区在线观看|
欧美日韩亚洲国产|
精品国产一区二区在线观看|
久久久无码精品亚洲日韩按摩|
国产亚洲综合久久|
亚洲一级免费视频|
久久成人免费|
日韩在线一区二区三区|
亚洲欧美专区精品伊人久久|
97成人精品|
亚洲欧美日韩精品专区|
日韩综合久久|
国产精品每日更新|
亚洲精品乱码久久久久久|
久久最新精品|
国产成人亚洲精品2020|
亚洲国产成人在线|
色中色欧美|
欧美日韩高清|
日本高清中文字幕一区二区三区a|
久久成人动漫|
青青久久国产|
九九大香尹人视频免费|
成年人一级毛片|
亚洲网站在线播放|
国产精品欧美一区二区|
中文字幕日韩精品亚洲七区|
五月婷婷激情在线|
国产成人综合一区人人|
国产97视频在线观看|
国产精品对白刺激久久久|
亚色综合|
亚洲一区中文字幕在线电影网|
色婷婷综合网|
亚洲免费久久|
99成人精品|
欧美精品在线一区二区三区|
成人福利在线播放|
丁香婷婷色综合|
久久永久免费视频|
国产欧美一区二区精品性色tv
|
狠狠操综合网|
在线观看国产一区二三区|
国产精品午夜国产小视频|
亚洲精品亚洲人成在线观看麻豆
|
激情五月婷婷综合|
久久美女精品国产精品亚洲|
国产精品久久久久激情影院|
中文福利视频|
精彩视频一区二区|
亚洲天堂一区二区在线观看|
日本亚洲欧洲免费无线码|
青青成人在线|
91精品啪在线观看国产日本|
国产制服国产制服一区二区|
亚洲精品成人a在线观看|
日本福利在线观看|
国产日韩一区二区三区在线播放|
国产成人精品综合在线|
四虎国产精品永久在线播放|
欧美久久久久|
久热中文字幕在线精品首页|
97精品久久久久中文字幕|
精品视频一区二区三区四区
|
欧美激情在线一区二区三区|
亚洲综合色视频|
中文字幕在线综合|
成人不卡在线|
久久香蕉国产|
国产欧美一区二区三区久久|
国产福利一区二区精品免费|
色综合88|
青青草原国产在线|
最新国产精品|
日韩视频一区|
国产精品视频一区二区三区经|
欧美一区福利|
国产成人综合久久综合|
久久一区视频|
亚洲视频四区|
亚洲国产精品91|
在线视频二区|
成人国产精品免费视频|
亚洲伊人成综合网|
久久精品乱子伦免费|
亚洲成人高清在线观看|
97久久精品|
日韩福利视频精品专区|
亚洲一区欧美|
日本精品视频一视频高清|
91在线视频精品|
国产精品对白交换绿帽视频|
五月婷婷欧美|
亚洲字幕久久|
中文字幕永久在线观看|
欧美国产精品va在线观看|
欧美日韩第二页|
国产精品.com|
中文字幕在线精品视频入口一区|
国产永久在线视频|
免费在线观看一区|
精品69久久久久久99|
青娱极品盛宴国产一区|
日韩午夜在线观看|
午夜久久网|
亚洲天堂男人网|
伊人成综合|
亚洲欧洲在线视频|
日韩精品免费|
欧美日韩日本国产|
久久久久综合给合狠狠狠
|
制服丝袜日韩欧美|
国内精品欧美久久精品|
久久婷婷久久一区二区三区|
亚洲欧美视频网站|
欧美日韩在线视频一区|
九九亚洲精品|
欧美一区视频在线|
香蕉tv亚洲专区在线观看|
国产日韩网站|
99久久亚洲国产高清观看|
狠狠亚洲丁香综合久久|
99久久精品国产自免费|
欧美精品91|
亚洲精品一二三四区|
亚洲一区浅井舞香在线播放|
国产欧美一区二区精品性色99|
99re免费视频精品全部|
国产不卡在线观看|
久久91精品国产91|
亚洲精品中文字幕乱码三区一二|
国产91色在线|
精品一本久久中文字幕|
亚洲综合涩|
九九热视频免费|
99婷婷久久精品国产一区二区|
亚洲欧洲国产经精品香蕉网|
国产精品漂亮美女在线观看|
亚洲国产一成人久久精品|
国内精品久久久久久久97牛牛|
国产视频首页|
精品日本一区二区|
伊人网在线视频观看|
91麻豆国产香蕉久久精品|
中文在线1区二区六区|
精品欧美在线观看|
免费不卡视频|
美女福利视频一区二区|
亚洲成人在线播放|
日韩国产成人精品视频人|
欧美午夜不卡|
精品视频在线观看一区二区三区|
午夜激爽毛片在线看|
久久综合久久综合九色|
日本不卡视频一区二区|
日韩成人在线网站|
久久久精彩视频|
亚洲欧美国产日本|
国产精品无码2021在线观看|
精品精品国产高清a级毛片|
精品国产夜色在线|
99久久精品国产国产毛片|
精品国产精品国产偷麻豆|
国产日韩精品一区二区|
日韩激情无码免费毛片|
精品国产日韩亚洲一区91|
日韩一区二区三区中文字幕|
国产精品免费_区二区三区观看|
久久久午夜视频|
香蕉视频国产精品人|
久久婷婷久久一区二区三区|
日韩成人免费在线|
久久综合九色综合桃花|
国产精品美女视频|
日韩免费视频一区|
久久久一级|
九九久久亚洲综合久久久
|
国产成人精品一区二三区在线观看|
91手机看片国产福利精品|
国产午夜在线观看|
深夜特黄a级毛片免费播放|
国产成人精品综合久久久软件|
久久www免费人成高清|
久热国产在线视频|
久久久久久久久一级毛片|
国产精品久久久久精|
久草香蕉在线视频|
亚洲人成网址在线观看|
亚洲天堂网在线视频|
久久国产精品亚洲77777|
日本欧美久久久久免费播放网|
欧美另类视频一区二区三区|
亚洲欧美中文日韩专区|
久热中文字幕在线精品免费|
亚洲成人高清在线|
在线观看国产高清免费不卡黄|
中文字幕有码在线|
免费人成视网站在线观看不卡|
精品国产亚洲一区二区三区|
国产精品视频久久久久久|
欧美亚洲高清日韩成人|
亚洲国产夜色在线观看|
国产成人精品自线拍|
激情亚洲网|
国产人久久人人人人爽|
精品国产免费观看一区高清|
www精品视频|
成人国产精品视频频|
国产精品亚洲成在人线|
欧美精品免费看|
精品国产97在线观看|
四虎永久免费在线|
久久免费国产|
成人精品一区二区不卡视频|
色站综合|
亚州综合网|
日韩精品一区在线|
麻豆国产在线不卡一区二区|
亚洲第一区视频|
99国产视频|
久久久久成人亚洲精品|
久久99久久|
手机看片日韩高清国产欧美
|
亚洲国产最新在线一区二区|
久久久久久久亚洲精品|
中文字幕不卡在线播放|
日韩精品免费|
一级毛片特级毛片国产|
久久亚洲欧洲日产国码|
国产精品亚洲综合色区韩国|
九九这里只有精品视频|
日韩精品视频免费在线观看|
国产在线观看精品|
国产最新小视频在线播放下载|
国产免费一区二区三区香蕉精
|
亚洲一区二区免费|
91综合在线|
九九九久久|
久久精品国产精品亚洲艾|
国产成人91激情在线播放|
亚洲精品ty久久久久久久久久|
99精品欧美|
国产午夜精品一区二区|
日本aⅴ精品一区二区三区久久|
精品亚洲欧美中文字幕在线看|
欧美精品亚洲|
国产成人精品日本亚洲专区6|
亚洲毛片免费观看|
亚洲天堂激情|
国产亚洲蜜芽精品久久|
色婷婷视频|
久久国产精品伦理|
91亚洲国产成人久久精品网址|
欧美日本在线一区二区三区|
免费国产一区二区在免费观看|
国产在线观看91精品一区|
亚洲国产成人久久午夜|
国产精品你懂的在线播放|
国产福利精品在线|
色综合久久久久久中文网|
国产黄色精品|
国产精品入口麻豆|
国产精品日韩专区|
午夜手机福利|
一区二区三区免费在线|
在线视频观看一区|
国产综合亚洲欧美日韩一区二区|
韩国美女一区二区|
欧美亚洲国产日韩综合在线播放|
亚洲国产精品免费视频|
亚洲欧美日韩在线播放|
