專利名稱：酒石酸托特羅定的分散片劑型的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術，特別是一種酒石酸托特羅定分散片劑型。
背景技術：
近年來，隨著生活節奏的加快，工作壓力增大，老齡化社會人群的擴大，尿失禁患者越來越多，而且，患者越來越年輕化。據世界衛生組織(WHO)有關人員估計，全球約有10～15％中年人(50歲以下)和40～70％老年人不同程度受到尿失禁的困擾，婦女是男性的2倍。由于膀胱過度興奮及充盈階段畢尿肌不可控制的收縮而引起的尿頻，尿急或急迫性尿失禁嚴重影響了人們的生活和工作。因此，適當的鍛煉，合理的藥物治療都是非常重要的。
以往治療膀胱過度興奮(為老年型尿失禁的最常見病因)的藥物主要有奧昔布寧(oxybutynin)，該藥作為不穩定膀胱治療首選藥已應用多年，但由于其對M3受體的選擇性高于M2受體，對腮腺中受體的選擇性阻斷作用強于膀胱中的該受體，導致較高的口干副作用。其他藥物如溴丙胺太林、莨菪堿、黃酮哌酯和三環類抗抑郁藥丙米嗪，雖都具有抗毒蕈堿作用，都由于不良反應，尤其是口干使應用受限。
酒石酸托特羅定是用于治療膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急、尿失禁的一種新型的高效毒蕈堿受體拮抗劑。同奧昔布寧相比，具有以下優點1、口干副作用低。酒石酸托特羅定為高效毒蕈堿受體拮抗劑，其對膀胱中M3受體有高度選擇性阻斷，而對腮腺中M3受體阻斷輕微，故因服藥導致的口干副作用遠低于其他同療效藥品，推薦劑量下酒石酸托特羅定引起的中至重度口干的發生率僅為17％，而奧昔布寧則為60％。在國外已作為一線藥物，用作尿失禁的治療。
2、抑制膀胱興奮作用強，療效與安全性俱佳。本品服用后吸收迅速，吸收率高于77％，與血漿蛋白結合率高，藥效作用時間長。服用酒石酸托特羅定2mg，每天2次，可分別減少每天的排尿次數和尿失禁發作次數20％和47％，同時平均每次排尿量增加22％。酒石酸托特羅定的藥效與奧昔布寧相當，但前者的耐受性明顯比后者好。由于酒石酸托特羅定具有很好的耐受性，提高了病人的依從性，使得該品可用作長期治療。
3、劑量小，副作用少。本品2mg/片，成人一天兩次，一日一片，用量較少。本品與奧昔布寧比較，療效相當，但副作用顯著少于奧昔布寧，其與奧昔布寧副作用幾率發生比為8％∶39％，是治療膀胱活動過度的更安全、有效的藥物。同時托特羅定對頑固性頻繁發作膀胱痙攣的治療亦安全有效，不良反應發生率遠低于維拉帕米等傳統藥物，大大提高了患者的耐受性。
該品由Pharmacia&Upjohn公司開發，于1997年在瑞典首先上市，1998年5月在美國上市，它是美國20多年來批準的用于治療膀胱控制障礙的第一個藥物。現該品已在20多個國家上市。魯南制藥股份有限公司于2000年取得酒石酸托特羅定片新藥證書，國藥準字號為X20000614。其規格為2mg/片，一日1～2次。
發明目的本發明提供一種酒石酸托特羅定分散片劑型。對于酒石酸托特羅定的普通制劑，如普通片，其規格為2mg/片，因崩解和藥物溶出較緩慢而影響藥物的充分吸收，且本品對應患者以老年人居多，時常出現服用時吞咽困難的情況，同時在治療過程中，尚存在輕微口干，消化不良，惡心、嘔吐等不良反應。本發明的目的在于克服上述缺點。
技術方案本發明酒石酸托特羅定劑型為分散片劑型，主藥成分酒石酸托特羅定優化為0.1～20mg，更優化為1～4mg，最優化為2mg。
崩解劑是制備分散片劑型的常用分散片劑型崩解劑，本發明中崩解劑的含量優化為1～80％，更優化為10～30％。優化原則在保證本發明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。
發明優點本發明酒石酸托特羅定分散片劑型的優點在于能夠進一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解并分散，使藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通制劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點，減少不良反應，提高患者適應性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，且方便患者服用，作為一種治療尿頻，尿急、尿失禁的藥物。
經過大量的實驗研究，確定了酒石酸托特羅定分散片的最終工藝處方，并在動物試驗中證實本發明確具有上述優點。在試驗中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用崩解劑進行比較，發現并不是所有的可用于分散片劑的崩解劑都能夠應用于本發明。本發明解決的技術難題，也是技術特征是對崩解劑的選擇，最終選出了崩解劑為淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
在研究過程中，考察了酒石酸托特羅定分散片的制備工藝，確定了其制備工藝是先將處方中的藥用輔料混合均勻，然后將處方量的酒石酸托特羅定與其按等量遞加法混勻，得一均勻混合粉，然后制粒，烘干，整粒，加入潤滑劑混勻，壓片，即得。
圖1處方A的體外溶出曲線圖2處方B的體外溶出曲線圖3處方C的體外溶出曲線圖4處方D的體外溶出曲線圖5處方E的體外溶出曲線圖6處方F的體外溶出曲線具體實施方式
實施例(處方以1000片投料量計)八種具體處方處方A酒石酸托特羅定 0.1g微晶纖維素(填充劑) 0.5g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 47g4％PVPK30水溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.4g制備工藝主藥過160目篩，填充劑、崩解劑過100目篩，稱取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時限為2.7min。
處方B
酒石酸托特羅定0.5g微晶纖維素(填充劑)91g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)5g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 60g硬脂酸鎂(潤滑劑) 0.5g制備工藝同處方A。分散片分散時限為2.1min。
處方C酒石酸托特羅定 1g微晶纖維素(填充劑) 84g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 10g5％PVPK30無水乙醇溶液(粘合劑) 80g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方A。分散片分散時限為1.6min。