亚洲欧美一区二区三区二厂|
一级欧美一级日韩|
伊人精品综合|
亚洲综合在线播放|
国产精品一国产精品免费|
韩国一区二区三区视频|
亚洲国产精品一区二区久久|
久久综合五月|
国产综合在线视频|
亚洲天堂国产|
久久99久久99精品|
国产99久久亚洲综合精品|
亚洲国产精品ⅴa在线观看|
免费韩国一级毛片|
精品国产福利在线观看网址2022|
亚洲精品成人在线|
国产1区2区|
亚洲va中文va欧美va爽爽|
伊人色综|
91免费国产精品|
自拍欧美亚洲|
欧美日韩一|
色综合中文网|
亚洲欧美国产视频|
国产精品免费播放|
欧美成在线视频|
国产福利99|
国产精品久久毛片完整版|
午夜毛片福利|
色综合欧美|
久久精品综合视频|
呦系列视频一区二区三区|
伊人网在线视频观看|
国产精品免费综合一区视频|
欧美一区二区三区在线观看不卡|
91久久国产成人免费观看资源|
久久永久免费视频|
制服丝袜第一页在线观看|
九九久久国产精品大片|
国产午夜人做人免费视频中文|
色综合色综合色综合|
国产成人一区免费观看|
在线亚洲+欧美+日本专区|
2021国产精品自产拍在线|
亚洲国产精品久久综合|
成人a在线观看|
亚洲欧美偷拍视频|
精品久久久久久免费影院|
久久久久蜜桃|
国产精品一二三|
亚洲另类在线欧美制服|
东方伊人免费在线观看|
亚洲欧美日韩中文字幕久久|
波多野结衣亚洲一区|
2021国产成人午夜精品|
亚洲精品另类有吗中文字幕
|
蜜桃在线视频|
日本v片免费一区二区三区|
欧美在线亚洲|
99精品久久99久久久久久|
国产精品www|
九九精品久久|
精品在线一区|
亚洲天堂婷婷|
久久综合狠狠综合久久97色|
在线精品亚洲欧洲第一页|
亚洲欧美自拍视频|
日本在线视频一区二区|
91麻豆精品在线观看|
国产精品综合久成人|
久久国产精品免费网站|
久草精品在线播放|
国产精品视频视频久久|
久草精品在线观看|
欧美日韩不卡一区|
亚洲国产精品成人午夜在线观看|
天天操中文字幕|
韩国精品一区二区久久|
国产91网|
亚洲欧美视频在线|
国产精品入口在线看麻豆|
色综合久久中文字幕综合网|
免费看成人国产一区二区三区|
九九九在线视频|
国产成人精品精品欧美|
91在线视频免费观看|
91欧美精品激情在线观看|
亚洲国产成人精彩精品|
精品乱码一区二区三区在线|
亚洲国产人久久久成人精品网站|
亚洲第一页在线视频|
中文福利视频|
99久久久免费精品免费|
欧美精品一区二区三区四区
|
国产在线一区视频|
精品一区二区在线|
亚洲福利一区二区三区|
久久久久久九九|
亚洲成人精品在线|
亚洲国产影视|
久久精品一级|
tom影院亚洲国产日本一区|
欧美成人精品第一区二区三区|
五月激情婷婷综合|
欧美不卡视频在线观看|
日韩一区二区在线播放|
69精品在线|
国产一区二区视频在线|
亚洲欧洲在线播放|
99热精品久久|
久久久久国产成人精品|
国产精品综合|
91热久久免费频精品99欧美
|
久久精品国语|
欧美综合区自拍亚洲综合|
久久99国产精品久久99果冻传媒|
国产91av视频|
男人天堂国产|
国产中文欧美|
国产高清视频a在线大全|
国产亚洲美女精品久久久久|
免费人成视网站在线不卡|
视频一区欧美|
久久夜夜视频|
国产在线激情视频|
日韩欧美一区二区三区中文精品|
日韩午夜精品|
精品久久久久久久99热|
精品日本久久久久久久久久|
国产片一区二区三区|
亚洲国产精品乱码一区二区三区|
亚洲自拍中文|
日本在线免费观看|
欧美另类视频在线|
欧美不卡网|
永久黄色免费网站|
无码精品日韩中文字幕|
欧美成人专区|
男人天堂网站|
视频二区好吊色永久视频|
久久久99精品久久久|
国产一区二区自拍视频|
午夜试看视频|
久久久久免费|
97久久天天综合色天天综合色|
久久久网站亚洲第一|
制服丝袜国产精品|
亚洲成a人片在线观看中文app|
国产精品久久国产精品99|
国产卡一卡二|
色综合中文网|
日韩欧美亚洲视频|
久久久夜色精品国产噜噜|
欧美亚洲777|
国产午夜精品一区二区三区小说|
国产精品区一区二区三|
91看片在线|
久久99色|
国产亚洲欧美在线视频|
不卡精品国产_亚洲人成在线|
亚洲国产精品福利片在线观看|
999精品国产|
69精品在线观看|
精品国产综合区久久久久99|
欧美成人午夜精品一区二区|
激情五月激情综合色区|
亚洲国产精品久久久久婷婷老年|
自拍视频一区二区|
欧美日韩国产综合在线|
国产一线在线观看|
午夜亚洲视频|
日本一区二区视频|
国产美女白丝袜精品_a不卡|
亚洲午夜精品|
国产人久久人人人人爽|
欧美亚洲福利|
日韩不卡一区|
国产精品模特hd在线|
日本久久综合网|
国精品日韩欧美一区二区三区|
久久成人免费|
国产成人一区二区三区在线视频|
婷婷综合色伊人阁|
日本欧美国产精品|
欧美亚洲国产一区|
久久久久久久久毛片精品|
国产精品亚洲w码日韩中文|
日本福利片在线观看|
国产欧美日产中文|
国产精品一区不卡|
国产美女白丝袜精品_a不卡|
亚洲免费成人在线|
日韩不卡中文字幕|
91看片在线|
久久免费视频观看|
伊人精品在线视频|
色婷婷视频|
2020天堂中文字幕一区在线观|
欧美在线一区二区三区欧美|
亚洲乱码在线播放|
久久国产精品一区二区三区|
婷婷玖玖|
在线国产日韩|
国产欧美第一页|
精品国产999|
久久这里只有精品免费播放|
国产成a人片在线观看视频|
国内精品久久国产大陆|
99在线免费观看视频|
日日夜夜狠狠操|
久久91精品国产91久|
亚洲国产日韩欧美一区二区三区|
日本精品久久久久久久久免费
|
日韩欧美亚洲综合久久影院d3|
亚洲第一页在线观看|
国产日韩精品欧美一区色|
日韩精品第一页|
在线电影一区二区|
日韩视频国产|
韩国一级毛片视频免费观看|
日本精品久久久|
九九精品视频在线观看九九|
久久的色偷偷|
国产精品视_精品国产免费|
九九热在线视频观看|
国产成人精品福利站|
国产亚洲精品aaa大片|
鲁丝片一区二区三区|
久久精品国产一区二区三区不卡|
国产资源精品一区二区免费|
亚洲精品中文字幕乱码
|
国产伦精品一区二区三区免费观看
|
亚洲成人手机在线|
婷婷在线五月|
亚洲欧洲中文字幕|
亚洲精品在线免费观看|
亚洲一区二区中文|
久久91精品国产91久|
欧美日本一道高清二区三区|
亚洲一区在线免费|
国内精品久久久久久|
亚洲国产欧洲精品路线久久|
亚洲福利精品一区二区三区|
日韩精品久久一区二区三区|
97视频在线免费播放|
麻豆国产高清精品国在线|
精品一区二区三区高清免费观看|
免费久久久久|
91视频国产免费|
日本福利一区二区|
精品福利视频导航|
亚洲一区中文字幕在线观看|
欧美一区二区在线观看|
欧美色就是色|
国产69精品久久久久777|
国产91精品对白露脸全集观看
|
欧美激情视频二区三区|
欧美日韩在线播放成人|
久草视频国产|
中文字幕一区婷婷久久|
精品久久亚洲|
国产精品毛片|
永久精品|
国产欧美久久久精品影院|
a级在线免费观看|
久久99热国产这有精品|
在线欧美日韩精品一区二区|
99热这里精品|
久久免费手机视频|
午夜国产精品免费观看|
欧美成年黄网站色视频|
欧美一级欧美三级在线观看|
国产91av视频|
99re在线精品视频|
中文字幕色婷婷在线精品中|
亚洲精品美女久久久久|
九九久久国产精品|
天堂va在线高清一区|
国产综合欧美|
国产主播在线观看|
日韩在线2020专区|
91香蕉视频免费在线观看|
亚洲欧美日韩精品中文乱码|
精品久久久久久中文字幕专区|
久久国产精品一区二区三区|
99pao在线视频精品免费|
蜜桃精品在线|
在线观看精品视频看看播放|
国产成人99精品免费视频麻豆|
欧美综合久久|
久久影视一区|
99久久综合狠狠综合久久男同|
国产精品视频网站|
色欧美在线|
欧美另类视频在线|
亚洲一区二区三区免费在线观看|
在线观看中文字幕亚洲|
色婷婷天天综合在线|
久久精品无码一区二区三区|
精品久久久中文字幕一区|
91av麻豆|
日韩欧美亚洲一区精选|
日韩免费一区二区|
麻豆国产13p|
国产在线欧美日韩一区二区|
午夜精品久久久久久99热7777|
国产在线一区视频|
在线观看中文字幕第一页|
91中文字幕|
国产69精品久久久久9999|
香蕉久久夜色精品国产|
亚洲一区二区色|
精品视频一区在线观看|
国产高清啪啪|
国产高清中文字幕|
国产免费成人在线视频|
国产一区视频在线播放|
亚洲精品蜜桃久久久久久|
精品国产成人a区在线观看|
9久9久女女免费精品视频在线观看|
色婷婷香蕉|
不卡中文字幕|
91麻豆精品国产高清在线|
a天堂资源在线观看|
亚洲第一香蕉视频|
午夜在线视频一区二区三区|
伊人青青青|
中文字幕一区二区三区不卡|
久久久99精品免费观看|
国产亚洲精品视频中文字幕|
九九精品视频在线观看九九|
亚洲视频精品在线观看|
久久久高清|
亚洲小色网|
国产一级一片免费播放视频|
亚洲国产成人精品久久|
狠狠五月深爱婷婷网|
国产精品亚洲精品青青青|
福利视频三区|
成人免费午夜视频|
亚洲制服丝袜在线观看|
国产精品亚洲成在人线|
亚洲国产精品美女|
五月婷婷六月丁香综合|
国产人成久久久精品|
视频一区二区三区免费观看|
精品国产自|
国产区免费在线观看|
色综合中文网|
国产91网|
亚洲精品一二三四区|
国内精品视频在线|
综合国产在线|
国内精品久久久久香蕉|
五月婷婷中文|
国产不卡在线视频|
亚洲成人中文字幕|
精品自拍一区|
国产色婷婷精品综合在线手机播放|
国产精品第|
日韩a无吗一区二区三区|
久久99国产精品免费观看|
99精品视频一区在线视频免费观看
|
亚洲欧美日韩国产精品影院
|
日韩欧美高清色码|
亚洲欧洲在线视频|
婷婷午夜天|
欧美久久一区二区三区|
国产页|
国产精品日本一区二区不卡视频|
影音先锋国产在线|
日本福利片在线观看|
欧美激情一区二区三区|
色伊人久久|
日韩欧美视频一区|
国产精品久久久久久久伊一|
久久久国产精品视频|
欧美激情中文字幕|
国产福利精品一区二区|
福利一区二区三区视频午夜观看|
国产69精品久久久久777|
91精品国产综合久久青草|
日韩欧美精品|
久久精品九九|
国产亚洲高清不卡在线观看|
国产精品毛片无码|
国产成人免费网站|
日韩一区二区在线观看|
亚洲人成在线播放网站岛国|
亚洲精品国产日韩|
国产91久久最新观看地址|
欧美综合成人网|
视频一区二区三区免费观看|
九九久久99综合一区二区|
久久福利一区二区|
97成人免费视频|
东方伊人免费在线观看|
亚洲六月丁香色婷婷综合久久|
日韩视频导航|
日韩中文字幕网站|
奇米成人|
91精品国产自产在线观看|
中文字幕亚洲综合久久202|
亚洲视频免费观看|
亚洲第一香蕉视频|
久久久久婷婷国产综合青草|
国产精品乱码一区二区三区|
国内成人免费视频|
色综合色综合|
九九精品在线观看|
日韩亚洲欧美综合|
日韩激情无码免费毛片|
免费国产一区|
亚洲精品国产精品乱码不97|
亚洲欧洲国产综合|
999精品国产|
久久亚洲视频|
亚洲日本精品va中文字幕|
九九久久国产|
久久精品国产400部免费看|
久久精品亚洲欧美va|
国产精品俺来也在线观看了|
国产专区在线播放|
亚洲视频www|
最新国产成人盗摄精品视频|
国产一区二区精品久久|
久久一区二区三区精品|
91国自产精品中文字幕亚洲|
久久综合色视频|
在线观看亚洲一区二区|
亚洲精品手机在线观看|
色综合久久中文|
亚洲精品国产高清嫩草影院|
国产年成美女网站视频免费看|
国产成人aa视频在线观看|
国产精品成人一区二区|
亚洲第一国产|
亚洲成a人片在线观看中文app|
亚洲专区国产精品欧美电影|
福利视频99|
午夜免费小视频|
国产二区精品|
国产精品主播视频|
中文字幕一区二区三区视频在线
|
色偷偷8888欧美精品久久|
国产999在线|
国产精品99一区二区三区|
久久免费黄色|
九九午夜|
国产午夜亚洲精品国产|
欧美一区二区三区网站|
99精品视频观看|
国产成人在线视频观看|
国产精品免费观看|
亚洲一区影院|
最新国产精品视频免费看|
国产综合网站|
97精品国产高清自在线看超|
国产高清视频a在线大全|
成人精品免费视频|
亚洲精品美女久久777777|
日韩精品专区|
日本不卡视频在线|
97中文字幕在线观看|
久久女人天堂|
91久久国产成人免费观看资源|
制服丝袜中文|
精品国产一区二区三区免费|
在线九色|
91小视频在线播放|
久久黄色免费网站|
国产精品单位女同事在线|
亚洲欧洲免费无码|
亚洲精品欧美精品|
怡春院一区二区|
亚洲制服丝袜第一页|
日韩一区二区在线观看|
亚洲国产精品日韩在线观看|
欧美亚洲国产精品久久高清|
久久一区精品|
国产精品日本一区二区不卡视频|
91免费在线视频观看
|
999av视频|
综合欧美一区二区三区|
欧美日韩一区不卡|
精品一区二区三区免费观看
|
中文字幕成人网|
久久中文字幕综合婷婷|
在线视频免费国产成人|
四虎永久在线精品网址|
久久精品国产72精品亚洲|
国产精品国产精品国产三级普|
国产精品国产三级国产an|
九月婷婷综合|
最新国产在线精品91尤物|
国产精品大全|
在线视频观看一区|
亚洲欧美一区二区三区国产精品|
日韩欧美一区二区三区在线播放|
不卡免费视频|
国产色一区|
国产日韩欧美综合一区二区三区|
国产午夜亚洲精品不卡福利|
中文在线观看免费网站|
色www永久免费网站|
视频一区二区欧美日韩在线|
永久免费观看的毛片的网站|
国产福利网|
亚洲天堂手机在线|
国产一区中文字幕在线观看|
亚洲美女精品视频|
久久久久久久国产高清|
国产精品喷水|
九九激情视频|
亚洲视频在线观看免费|
97久久精品人人澡人人爽|
99久久久精品|
欧美日韩精品一区二区三区|
亚洲一本高清|
永久网站色视频在线观看免费|
精品色综合|
久久精品国产精品青草|
久久久久成人精品一区二区|
一木道一二三区精品|
国产麻豆福利av在线播放|
国产私拍在线|
久热香蕉视频|
日韩欧美一区二区精品久久|
91视在线国内在线播放酒店|
色网站在线免费观看|
国产精品日韩|
99re在线精品视频|
久久精品国产亚洲网站|
99精品国产高清一区二区|
日本免费一区视频|
日本久久精品视频|
无码aⅴ免费中文字幕久久|
亚洲午夜精品国产电影在线观看|
亚洲成a人v欧美综合天堂下载|
国产精品视_精品国产免费|
日韩综合第一页|
国产不卡毛片|
欧美亚洲国产视频|
国产中文字幕在线观看视频|