處方D酒石酸托特羅定 2g乳糖(填充劑) 73g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 20g5％PVPK30無水乙醇溶液(粘合劑) 80g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方A。分散片分散時限為1.1min。
處方E酒石酸托特羅定 4g微晶纖維素(填充劑) 57g羥丙基纖維素(崩解劑) 30g10％淀粉漿(粘合劑) 80g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方A。分散片分散時限為0.8min。
處方F酒石酸托特羅定 8g
微晶纖維素(填充劑) 43g羥丙基纖維素(崩解劑) 20g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 20g8％PVPK30水溶液(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝主藥過160目篩，填充劑、崩解劑過100目篩，稱取處方量的主藥、填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時限為0.6min。
處方G酒石酸托特羅定 10g甘露醇(填充劑) 24g羥丙基纖維素(崩解劑)30g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 30g5％PVPK30水溶液(粘合劑)100g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.6g制備工藝同處方F。分散片分散時限為0.4min。
處方H酒石酸托特羅定20g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 56g交聯聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)56g7％PVPK30無水乙醇溶液(粘合劑)100g硬脂酸鎂(潤滑劑) 1g制備工藝同處方F。分散片分散時限為0.2min。
酒石酸托特羅定分散片的動物實驗本發明的動物體內藥代動力學實驗方法如下實驗分為兩組，每組6只beagle犬；對照組給予口服魯南制藥股份有限公司的酒石酸托特羅定片(2mg/片，商品名為寧通)，一日總量1～4mg，分1～2次服用；實驗組給予口服本發明(處方A～H，2mg/片)一日總量1～4mg，分1～2次服用；分別在給藥1、2、3、4、5、6、7小時后，取血清測定酒石酸托特羅定的血藥濃度，結果表明對照組和實驗組在各個時間點的藥時曲線下面積(AUC)均無顯著差別，提示本發明按照一日總量1～4mg，分1～2次服用能夠達到理想的血藥濃度，具有良好的治療效果。
酒石酸托特羅定分散片分散均勻性及體外溶出度檢查1、酒石酸托特羅定分散片分散均勻性檢查酒石酸托特羅定分散片(處方A～H)，其分散均勻性實驗方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應全部崩解并通過2號篩。詳見表1～8。
2、酒石酸托特羅定分散片體外溶出度的測定酒石酸托特羅定分散片(處方A～H)，其體外溶出度實驗方法如下照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇0.02mol/L甲酸胺溶液(用甲酸調節pH值至3.0)(60∶40)為流動相，流速為1.0ml/min，檢測波長為283nm，理論塔板數按酒石酸托特羅定峰計算應不低于2000。
取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)，以100ml水為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取在105℃干燥至恒重的酒石酸托特羅定對照品適量，精密稱定，用水溶解并制成每1ml中含20μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液的續濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的75％，應符合規定。詳見
1～6。
表1處方A的體外累積溶出度
表2處方B的體外累積溶出度
表3處方C的體外累積溶出度表3處方C的體外累積溶出度
表4處方D的體外累積溶出度
表5處方E的體外累積溶出度
表6處方F的體外累積溶出度
表7處方G的體外累積溶出度
表8處方H的體外累積溶出度
權利要求
1.一種酒石酸托特羅定分散片劑型，其特征在于為分散片劑型，其中含有(1)酒石酸托特羅定，化學名稱為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L(±)-酒石酸鹽，分子式為C22H31NO·C4H6O6，結構式為 (2)崩解劑(3)可藥用的輔助添加劑是制備分散片劑型常用的可藥用分散片劑型添加劑。
2.權利要求1所述的酒石酸托特羅定分散片劑型，其特征在于所述的崩解劑為淀粉、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
3.權利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的酒石酸托特羅定分散片中酒石酸托特羅定的量優化為0.1～20mg。
4.權利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的酒石酸托特羅定分散片中酒石酸托特羅定的量更優化為1～8mg。
5.權利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的酒石酸托特羅定分散片中酒石酸托特羅定的量最優化為2mg。
6.權利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量為1～80％。
7.權利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量為10～30％。
全文摘要
本發明屬醫藥技術，特別是一種酒石酸托特羅定的分散片劑型。本發明提供一種酒石酸托特羅定的分散片劑型，含酒石酸托特羅定主成分和崩解劑及輔助添加劑，崩解劑為制備分散片劑型的常用的分散片劑型崩解劑，輔助添加劑是制備分散片劑型常用的分散片劑型添加劑。該分散片劑型克服了酒石酸托特羅定常規制劑由于崩解慢導致溶出緩慢，從而影響藥物的充分吸收及治療效果等缺點，具有方便老人和兒童患者服用，且制劑穩定，吸收快，生物利用度高，不良反應少，作為一種治療尿頻、尿急、尿失禁的藥物使用。
文檔編號A61K31/137GK1628646SQ20041005736
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月30日 優先權日2004年8月30日
發明者趙志全 申請人:魯南制藥股份有限公司