日本mv精品中文字幕|
国产区一区|
亚洲精品一二三四区|
男人天堂亚洲|
91精品91久久久久久|
日本道综合一本久久久88|
亚洲无砖砖区免费|
欧美性猛交一区二区三区|
免费在线观看a视频|
亚洲国产中文在线|
男女一级毛片免费视频看|
久久综合色区|
高清性色生活片久久久|
亚洲国产制服|
精品久久久久久中文字幕|
国语自产免费精品视频一区二区|
久久青青草原精品国产不卡|
精品福利视频导航|
色欧美在线|
国产视频1区|
国产成人宗合|
综合一区|
91精品久久久久久久久中文字幕|
99精品小视频|
日本一区二区不卡久久入口
|
日本a在线观看|
国产亚洲欧美一区二区三区|
亚洲国产精品久久久久网站|
亚洲永久精品唐人导航网址
|
欧美亚洲福利|
四虎国产精品永久入口|
国产精品免费久久|
国产一级高清|
国内精品91久久久久|
国产农村妇女毛片精品久久|
99久久精品国产免看国产一区|
国产中文在线视频|
亚洲欧美精品久久|
精品在线观看一区|
91亚洲天堂|
国产小视频精品|
欧美精品一二区|
亚洲成人午夜电影|
久久精品免费视频6|
四虎永久免费在线|
国产高清免费不卡观看|
国产一级二级在线观看|
国产免费一区不卡在线|
亚洲欧美日韩在线2020|
亚洲人6666成人观看|
欧美不卡网|
91亚洲精品视频|
久久国产一区二区|
亚洲精品福利你懂|
亚洲午夜高清|
国产免费久久精品久久久|
97国产精品欧美一区二区三区|
国产综合在线视频|
99久久成人国产精品免费|
亚洲永久免费视频|
亚洲成a人v欧美综合天堂下载|
亚洲国产欧洲综合997久久|
久草91|
日韩精品一区二区在线观看|
亚洲欧美日韩中文字幕在线一区|
国产日韩亚洲|
欧美一区二区免费|
国产成人a|
91在线视频免费|
久久福利青草精品免费|
亚洲一区二区免费在线观看|
青青青免费在线视频|
日韩第三页|
一区二区日韩精品中文字幕|
99久久99久久精品|
91最新在线观看|
国产精品1区|
亚洲欧美字幕|
中文字幕在线视频免费|
日韩欧美视频一区|
欧美激情综合色综合啪啪五月|
欧美激情亚洲精品日韩1区2区|
精品视频在线免费|
蜜桃精品视频|
欧美日韩在线永久免费播放|
伊人精品在线视频|
福利一区福利二区|
亚洲视频第一页|
国产日韩欧美综合一区二区三区|
麻豆综合网|
亚洲欧美久久婷婷爱综合一区天堂|
久久精品视频免费播放|
97精品国产综合久久|
久久精品国产国产|
久热天堂|
欧美日韩激情一区二区三区|
亚洲一区二区三区不卡视频|
国产精品久久久久久久久久98|
精品九九人人做人人爱|
二区在线播放|
色综合97天天综合网|
最新国语自产精品视频在|
午夜精品久久久久久久久|
中文字幕色婷婷在线精品中|
亚洲色图第一页|
亚洲三级国产|
欧美在线不卡|
国产乱人视频在线观看播放器|
亚洲专区在线|
亚洲欧美久久精品一区|
鲁丝片一区二区三区|
久久精品123|
免费精品一区二区三区在线观看|
99免费观看视频|
一本色道久久综合亚洲精品|
国内精品视频在线观看|
91在线亚洲精品专区|
亚洲精品永久免费|
精品欧美日韩一区二区|
伊人色网站|
日本不卡va|
香蕉青草久久成人网|
精品一区二区免费视频|
亚洲综合15p|
日本在线视频一区二区|
亚洲精品高清国产一线久久97|
午夜久久久久久亚洲国产精品|
亚洲日本中文字幕天天更新|
99国产精品免费视频观看|
亚洲国产精品成人午夜在线观看|
亚洲欧洲另类|
国产成人久久精品一区二区三区|
99久久精品国产综合一区|
波多野结衣国产一区二区三区|
亚洲第一页在线观看|
五月婷婷伊人|
91精品视品在线播放|
欧美影院一区|
国产91精品对白露脸全集观看|
永久黄网站色视频免费观看|
久久97精品久久久久久久不卡|
国产色视频在线观看免费|
四虎免费永久网站入口|
中文字幕日韩一区二区|
亚洲精品乱码久久久久|
久久亚洲国产精品|
91精品婷婷国产综合久久8|
国产精品免费观看|
99精品视频免费|
免费一区二区|
99久久精品国产综合一区|
国产欧美日韩另类va在线|
国产免费色视频|
色婷婷综合网|
精品国产91久久久久久久|
九九热视频免费|
国语自产免费精品视频一区二区|
99热国产这里只有精品免费|
国产精品一区二区av|
香蕉青草久久成人网|
国产一区二区久久久|
99re热久久精品这里都是精品|
国产高清精品在线|
久久艹精品|
欧美综合视频在线|
国产成人亚洲日本精品|
国产高清在线精品免费不卡
|
亚洲一区二区中文|
www.av在线视频|
国产噜噜噜视频在线观看|
久久黄色影片|
亚洲综合色秘密影院秘密影院|
久久精品2019www中文|
久久久免费精品视频|
久久精品国内偷自一区|
一区二三区国产|
国产成人在线看|
精品福利视频网站|
免费在线毛片|
国产精品久久久久久久久|
国产精品九九免费视频|
最新日本免费一区二区三区中文
|
99精品久久久久久久|
国内精品久久久久影院不卡|
亚洲欧美日韩综合在线一区二区三区|
日本香蕉一区二区在线观看|
色婷婷色综合|
日日夜夜免费精品|
精品看片|
国产精品18|
在线中文字幕不卡|
欧美综合图区亚洲综合图区|
亚洲天堂激情|
精品福利在线播放|
精品一区国产|
正在播放久久|
中文字幕亚洲无线码在一区|
欧美日韩高清|
亚洲人成一区二区不卡|
亚洲精品国产第一综合99久久|
欧美日韩一区二区在线观看|
久草青青在线|
亚洲国产天堂|
自拍偷拍国语对白|
亚洲欧美在线观看一区二区|
欧美成人免费在线|
欧美高清一区|
欧美另类精品|
日韩高清不卡在线|
亚洲国产精品久久久久666|
国产精品久久久久久久久岛|
国产精品被窝福利一区|
麻豆精品国产免费观看|
亚洲一道本|
91精品国产免费久久|
国内精品久久久久久久久|
亚洲午夜在线播放|
国产高清在线精品免费|
欧美日韩精品一区二区另类|
亚洲色在线视频|
久久露脸国产精品|
日韩专区一区|
欧美亚洲视频|
免费aⅴ网站|
亚洲精选在线观看|
狠狠色影院|
国产精品综合色区在线观看|
在线观看日韩一区|
亚洲日韩精品欧美一区二区一|
国产资源网|
国产精品久久国产精麻豆99网站|
国产免费一区二区三区四区视频|
伊人久久成人爱综合网|
亚洲国产欧美精品|
97综合视频|
四虎永久在线观看视频精品|
亚洲高清不卡|
久久婷五月综合|
色综合久久综合网|
99婷婷|
日韩欧美二区|
久久91精品国产一区二区|
中文欧美日韩|
欧美色精品|
亚洲综合一二三|
婷婷久久综合网|
91精品视频在线免费观看|
亚洲欧美日韩在线一区|
99精品免费在线观看|
91av中文字幕|
国产亚洲3p无码一区二区|
亚洲高清中文字幕一区二区三区|
国产精品不卡视频|
日本不卡视频一区二区三区|
男人的天堂久久|
欧美日韩国产免费一区二区三区
|
第一页在线视频|
亚洲视频在线观看一区|
亚洲国产色图|
欧美黑人在线视频|
日韩一区二区三区在线观看|
99ri国产在线观看|
国产亚洲欧美在线视频|
欧美不卡视频在线观看|
日韩欧美二区|
国产成人手机在线|
国产精品无需播放器|
成人久久伊人精品伊人|
日本欧美国产精品第一页久久|
手机国产精品一区二区|
天天综合网天天综合色|
精品国产乱码久久久久久一区二区|
亚洲三级一区|
香蕉在线精品一区二区|
国产精品久久久久9999|
亚洲国产精品久久久久秋霞小|
精品久|
国产伦理久久精品久久久久
|
国产欧美久久精品|
日韩欧美一区二区三区在线播放|
亚洲国产一区二区三区综合片|
亚洲成人免费看|
国产高清精品久久久久久久|
一区在线播放|
国产精品欧美一区喷水|
亚洲黄网在线|
91啪国产在线观看|
一个色综合导航|
日本久久久久|
国产欧美亚洲三区久在线观看|
国产中文字幕免费观看|
亚洲国产成人资源在线桃色|
亚洲欧美日韩天堂|
亚洲成aⅴ人在线观看|
日本久久综合视频|
高清一区二区三区视频|
99国产国人青青视频在线观看|
伊人91在线|
91精品国产免费青青碰在线观看|
久久中文亚洲国产|
国产91在线视频|
国产九九热视频|
亚洲黄色三级网站|
怡红院一区二区三区|
国产亚洲欧美ai在线看片|
久久亚洲不卡一区二区|
国产自在自线午夜精品视频在
|
亚洲婷婷综合|
国产色综合天天综合网|
国产成人综合一区人人|
亚洲视频第一页|
亚洲欧美综合乱码精品成人网|
午夜伦伦|
久久永久免费|
国产精品亚洲精品青青青|
国产在线一二三区|
青草视频在线播放|
91精品国产人成网站|
国产精品免费综合一区视频|
男人天堂网av|
99久久99久久精品免费看子伦|
精品亚洲午夜久久久久|
91福利视频网|
日韩欧美国产亚洲|
青青草国产精品久久|
国内精品久久久久激情影院|
久久久精品免费免费直播|
国产成人精品亚洲77美色|
国产午夜三区视频在线|
在线观看视频国产|
久久国产区|
亚洲经典在线观看|
97在线资源站|
最新国产成人综合在线观看|
国产爽的冒白浆的视频高清|
亚洲国产一区二区三区a毛片|
久久99久久精品免费思思6|
国产精品免费|
手机看片久久高清国产日韩|
亚洲永久中文字幕在线|
91福利国产在线观一区二区|
福利片一区|
亚洲精品国产精品国自产|
亚洲毛片免费观看|
欧美日韩在线一区二区三区
|
99青草青草久热精品视频|
97国内精品久久久久久久影视|
青草国产精品久久久久久|
一区二区日韩|
国产91在线播放边|
国产精品久久久久久久久免费|
精品国产区一区二区三区在线观看|
无码免费一区二区三区免费播放|
91精品视频免费|
日本高清不卡一区久久精品|
精品999久久久久久中文字幕|
国产精品天天在线|
国产视频一区二|
亚洲第一香蕉视频|
91视频免费播放|
久久久99精品免费观看|
亚洲精品乱码久久久久久下载|
日韩专区中文字幕|
99视频精品在线|
久久中文字幕久久久久|
国产精品亚洲片在线观看不卡|
中文字幕精品久久天堂一区|
99精品久久精品一区二区|
亚洲国产大片|
香蕉视频污污在线观看
|
综合色区|
欧美一区二区三区网站|
亚洲伊人成人网|
久久五月婷|
91免费视频播放|
久青草国产在线视频_久青草免|
国产精品视频免费看|
九九热国产视频|
中文字幕久久精品|
色婷综合|
国产精品一区二|
欧美午夜精品一区二区三区|
日本中文字幕永久在线|
精品1区2区3区|
99国产精品免费观看视频|
91麻豆精品国产高清在线|
婷婷中文字幕|
国产精品第4页|
91精品国产9l久久久久|
欧美日本一道高清二区三区|
日韩中文在线视频|
国产精品yjizz视频网一二区|
国产在线精品成人一区二区三区
|
亚洲人成在线播放网站|
国产私拍福利精品视频推出|
亚洲日本va中文字幕区|
国产成人精品777|
在线视频亚洲欧美|
久久成人精品免费播放|
青青草a国产免费观看|
久久国产高清|
91精品久久久久久久久久|
99精品久久久久久|
国产视频久|
精品成人一区二区三区免费视频|
久久精品国产国语对白|
伊人一区二区三区|
亚洲区在线|
久久综合色播|
99riav国产|
亚洲国产成人久久午夜|
国产精品久久亚洲一区二区|
亚洲成人久久|
婷婷激情综合网|
99九九成人免费视频精品|
99精品热视频|
国产精品.com|
国产精品久久影院|
国产精品一区久久|
97久久精品午夜一区二区|
欧美日韩在线高清|
国产精品伦视频观看免费|
色综合综合|
久久精品这里|
911福利视频|
欧美一区综合|
国产v片在线观看|
国产精品每日更新|
久热中文字幕在线精品首页|
国产精品久久亚洲不卡动漫|
91精品国产91久久久久久最新|
亚洲成年人网址|
国产高清视频91|
亚洲综合成人网在线观看|
免费国产成人高清在线观看不卡|
亚洲综合一二三|
久久久久久久国产高清|
久久精品一区二区三区四区|
国产三级久久|
91久久天天躁狠狠躁夜夜|
中文字幕在线乱码免费毛片|
亚洲一区色图|
日韩欧美亚洲一区二区综合|
一区二区国产精品|
精品视频一区二区观看|
狠狠欧美|
国产精品视_精品国产免费|
久久这里只有精品免费看青草|
国产精品13页|
国产精品一区二区不卡|
成人精品免费网站|
在线亚洲自拍|
国产永久免费爽视频在线|
成人精品视频一区二区三区尤物|
91久久福利国产成人精品|
日韩欧美精品在线观看|
亚洲合集综合久久性色|
国内成人精品视频|
婷婷五月情|
亚洲国产日韩在线人高清磁力|
国产成人免费在线观看|
国产日本欧美在线观看|
香蕉久久精品|
欧美精品一区二区三区四区|
亚洲国产综合精品中文第一区|
a级毛片免费播放|
91精品国产调教在线观看|
伊人一区二区三区|
怡红院一区|
99国产在线观看|
亚洲人成网www|
手机看片久久高清国产日韩|
亚洲精品一二三区|
在线观看麻豆国产精品|
91免费在线视频观看|
国产精品亚洲欧美日韩区|
五月婷婷在线观看视频|
欧美专区在线播放|
欧美一区在线观看视频|
欧美综合图区亚欧综合图区|
狠狠综合欧美综合欧美色|
99精品在免费线视频|
无码中文字幕av免费放|
最新国语自产精品视频在|
亚洲成人中文字幕|
亚洲欧美自拍另类|
国产视频一二三区|
91国偷自产一区二区三区蜜臀|
综合国产在线|
视频在线观看一区二区三区|
亚洲欧美日韩精品久久奇米色影视|
亚洲欧美一区二区三区|
日本高清www午夜视频|
久久精品国产国产精品四凭|
欧美一级久久久久久久大|
日韩欧美二区|
成人国产亚洲|
在线欧美精品国产综合五月|
久久久美女视频|
日本久久久久久久久久|
亚洲国产成人久久笫一页|
久久99国产精一区二区三区!|
久久综合久久自在自线精品自|
亚洲综合国产一区在线|
国产三级精品三级在线专区91|
久久综合精品国产一区二区三区无|
日韩欧美二区|
欧美专区一区|
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁免费|
国产精品伦视频观看免费|
亚洲精品网站在线|
色综合日韩|
亚洲欧美久久精品1区2区|
欧美精品黄页在线观看大全|
日本一区二区在线免费观看|
国模一区二区三区视频一|
亚洲一区影院|
在线视频国产一区|
国产成人鲁鲁免费视频a|
国产精品第2页|
亚洲不卡一区二区三区|
亚洲经典一区二区三区|
福利片一区|
久久精品欧美一区二区|
欧美三区在线观看|
2020天堂中文字幕一区在线观|
亚洲精品高清在线|
国产午夜久久精品|
中文字幕亚洲精品日韩精品|
亚洲一区二区三区在线播放|
欧美成a人片在线观看久|
欧美日韩一区二区三区色综合|
最新中文字幕在线播放|
91综合在线|
国产精品欧美日韩一区二区|
亚洲综合小视频|
色成人综合网|
国产99网站|
国产精品va免费视频|
九九99九九在线精品视频|
亚洲综合网国产福利精品一区|
色婷婷久久综合中文久久一本`|
亚洲高清视频在线观看|
一区二区自拍|
久久精品福利|
在线综合亚洲欧美网站天堂
|
99久久免费精品高清特色大片|
夜色视频一区二区三区|
亚洲视频99|
久久99一区|
国产一线在线观看|
国产精品久久久久无毒|
亚洲欧美国产视频|
国产精品99久久免费观看|
99久女女精品视频在线观看|
亚洲精品二区中文字幕|
欧美成年黄网站色视频|
国产免费一区二区三区香蕉精
|
在线观看免费视频一区|
国产精品一区二区三|
国产高清精品91在线|
九月色婷婷|
久久这里只有精品免费看青草|
亚洲天堂小视频|
久久亚洲精品成人|
亚洲国产精品久久丫|
久久亚洲精品视频|
欧美日韩亚洲色图|
亚洲精品在线免费观看|
国产中文字幕视频|
激情综合网址|
久久精品视频大全|
久热中文|
久热这里都是精品|
久久免费福利|
最新国产网址|
91精品国产三级在线观看|
国产在线观看99|
亚洲激情视频网|
成人精品|
成人精品一区二区激情|
国产91麻豆视频|
国产日韩欧美在线观看不卡|
亚洲一区欧洲一区|
中文字幕乱偷乱码亚洲|
久久艹国产|
亚洲精品美女久久久久99|
久综合色|
久久99欧美|
综合网伊人|
亚洲一级毛片免费在线观看|
国产精品大全|
最新亚洲情黄在线网站|
亚洲伊人久久综合|
最新国产在线精品91尤物|
在线视频中文字幕|
国产精品欧美一区二区三区|
亚洲精品在线网址|
香蕉久久久久|
九九99久久精品国产|
九九热精品视频在线|
亚洲综合国产|
国产精品久久久久久久久久妇女|
亚洲成人一级|
亚洲综合网站|
亚洲国产综合在线|
香蕉久久久|
亚洲欧美成aⅴ人在线观看|
国产在线精品国自产拍影院同性
|
亚洲国产精品毛片∧v卡在线|
久久最新精品|
99在线精品国产不卡在线观看|
在线观看丝袜国产|
欧美国产综合视频在线观看|
日韩精品第一区|
青青草久久|
亚洲欧洲国产精品你懂的|
国产日韩免费|
亚洲欧洲国产成人精品|
精品国偷自产在线|
九九热视频精品在线观看|
中文字幕亚洲专区|
亚洲精品福利在线|
亚洲系列第一页|
中文在线亚洲|
国产精品亚洲欧美一级久久精品|
日本精品一区二区在线播放|
韩国一区二区三区视频|
亚洲欧美在线综合|
依人综合|
国产精品香蕉在线观看不卡|
国产精品1024香蕉在线观看|
91精品在线免费视频|
狠狠色丁香婷婷|
蜜桃成人精品|
97精品在线视频|
国产v在线|
在线亚洲欧美日韩|
日韩欧美国产精品第一页不卡|
国产网址在线观看|
亚洲精品午夜|
久碰香蕉精品视频在线观看|
亚洲成人网在线观看|
国产亚洲一级精品久久|
久久精品中文字幕一区|
久久福利一区|
日本国产网站|
亚洲一区免费视频|
欧美精品亚洲|
日韩中文字幕在线播放|
国内在线精品|
思思久久99热只有精品|
黑人巨大精品欧美一区二区|
在线视频久草|
亚洲午夜综合网|
色综合久久中文色婷婷|
日韩亚洲视频|
欧美亚洲国产精品久久久久|
午夜国产福利在线观看|
国产成人精品视频一区二区不卡|
99久久国产免费福利|
91国内精品久久久久怡红院|
久久国产精品一区免费下载|
欧美日韩中文字幕久久伊人|
欧区一欧区二欧区三免费|
亚洲精品美女久久久久|
国产精品第2页|
在线视频一区二区三区四区|
亚洲天堂一区二区在线观看|
亚洲第一页在线观看|
亚洲免费午夜视频|
国产精品麻豆久久久|
国产色区|
久久99国产精品久久99小说|
伊人9999|
婷婷综合久久狠狠色99h|
欧美日韩一区二区成人午夜电影|
九色在线观看|
日本国产一区二区三区|
男人天堂成人|
2021亚洲欧洲天堂综合区|
国产精品你懂的在线播放|
亚洲国产高清视频|
久久国产亚洲精品|
综合色久|
999精品视频在线观看|
亚洲精品美女在线观看播放|
亚洲人成网站在线播放2019|
国产精品久久久久久久久久久久久久
|
国产青青在线|
亚洲国产日韩欧美一区二区三区
|
亚洲国产精品人久久|
久久久久久麻豆|
国产高清免费|
亚洲色图视频在线|
中文字幕国产视频|
欧美精品破过程|
一本久道久久综合狠狠爱
|
亚洲日韩天堂|
www亚洲一区|
无码日韩精品一区二区免费|
99热在线观看|
欧美日韩日本国产|
日本精品一二三区|
国产免费亚洲|
免费不卡中文字幕在线|
精品亚洲成a人在线播放|
日韩三级一区二区三区|
日韩欧美在线观看综合网另类|
国产69精品久久久久9999|
欧美亚洲国产日韩综合在线播放|
色国产视频|
在线日韩国产|
91福利免费视频|
国产精品亚洲二区在线|
欧美视频免费一区二区三区|
99精品视频观看|
亚洲综合图片人成综合网|
国内成人精品视频|
国产精品一区二区不卡|
中文字幕在线不卡视频|
国产亚洲三级|
国产原创在线观看|
99成人精品|
福利一区在线|
国产欧美久久精品|
99久久国产综合色|
九九视频这里只有精品99|
国产午夜精品1区2区3福利|
天天综合网站|
国产aa免费视频|
国产99区|
思思99思思久久精品|
香蕉视频免费在线播放
|
日韩久久网|
精品久久久久久久一区二区手机版|
亚洲午夜精品国产电影在线观看
|
精品69久久久久久99|
日韩中文字幕久久精品|
欧美亚洲福利|
亚洲综合首页|
中文字幕第一页在线|
日韩欧美精品综合久久|
久久不卡精品|
91综合国产|
久久精品国产免费观看99|
欧美亚洲一区|
日本一区二区在线不卡|
国产不卡网|
国产精品精品国产一区二区|
四虎在线精品免费高清在线|
国产成人午夜|
亚洲自拍偷拍网|
男人天堂网2022|
国产青青草视频|
精品无码中出一区二区|
日韩精品视频在线观看免费|
国产精品久久福利新婚之夜|
国产欧美日韩在线播放|
国产视频1区|
一本一本久久a久久精品综合|
亚洲伊人色一综合网|
成人91在线|
日韩久久中文字幕|
中文字幕在线免费观看视频|
国产欧美日韩免费|
国产精品电影一区|
欧美大陆日韩|
成人在线一区二区三区|
国产精品99爱免费视频|
日韩在线观看精品|
一本色道久久综合一区|
亚洲欧美日韩中文字幕网址|
国产手机精品a|
91精品国产91久久久久久|
欧美日韩一二三|
国产高清精品自在线看|
国产精品视频网站|
国产午夜伦伦伦午夜伦|
日韩一区二区三区电影在线观看|
七月丁香色婷婷综合激情|
欧美日韩国产乱了伦|
国产视频一区二区|
色综合狠狠|
天天综合色一区二区三区|
久久r这里只有精品|
97视频免费在线观看|
国产视频91在线|
国产成人综合洲欧美在线|
亚洲综合中文|
在线亚洲成人|
99在线视频网站|
久久伊人成人|
日本欧美国产精品第一页久久|
日本亚洲综合|
玖玖精品视频在线|
欧美三级一区二区|
亚洲一二三区在线观看|
99精品欧美|
91精品视频在线免费观看|
免费看成人国产一区二区三区|
国产精品久久久久999|
成人久久精品|
98精品国产综合久久|
久久精品伊人|
日本福利在线|
久久成人免费网站|
国产女人伦码一区二区三区不卡|
亚洲经典在线中文字幕|
久久亚洲一级α片|
亚洲成人免费在线|
一本一本久久a久久综合精品蜜桃|
亚洲国产精品综合久久|
欧美久久超级碰碰碰二区三区|
国产一区二区在线观看免费|
欧美在线国产|
在线欧美国产|
欧美99热|
亚洲国产美女精品久久久久∴|
欧美视频一区二区三区|
欧美精品v日韩精品v国产精品|
91欧美激情一区二区三区成人|
久久狠狠干|
国产精品久久久久久福利|
中文字幕有码在线|
亚洲欧美视频在线|
无码精品一区二区三区免费视频|
久久综合色播|
国产区在线视频|
日韩在线观看一区|
日韩精品久久久毛片一区二区|
亚洲欧美日韩一区二区在线观看|
色综合电影|
91伊人国产|
91精品在线观看视频|
精品视频国产|
亚洲午夜在线视频|
国产精品高清全国免费观看|
国产成人91激情在线播放|
色天天色综合|
一区二区三区在线|欧|
国产97在线看|
99ri精品国产亚洲|
国产精品亚洲欧美|
久久综合婷婷|
亚洲精品视频久久久|
97色婷婷成人综合在线观看
|
欧美激情视频二区三区|
亚洲一二三在线|
欧美亚洲图区|
国产一区a|
丝袜美腿亚洲一区二区图片|
在线亚洲+欧美+日本专区|
国产精品福利久久2020|
麻豆成人久久精品二区三|
亚洲一区二区观看|
99久久er热在这里只有精品16|
国内精品自产拍在线观看91|
国产亚洲一区二区三区啪|
久久黄色影片|
国产调教视频|
亚洲欧美日韩在线不卡|
国产成人区|
亚洲自拍中文|
中文字幕永久在线观看|
亚洲综合丝袜|
亚洲精品视频专区|
亚洲天堂精品视频|
成人在线视频在线观看|
欧美第一页在线|
欧美在线一区二区三区精品|
久久精品国产2020|
国产精品一区二区资源|
亚洲欧美日产综合一区二区三区|
久操综合|
2021久久精品永久免费|
91精品观看91久久久久久|
香蕉国产线观看|
自拍亚洲|
蜜桃成人精品|
亚洲精品在线视频|
999精品视频|
国产美女精品视频免费观看|
亚洲精品中文字幕无乱码麻豆|
91色在线视频|
精品自拍一区|
久久综合久久自在自线精品自|
日韩在线不卡视频|
亚洲综合伊人|
亚洲综合在线观看视频|
亚洲精品在线观看视频|
一区二区三区中文字幕|
成人精品在线观看|
亚洲一级香蕉视频|
久久国产高清|
国产一区二区三区怡红院|
欧美va视频|
亚洲精品综合|
成人免费一区二区三区在线观看|
尤物免费网站|
国产香蕉在线视频|
99久久精品久久久久久清纯|
日本一区二区不卡视频|
国产黄色激情视频|
午夜久久久久久亚洲国产精品|
九九精品免视频国产成人|
91免费公开视频|
欧美精品一区二区三区在线播放|
久久ri精品高清一区二区三区
|
欧美另类视频一区二区三区|
国产欧美久久久精品|
亚洲综合色一区二区三区另类|
亚洲精品第一综合99久久|
亚洲一区色图|
伊人网综合在线|
欧美成人精品一区二三区在线观看|
国产福利精品在线观看|
制服丝袜二区|
欧美区国产区|
99久久这里只精品麻豆|
日本中文在线|
久久久久综合国产|
99久久香蕉国产综合影院|
在线视频91|
99久久er热在这里只有精品16|
永久免费观看的毛片的网站|
日韩国产一区二区|
国产欧美自拍视频|
欧美日韩一区二区三区在线|
9色视频在线观看|
亚洲人在线观看|
亚洲国产精品二区久久|
国产精品久久二区三区色裕|
久久91精品久久久久久水蜜桃|
午夜精品久久久久久久|
久久亚洲高清观看|
国产香蕉一区二区在线观看|
欧美综合自拍亚洲综合网|
最新国产福利在线看精品|
深夜国产福利|
久久99国产综合精品|
国产日韩欧美视频二区|
国产伦精品一区二区三区四区|
亚洲经典一区|
亚洲天堂国产精品|
欧美日韩亚洲另类人人澡|
男人天堂一区|
国产高清一级毛片在线人|
欧美精品一国产成人性影视|
国产人免费人成免费视频|
亚洲精品乱码久久久久久中文字幕
|
青青青青久久精品国产h|
一区二区免费视频|
国产一区二区免费在线|
国内精品自产拍在线观看91|
国产精品yjizz视频网一二区|
亚洲在成人网在线看|
婷婷综合激情|
91中文字字幕乱码|
国产成人综合久久|
国产精品二区页在线播放|
在线国产日韩|
久久久久久免费精品视频|
欧美成人伊人十综合色|
久久精品这里精品|
欧美在线一区二区三区精品|
国产成人免费在线观看|
四虎精品永久在线网址|
精品中文字幕不卡在线视频|
91视频国产免费|
国产一区二区三区在线视频|
99热国产免费|
在线观看欧美国产|
中文字幕88页|
91网站免费看|
国产色网址|
国产精品女同久久免费观看|
99久久综合给久久精品|
亚洲欧美综合在线观看|
久久99久久99精品|
国产日韩欧美在线|
日本亚洲a|
精品国产三级a在线观看|
国产精品免费在线播放|
伊人网在线免费视频|
九月色婷婷|
在线观看亚洲成人|
亚洲一区欧洲一区|
91精品免费看|
亚洲女人在线|
久久久久久久91精品免费观看|
亚洲免费天堂|
亚洲福利午夜|
亚洲国产精选|
香蕉久久夜色精品国产小说|
欧美日韩亚洲国产综合|
国产专区精品|
国产精品爱啪在线线免费观看|
色偷偷88欧美精品久久久|
欧美韩国日本一区|
亚洲综合伦理一区|
免费不卡中文字幕在线|
国产高清在线视频|
亚洲激情中文字幕|
色狠狠一区|
77777亚洲午夜久久多人|
亚洲成年网站在线777|
在线视频一区二区三区|
国产亚洲天堂|
91午夜精品亚洲一区二区三区|
欧美一区二区三区影院|
亚洲性久久久影院|
自拍欧美在线综合另类|
欧美一区2区三区4区公司二百|
在线观看视频一区|
亚洲欧美精品一中文字幕|
久久亚洲国产视频|
国产在线视频网|
91九色在线观看|
久久国产加勒比精品无码|
成人国产精品视频|
欧美日本一区二区三区生|
国产精品一级二级三级|
动漫精品欧美一区二区三区|
亚洲欧美成人在线|
免费国产小视频|
日本国产网站|
成人欧美精品久久久久影院|
亚洲欧美在线观看一区二区|
欧美日韩精品国产一区在线|
99久久综合狠狠综合久久aⅴ|
国产主播一区二区|
久久久综合色|
在线视频91|
久久天天综合|
伊人网站在线|
五月婷婷综合在线视频|
亚洲欧美成人在线|
欧美成人免费在线|
一木道一二三区精品|
久久综合视频网|
制服丝袜久久|
成人精品国产|
国产精品麻豆久久久|
91精品在线播放|
久青草资源福利视频|
国产欧美综合精品一区二区|
精品国产成人a在线观看|
亚洲精品国产极品美女mm131
|
www.亚洲综合|
一本一道久久a久久精品综合|
亚洲一区二区三区久久|
亚洲精品欧美精品日韩精品|
99亚洲视频|
国产亚洲精品自在线观看|
天天躁夜夜躁狠狠躁躁|
91精品国产手机在线版|
国产亚洲蜜芽精品久久|
中文字幕免费在线观看|
久久青草影院|
国产精品va在线观看无|
九九热精品免费|
久久精品成人一区二区三区|
亚洲成人一区在线|
91原创视频在线观看|
97伊人|
中文字幕成人在线|
日韩欧美一区二区三区|
中文字幕亚洲激情|
日韩一区二区三区四区|
亚洲精品ty久久久久久久久久|
亚洲精品第1页|
五月婷婷中文|
99re免费视频精品全部|
亚洲成人三级|
99国产精品热久久久久久|
国产精品永久免费|
亚洲视频天天射|
www国产精品|
国产成人精品日本亚洲直接|
国产成人99久久亚洲综合精品|
国产原创一区二区|
香蕉久久夜色精品国产小说|
97久久久亚洲综合久久88|
中文有码在线播放|
五月婷综合网|
色综合久久久久久久久五月|
亚洲欧美成人日韩|
国产乱码精品一区二区|
国产午夜精品福利久久|
国产69页|
亚洲一区二区精品视频|
日韩在线不卡视频|
国产69精品久久久久999|
亚洲人成电影院|
亚洲欧美综合乱码精品成人网|
国产欧美综合在线|
精品一区二区三区亚洲|
91精品在线免费视频|
激情一区二区三区|
亚洲国产精品人久久|
五月婷婷六月激情|
九九九国产在线|
色婷婷91|
久久成人午夜|
2019国内精品久久久久久|
天天操综合视频|
免费精品一区二区三区在线观看|
国产日韩在线视频|
国产综合一区|
精品国产v无码大片在线观看|
日韩免费一区|
久夜色精品国产一区二区三区|
99久久er这里只有精品17|
激情欧美日韩一区二区|
亚洲一区高清|
91精品国产手机|
91亚洲视频在线|
精品1区2区3区|
99精品视频只99有精品|
日韩中文在线观看|
福利视频91|
国产三级精品视频|
亚洲一级黄色|
亚洲精品亚洲人成在线麻豆|
成人亚洲国产综合精品91|
日韩欧美亚洲综合久久99e|
国产自产视频|
欧美福利一区|
99精品热线在线观看免费视频|
日韩色在线观看|
国产视频1区|
日本中文字幕在线精品|
亚洲福利一区福利三区|
国产91在线播放边|
国产精品麻豆一区二区三区v视界|
91热爆在线精品|
免费搞黄网站|
久草综合在线|
视频一区二区在线播放|
国产人成精品综合欧美成人|
另类综合视频|
亚洲人6666成人观看|
久一在线|
综合伊人久久在一二三区|
国产欧美综合在线一区二区三区|
国产成人精品综合久久久软件|
国产一级在线观看视频|
久久综合久久网|
日韩欧美二区在线观看|
国产精品2020观看久久|
日韩国产免费|
中文字幕在线国产|
香蕉久久夜色精品国产小说
|
永久黄网站色视频免费无限看直播
|
国产一精品一av一免费爽爽|
国产精品成人久久久久|
亚洲一区二区免费在线观看|
亚洲精品视频在线|
欧美日韩国产va另类试看|
亚洲欧美另类中文字幕|
成人手机在线|
日韩在线二区|
亚洲福利网站|
国产高清精品自在线看|
欧美一页|
久久成人动漫|
视频在线一区|
在线观看视频一区二区四季|
国产主播福利一区二区|
久久久久性|
成人精品综合免费视频|
亚洲欧美一区二区三区麻豆|
国产香蕉视频|
免费视频91|
色婷婷视频|
国产a一级毛片爽爽影院|
国产性做久久久久久|
日本九九精品一区二区|
久久综合视频网站|
国产精品久久久久久福利|
日韩免费视频一区二区|
91日韩视频|
日本福利一区二区|
91麻豆精品在线观看|
狠狠亚洲丁香综合久久|
中文字幕激情|
国产成人在线综合|
91久久国产精品视频|
国产一区二区福利久久|
国产亚洲精品午夜高清影院|
91免费观看视频|
欧美日韩精品|
亚洲综合网国产福利精品一区|
伊人免费在线|
99九九成人免费视频精品|
国内自拍成人网在线视频
|
激情综合网婷婷|
国产欧美在线视频|
欧美日韩亚洲二区在线|
2022国产成人精品福利网站|
亚洲精品麻豆|
91精品福利一区二区|
国产伦精品一区二区三区免费下载
|
97s色视频一区二区三区在线|
五月婷婷中文|
国产精品亚洲综合网站|
欧美精品99|
国产成人+综合亚洲+天堂|
国产婷婷一区二区三区|
四虎影视国产精品一区二区
|
久久国产亚洲精品|
亚洲一区二区三区在线网站|
538国产在线|
欧美色精品天天在线观看视频|
亚洲欧美自拍另类|
国产精品一区二区三|
亚洲午夜久久影院|
欧美日韩不卡中文字幕在线|
国产一区高清视频|
国产精品日韩在线观看|
国产亚洲成在线播放va|
国产中文字幕在线播放|
国产成人青草视频|
精品国产96亚洲一区二区三区|
综合色在线|
伊人干综合|
国产精品视频久久久久久|
久久国产精品久久国产片|
国产一区二区在线看|
欧美综合天天夜夜久久|
国产精品高清视亚洲乱码|
韩国一区二区视频|
青青久久精品国产免费看|
亚洲精品在线观看视频|
高清一区二区三区视频|
99热成人精品热久久66|
亚洲精品欧美日韩|
一级久久|
91精品丝袜国产高跟在线一区|
日本vs欧美一区二区三区|
日本h在线亚洲网站在线观看|
91麻豆国产在线|
亚洲精品第一页中文字幕|
福利在线一区二区|
国产成人精品久久二区二区|
国产香蕉久久精品综合网|
国产va免费精品观看|
欧美日韩不卡一区|
午夜国产精品理论片久久影院|
国产日韩一区二区三区在线播放|
日本免费久久|
亚洲一区二区三区免费观看|
91精品国产综合久久青草|
国产成人精品影视|
欧美啪啪网站|
亚洲国产国产综合一区首页|
日韩欧美视频在线|
亚洲人成网站色7799在线播放|
午夜久久免费视频|
久久99免费|
亚洲福利精品|
国产午夜视频在线观看第四页|
久久精品综合国产二区|
在线观看a国v|
国产精品视频播放|
欧美在线一区二区三区不卡|
亚洲日本人成网站在线观看|
97se亚洲国产综合自在线观看|
欧美日韩一区二区综合在线视频|
久久99网|
久久精品中文字幕|
亚洲国产美女福利直播秀一区二区|
日韩中文字幕视频|
综合色爱|
国产免费久久|
亚洲国产精品久久久久久网站|
国产成人精品福利网站人|
欧美激情一区二区|
亚洲国产精品自产拍在线播放|
日本高清免费不卡视频|
欧美视频亚洲色图|
欧美精品一区二区三区久久
|
国产精品久久久久久久久久直|
亚洲永久免费视频|
亚洲美女视频一区二区三区|
亚洲精品在线视频|
国产免费一区不卡在线|
色婷婷影院|
日韩精品一区二区三区中文字幕|
国产综合色在线视频|
国产欧美亚洲精品第一页久久肉|
国产精品亚洲w码日韩中文|
亚洲日本视频在线观看|
欧美日本另类|
国产精品三级电影在线观看
|
久久精热|
午夜不卡av免费|
久久综合97色综合网|
色婷婷基地|
亚洲免费观看网站|
亚洲性天堂|
亚洲欧美日韩一区|
日产精品一卡2卡三卡4乱码久久|
国产成人综合久久精品尤物|
久久久久久亚洲精品不卡|
国产1区在线观看|
91原创国产|
国产91在线看|
国产精品欧美日韩视频一区|
亚洲天堂欧美|
国产三级精品视频|
91成人在线播放|
日韩专区在线观看|
a级在线观看免费|
亚洲综合网址|
精品国产欧美一区二区五十路|
国产丝袜久久|
国产成人亚洲日本精品|
亚洲激情在线观看|
日韩av片免费播放|
国产欧美精品系列在线播放|
国产精品久久综合桃花网|
尤物免费视频|
青青草原在线视频免费观看|
亚洲欧美国产一区二区三区|
久久永久免费视频|
蜜桃精品视频|
a级网站在线观看|
日韩av片无码一区二区不卡电影|
亚洲国产日韩综合久久精品|
日韩免费观看一级毛片看看|
精品视频二区|
四虎永久免费地址在线观看|
天天射天天操天天干|
国产精品第1页|
国产专区在线播放|
园内精品自拍视频在线播放|
国产一区二区丁香婷婷|
国产欧美日产中文|
亚洲成人日韩|
国产精品福利久久|
国产精品永久免费|
精品福利视频网|
久久精品综合一区二区三区|
毛片免费视频|
亚洲国产精品自产拍在线播放|
亚洲一级在线|
国产精品美女久久福利网站|
国产精品日韩欧美一区二区三区|
日韩欧美一区二区三区久久|
色婷婷久久合月综|
热99精品|
五月综合在线|
亚洲欧美日韩久久一区|
91久久国产视频|
九色精品视频在线观看|
精品91一区二区三区|
波多野结衣一二区|
久久91精品国产91|
毛片在线看免费|
亚洲欧洲日本在线观看|
久久精品人人做人人试看|
中文字幕永久在线|